control clin trials 23: 540-553, 2002
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Avaliação da efetividade da segunda dose da vacina BCG em escolares contra tuberculose (e hanseníase) Um ensaio randomizado de larga escala (REVAC-BCG). Control Clin Trials 23: 540-553, 2002. Int J Lepr . 72: 8-15, 2004. Lancet, in press. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Avaliação da efetividade da segunda dose da vacina BCG em escolares contra tuberculose
(e hanseníase) Um ensaio randomizado de larga escala
(REVAC-BCG)
Control Clin Trials 23: 540-553, 2002.
Lancet, in press
Int J Lepr . 72: 8-15, 2004.
BCG e meningite tuberculosa/tuberculose miliar: Resumo dos trials e estudos caso controle
Sumário dos estudos caso-controle realizados no Brasil para avaliação da eficácia da 1ª dose de vacina BCG contra Meningite Tuberculosa.
Autor Wunsch-
Filho,1990
Camargos,
1988
Costa et al.,
1991
Local S. Paulo M. Gerais Bahia
Ano 1981-1983 1975-1981 1986
N 72/520 v
72/83 h
64/128 16/64
Idade 0-4 anos 0-12 anos 0-14 anos
Fonte
controles
Vizinhança
Hospital
Hospital Vizinhança
Forma
clínica
Meningite Meningite Meningite
Pareamento Área
residência,
NSE
Idade, data
hosp
estado
nutricion.
Idade
(+-6 meses)
Eficácia
(95%IC)
84,5
[66,7-92,8]
93,3 99,5
BCG e Tuberculose: Resumo dos trials e estudos caso controle
Odds Ratio* e intervalo de confiança de 95% da associação entre cicatriz vacinal e tuberculose, estratificadas por forma clínica e nível de certeza
do diagnóstico. Salvador, 1990 - 1999.
Variáveis Casos Controles
Total
Forma Clínica
Pulmonar
Extrapulmonar
Nível de Certeza
Conf. e Prováveis
Suspeitos
IC de 95%*
* O Odds Ratio e respectivos IC foram obtidos através Regressão Logística Condicional;** EV = efetividade vacinal.;***134 casos com informação nivel de certeza
Fonte: Pereira, 2001
OR*
209
158
51
94
40
1736
1314
422
792
320
0,64
0,67
0,52
0,64
0,96
0,45-0,90
0,45-1,00
0,27-1,09
0,38-1,06
0,39-2,37
0,36
0,33
0,48
0,36
0,04
0,11-0,54
0,01-0,54
-0,009-0,73
-0,05-0,60
-116,44-57,42
EV**IC de 95%*
BCG and Leprosy: Summary of trials and case control studis (Fine et al, 1999)
Conclusão
Uma dose de BCG neonatal:
• Protege contra meningite tuberculosa
• Em alguns locais protege contra TB pulmonar
• Em muitos locais protege contra hanseníase
Porque a eficácia é tão variável?
• Diferenças na exposição a mycobacterias ambientais
• Diferenças entre vacinas BCG
• Características genéticas da população humana
• Diferenças na virulência da M. tuberculosis
Doses Repetidas de BCG Aumentam a Proteção Contra a Tuberculose?
• Poucos estudos observacionais com resultados conflitivos.
• Ensaio randomizado em Malawi mostrou: proteção de 0% para TB (porém, em Malawi a primeira dose não protege para TB) e de 50% para hanseníase
• Muitos países tem políticas de doses repetidas de BCG, porém não é recomendada pela OMS baseado na falta de evidência científica (OMS, 1995)
Justificativa
Programa de Revacinação no Brasil • Recomendação do Ministério da Saúde para vacinar
crianças em idade escolar com a vacina BCG (1994), fundada na idéia do declínio do efeito protetor do BCG com o tempo, coincidindo com o aumento da incidência de TB em adultos jovens.
Posição da OMS• Ausência de bases científicas para a recomendação de
doses repetidas do BCG (Declaração conjunta dos Programas Globais de Tuberculose e Vacinas, 1995).
