controllo di qualità dei radiofarmaci tecneziati · cromatografia su strato sottile (tlc) 7 ......

AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA PISANA

U.O. Farmaceutica

Controllo di Qualità dei Radiofarmaci Tecneziati

Controllo di Qualità dei radiofarmaci tecneziati Controllo di Qualità dei radiofarmaci tecneziati

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U.O. Farmaceutica

Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana Via Roma, 67 • 56100 Pisa

Tel. 050992012 • Fax 050992309 DIRETTORE: Dott. Alberto Carmignani

C O N T R O L L O D I Q U A L I T À D E I R A D I O F A R M A C I T E C N E Z I A T I U . O . F A R M A C E U T I C A - A O U P

Linee Guida INGLESI 37 Linee Guida AMERICANE 38 Linee Guida AUSTRALIANE 38

CAPITOLO 5 40

TABELLE 40 Tabella degli isotopi radioattivi 40 Decadimento radioattivo del 99mTc 41 Decadimento radioattivo dello 131I 42

Sommario Unità di misura utilizzate in radiofarmacia 43 Tabella di conversione 43

CAPITOLO 1 3

NORMATIVA SU I RADIOFARMACI 3 Normativa Italiana 3 Normativa Europea 3 Elenco delle disposizioni vigenti 3 Breve commento alle disposizioni vigenti italiane ed europee 6

CAPITOLO 2 7

METODO ANALITICO 7 Cromatografia su strato sottile (TLC) 7 Tecnica operativa della TLC 7 Utilizzo del programma CSCAN 10 Caratteristiche dei prodotti utilizzati nella TLC 11

CAPITOLO 3 13

SCHEDE PER IL CONTROLLO DI QUALITA’ 13

CAPITOLO 4 35

ANALISI DELLE LINEE GUIDA DEI PAESI EUROPEI ED EXTRA-EUROPEI 35

Linee Guida SPAGNOLE 35 Linee Guida FRANCESI 36


Capitolo

1 NORMATIVA SU I RADIOFARMACI

Normativa Italiana Testi di riferimento e contesto normativo vigente.

DLvo n.178/91, con questo decreto sono applicate ai radiofarmaci le generalità delle specialità medicinali e quindi i radiofarmaci sono prodotti che hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio oppure sono classificati come preparazioni galeniche magistrali preparati al momento dell’uso su prescrizione del medico nucleare. La Farmacopea Ufficiale Italiana XI Ed. include una Monografia Generale sulle Preparazioni Radiofarmaceutiche dove è dato ampio spazio ai Controlli di Qualità dei Radiofarmaci inoltre include le Norme di Buona Preparazione dei medicinali in Farmacia. La Radioprotezione a tutela dei pazienti, è oggetto del DLvo n.187 del 25.05.2000, attuazione della direttiva 97/43/EURATOM che insieme al decreto n.230/95 e alle disposizioni integrative contenute nei DLvo n.241/00 e n.257/01, costituiscono un corpo unico nel settore dell’impiego delle radiazioni ionizzanti e abrogano definitivamente il D.P.R. n.185/64. Inoltre con il D.M. del 19/11/2003 si regolamenta anche la produzione e la distribuzione dei radiofarmaci utilizzati per la PET ed in particolare del 18FDG.

Normativa Europea Farmacopea Europea e Farmacopee dei Paesi Membri

Il testo europeo cui fare riferimento è la Farmacopea Europea IV Ed. che contiene le singole Monografie delle Preparazioni Radiofarmaceutiche, inoltre si fa riferimento alle Farmacopee dei Paesi Membri della Comunità Europea.

Elenco delle disposizioni vigenti Segue un elenco dettagliato e sintetico delle disposizioni italiane, indicante la struttura e gli argomenti dei testi citati.

PREPARAZIONI RADIOFARMACEUTICHE FARMACOPEA ITALIANA XI Ed

• Definizioni: Vengono date le definizioni generali riferite ai radiofarmaci: prodotti radiofarmaceutici, generatori di radionuclidi, kit e precursori radiofarmaceutici. Ma anche definizioni inerenti ai Controlli di Qualità: purezza radionuclidica, radiochimica, radioattività specifica, etc.

• Produzione: Come viene allestita la produzione dei vari tipi di radionuclidi e considerazioni sul processo di produzione.

3


• Identificazione: Metodiche analitiche per l’identificazione dei prodotti della Produzione radionuclidica.

• Misura della radioattività: Aspetti teorici e pratici • Purezza radionuclidica: Metodo analitico per stabilire la purezza radionuclidica prima del

rilascio utilizzando vari strumenti come la Spettrometria gamma, etc. • Purezza radiochimica: Criteri di analisi e riferimenti alle Monografie dei singoli

radiofarmaci nella Ph. Eu. IV Ed. • Radioattività specifica: Determinazione della radioattività specifica tenendo conto della

concentrazione radioattiva. • Purezza chimica: Definizione. • Purezza enantiomerica: Definizione. • Distribuzione fisiologica: Descrizione del saggio della distribuzione del radiofarmaco nei

vari organi e riferimenti alle singole monografie. • Sterilità: Criteri adottati: si fa riferimento ai requisiti delle preparazioni parenterali con

distinzioni nei casi limite per volume, dose, tempo di decadimento. • Endotossine batteriche – pirogeni: Saggio richiesto solo per alcune preparazioni

radiofarmaceutiche, come specificato nelle singole monografie. • Conservazione: Modalità conformi alla normativa internazionale e nazionale per la

conservazione delle sostanze radioattive. • Etichette: Disposizioni circa le informazioni che devono essere riportate in etichetta

secondo la pertinente legislazione nazionale ed europea.

NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA FARMACOPEA ITALIANA XI Ed

• Generalità: Obbiettivo, Principi Generali, Campo di Applicazione. • Gestione della Qualità in farmacia: Si basa essenzialmente su tre strumenti:

Responsabilità, Pianificazione, Documentazione delle attività. • Personale: Qualifica, competenza e responsabilità necessarie. • Laboratorio e attrezzature: Caratteristiche delle zone adibite a laboratorio e delle

attrezzature. • Documentazione in Farmacia: Archivio della documentazione relativa ai locali, alle

attrezzature, alle materie prime e alle preparazioni magistrali ed officinali. • Materie Prime: La scelta delle materie prime si basa sulla “conoscenza della qualità”. • Operazioni di preparazione: Modalità con le quali operare. • Controllo di qualità del preparato: Controlli da effettuare sul prodotto finito. • Confezionamento ed etichettatura: Scelta del contenitore e dati riportati in etichetta. • Stabilità del preparato: Assegnazione della data limite. • Aspetti microbiologici dei preparati: Requisiti che devono soddisfare le Preparazioni

obbligatoriamente sterili e le Preparazioni non obbligatoriamente sterili. • Contratti Esterni: Strutture cui si può avvalere la farmacia per effettuare i Controlli di

Qualità. • Glossario.

4


DECRETO LEGISLATIVO 26 maggio 2000, n.187 “Attuazione de l la dire t t iva 97/43/Euratom in mater ia di protezione sani tar ia de l l e persone

contro i per i co l i de l l e radiazioni ionizzant i connesse ad espos izioni mediche”.

• Principio di giustificazione: Valutazione preliminare dei vantaggi diagnostici e terapeutici di tecniche che comportano l’esposizione a radiazioni ionizzanti, rispetto al danno sulla persona che tali esposizioni potrebbero causare e tenendo conto di tecniche alternative disponibili che non comportano tali rischi.

• Principio di ottimizzazione: Tutte le esposizioni mediche per scopi radiologici devono garantire la dose di esposizione ragionevolmente più bassa possibile. Il principio di ottimizzazione include quindi la giustificazione dei Controlli di Qualità.

• Responsabilità: Identificazione delle figure professionali e delle relative responsabilità. • Procedure: Linee guida per le procedure radiologiche. • Formazione: Diplomi di specializzazione e convenzioni per medici nucleari e fisici sanitari. • Attrezzature: Autorizzazioni per le attrezzature radiologiche. • Pratiche speciali: Attuazione di modalità specifiche per esposizioni mediche in casi speciali. • Protezione particolare durante la gravidanza e l’allattamento: Radioprotezione da

attuare in caso di donne in stato di gravidanza o che allattano. • Esposizioni potenziali: Riduzione dosi accidentali. • Valutazione delle dosi alla popolazione: Disposizioni per le regioni, valutazione

dell’esposizione della popolazione. • Ispezione: Competenza circa la vigilanza del S.S.N. del territorio. • Apparato sanzionatorio: Sanzioni previste per la violazione del presente DLvo. • Abrogazione: Norme abrogate dal presente decreto.

DECRETO LEGISLATIVO 29 maggio 1991, n.178

“Recepimento de l l e d ire t t ive de l la Comunità economica europea in mater ia di spec ia l i tà medic inal i” .

