controversia: les dues cares del ferro contres...
TRANSCRIPT
Dr. Albert Altés, Hematòleg Fundació Althaia. Universitat Internacional de Catalunya
CONTROVERSIA: LES DUES CARES DEL FERRO CONTRES
XXX Reunió Anual de la Societat Catalana de Nefrologia Terrassa, 15 de Maig de 2014
Ann Hematol. 2013 May;92(5):577-86. doi: 10.1007/s00277-013-1682-8. Epub 2013 Feb 22 . The management of iron overload in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (alloHSCT) recipients: where do we stand? Sivgin S1, Eser B. Iron overload (IO), primarily related to multiple red blood cell transfusions, is a relatively common complication in hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients. Elevated pretransplant ferritin levels have been reported to increase the risk of non-relapse mortality following HSCT and might influence the risk of acute and chronic graft versus host disease. IO has been shown to be an important cause of mortality and morbidity in patients who have undergone alloHSCT (Armand et al., Blood 109:4586-4588, 2007; Kim et al., Acta Haematol 120:182-189, 2008; Kataoka et al., Biol Blood Marrow Transplant 15:195-204, 2009). We know that excessive iron accumulation results in tissue damage and organ failure, mainly as a result of the generation of free radicals that cause oxidative damage and organ dysfunction (e.g., hepatotoxicity, cardiotoxicity, and endocrine dysfunction) (Altes et al., Bone Marrow Transplantation 29: 987-989, 2002; Papanikolaou et al., Toxicol Appl Pharmac 202:199-211, 2005). In the last decade, efforts have been directed toward identifying alternative treatment for IO in alloHSCT recipients to maintain improved transplant outcomes.
Schade AL and Caroline L. Science 1946;104:340-1
Schade AL and Caroline L. Science 1946;104:340-1
+ Fe
¿La respuesta hipoferrémica es útil “in vivo” ?
Hierro oral o parenteral en la tuberculosis, incremento de morbilidad y mortalidad Suplementos de hierro en zonas endémicas de paludismo. Incremento de los brotes
•Kochan I. Curr Top Microbiol Immunol 1973;60:1-30 •Lounis N et al. J Clin Virol 2001;20:123-6 •Kabyemela ER et al. J Infect Dis 2008;198:163-6 •Koka S et al. Biochem Biophys Res Commun 2007;357:608-614
Toyokuni S. Cancer Sci 2009
Carcinoma renal inducido por nitrilotriacetato férrico en la rata (asterisco negro. También se observa un mesotelioma (asterisco Blanco)
Mesotelioma peritoneal inducido por sacarato férrico tras inyección subcutánea repetida en la rata.
Auerbach M and Ballard H Clinical use of intravenous iron… Educational program 2010 ASH
• Riesgo de desarrollar HCC entre pacientes cirróticos con HH: 200x-93x
• 8-10% de los pacientes • HCC en pacientes HH sin cirrosis • HCC en pacientes sin HH pero con
sobrecarga férrica (sobrecarga férrica del Africa subsahariana, talasemia...)
Kowdley K, Gastroenterology 2004
¿Podrán usarse quelantes como tratamientos oncológicos?
Richardson DR et al. Biochimica et biophysica acta 2009
• Desferrioxamina: Se ha usado con resultados variables •Neuroblastoma: Infiltración m.o. al 50% en 7/9 pac. •57 neuroblastomas: QT + DFO RC24, RP 26 •Un caso de leucemia neonatal, mejora con una dosis de DFO
•Thiosemicarbazonas (Triapine) •Ca renal; poca eficacia y mucha toxicidad •Ca pancreas: Uso con gemcitabina. Lo mismo •Otros ensayos activos
•Otros muchos quelantes en estudio
• GUIAS NCCN: Se recomienda el uso de
hierro e.v. con hierro dextrano de bajo peso molecular para los pacientes con cáncer y QT con deficiencia de hierro funcional
Zacharsky LR. JAMA 2007
• 1277 pacients amb malaltia arterial perifèrica • Lliures de càncer en 5 anys •Quasi tot homes •Edat mitja 67 anys •636 flebotomitzats. Ferritina 25-60 i Flebotomia semestral •641 controles •Estratificats per hospital, edat, status, fumadors, diabetes, nivells de colesterol •Seguiment mitg 4.5 anys •Estudi segons intenció de tractar
Zacharski. Am Heart Journal 2011
Zacharsky LR. J Natl Cancer Inst 2008
Zacharsky LR. J Natl Cancer Inst 2008
Zacharsky LR. J Natl Cancer Inst 2008
Anèmia en la insuficiència renal ● Nivells epo inapropiadament baixos
● Inhibidors eritropoesi en la uremia?