Consenso Nacional de Tuberculose SBPT-MS, 1997
0
50
100
150
200
250
300
0-6 7-10 11-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
age group
Incidência/ 100.000
Manaus
Salvador
Incidência de tuberculose por grupos de idade,
Salvador e Manaus, 1996
Objetivo principal:
Estimar o impacto da revacinação com BCG sobre a incidência de tuberculose em uma população de escolares;
Objetivo secundário:
Estimar o impacto sobre a incidência de hanseníase;
Controlled Clinical Trials, 5:540-553, 2002
Locais do REVAC-BCG
Brazil
Desenho de estudo
Ensaio comunitário, controlado, randomizado por aglomerados, sem placebo
População de estudo
• escolares de 7-14 anos;• selecionados de escolas públicas com mais de 50
estudantes na faixa etária;• Elegível para receber BCG na escola:
- presença ou ausência de uma cicatriz de BCG • Critérios de exclusão:
a) recusa dos responsaveis ou do estudante
b) mais de 1 ou cicatriz duvidosa de BCG
c) doença (TB ou hanseníase) reportada durante o estudo;
d) criterios do PNI para não uso da vacina
Parâmetros
Efetividade vacinal esperada 30%
Poder de estudo 80%
Erro tipo alfa 5%
Incidência de TB (Salvador+Manaus)
33 por 100.000
Perdas esperadas de seguimento 15%
~ 350.000 indivíduos
~ 3 anos de tempo de acompanhamento
Tamanho da amostra
Etapas de implementação do estudo
1 Contatos com autoridades educacionais e diretores de escolas;
2 Randomização;
3 Cadastramento dos escolares;
4 Verificação da presença de cicatriz vacinal do BCG;
5 Vacinação;
6 Vigilância de eventos adversos;
7 Formação de base de dados com a população total cadastrada;
8 Seguimento
9 Análise
Contatos com autoridades educacionais
• Informação sobre o estudo
• Obtenção da concordância
• Listagem de escolas
• Contato com diretores das escolas
Randomização
• Nº de escolas: 763• Exclusão de escolas com menos de 50 estudantes• Estratificação por:
– Número de estudantes– Área geografica:
• Estrato sócio-econômico: considerando a área onde a escola estava localizada (Salvador)
• Incidência de tuberculose e hansen (Manaus) por área
• Em cada estrato as escolas foram pareadas aleatoriamente
Cadastramento
• Visita às escolas
• Contato com diretores e professores
• Envio de “carta informada” aos responsáveis
• Transcrição para ficha padronizado dos
seguintes dados dos registros escolares : Nome da
criança, idade, sexo, data de nascimento, nome da mãe,
endereço
Verificação da presença de cicatriz vacinal do BCG
• Realizada por auxiliares de enfermagem treinados:
– escolas “controle”: logo após cadastramento
– escolas alocadas para vacinação: dia da vacinação
• Classificação: sem cicatriz (0), 1, 2, +2, duvidosa
Validação da leitura da cicatriz de BCG
• Confiabilidade– Método: leitura cega da cicatriz por 2 diferentes leitores
– Concordância: Manaus: 90,8%, kappa=0,81; p<0,001
Salvador: 95,2%, kappa=0,84; p<0,001
• Validade– Padrão ouro: cartão de vacina + informação dos
responsaveis
– Resultados: Manaus Salvador• sensibilidade: 96,6% (96,0; 97,1) 98,0 (97,1; 98,6)
• especificidade: 71,1% (55,7; 83,7) 84,6 (54,6; 98,1)
Int J Tuberc Lung Dis, 5:1067-1070, 2001.
Rev Saúde Públ, v. 37: 254-259, 2003
Vacinação
• Vacina - produzida no Brasil - FAP– cepa Moreau - Rio de Janeiro
– mesmo lote em cada escola
– frascos especiais com 50 doses
– Controle de qualidade - INCQS
• Armazenamento: procedimentos de rotina do PNI
• Vacinação em escolas alocadas para intervenção– BCG 0.1 ml intra-dérmico
– insercao inferior do deltóide direito
– se portador de cicatriz prévia, abaixo desta
Vigilância de eventos adversos
• Através de vigilância passiva – estimulada: Carta aos responsáveis; Informação para professores; Informação aos profissionais e serviços de
saúde; Notificação de qualquer evento suspeito; Visita domiciliar para verificação; (preenchimento da ficha de evento adverso do PNI e se necessário encaminhamento para tratamento de saúde)
Eventos adversos associados com a vacina BCG
Local Incidência geral
Casos por doses aplicadas
Incidência de acordo com cicatriz
Casos por doses aplicadas
(IC de 95%)
Manaus
1 caso por 2.656
Salvador
1 caso por 2.854 Cicatriz BCG=0:
1 em 5.990 (1/1.485 -1/34.482)
Cicatriz BCG=1: 1 em 2.580 (1/1.692 --1/3.984)
.
Int J Tub Lung Dis, 7: 399-402, 2003.