Art. 21. Disposizioni particolari per i radiofarmaci

1. Sono sottoposti alla disciplina del presente decreto i radiofarmaci per uso umano, ad eccezione dei radionuclidi utilizzati in forma preconfezionata. 2. Ai fini del presente decreto, si intende per:

a) radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l'uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario;

b) generatore: qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un radionuclide discendente, che viene quindi rimosso per eluizione o con qualsiasi altro metodo ed usato in un radiofarmaco;

c) kit: qualsiasi preparazione da ricostituire o combinare con radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione;

d) precursore: qualsiasi altro radionuclide prodotto per essere utilizzato quale tracciante di un'altra sostanza prima della somministrazione.

3. L'autorizzazione prevista dall'art. 8 si applica ai generatori, ai kit, ai radiofarmaci precursori, nonché ai radiofarmaci preparati industrialmente. L'autorizzazione predetta non è richiesta, peraltro, per i radiofarmaci preparati al momento dell'uso, conformemente alle istruzioni del fabbricante, da persone o stabilimenti autorizzati ad usare tali medicinali, in un centro di cura autorizzato e purché il radiofarmaco sia preparato a partire da generatori, kit o radiofarmaci precursori per i quali sia stata rilasciata l'autorizzazione all'immissione in commercio. 4. I radiofarmaci non sono sottoposti al regime dei "prezzi amministrati".

5


5. Fino all'entrata in vigore delle disposizioni di recepimento delle norme comunitarie che dovranno essere adottate ai sensi dell'art. 7 della direttiva n. 89/343/CEE, per i prodotti di cui al presente articolo valgono, in quanto applicabili, le disposizioni stabilite dal Ministro della Sanità, per le generalità delle specialità medicinali, con il decreto richiamato dall'art. 20, comma 9.

DECRETO MINISTERIALE del 19 novembre 2003. G.U. N.15 del 20 gennaio 2004 “Attiv i tà di preparazione de l radio farmaco”.

In questo decreto sono definite le disposizioni in materia di preparazione del radiofarmaco 18FDG (Ph. Eu. IV Ed) al fine di individuare i requisiti necessari per i servizi di Medicina Nucleare di strutture sanitarie (pubbliche e private accreditate) in cui è presente il servizio di farmacia. Le disposizioni riguardano la preparazione, il Controllo di Qualità e la distribuzione del radiofarmaco a quei centri dotati del solo tomografo PET.

Breve commento alle disposizioni vigenti italiane ed europee

Il DLvo n.187/00 regolamenta la radioprotezione, in particolare la protezione sanitaria delle

persone contro i pericoli delle radiazioni ionizzanti connesse ad esposizioni mediche. Nel Principio di Ottimizzazione, espresso all’ Art.4, è reso esplicito che la dose di

esposizione deve essere la più bassa possibile. Inoltre all’Art. 2. è definita la garanzia di qualità come “le azioni programmate e sistematiche intese ad accertare con adeguata affidabilità che un impianto, un sistema, un componente o un procedimento funzionerà in maniera soddisfacente conformemente agli standard stabiliti”.

Le Norme di Buona Preparazione (F.U. XI Ed) costituiscono un documento che racchiude le disposizioni indispensabili per garantire la qualità come supporto di efficacia e sicurezza del medicinale. E’ importante ricordare che le preparazioni radiofarmaceutiche sono classificabili o come specialità medicinali pronte all’uso o come preparazioni galeniche magistrali. Tuttavia manca l’attuazione dei criteri in funzione delle peculiarità dei radiofarmaci, essendo questi farmaci molto diversi dai farmaci tradizionali e anche molto diversi tra loro (differenti tipologie di emissioni radioattive).

La Monografia Generale delle Preparazioni Radiofarmaceutiche raccoglie le definizioni e i criteri generali, rimandando quando necessario alle monografie dei singoli radiofarmaci presenti nella Farmacopea Europea IV Ed. Particolarmente importante il paragrafo dedicato alla sterilità, perché definisce la sterilità in accordo alle disposizioni generali per i prodotti sterili della Farmacopea ed inoltre evidenzia le peculiari caratteristiche dei prodotti radiofarmaceutici e considera i saggi previsti alla luce di queste peculiarità. Individua i casi limite per volume, tempo, attività.

Le Monografie che si trovano nella Farmacopea Europea IV Ed. indicano per ogni radiofarmaco le caratteristiche e i relativi Controlli di Qualità.

6


Capitolo

2 METODO ANALITICO

Cromatografia su strato sottile (TLC) La cromatografia su strato sottile (TLC Thin Layer Chromatography) è una tecnica microanalitica

preferibile alla cromatografia su colonna per le caratteristiche di efficienza, alta risoluzione, riproducibilità e semplicità.

La separazione dei soluti della miscela è dovuta all’instaurarsi di equilibri di ripartizione tra la fase mobile (eluente) e la fase stazionaria (lastrina – striscia di carta) secondo un meccanismo di adsorbimento liquido-solido con un sistema ascensionale in cui l’eluente sale per capillarità sulla fase fissa solida (fase stazionaria). Quando la fase stazionaria è un materiale polare (come il gel di silice) e la fase mobile è poco polare, le sostanze meno polari “corrono” verso il fronte dell’eluente, mentre le più polari restano adsorbite in basso e viceversa.

Tecnica operativa della TLC La cromatografia su strato sottile è la tecnica principale per verificare la purezza radiochimica di

una preparazione radiofarmaceutica, definita come la percentuale dell’attività totale del radionuclide nella forma chimica desiderata.

Materiali e reagenti necessari:

1. Lastrine che costituiscono la fase stazionaria. Possono essere di carta (Whatman® n.1), di gel di silice (Gelman®) o di ossido di alluminio (Baker-flex®) come specificato nelle schede.

2. Solventi che costituiscono la fase mobile (ad es. soluzione fisiologica 0,9%, metiletilchetone, acetone, metanolo, etc.)

3. Uno o più contenitori per cromatografia (es. becker o vaschetta per cromatografia) che costituiscono la camera di eluizione. Devono essere recipienti di vetro di forma e volume opportuni dotati di un coperchio, possibilmente a tenuta.

4. Siringhe, aghi, pinze, etc.

5. Strumento per analizzare la distribuzione della radioattività (es. radiocromatografo – scanner VEENSTRA® VCS-101 o successivi) oppure un calibratore di dose o un γ-counter per quantità di radioattività basse.

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Procedura:

1. CAMERA DI ELUIZIONE. La fase mobile viene posta in un contenitore per cromatografia fino ad un livello di 0.5-1 cm. Per i solventi organici (es. acetone, diclorometano), è consigliabile coprire il contenitore per circa 10 minuti, così da permettere al vapore del solvente di raggiungere l’ equilibrio.

2. PREPARAZIONE DELLA LASTRINA. Sulla lastrina che costituisce la fase stazionaria si traccia un segno a 1,5 – 2 cm dal margine inferiore (linea di deposito).

3. DEPOSIZIONE DEL CAMPIONE. Con una siringa ed un ago si deposita una goccia del preparato in esame sulla linea di deposito della lastrina.

4. ELUIZIONE. Introdurre la lastrina verticalmente nel contenitore per cromatografia, con la linea di deposito rivolta verso il basso, facendo attenzione che il deposito del campione si trovi al di sopra della fase mobile ed evitando che la lastrina aderisca alle pareti del contenitore. Vedi Figura A e B. Lasciar migrare la fase mobile per 12-16 cm.

FASE MOBILE

DEPOSITO DEL CAMPIONE

FASE STAZIONARIA

CONTENITORE PER CROMATOGRAFIA

COMPOSTO SEPARATO

FRONTE DEL SOLVENTE

Figura A Figura B

5. RIVELAZIONE DELLE SOSTANZE SEPARATE. Quando lo sviluppo è completato, si toglie la lastrina dalla camera di eluizione. Si segna il livello raggiunto dal fronte del solvente e, nei casi specificati, si lascia asciugare prima di analizzarne la distribuzione della radioattività mediante lo strumento. Nel caso si abbia a disposizione un radiocromatografo – scanner, posizionare la lastrina sul supporto “portastriscia” dello scanner. Nel paragrafo seguente sono illustrate le istruzioni per l’utilizzo del programma CSCAN, impiegato dal radiocromatografo VEENSTRA® VCS-101. Altrimenti si può utilizzare un calibratore di dose o un γ-counter.

6. MISURA DELLA DISTRIBUZIONE DI RADIOATTIVITA’ MEDIANTE CALIBRATORE DI DOSE. Utilizzando un calibratore di dose, è necessario misurare l’attività dell’intera lastrina e poi tagliarla orizzontalmente in 2 o più parti a seconda di dove si prevede siano migrati i composti e misurarne l’attività.

