controle farmacolÓgico da dor
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Anestésicos Locais
Alline Campos
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Anestesia Local
“Anestesia local é a perda temporária de
sensação ou dor em uma parte do corpo
produzida por um agente aplicado ou injetado
topicamente, sem diminuir o nível de
consciência.”
Covino e Vassallo - 1985
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Dor
“...Uma experiência sensorial e emocional
desagradável associada a lesões reais ou
potenciais, descrita em termos de tais lesões”
(MERSKY,1980, Pain; adotada pela International Association for
the Study of Pain, 1996)”
Grande valor adaptativo sinal de perigo dano
fisiológico
Grupo de Laocoonte- 25 a.C.
(Agesandro, Atenodoro e Polidoro)
Museu do Vaticano
Nocicepção: processos neurais de codificação e processamento
de estímulos nocivos. (Loeser and Treed, 2008; Pain)
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O nociceptor e via de entrada do estímulo nociceptivo
Anders e Ryder-Rinder, 1989. Pain mechanisms: anatomy and
physiology Melzack & Wall (1965)
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Raouf R. et al., J. Clin. Invest. 2010
Condução do estímulo nociceptivo
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Golan, Princípios de Farmacologia
Controle farmacológico
da dor
Anestésicos locais
Anestésicos locais
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Anestésicos Locais
Controle da nocicepção
Guerrero et al., 2006
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1- pKa;
2- pH;
3- Lipossolubilidade;
4- Cadeia intermediária;
5- Ligação cpm proteínas plasmáticas.
6- Sensibilidade das fibras nervosas
7- Dependência de uso
Influenciam os efeitos dos anestésicos locais
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Anestésicos Locais e predições a partir da estrutura química
Lipofílica hidrofílica
Cadeia intermediária
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Malamed S. F. Manual de anestesia local - 2005
Anestésicos Locais e predições a partir da estrutura química
São Bases fracas
Esteres: estearases
plasmáticas/figado
Amidas:
Não possui grupo amina terminal
Tempo de ação?
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Estrutura química e tempo de ação
Black, 1953
Lidocaina
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Anestésicos Locais - Mecanismo de Ação
Agem prevenindo a geração e a condução do
impulso nervoso
Aumentam o limiar de despolarização
Diminuem velocidade de condução
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Scholz 2002, British Journal of Anaesthesia 89 (1): 52±61
Ações dos AL, estrutura, frequência, voltagem
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Numero de disparos/ eficiência de bloqueio
Poyraz D. et al.,Int. Anest & Analg 2003
Fibras em repouso são menos sensíveis aos AL do que as que estão sendo
estimuladas
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I II III IV
Sítio de ligação
I ISOLEUCINA
F FENILALANINA
Y Tirosina
PORO
Anestésicos Locais - Mecanismo de Ação Bloqueio dos canais de Na+ regulados por voltage, interagindo com o dominio
helicoidal S6
Sensor de
voltagem
S1 S2 S3 S4¨S5 S6
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Anestésicos Locais - Mecanismo de Ação
Onde?
O sítio de ligação encontra-se no interior (citoplasma) da fibra/axônio
Narahashi and Frazier, 1971
Diminuição do limiar da excitabilidade elétrica
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AL: mecanismo de ação
-Formas não protonas: difundem
-Formas protonadas canal aberto (interagem)
itio
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AL: ligam-se mais firmemente e estabilizam o
canal em seu estado inativado
Covino e Vassallo - 1985
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Anestésicos Locais
Covino e Vassallo - 1985
Fatores que interferem na ação dos AL: tipo de fibra
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Anestésicos Locais
Fatores que interferem na ação dos AL: tipo de fibra milenização
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Fatores que interferem na ação dos AL: pH
O pKa é o pH no qual o numero de frações ionizadas e nao ionizadas da droga estão em
equilibrio
CloridratosBases fracas: pka 9
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Influência do pH do meio e o pKa nos efeitos dos AL
Tecido Normal
Malamed S. F. Manual de anestesia local - 2005
Tecido Inflamado
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Prologamento da ação dos
anestésicos locais pela
associação com vasos
constritores
Tempo de ação = contato
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Anestésicos Locais
Fatores que influenciam a ação dos AL: Associação com Vasoconstritores
Scott et al., 1972
Concentração plasmátca
Cuidados:
Ações em β2 (administração intra-muscular vasodilatação)
Uso em áreas pouco vascularizadas hipóxia.
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1- São bases fracas, amina ou esteres (tempo de ação)
2- pKa ↓pKa, ↑ a concentração da fração não-ionizada em qualquer pH, mais
rápida a ação.
2- pH ↓pH, ↑ predominancia da fração ionizada, ↓ concentração de AL disponível
para atravessar a bicamada lipídica das membranas nervosas e alcançar o sítio de
ação.
3- Lipossolubilidade: ↑ a lipossolubilidade , ↑ a potência, ↑ mais rápida a ação e ↑
tempo de ação
4- Ligação com proteínas plasmáticas: ↑ ligação, ↑ duração de ação;
5- Fibras condução lenta, mais sensíveis Nodos de Ranvier mais proximos são
bloquados mais rapidamente;
6- Dependência do uso: fibra em repouso é ↓ sensível aos AL do que as estimuladas
repetidamente.
7- Prolongamento da ação por vasoconstritores
Resumo até aqui…
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Benzocaína: ↓ hidrosolubilidade, lentamente absorvido (menos efeitos tóxicos)
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Metabolismo
• toxicidade absorção vs eliminação
(vasoconstritor)
• Ligação proteínas plasmáticas ( reduz [ ]
droga livre)
• Esteres (estearases –AchE) vs amidas
(CYP) ligam mais a ptn plasmáticas.
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Anestésicos Locais
Toxicidade
•Sistema Nervoso Central
Estimulação/depressão
•Sistema Cardiovascular
•Miocárdio (↓ v condução, inotropismo negativo)
(administração em leitos vasculares)
•Musculatura lisa (SN simpático) epidural
Lidocaína: arritmias ventriculares
“ dependencia de uso”
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Cuidados:
- Idades extremas;
- Condições cardíacas;
- Disfunção renal e
hepatica;
- Gravidez;
- Sinais de toxicidade em
pacientes sedados ou
anestesiados (geral)
Anestésicos LocaisToxicidade
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Rang and Dale, 6 edição