Formação do base de dados
• Digitação dupla dos dados obtidos no cadastramento;
• Para manipulação do banco de dados, cegamento dos pesquisadores quanto ao grupo alocado e o estado vacinal das crianças;
• Sistema informatizado de busca para vinculação dos casos de tuberculose com a população do estudo
Seguimento
A- Identificação dos casos
• Detecção passiva de casos através do sistema de notificação compulsória, contatos semanais com responsáveis pelo PCT, visitas aos serviços de saúde;
• Casos identificados eram de faixa etária mais ampla que a faixa etária alvo.
Seguimento (cont.)
B - Vinculação dos casos - Cega em relação ao grupo de alocação e ao estado vacinal - Utilização do nome da criança, nome da mãe e data de nascimento para: a - Seleção automática de todas as crianças com características similares à do caso b - Em caso de mais de uma criança na etapa anterior, vinculação manual
REVAC-BCG
• Blind of:
– whether the case was vaccinated at school by the trial
Field work
7. Linkage process
case
Database 1
TB cases
Database 2
study population
Data of the case stored
Matching:Is the case in the study population?by using name, mother, birth’s date
VALIDAÇÃO DA VINCULAÇÃO DE CASOS DE TUBERCULOSE AO BANCO DE DADOS DO ESTUDO
Busca Domiciliar 218
Coleta de dados 144
13 excluídos (outro município não teve tb,fora fx)
74 não localizados
Coleta de dados 131
Estudava na época do cadastramento
111
20 não estudavam na época do cadastramento
Escola é do banco de dados 48
63 estudavam em escola que não é do banco de dados
Busca no Banco de dados
Não vinculou (46)
Vinculou 2
Pesquisa na ficha de cadastro
Visita à escola 12
28 em idade limítrofe e 6 estudaram em ano diferente ao do cadastro
Não encontrou cadastro 12
Pai doente com o mesmo nome do filho
1
Caso de Tb cujo nome da
madrasta foi notificado como sendo o da mae
1
Validação do processo de vinculação de casos ao banco de dados do estudo
Seguimento (cont.)
C - Coleta de dados de prontuários médicos em formulario padronizado contendo: - dados clínicos: tempo de doença, sintomas clínicos, uso de medicamentos, evolução, diagnóstico
- história de contato - dados laboratoriais: baciloscopia, cultura, LCR, líquido pleural, histopatologia ou outros
- dados radiológicos (Realização de slides de radiografias)
Seguimento (cont.)
D - Validação dos casos 1- Revisão das informações coletadas sobre os casos por 2 pneumologistas de forma independente e cega quanto ao
estado vacinal e resultado de PPD 2 - Classificação dos casos em: 1 - Confirmado 2 - Provável - informação suficiente para justificar a introdução do tratamento 3 - Suspeito - informação insuficiente para julgar
4 - Sem dados
3 - Decisão sobre os casos discordantes - Revisão por um 3o. Revisor
- Consenso entre revisores em caso de discordância
tripla (poucos casos)
Número e proporção de casos de tuberculose
classificados segundo níveis de certeza pelos 2 revisores clinicos
Kappa = 0.652; p < 0.001
níveis de certeza (primeiro revisor)
197 4 1 2 204
63.8% 1.3% 0.3% 0.6% 66.0%
3 33 5 26 67
1.0% 10.7% 1.6% 8.4% 21.7%
2 2
0.6% 0.6%
3 6 4 23 36
1.0% 1.9% 1.3% 7.4% 11.7%
203 43 10 53 309
65.7% 13.9% 3.2% 17.2% 100.0%
no.
%
no.
%
no.
%
no.
%
no.
%
confirmado
provável
suspeito
sem dados
Total
confirmado provavel suspeito sem dados
níveis de certeza (segundo revisor)
Total
Análise
• Principal variável de exposição Vacina BCG aplicada nas escolas • Principal variável resposta Incidência de tuberculose por 100.000 pessoas-ano
• Medidas do efeito Risco Relativo(RR) e Efetividade da vacina(EV) EV (%) foi estimado como (1-RR) x 100
Métodos de análise• Incidência nos excluídos das escolas intervenção e
controle;
• Comparação das características dos grupos intervenção e controle;
• Eficácia de BCG contra tuberculose em geral, por formas clínicas, níveis de certeza, idade e ano de seguimento.
• Efeito da randomização por escolas foi controlado usando análise estatística compatível (EEG = equações de estimação generalizadas).