8


Esempi:

1) In questo tipo di test basterà tagliare la lastrina a metà:

La purezza radiochimica si calcola secondo la seguente formula:

2) In questo tipo di test è necessario tagliare la lastrina in 3 parti:

La purezza radiochimica si calcola secondo la seguente formula:

ITLC (Produttore) Fase

stazionaria ITLC-SG

Fase mobile Acetone Rf 99mTc- arcitumomab 0 Rf 99mTcO4

- 1

% 99mTc-arcitumomab = 100xlastrina interadell' totale attività

superiore parte della attività

Il punto di deposito è indicato con 0, qui si trova il complesso 99mTc- arcitumomab


stazionaria ITLC-SG

Fase mobile acetone e

diclorometano (35:65 v/v)

Rf 99mTcO2 0 Rf 99mTc - tetrofosmina 0,5 Rf 99mTcO4

- 1

100xlastrina intera

centrale parte% 99mTc-tetrofosmina =dell' totale attività della attività

0,

Alla metà della lastrinamigra il complesso 99mTc tetrofosmina

Al fronte del solvente migra il tecnezio libero (99mTcO4-)

Al punto di deposito resta il complesso il tecnezio idrolizzato 99mTcO2

Il fronte del solvente è indicato con 1, qui si trova il tecnezio libero (99mTcO4-)

9

0

1

5

1

0


Utilizzo del programma CSCAN Il programma CSCAN consente di eseguire la scansione di una lastrina per cromatografia utilizzando il radiocromatografo – scanner VCS-101.

Innanzitutto è necessario assicurarsi che tutti i componenti siano stati accesi, seguendo possibilmente questa sequenza: accendere prima la stampante (se presente) poi il computer ed infine lo scanner. Quando lo scanner viene acceso, il “portastriscia” si posiziona all’estrema sinistra. E’ ora possibile posizionarvi la lastrina del campione in esame.

Per lanciare il programma CSCAN , digitare SCAN al cursore DOS e premere il tasto INVIO. Quando compare la schermata del programma (vedi figura 1) si possono inserire le informazioni inerenti al campione. Assicurarsi per prima cosa che l’isotopo visualizzato nella casella ISOTOPE all’angolo superiore destro dello schermo, corrisponda a quello della sostanza da analizzare. Se così non fosse è possibile selezionare un altro isotopo con il comando F3 = Settings, seguito da F1 = Set isotope. Selezionando il comando F2 = Edit fields dal menù principale, si ha la possibilità di modificare il contenuto della finestra di informazioni posta sulla destra della schermata; utilizzando i tasti freccia “su” e “giù”, posti sulla tastiera del PC, spostarsi in corrispondenza del campo che si vuole modificare, quindi premere INVIO e di nuovo INVIO dopo aver inserito i dati.

Figura 1

Schermata principale del programma CSCAN

Per modificare la velocità del cromatografo scanner selezionare il comando F3 = Settings dal menù principale, poi F3 = SET SPEED, premere INVIO dopo aver modificato il valore (N.B. La velocità impostata appare sul display dello strumento ed è possibile cambiarne il valore anche utilizzando i tasti posti accanto al display). E’ necessario infine impostare la lunghezza della striscia. A tal scopo premere il tasto F2 = SET STRIP LENGTH inserire il dato in mm (es. 140) quindi premere INVIO e F10 = MAIN MENU per tornare alla schermata principale.

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Adesso tutti i dati necessari per effettuare il test sono stati inseriti. Per avviare la scansione premere F1 = SCAN seguito dalla BARRA DI SPAZIO (queste due operazioni possono essere sostituite premendo il solo tasto START/STOP posto sullo strumento). Inizia così la scansione della lastrina. Quando termina la scansione, il portastriscia ritorna nella posizione di partenza ed è così possibile procedere all’analisi della curva ottenuta. La linea rossa tratteggiata che compare, deve essere spostata utilizzando i tasti freccia “destra” e “sinistra”, in corrispondenza dell’inizio e della fine di un picco, premendo ogni volta INVIO per confermare. Così compare un valore che rappresenta la percentuale di attività che si trova nell’intervallo selezionato, rispetto al totale dell’attività registrata su tutta la lastrina.

La curva ottenuta può essere archiviata nel database selezionando il comando F5 = DBASE quindi F1 = ADD. Premendo il tasto F10 = QUIT si esce dal database.

Per uscire dal programma premere F10 = QUIT dal menù principale seguito da Y (Yes). Per ulteriori chiarimenti sulle modalità di utilizzo del programma, consultare il libretto delle istruzioni dello strumento riferite al programma CSCAN.

Caratteristiche dei prodotti utilizzati nella TLC Fase stazionaria solida

Nella TLC, la fase stazionaria è costituita da materiale granulare stratificato come film sottilissimo su supporti di natura differente (es. carta, plastica, gel di silice, fibra di vetro), in particolare nella ITLC (Istant Thin Layer Chromatography) si possono ridurre i tempi di analisi utilizzando lastrine miniaturizzate costituite da un supporto in fibra di vetro ed una fase stazionaria di gel di silice (ITLC-SG).

L’attività è il parametro che dà una misura dell’efficienza dei diversi materiali adsorbenti nella separazione di miscele. Ad esempio:

•

•

•

il gel di silice e l’allumina sono considerati adsorbenti forti, quindi molto attivi;

il Kieselguhr è un adsorbente medio;

la cellulosa un adsorbente debole.

Gel di silice. E’ il materiale più utilizzato in questo tipo di cromatografia. E’ ottenuto dalla polimerizzazione dell’acido silicico(H4SiO4) amorfo e altamente poroso, sotto forma di particelle dure e leggermente opache, trattando il vetro solubile (silicato di sodio) con acido solforico:

2Na2O*SiO2 + 2 H2SO4 H4SiO4 + 2 Na2SO4

L’attività dipende dalla quantità di acqua presente nel sistema capillare dei pori o adsorbita sui siti attivi (Si-OH).

Ossidi di alluminio. Si prepara a partire dall’idrossido di alluminio naturale per calcinazione moderata. Si ottengono tre forme diverse di ossido di alluminio: acido, basico e neutro. L’attività di questo materiale, come nel caso del gel di silice, dipende dalla quantità di acqua in esso presente. Il più usato nella TLC è l’ossido di alluminio basico.

Altre fasi solide utilizzate come fase stazionaria sono:

Kieselguhr. Acido silicico amorfo di origine fossile, detto anche terra di diatomee. 11


Poliammidi. Polimeri ottenuti per condensazione di acidi dicarbossilici con diammina.

Cellulosa. Unità di cellobiosio unite da legami β-1,4 glicosidici.

Fase mobile o eluente

La fase mobile ha funzione di carrier e determina la selettività della separazione. La scelta dell’eluente si basa sulla sua polarità, da questa infatti dipende l’entità del trascinamento delle sostanze lungo la lastrina.. Si utilizzano ad esempio: acqua, soluzione fisiologica (0,9%), etanolo 95%, acetone, metiletilchetone, sodio citrato e miscele come: metanolo/acqua (85/15), acetato di sodio/metanolo.

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Capitolo

3 SCHEDE PER IL CONTROLLO DI QUALITA’

LEGENDA 14

1. SODIO PERTECNETATO 99mTc INIETTABILE (15 GBq) 19

2. 99mTc TETROFOSMINA 21

3. 99mTc HDP 22

4. 99mTc SIEROALBUMINA COLLOIDALE 23

5. 99mTc PIROFOSFATO 24

6. 99mTc HM-PAO (ESAMETAZIMA) 25

7. 99mTc Br-IDA 26

8. 99mTc FITATO 27

9. 99mTc MACROAGGREGATI DI ALBUMINA UMANA 28

10. 99mTc DTPA 29

11. 99mTc BICISATO 30

12. 99mTc SESTAMIBI 31

13. 99mTc ARCITUMOMAB 32

14. 99mTc DEPREOTIDE 33

15. 99mTc ALBUMINA NANOCOLLOIDALE 34

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LEGENDA

ISTRUZIONI Per la lettura dei campi della scheda per il Controllo di Qualità dei Radiofarmaci.

2 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O

99mTc TETROFOSMINA Specialità medicinale MYOVIEW® Produttore Amersham-Sorin

Forma farmaceutica Kit radiofarmaceutico

Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101028 Codice Produttore N. 166I5VIL

Farmacopea Europea IV Ed No

Indicazioni: Studio della perfusione miocardica nei casi di infarto o ischemia.

Conservazione/Stoccaggio Conservare a 2 – 8 °C al riparo dalla luce.

Preparazione Utilizzando una siringa da 10 ml aggiungere ad un flacone una soluzione di pertecnetato contenente da 4 a 8 ml e fino ad un massimo di 30 mCi/ml di attività, diluendo se necessario con soluzione fisiologica. Agitare in maniera tale da avere una completa dissoluzione. Lasciare a riposo a temperatura ambiente per 15 minuti.

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito Conservare a 2 – 8 °C. Validità Somministrare entro 12 ore dalla marcatura

Controlli di Qualità: 1) Assenza di particolato: Verificare l’assenza di particelle estranee nel flacone prima della somministrazione. 2) Purezza Radiochimica:

ITLC (Produttore)

Fase stazionaria ITLC-SG

Fase mobile acetone e diclorometano (35:65 v/v)

Rf 99mTcO2 0 Rf 99mTc tetrofosmina 0,5 Rf 99mTcO4

- 1

Grafico atteso:

Criterio di accettazione per il rilascio: PUREZZA RADIOCHIMICA ≥ 90%

Frequenza CQ 1) Assenza di particolato: Su ogni preparazione. 2) Purezza Radiochimica: Ad ogni variazione di lotto ed almeno una volta al mese.