● Vida mitja hematies reduïda
● Deficiencies nutricionals per anorèxia
● Dèficit fèrric ● Disfunció plaquetar associada a uremia ● Flebotomies freqüents ● Pèrdues en el sistema de diàlisi ● Anèmia inflamatòria. Alts nivells hepcidina ● Deplecció ferro circulant per us de ESA
EPO en insuficiència renal
1980: Revolució en l'anèmia nefrològica rEPO
Increment risc de mort, events
cardiovasculars, AVC si Hb > 11 g/dl Diuen que això passa només en els
resistents
Fe e.v. disponibles a Catalunya ● Ferro dextrà BPM (cosmofer):
● Primer producte disponible
● Associat a reaccions anafilàctiques
● Dosi 100 – 1000 gr
● Ferro sacarosa (venofer, feriv, hierro sacarosa)
● Màxima experiència
● Dosi 100-200 mg
● Millor perfil de seguretat (reaccions 0,06%)
● Ferro isomaltosa (monoferro)
● No aprovat als EEUU
● 1400 mg en una sola dosi
● Ferro carboximaltosa (Ferinject)
● Dues dosis de 750 mg
Safety and efficacy of intravenous iron therapy in reducing requirement for allogeneic blood transfusion: systematic review and meta-analysis of randomised
clinical trials ● 72 treballs que inclogueren 10,605 pacients ● El ferro e.v. incrementa els nivells de Hb 6,5 g/l (IC 95% 5,1 – 7,9) ● Es rebaixa el risc de transfusions (RR 0,74, 0,62 – 0,88) ● Increment del risc de infeccions (RR 1,33, 1,1 – 1,64)
Litton E et al. BMJ 2013
Àmbit dels estudis
● Renal 19
● Obstètric 19
● Quirùrgic 11
● Oncologia / hematologia 11
● Cardiologia 4
● Gastroenterologia 4
● Altres 7
Litton E et al. BMJ 2013
Tipus de ferros e.v.
● Ferro sacarosa 42 ● Ferro gluconat 10 ● Carboximaltosa fèrrica 10 ● Ferro dextrà 7 ● Altres 6
Litton E et al. BMJ 2013
Probabilitat d'esbiaix
● Baix: 18 ● Alt: 57 ● En 56 estudis, sense cec
Litton E et al. BMJ 2013
La troballa més rellevant
La relació trobada entre el ferro e.v. i el risc de infecció pot ser una falsa troballa. La infecció no va ser un endpoint predefinit en la majoria dels estudis i és possible que dades perdudes hagin produït un esbiaix dels resultats.
Litton E et al. BMJ 2013
Long-term survival of maintenance hemodialysis patients
1774 pacients tractats en tres institucions de Nova York (The Rogosin Institute)
Seguiment 9,5 anys; 1998 – 2007 Es recullen característiques clíniques, tractament
amb ferro, epo, comorbilitats, diversos paràmetres hematològics i bioquímics
Pollac VE. BMC Nephrology 2009
Pollac VE. BMC Nephrology 2009
Pollac VE. BMC Nephrology 2009
Pollac VE. BMC Nephrology 2009
Pollac VE. BMC Nephrology 2009
Rostoker G et al, Am J Med 2012
119 pacients en hemodiàlisi en que es realitza RM 86% sobrecàrrega, 36% severa
Sat. Transferrina 21% 19% 24% 30% Ferritina 99 205 215 446
Rostoker G et al, Am J Med 2012
Situació actual
● Sobrecàrrega fèrrica en 70- 84% dels pacients
● La majoria d'aquests amb ferritina < 500 µg/L
● Nivells de ferritina associats amb sobrecàrrega fèrrica > 340 µg/L
● Sobrecàrrega severa en 30% dels pacients
● Les guies acceptades no protegeixen de la sobrecàrrega fèrrica
● De continuar aquesta situació es donarà una epidemia de sobrecàrrega fèrrica entre els pac. en diàlisi
Rostoker G et al, Am J Med 2012 Vaziri ND. Am J Med 2012
Canavese C et al. Kidney Int 2004 Ferrari P et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011
Primer autor KDIGO Advisor for: Abbott,
Affymax,
Amgen,
Fresenius,
Pharmacosmos,
Fibrogen,
Hoffmann – La Roche,
GSK,
Takeda,
Janssen,
Vifor
Sandoz
Dades estudi prospectiu (EPIBACDIAL)
Estudi prospectiu, multicèntric
Objectiu: determinar incidència i factors de risc per bacterièmia en pacients d'hemodiàlisi procedents de 19 centres francesos
985 pacients
1994-1995
Bacterièmia en 7/249 pacients amb ferro e.v. setmanal (2,8%) vs 10/120 en cada sessió de diàlisi (8,3%). P=0,017
Hoen B Clinical Nephrology 2001
Bolus dosi alta vs manteniment
Treball epidemiològic Estudien 5 anys (2004 – 2008) de dades clíniques
(medicare) creuades amb dades del US Renal Data System
117,050 pacients/ 776,203 exposicions a ferro e.v.
Brookhart MA. J Am Soc Nephrol 2013
Brookhart MA. J Am Soc Nephrol 2013
Infection related mortality risk among patients receiving bolus vs maintenance
Brookhart MA. J Am Soc Nephrol 2013