Riferimenti/Alternative CQ:

Note:

99mTcO2

0 0,5 99mTc

tetrofosmina 99mTcO4

-

1

PRIMA SEZIONE

SECONDA SEZIONE

TERZA SEZIONE

14



99mTc TETROFOSMINA Specialità medicinale: MYOVIEW® Produttore: Amersham-Sorin

Forma farmaceutica: Kit radiofarmaceutico


Farmacopea Europea IV Ed: No

Indicazioni: Studio della perfusione miocardica nei casi di infarto o ischemia. Conservazione/Stoccaggio: Conservare a 2 – 8 °C al riparo dalla luce.

Preparazione: Utilizzando una siringa da 10 ml aggiungere ad un flacone una soluzione di pertecnetato contenente da 4 a 8 ml e fino ad un massimo di 30 mCi/ml di attività, diluendo se necessario con soluzione fisiologica. Agitare in maniera tale da avere una completa dissoluzione. Lasciare a riposo a temperatura ambiente per 15 minuti.

Istruzioni semplificate per la preparazione del radiofarmaco in camera calda.

Nome della specialità medicinale.

Nome del produttore della specialità medicinale.

Forma farmaceutica.

Modalità di conservazione della specialità medicinale.

PRIMA SEZIONE

Anagrafica del farmaco: Codice interno dell’Ospedale o della Struttura Sanitaria e Codice del produttore.

15

Principali indicazioni per le quali il radiofarmaco è registrato.

Nome del radioisotopo o nome del radiofarmaco che si forma dopo la reazione di marcatura.

Presenza/Assenza di una monografia del radiofarmaco all’interno della Farmacopea Europea IV Ed.


SECONDA SEZIONE

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare a 2 – 8 °C. Validità: Somministrare entro 12 ore dalla marcatura


ITLC (Produttore) Fase stazionaria ITLC-SG

Fase mobile acetone e

diclorometano (35:65 v/v)


- 1

Grafico atteso:


Rappresentazione grafica della purezza radiochimica (uguale al 100%), ottenuta con l’analisi spettrofotometrica.

Valore di Purezza Radiochimica per l’accettazione e il rilascio del Radiofarmaco.

Materiali e reagenti utilizzati rispettivamente per la fase stazionaria e per la fase mobile.

Metodo analitico usato per determinarepurezza radioche indicazione dellafonte adottata.

la imica

0 Punto dideposito

1 Frontedel solvente

B Composto A

Rf = A/B

0 ≤ Rf ≤ 1

99mTcO2

0 0,5 99mTc


-

1

Modalità di conservazione del farmaco dopo la reazione di marcatura e indicazione del periodo di validità della preparazione.

Rf (Relative front) è caratteristico per ognicomposto e indica il rapporto tra la distanza dalpunto di deposito al punto di arrivo del compostorispetto al fronte del solvente.

16


Frequenza CQ: 1) Assenza di particolato: Su ogni preparazione. 2) Purezza Radiochimica: Ad ogni variazione di lotto ed almeno una volta a


Note:

Suggerimenti utili.

Frequenza e condizioni per l’esecuzione dei Controlli di Qualità del radiofarmaco.

TERZA SEZIONE

17

Possibili metodi alternativi per effettuare i Controlli di Qualità.

l mese.


GLOSSARIO

ITLC: Metodo di Cromatografia ascendente su strato sottile di Gel di Silice (ITLC-SG; es. Gelman®) che utilizza una sola lastrina. ITLC - DL (Doppia lastrina) : Metodo di Cromatografia ascendente su strato sottile di Gel di Silice (ITLC-SG; es. Gelman®) che utilizza due lastrine. TLC su carta: Metodo di Cromatografia ascendente su strato sottile di carta (es. Whatman® n.1) che utilizza una sola lastrina.

TLC su carta - DL (Doppia lastrina) : Metodo di Cromatografia ascendente su strato sottile di carta (es. Whatman® n.1) che utilizza due lastrine.

TLC AlO3: Metodo di Cromatografia ascendente su strato sottile di ossido di alluminio (es. Baker-flex®) che utilizza una sola lastrina. Ph.Eu. : Metodo per il CdQ presente nella Farmacopea Europea IV Ed. F.U. : Metodo per il CdQ presente nella Farmacopea Ufficiale Italiana X Ed. Produttore : Metodo per il CdQ suggerito nel foglietto illustrativo allegato al prodotto. AIMN : Metodo per il CdQ proposto nelle Linee Guida dell’AIMN (Associazione Italiana di Medicina Nucleare)-1996.

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1 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O SODIO PERTECNETATO 99mTc INIETTABILE

(15 GBq) Specialità medicinale: DRYTEC® Produttore: Amersham Sorin

Forma farmaceutica: Generatore portatile di 99mTc a secco

Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302PR202006 Codice Produttore P5060

Farmacopea Europea IV Ed: Sì

Indicazioni: Somministrato come tale: scintigrafie tiroidee, alle ghiandole salivari, alla mucosa gastrica, articolare, cerebrale, del dotto lacrimale.

Conservazione/Stoccaggio: Conservare a temperatura ambiente.

Preparazione: Dopo aver posizionato un flacone di eluente (0,9% NaCl - soluz.fisiologica), inserire un flacone sotto vuoto in un contenitore schermato per eluizione. Si eliurà lo ione pertecnetato per passaggio attraverso la colonna a scambio ionico della soluzione fisiologica. Un tempo di 3-5 minuti è sufficiente per ottenere una completa eluizione. Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare a temperatura ambiente. Validità: Somministrare entro 8 ore dall’eluizione.

Controllo di Qualità:

1. Resa di eluizione: Deve essere di solito non inferiore al 90% e non superiore al 110% della resa nominale del generatore.

2. Purezza Radionuclidica: (Rif. Metodo Ph.Eur. ) Saggio preliminare. Per ottenere una stima approssimata prima di usare la preparazione iniettabile, prelevare un volume equivalente a 37 MBq e determinare lo spettro delle radiazioni gamma utilizzando un rilevatore a sodio ioduro con uno schermo di piombo, di 6 mm di spessore, interposto tra il campione e il rilevatore. La risposta nella regione corrispondente al fotone di 0,740 MeV del molibdeno-99 non supera quella ottenuta utilizzando 37 kBq di una soluzione standard di molibdeno-99 misurata nelle stesse condizioni, quando tutte le misure sono espresse con riferimento alla data e all’ora di somministrazione. Saggio finale. Conservare un campione della preparazione iniettabile per un tempo sufficiente a permettere che la radioattività del tecnezio-99m decada ad un livello sufficientemente basso da permettere la rilevazione delle impurezze radionuclidiche. Tutte le misure di radioattività sono espresse con riferimento alla data e all’ora di somministrazione.Molibdeno-99. Registrare lo spettro delle radiazioni gamma del materiale decaduto usando un idoneo strumento tarato con l’ausilio di una soluzione standardizzata di molibdeno-99. I principali fotoni gamma hanno un’energia di 0,181 MeV, 0,740 MeV e 0,778MeV. Il molibdeno-99 ha un periodo di dimezzamento di 66,0 h. Non più dello 0,1 per cento della radioattività totale è dovuta al molibdeno-99.

3. Purezza chimica: (Rif. Metodo produttore kit per CdQ) Determinazione del contenuto di alluminio nell’eluato mediante un kit specifico che consiste nel depositare con una siringa (ago 19-22G) su una strip di allumina una goccia di eluato e una goccia di standard di alluminio e nel valutare le due differenti intensità di colorazione. L’intensità dell’eluato non deve essere superiore a quella della soluzione di riferimento. Si accettano valori < 20ppm (Rif. Metodo AIMN).

4. Assenza di particolato: (Rif. Metodo Ph. Eu. ) L’eluato deve presentarsi limpido ed incolore, senza tracce in sospensione.

5. pH: (Rif. Metodo AIMN) una goccia di eluato viene prelevata mediante una siringa sterile e depositata su cartina indicatrice del pH con sensibilità di lettura di 0.5 unità o minore; Lasciare asciugare e confrontare la colorazione ottenuta con quella della scala di riferimento fornita con la cartina. Valori accettabili fra 4.0 e 8.0.

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Frequenza CQ: 1) Resa di eluizione: ad ogni eluizione. 2) Purezza Radionuclidica: alla prima eluizione di ogni lotto. 3) Purezza chimica: prima di ogni marcatura con farmaci sensibili all’ Al3+ ( es. Solfuro colloidale e

marcatura dei globuli rossi del sangue). 4) Assenza di particolato: ad ogni eluizione. 5) pH: quando si marcano farmaci sensibili al pH.


Note:

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2 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc TETROFOSMINA

Specialità medicinale: MYOVIEW® Produttore: Amersham-Sorin



Farmacopea Europea IV Ed:No

Indicazioni: Studio della perfusione miocardica nei casi di infarto o ischemia.

Conservazione/Stoccaggio: Conservare a 2 – 8 °C al riparo dalla luce.

Preparazione: Utilizzando una siringa da 10 ml aggiungere ad un flacone una soluzione di pertecnetato contenente da 4 a 8 ml e fino ad un massimo di 30 mCi/ml di attività, diluendo se necessario con soluzione fisiologica. Agitare in maniera tale da avere una completa dissoluzione. Lasciare a riposo a temperatura ambiente per 15 minuti.

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare a 2 – 8 °C. Validità: Somministrare entro 12 ore dalla marcatura



stazionaria ITLC-SG

Fase mobile acetone e diclorometano (35:65 v/v)


- 1

Grafico atteso:


Frequenza CQ: 1) Assenza di particolato: Su ogni preparazione. 2) Purezza Radiochimica: Ad ogni variazione di lotto ed almeno una volta al mese.


Note:

0 0,5 99mTc


-

1

99mTcO2

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3 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc HDP

Specialità medicinale: HDP TECNESCAN® Produttore: Mallinckrodt


Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101011 Codice Produttore 0736


Indicazioni: Scintigrafia ossea.

Conservazione/Stoccaggio: Conservare a 15 – 25 °C.

Preparazione: Aggiungere in modo asettico la quantità necessaria di sodio pertecnetato 99mTc contenuto in un volume compreso tra 3 e 6 ml (attività massima 7,4 GBq, 200mCi) al flacone di HDP TECNESCAN® e agitare 30 secondi. Nel caso che il flacone sia utilizzato per un singolo paziente, ricostituire il flacone con 3 – 6 ml di soluzione fisiologica e agitare per 30 secondi. Si conserva soltanto 1 ml di questa soluzione e si elimina il resto. Quindi si aggiunge la quantità necessaria di TcO4

- (10 – 20 mCi).

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare a 2 – 8 °C. Validità: Somministrare entro 8 ore dalla marcatura.


ITLC - DL (FU) N.1


Fase mobile sodio acetato 1M o soluzione fisiologica

Rf 99mTcO2 0 A

Rf 99m TcO4-

Rf 99mTc fosfonato 1 B

N.2

Grafici attesi:

Fase stazionaria ITLC-SG Fase mobile Metiletilchetone

Rf 99mTcO4- 1 C

Rf 99mTc- fosfonato Rf 99mTcO2

0 D Criterio di accettazione per il rilascio: PUREZZA RADIOCHIMICA ≥ 95%



Note: CdQ: non è utilizzabile la carta Whatman (insufficiente capacità di eluizione della fase mobile sulla fase fissa)

0 1 99mTc

fosfonato

N.1

0 1

99mTcO4-

N.2

99mTc fosfonato 99mTcO2

+ 99mTcO4- + 99mTcO2

+−

+−= 100

DCC100

B A A 100 Purezza% xx

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4 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc SIEROALBUMINA COLLOIDALE

Specialità medicinale: NANOCOLL® Produttore: Amersham-Sorin


Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101013 Codice Produttore PS724


Indicazioni: Esame del volume ematico e per studi dinamici del sistema vascolare.


Preparazione: Aggiungere da 1 a 8 ml di soluzione di Pertecnetato contenente da 3 a 60 mCi di attività. Eliminare l’eccesso di gas all’interno del flaconcino. Agitare lentamente per evitare la formazione di schiuma. E lasciare riposare per 20 secondi.



ITLC (FU) Fase

stazionaria ITLC-SG

Fase mobile Metiletilchetone Rf 99mTc- H.S.A 0 Rf 99mTcO4

- 1 Altro metodo:

TLC su carta (AIMN) Fase

stazionaria Whatman n. 1

Grafico atteso:

Fase mobile Metanolo/acqua 85/15 (v/v)

Rf 99mTc- H.S.A 0

Rf 99mTcO4- 0,7-0,8



Riferimenti/Alternative CQ: Vedi metodo TLC su carta (AIMN)

Note:

0 1

99mTcO4-

ITLC oppure TLC su carta

99mTc H.S.A.

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5 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc PIROFOSFATO

Specialità medicinale: PYROSCINT™ Produttore: DU PONT PHARMA Forma farmaceutica: Kit radiofarmaceutico Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101032 Codice Produttore 7YMP005


Indicazioni: a) Scintigrafia del pool ematico b) Determinazione della volemia c) Scintigrafia della milza. Conservazione/Stoccaggio: Conservare a 15 – 25 °C al riparo dalla luce. Preparazione:

1. Introdurre in modo asettico 3 ml di soluzione fisiologica per preparazioni iniettabili nel flacone contenente la miscela liofilizzata.

2. Agitare e verificare la completa dissoluzione del liofilo. 3. Mettere il flacone in un apposito contenitore di piombo. Introdurre 1-5 ml di Pertecnetato (5-100mCi)

senza utilizzare aghi di sfiato. Agitare dolcemente fino a completa soluzione.



ITLC - DL (Produttore, Ph.Eu.) N.1

Fase stazionaria ITLC-SG Fase mobile Sodio acetato 13,6%

Rf 99mTc colloidale 0 A Rf 99mTc- pirofosfato Rf 99mTcO4

- 1 B

N.2

Grafici attesi:


Rf 99mTcO4- 1 C

Rf 99mTc pirofosfato Rf 99mTc colloidale 0 D



Riferimenti/Alternative CQ: Purezza Radiochimica:

TLC su carta (AIMN) Fase



Rf 99mTc- pirofosfato 0,2 Rf 99mTcO2 0 Rf 99mTcO4

- 1

Grafico atteso:

Criterio di accettazione per il rilascio: PUREZZA RADIOCHIMICA ≥ 95% Note:

+ 99mTc colloidale

0 1

99mTcO4-

N.2

99mTc pirofosfato

+ 99mTcO4-

0 99mTc

colloidale

1 99mTc

pirofosfato

N.1

+−

+−= 100

DCC100


0 1 0,2 99mTc

pirofosfato 99mTcO4

-99mTcO2

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6 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc HM-PAO (ESAMETAZIMA)

Specialità medicinale: CERETEC® Produttore: Amersham-Sorin


Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101014 Codice Produttore N109Z-N001


Indicazioni: Scintigrafia cerebrale per la diagnosi di alterazioni di flusso ematico in seguito a ictus, epilessia, malattia di Alzheimer, emicrania e neoplasie cerebrali. Conservazione/Stoccaggio: Conservare a 2 – 25 °C.

Preparazione: Usando una siringa da 10 ml, iniettare 5 ml di soluzione di TcO4- (10-30 mCi) nel flacone

contenente il liofilizzato. Utilizzare soluzioni di TcO4- eluite non più di 2 ore prima della preparazione, da un

generatore che sia stato eluito almeno 1 volta nelle 24 ore precedenti. Agitare per 10 secondi assicurandosi che tutto il liofilo si sia sciolto.

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare a 15 – 25 °C. Validità: Somministrare entro 30 minuti dalla marcatura.


ITLC - DL (Produttore) N.1

N.B. Il controllo della purezza radiochimica va effettuato a 30' dalla marcatura


Rf 99mTc-esametazima II Rf 99mTcO2

0 A

Rf 99mTc-esametazima Rf 99mTcO4

- 0,8 – 1,0 B

N.2 Fase stazionaria ITLC-SG

Grafici attesi:

Fase mobile soluzione fisiologica (0,9%)

Rf 99mTcO4- 0,8 – 1,0 C

Rf 99mTc-esametazima Rf 99mTc-esametazima II Rf 99mTcO2




Note:

0

+ 99mTc esametazima II

+ 99mTcO2

99mTc esametazima

0,8

N.2

99mTcO4-

1

+ 99mTcO4-

0 99mTc

esametazimaII + 99mTcO2

0,8

N.1

99mTc esametazima

1

+−

+−= 100

DCC100


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7 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc Br-IDA

Specialità medicinale: CHOLECIS® Produttore: CIS bio international (Schering)


Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101021 Codice Produttore ND


Indicazioni: Diagnostica per immagini epatobiliare. Studio della funzione epatobiliare.


Preparazione: Introdurre da 1 a 5 ml di sodio pertecnetato (0,74 - 3,7 GBq, 20 – 100 mCi) con tecnica asettica. Poiché il flacone è in atmosfera di azoto, per evitare una sovrapressione nel flacone, aspirare con la siringa un volume di azoto equivalente al volume di liquido introdotto. Agitare per favorire la soluzione del liofilizzato e far riposare per circa 30 minuti a temperatura ambiente.

Validità del prodotto ricostituito: Somministrare entro 4 ore dalla marcatura.


TLC su carta (Produttore) Fase


Fase mobile Metiletilchetone Rf 99mTcO2 0 Rf 99mTc-Mebrofenina 0,5 Rf 99mTcO4

- 1

Grafico atteso:



Riferimenti/Alternative CQ: Linee Guida AIMN, Farmacopea Europea IV Ed.

Note:

99mTcO2

0 0,5 99mTc

mebrofenina 99mTcO4

-

1

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8 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc FITATO

Specialità medicinale: PHYTACIS® Produttore: CIS bio international (Schering)




Indicazioni: Scintigrafia epatica.


Preparazione: Introdurre fino ad un massimo di 10 ml di soluzione di sodio pertecnetato (attività massima 9,25 GBq) nel flacone. Per evitare una sovrapressione nel flacone, aspirare con la siringa un volume di azoto equivalente a quello introdotto. Agitare per circa 2 minuti.

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare a 2 – 8 °C Validità: Somministrare entro 6 ore dalla marcatura.


TLC su carta (Produttore) Fase



Rf 99mTc-fitato 0 Rf 99mTcO4

- 0,6

Grafico atteso:




Note:

0 99mTc fitato

0,6

99mTcO4-

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99mTc MACROAGGREGATI DI ALBUMINA UMANA

Specialità medicinale: MACROTEC Produttore: Amersham-Sorin

Forma farmaceutica: Kit radiofarmaceutico Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101003 Codice Produttore 2006


Indicazioni: Scintigrafia polmonare (studio della perfusione polmonare). Conservazione/Stoccaggio: Conservare a 2 – 8 °C. Preparazione: Multidose: Introdurre nel flacone da 1 a 10 ml si soluzione di pertecnetato contenenti da 10 a 100 mCi di attività. Monodose: Introdurre nel flacone da 1 a 3 ml di soluzione di pertecnetato contenenti da 2 a 4 mCi di attività. Lasciare riposare per 5 minuti a temperatura ambiente. Agitare energicamente fino a completa dissoluzione.

Validità del prodotto ricostituito: Somministrare entro 6 ore dalla marcatura.


A) Saggio della Radioattività non filtrabile(Ph.Eu.) Utilizzare un filtro a membrana di policarbonato, di diametro compreso tra 13 e 25 mm, di 10 µm di spessore e con pori circolari di 3µm di diametro. Inserire la membrana in un idoneo adattatore. Depositare 0,2 ml della preparazione iniettabile sulla membrana e filtrare, aggiungendo 20 ml di una soluzione (0,9% g/l) di cloruro di sodio R. La radioattività depositata sulla membrana rappresenta non meno del 90 % della radioattività totale della preparazione iniettabile. In alternativa:

B)

3)Dimensioni delle particelle (Ph.Eu.) Esaminare al microscopio. Diluire la preparazione iniettabile, se necessario, in modo che il numero di particelle sia sufficientemente basso per poter distinguere ogni singola particella. Utilizzando una siringa con ago di calibro non inferiore a 35 mm, depositare un volume appropriato in una idonea camera di conteggio, come un emocitometro, facendo attenzione a non riempire la camera. Lasciare a decantare la sospensione per 1 minuto e sovrapporre con cautela un vetrino coprioggetti senza comprimere il campione. Esaminare un’area corrispondente ad almeno 5000 particelle. Non più di 10 particelle devono avere una dimensione superiore a 100 µm. Non deve essere presente alcuna particella con dimensione superiore a 150 µm.

ITLC (Produttore) N.B. Il controllo della purezza radiochimica va effettuato a 5' dalla marcatura.


Fase mobile Metanolo:Acqua 85:15

Rf 99mTc-MAA 0 Rf 99mTcO4

- 1

Grafico atteso:


Frequenza CQ: 1) Assenza di particolato: Su ogni preparazione. 2) Purezza Radiochimica: A) Ad ogni variazione di lotto

B) Ad ogni variazione di lotto ed almeno una volta al mese. 3) Dimensioni delle particelle: Sul primo flacone di ogni nuovo lotto.

Riferimenti/Alternative CQ: Note:

0 99mTc MAA

1

99mTcO4-

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10 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc DTPA

Specialità medicinale: PENTACIS® Produttore: CIS bio international (Schering)




Indicazioni: Scintigrafia renale, cerebrale, di ventilazione polmonare, studio di reflusso gastroesofageo.


Preparazione: Introdurre nel flacone da 1 a 6 ml di soluzione di pertecnetato contenenti 10-15 mCi di attività. Agitare e lasciare riposare a temperatura ambiente per 5 minuti.



ITLC - DL (FU) N.1


Fase mobile Soluzione fisiologica 0,9% Rf 99mTcO2 0 A Rf 99mTc-DTPA Rf 99mTcO4

- 1 B

N.2

Grafici attesi:


Fase mobile Metiletilchetone

Rf 99mTcO4- 1 C

Rf 99mTc-DTPA Rf 99mTcO2

0 D Criterio di accettazione per il rilascio: PUREZZA

RADIOCHIMICA ≥ 95%


Riferimenti/Alternative CQ: vedi indicazioni del produttore, Linee Guida AIMN

Note: IMPORTANTE! Conservare a 2 – 8 °C dopo la marcatura.

0 1

99mTcO4-

N.2

99mTc DTPA + 99mTcO2

99mTcO2

N.1

0 1

+ 99mTcO4-

99mTc DTPA

+−

+−= 100

DCC100


29


11 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc BICISATO

Specialità medicinale: NEUROLITE® Produttore: Bristol-Myers Squibb Pharma

Forma farmaceutica: Kit radiofarmaceutico composto da due flaconi A e B

Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101025 Codice Produttore 7YN1002


Indicazioni: Scintigrafia per lo studio della perfusione cerebrale.

Conservazione/Stoccaggio: Conservare al di sotto dei 25 °C.

Preparazione: Aggiungere al flacone B circa 100mCi di soluzione di pertecnetato in circa 2 ml. Aggiungere 3.0 ml di soluzione fisiologica nel flacone A e far disciogliere il liofilo. Entro 30 secondi dalla soluzione del liofilo prelevare in modo asettico 1 ml dal flacone A e trasferirlo nel flacone B. Agitare e lasciare reagire a temperatura ambiente per 30 minuti.

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare al di sotto dei 25 °C. Validità: Somministrare entro 8 ore dalla marcatura.


TLC OsAl (Produttore)

Fase stazionaria

Baker-Flex (ossido d’alluminio)

Fase mobile Acetato di etile (di grado HPLC)

Rf 99mTcO4-

Rf 99mTc-colloidale 0

Rf 99mTc-bicisato 1

Grafico atteso:

Criterio di accettazione per il rilascio: PUREZZA RADIOCHIMICA ≥ 90% ATTENZIONE! L’acetato di etile è irritante per la pelle e per le mucose. Manipolare all’interno di una cappa aspirante.



Note:

99mTcO4-

+ 99mTc colloidale

0 1 99mTc bicisato

30


12 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc SESTAMIBI

Specialità medicinale: CARDIOLITE® Produttore: Bristol-Myers Squibb Pharma


Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101001 Codice Produttore 7YCG021


Indicazioni: Scintigrafie per diagnosi di patologie cardiache, di cancro alla mammella e iperparatiroidismo.


Preparazione: Iniettare nel flacone da 1 a 3 ml di soluzione di sodio pertecnetato contenente fino a 150 mCi. Agitare il flacone per qualche secondo. Porre il recipiente in un bagno contenente acqua all’ebollizione per 10 minuti. Lasciare raffreddare per 15 minuti a temperatura ambiente.



TLC OsAl (Produttore) Fase

stazionaria Baker-Flex (ossido d’alluminio)

Fase mobile etanolo 95% Chiudere il contenitore e lasciare equilibrare l’etanolo per 10 minuti. Depositare una goccia di etanolo sulla striscia a 1,5 cm dalla base e, senza fare asciugare, depositare una goccia di preparato sulla goccia di etanolo. Rf 99mTcO4

- 0 Rf 99mTc-sestamibi 1

Grafico atteso:



Riferimenti/Alternative CQ: vedi Linee Guida AIMN

Note:

0

99mTcO4-

1 99mTc

sestamibi

31


13 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc ARCITUMOMAB

Specialità medicinale: CEA-SCAN Produttore: Eli Lilly Pharma


Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101023 Codice Produttore 0738


Indicazioni: Scintigrafia per determinare la presenza di tumori che hanno origine dal colon o dal retto.


Preparazione: Aggiungere al materiale liofilizzato 925-1110 MBq di sodio pertecnetato. Agitare la fiala per circa 30 secondi e quindi attendere 5 minuti. Aggiungere 1 ml di soluzione fisiologica per facilitare il prelievo dal flacone del radiofarmaco.




stazionaria ITLC-SG

Fase mobile Acetone

Rf 99mTc- arcitumomab 0 Rf 99mTcO4

- 1

Grafico atteso:




Note:

0 99mTc

arcitumomab

1

99mTcO4-

32


14 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc DEPREOTIDE

Specialità medicinale: NEOSPECT™ Produttore: Amersham Sorin

Forma farmaceutica: Kit radiofarmaceutico Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101037 Codice Produttore N116I


Indicazioni: Esame scintigrafico in caso di sospetti tumori maligni polmonari. Conservazione/Stoccaggio: Conservare a temperatura non superiore a – 10 °C. Preparazione: Scaldare il flaconcino a 15 – 30 °C in un bagno di acqua bollente. Introdurre fino ad un massimo di 1,8 GBq di soluzione di sodio pertecnetato (diluito adeguatamente con cloruro di sodio 0,9% p/v). Per evitare una sovrapressione nel flacone, aspirare con la siringa un volume di gas equivalente a quello introdotto. Agitare delicatamente per 10 secondi. Scaldare nuovamente il flaconcino a 15 – 30 °C nel bagno di acqua bollente per 10 minuti. Quindi lasciare raffreddare a temperatura ambiente per circa 15 minuti.

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare a 25 °C. Validità: Somministrare entro 5 ore dalla marcatura.


ITLC - DL (Produttore) N.1


Fase mobile Soluzione Satura di NaCl (SSSC)

Grafici attesi:

Rf 99mTcO4-

Rf 99mTc glucoeptonato Rf 99mTc edetato

1 A

Rf 99mTc Depreotide Rf 99mTc non-mobile 0 B

N.2 Fase

stazionaria ITLC-SG

Fase mobile 1:1 Metanolo /1M Ammonio Acetato

(MAM)

Rf 99mTc non-mobile 0 C

Preparazione della Soluzione Satura di NaCl (SSSC): Aggiungere 50 g di NaCl a 100 ml di H2O distil. e agitare. Dopo 10 minuti verificare la presenza di un residuo solido di NaCl, altrimenti aggiungerne una aliquota.

Preparazione della soluzione 1:1 Metanolo/Ammonio Acetato (MAM): Aggiungere 3,9 g di ammonio acetato a 50 ml di h2o distil.. Dopo solubilizzazione aggiungere 50 ml di metanolo. La soluzione di ammonio acetato ha validità di 1 mese, mentre è necessario aggiungere il metanolo ogni volta, appena prima di effettuare il test.

Rf 99mTc Depreotide Rf 99mTcO4

-

Rf 99mTc glucoeptonato Rf 99mTc edetato




Note:

0 non mobile

1

+ impurezze 99mTc depreotide

N.2

impurezze

0

+ non mobile

99mTc depreotide1

N.1

+−

+−= 100

DCC100


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15 T I T O L O / R A D I O I S O T O P O 99mTc ALBUMINA NANOCOLLOIDALE

Specialità medicinale: VENTICOLL Produttore: Amersham-Sorin

Forma farmaceutica: Kit radiofarmaceutico (polvere per soluzione da nebulizzare) Anagrafica prodotto: Codice Interno D1302NR101010 Codice Produttore 5FP723


Indicazioni: Diagnosi di embolia polmonare, in combinazione con studi di perfusione e valutazione semiquantitativa della ventilazione polmonare. Conservazione/Stoccaggio: Conservare a 2 – 8 °C Preparazione: Introdurre nel flacone 3 – 6 ml di soluzione di sodio pertecnetato con attività compresa tra 111 e 1110 Bq (3 –30 mCi). Per evitare una sovrapressione nel flacone, aspirare con la siringa un volume di gas equivalente a quello introdotto. Capovolgere con attenzione alcune volte per favorire la dissoluzione del contenuto del flacone. Quindi lasciare riposare per 5 – 10 minuti a temperatura ambiente. Agitare prima di trasferire la soluzione nel generatore di aerosol.

Modalità di conservazione del prodotto ricostituito: Conservare al di sotto dei 25 °C. Validità: Somministrare entro 6 ore dalla marcatura.


TLC su carta (Produttore)

Fase stazionaria Whatman n. 1


Rf 99mTc-complesso 0 Rf 99mTcO4

- 0,7

Grafico atteso:

Criterio di accettazione per il rilascio: PUREZZA RADIOCHIMICA ≥95%


Riferimenti/Alternative CQ: Purezza Radiochimica:


stazionaria ITLC-SG


Rf 99mTc-complesso 0 Rf 99mTcO4

- 0,9

Grafico atteso:

Criterio di accettazione per il rilascio: PUREZZA RADIOCH

Note:

0 99mTc

complesso

0,7 99mTcO4

-

Metodo TLC

0 99mTc

complesso

34

MetodoITLC

IMICA ≥95%

0,9 99mTcO4

-


Capitolo

4

ANALISI DELLE LINEE GUIDA DEI PAESI EUROPEI ED EXTRA-EUROPEI Per offrire un confronto con le realtà dei paesi europei e non europei, si riporta di seguito un’analisi dei relativi documenti.

Linee Guida SPAGNOLE GUÍAS DE PROCEDIMIENTO RADIOFARMACÉUTICO Real Farmacopea Española (www.agemed.es/Index.htm)

Linee Guida su procedimenti generali per la preparazione dei radiofarmaci, elaborate dal gruppo nazionale dei Radiofarmaci per la Reale Farmacopea Spagnola, nel rispetto delle norme di corretta preparazione dei radiofarmaci, per le unità di radiofarmacia e per l’Autorità Sanitaria.

• Guida N.1: Marcatura dei leucociti con tecnezio (99mTc) esametazina (HM-PAO). Descrive il procedimento di preparazione e i relativi Controlli di Qualità.

• Guida N.2: Controllo di Qualità dei Radiofarmaci nell’Unità di Radiofarmacia. Suggerisce i Controlli minimi e la loro frequenza per ogni tipologia di radiofarmaco.

• Guida N.3: Procedimenti generali per la preparazione dei radiofarmaci. Indica dei protocolli di lavoro che devono essere redatti in modo chiaro e descrive tutte le fasi della preparazione.

• Guida N.4: Marcatura di piastrine con 111In-oxinato. Descrive il procedimento di preparazione e i reattivi necessari.

• Guida N.5: Marcatura in vitro delle emazie con 51Cr. Descrive il procedimento di preparazione e i reattivi necessari.

• Guida N.6: Marcatura in vitro delle emazie con 99mTc. Descrive il procedimento di preparazione e i reattivi necessari.

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• Controllo dell’area di preparazione dei radiofarmaci nell’Unità di Radiofarmacia.

1. Definisce la qualità ambientale come la concentrazione di particelle e microrganismi per metro cubo di aria, in riferimento ai limiti indicati nelle Norme di Buona Fabbricazione.

2. Descrive le caratteristiche principali di tale area: la distribuzione dell’aria, la differenza di pressione e le caratteristiche di pareti, pavimenti e soffitti.

3. Riporta i limiti raccomandati per la contaminazione superficiale secondo i vari gradi.

4. Riporta i controlli da realizzarsi al momento dell’istallazione dell’area.

5. La periodicità dei controlli è in funzione del tipo di controllo e della classificazione ambientale.

6. Tali controlli devono essere documentati e archiviati.

7. Le norme implicate nella regolazione degli standard di qualità si riferiscono all’ UNE-EN ISO 14644 e alla Norme di Buona Fabbricazione.

• Pulizia dei locali e delle attrezzature utilizzate nella preparazione dei radiofarmaci nell’Unità di Radiofarmacia.

1. Il Decreto Reale 479/93 prevede che l’Unità di Radiofarmacia sia suddivisa in vari locali: magazzino, preparazione, controllo di qualità e magazzino per i residui della preparazione. Questa guida intende fornire un orientamento per elaborare un programma di pulizia dei locali e delle attrezzature utilizzate nella preparazione dei radiofarmaci in ogni Unità di Radiofarmacia.

2. Nelle norme generali si ricordano le condizioni adeguate in cui compiere la preparazione di radiofarmaci, suggerendo la compilazione di un manuale di igiene e la formazione adeguata del personale dell’Unità. E’ importante che il responsabile confermi giornalmente le condizioni igieniche di tutti i locali della sezione, prima di iniziare il lavoro.

3. Suggerisce i dati che devono essere riportati nell’elaborazione di una scheda di pulizia.

4. Tali schede di pulizia dovranno essere redatte per ognuna delle zone che costituiscono il locale: pavimenti, superfici di lavoro, pareti, soffitti, etc.

5. Presenta una tabella che indica la frequenza con la quale compiere le operazioni di pulizia delle apparecchiature utilizzate nella preparazione dei radiofarmaci.

Linee Guida FRANCESI REFERENTIEL DE RADIOPHARMACIE Société Française de Pharmacie Clinique (www.adiph.org/sfpc/referentiel-radiopharmacie.pdf)

Documento redatto dai radiofarmacisti in cui si definisce e si redigono le modalità d’esercizio della radiofarmacia. Tale documento tratta vari argomenti come la politica dei prodotti radiofarmaceutici, la farmaco-economia, l’acquisto, l’approvvigionamento e la gestione delle materie prime, la preparazione e la

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dispensazione, la sicurezza sanitaria(radioprotezione), la formazione, l’organizzazione generale e la gestione della radiofarmacia. Le linee guida francesi individuano nel farmacista qualificato il responsabile dell’esercizio di radiofarmacia e ne delineano le mansioni e le responsabilità. Il Controllo di Qualità dei Radiofarmaci viene trattato nel capitolo dedicato alla Preparazione, descrivendo i controlli delle materie prime e dei radiofarmaci, i requisiti dei locali dove devono svolgersi i controlli e la documentazione delle procedure di preparazione e dei risultati dei controlli effettuati che è necessario conservare nella radiofarmacia.

Linee Guida INGLESI QUALITY ASSURANCE OF RADIOPHARMACEUTICALS – REPORT OF A JOINT WORKING PARTY: the UK Radiopharmacy Group and the NHS Pharmaceutical Quality Control Committee Nuclear Medicine Communications, 2001, 22, 909-916 (www.nuclearmedicinecomm.com) Il Gruppo di Radiofarmacia inglese presenta in questo articolo il suo terzo rapporto sull’Assicurazione di Qualità dei Radiofarmaci, interessandosi a quelle strutture che preparano sul posto materiali solo a breve emivita (<24 ore).

1. Radiofarmaci e il Medicines Act 1968. L’attività in radiofarmacia è regolata in Inghilterra dai termini del Medicines Act 1968. Definizioni delle Unità di Radiofarmacia e delle figure di responsabilità all’interno di essa.

2. Acquisto dei materiali. Controlli e certificati richiesti per ogni materia prima utilizzata.

3. Controllo di qualità dei radiofarmaci. Valutazioni da realizzare su ogni lotto prima del rilascio.

4. Documentazione. Registrazioni che devono essere conservate.

5. Monitoraggio ambientale. Esempio di un protocollo applicabile.

6. Sterilità e verifica dei pirogeni. Hanno lo scopo di assicurare che le procedure utilizzate nella radiofarmacia portino alla preparazione di prodotti sterili.

7. Convalida. Modalità di convalida del processo e dell’operatore.

8. Formazione. Descrizione della formazione che deve essere fornita al personale dell’Unità di Radiofarmacia.

9. Rilascio/fallimento dei prodotti. Decisione registrata dell’approvazione o del fallimento presa da una persona autorizzata prima del rilascio del prodotto.

10. Ispezione e revisione. Verifica della conformità dell’Unità di Radiofarmacia in accordo con i principi del GMP.

11. Controllore di qualità. Mansioni del controllore.

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Linee Guida AMERICANE NUCLEAR PHARMACY GUIDELINES FOR THE COMPOUNDING OF RADIOPHARMACEUTICALS American Pharmaceutical Association

Tratta vari aspetti del “compounding” radiofarmaceutico, fornendo indicazioni generali sull’attività svolta all’interno delle farmacie nucleari e sui requisiti dei prodotti usati nelle preparazioni radiofarmaceutiche. Definisce le responsabilità del farmacista nucleare e le mansioni del personale tecnico della radiofarmacia. Descrive le caratteristiche dell’area in cui si preparano i radiofarmaci, la pulizia e le condizioni di lavoro, i controlli di qualità, la calibratura e i test per assicurare il rendimento degli strumenti. Un capitolo è inoltre dedicato ai vari aspetti dei controlli di qualità da eseguire sulle preparazioni radiofarmaceutiche. Tali test dovranno essere descritti chiaramente in un documento a disposizione del personale della farmacia nucleare. Tratta inoltre la stabilità, l’etichettatura e le registrazioni delle preparazioni radiofarmaceutiche effettuate e lo stoccaggio di tutte le materie prime utilizzate in tali preparazioni.

Linee Guida AUSTRALIANE GUIDELINES FOR GOOD RADIOPHARMACY PRACTICE ANZSNM Radiopharmacy SIG (www.anzsnm.org.au/ftp/papers/radiopharmacy.pdf) Queste Linee Guida forniscono le basi per garantire la sicurezza e l’efficienza delle procedure svolte all’interno di una radiofarmacia.

Comprendono vari capitoli che trattano in modo piuttosto completo i diversi aspetti che interessano la gestione e le caratteristiche della radiofarmacia

Cap.1. Gestione della Qualità. Assicurazione di Qualità e Controllo di Qualità. Convalida ovvero una evidenza documentata che un processo che si realizza raggiunga il risultato atteso.

Cap.2. Radioprotezione.

Cap.3. Personale e formazione.

Cap.4. Locali e attrezzature. Stoccaggio, dispensazione della dose individuale al paziente, progettazione del laboratorio per la preparazione dei radiofarmaci.

Cap.5. Calibrazione e test degli strumenti. (Dose calibrators, Gamma counters)

Cap.6. Documentazione.

Cap.7. Produzione a partire da kit freddi sterili. In considerazione del rischio di contaminazione microbiologica, da pirogeni e di particolato, vengono indicati i criteri ed i principi generali per i controlli ambientali da attuare nelle zone di lavoro e per le attrezzature. Oltre alla formazione adeguata del personale coinvolto nella preparazione.

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Cap.8. Procedure del laboratorio caldo. Attività preliminari, eluizione del generatore, ricostituzione.

Cap.9. Marcatura delle cellule del sangue o di altro materiale proveniente dal paziente.

Cap.10. Controllo di Qualità. Purezza radionuclidica, purezza radiochimica, contaminazione chimica e da particolato, contenuto di stagno, distribuzione fisiologica testata sull’animale.

Cap.11. Test di stabilità. Per le preparazioni non certificate da un produttore, ma preparate nel laboratorio.

Cap.12. Software per computer.

Cap.13. Registrazione del prodotto e licenza del produttore.

Cap.14. Reazioni avverse ai radiofarmaci e loro comportamento anormale.

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C O N T R O L L O D I Q U A L I T À D E I R A D I O F A R M A C I T E C N E Z I A T I U . O . F A R M A C E U T I C A – A O U P

Capitolo

5 TABELLE

Tabella degli isotopi radioattivi

Elemento A Emivita Radiazione(MeV) Tecnezio 99m 6.006 ore IT, Tc-x, γ(0.141, 0.002), e- 99 2.13 × 105anni β-(0.292) Molibdeno 99 2.7477 giorni β-(1.214), Tc-x, γ(0.041, 0.181, 0.740, 0.780) Indio 111 2.807 giorni K, Cd-x, γ(0.172, 0.247) Gallio 67 3.261 giorni K, Zn-x, γ(0.093, 0.184, 0.300, 0.393) e-, no β+ Iodio 123 13.2 ore K, Te-x, γ(0.159), no β+ 125 60.14 giorni K, Te-x, γ(0.035)

131 8.040 giorni β-(0.607, 0.336), Xe-x, γ(0.080, 0.284, 0.364,

0.637, 0.723) Ittrio 90 2.671 giorni β-(2.288), γ(2.186) Samario 153 1.946 giorni β-(0.81, 0.71, 0.64), Eu-x, γ(0.103, 0.070), e- Cromo 48 21.56 ore K, V-x, γ(0.308, 0.116), no β+ 51 27.704 giorni K, V-x, γ(0.32) Azoto 13 9.965 minuti β+(1.190), no γ β- particella beta K cattura di elettroni β+ positrone IT transizione isomerica γ raggi gamma e- conversione interna x raggi x

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Decadimento radioattivo del 99mTc

Il fattore di decadimento è e−λt.. La costante di decadimento è calcolata come (0.693/6)ore−1. La percentuale restante è calcolata come 100 × e−λt. Tempo Percentuale restante Tempo Percentuale restante

10 min 98.1 4 ore 63.0

20 96.2 10 61.8 30 94.4 20 60.6 40 92.6 30 59.4 50 90.8 40 58.3

1 ora 89.1 50 57.2 10 87.4 5 ore 56.1 20 85.7 10 55.0 30 84.1 20 54.0 40 82.5 30 53.0 50 80.9 40 51.9

2 ore 79.4 50 50.9 10 77.8 6 ore 50.0 20 76.4 20 48.1 30 74.9 40 46.3 40 73.5 7 ore 44.6 50 72.1 8 ore 39.7

3 ore 70.7 10 69.3 20 68.0 30 66.7 40 65.5 50 64.2

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Decadimento radioattivo dello 131I

Il fattore di decadimento è e−λt.. La costante di decadimento è calcolata come (0.693/8)giorni−1. La percentuale restante è calcolata come 100 × e−λt. Tempo(giorni) Percentuale restante

1 91.8 2 84.1 3 77.1 4 70.1 5 64.8 6 59.5 7 54.5 8 50.0 9 45.8 10 42.1 11 38.6 12 35.4 13 32.4 14 29.7 15 27.3 16 25.0 17 22.9 18 21.0 19 19.3 20 17.7

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Unità di misura utilizzate in radiofarmacia

UNITA’ SI non - SI

GRANDEZZA Nome Simbolo Nome Simbolo RELAZIONE

Attività Bequerel 1 Bq = S-1 Bq Curie Ci 1 Bq = 2,70*10-11 Ci = 27,0 pCi

1 Ci = 3,7*1010 Bq = 37 GBq

Dose assorbita Gray 1G = 1 J/kg Gy rad rad 1 Gy = 100 rad

1 rad = 0,01 Gy = 10 mGy

Dose equivalente Sievert 1 Sv = 1 J/kg Sv rem rem 1 Sv = 100 rem

1 rem = 0,01 Sv = 10 mSv

Esposizione coulomb/kg C/kg roentgen R 1 C/kg = 3876 R = 3,876 kR 1 R = 2,58*10-4 C/kg =258 µC/kg

Tabella di conversione

1 curie (Ci) = 3.7 × 1010 disintegrazioni per secondo (dps) = 2.22 × 1012 disintegrazioni per minuto (dpm) 1 millicurie (mCi) = 3.7 × 107 dps = 2.22 × 109 dpm 1 microcurie (µCi) =3.7 × 104 dps = 2.22 × 106 dpm 1 bequerel (Bq) = 1 dps = 2.703 × 10-11 Ci 1 kilobequerel (kBq) = 103 dps = 2.703 × 10-8 Ci

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NOTE:

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NOTE:

controllo di qualità dei radiofarmaci tecneziati · cromatografia su strato sottile (tlc) 7 ......

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