RESULTADOS
População de estudoPopulação de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo controle = 171 240 (375 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG
Não realizadan = 47 006
Não realizadan = 41 962
Realizada
n = 124 234
Realizada
n = 134 881Cicatriz BCG
duvidosa, 2+n = 8 640
Cicatriz BCG duvidosa, 2 +
n = 10 541cicatriz BCG 0/1
n = 97 087cicatriz BCG 0/1
n = 103 718
População de estudo
População excluída
S/Cicatriz BCGn=18 507
S/Cicatriz BCGn=20 622
Comparação dos grupos de intervenção e controlede acordo com caracteristicas individuais
GrupoIntervenção Controle
Caracteristicas n = 124 340PA = 525 828
n = 115 594PA = 464 725
Média de idade (DP) 11,53 (2,08) 11,44 (2,10)
Faixa etária (%) 7-8 14,3 15,99-10 25,5 25,311-12 31,0 30,613-14 29,2 28,2
Sexo (% masculino) 48,2 48,5Número de cicatrizes BCG
0 cicatriz (%) 16,6 16,01 cicatriz (%) 83,4 84,0
Vacinação (% vacinados) 94,6 0,7
Comparação dos grupos de intervenção e controlede acordo com caracteristicas dos aglomerados
Caracteristicas Intervenção Controle
Número de escolas 386 (51,3%) 365 (48,7%)Tamanho da escola
Média (Desvio padrão) 322 (233) 317 (215)min; max 11; 1430 10; 1334
Sexo (% masculino) Média (Desvio padrão) 48,4 (7,4) 49,3 (5,8)
% de estudantes segundoestratos sócio-econômicas (*)
0-25 (alto) 2,5 3,1 26-50 10,0 11,1 51-75 30,3 29,6
76 e + (Baixo) 57,3 56,2
Incidencia TB (**)Média (Desvio padrão) 121,6 (91,3) 126,3 (74,8)
Min; max 14,5; 618,0 14,5; 618
Obs: (*) Dados apenas para Salvador (**) Dados apenas para Manaus
Grupo
Períodos de seguimento para Salvador e Manaus
População Início
Salvador cadastrados em 1996
1o Janeiro 1997 30 Abril 2002
cadastrados em 1997
1o Julho 1997 30 Abril 2002
Manaus
1o Janeiro 1999 31 Março 2002
Termino
• cadastrados em 1998
População de estudoPopulação de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo controle = 171 240 (375 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG
Não realizadan = 47 006
Não realizadan = 41 962
Realizada
n = 124 234
Realizada
n = 134 881Cicatriz BCG
duvidosa, 2+n = 8 640
Cicatriz BCG duvidosa, 2 +
n = 10 541cicatriz BCG 0/1
n = 97 087cicatriz BCG 0/1
n = 103 718
População de estudo
População excluída
S/Cicatriz BCGn=18 507
S/Cicatriz BCGn=20 622
Incidência de Tuberculose na população excluida
Incidência (/100 000 pessoas-ano)
Intervenção Controle
36•1 36•5
(95%CI: 29•2, 44•1) (95%CI 29•7, 44•1)
População de estudoPopulação de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo controle = 171 240 (375 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG
Não realizadan = 47 006
Não realizadan = 41 962
Realizada
n = 124 234
Realizada
n = 134 881Cicatriz BCG
duvidosa, 2+n = 8 640
Cicatriz BCG duvidosa, 2 +
n = 10 541cicatriz BCG 0/1
n = 97 087cicatriz BCG 0/1
n = 103 718
População de estudo
População excluída
S/Cicatriz BCGn=18 507
S/Cicatriz BCGn=20 622
Incidência de Tuberculose na população revacinada
Incidência (/100 000 pessoas-ano)
Intervenção Controle
29•3 30•2
Efetividade da segunda dose da vacina BCG de acordo com formas clinicas
68 (-2; 82)-30 (-110; 18) -2 (-46; 35) n = 96;
Manaus
14 (-64; 75) 10 (-25; 35) 11 (–20; 33)n = 183;
Salvador
37 (-4; 61) n = 64;
–1 (-32; 13) n = 215;
9 (–15; 28) n = 279; Total
extra-pulmonar pulmonartodas as formas
Efetividade da vacina % (IC 95%)
OUTROS ACHADOS RELEVANTES
População de estudoPopulação de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo controle = 171 240 (375 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG
Não realizadan = 47 006
Não realizadan = 41 962
Realizada
n = 124 234
Realizada
n = 134 881Cicatriz BCG
duvidosa, 2+n = 8 640
Cicatriz BCG duvidosa, 2 +
n = 10 541cicatriz BCG 0/1
n = 97 087cicatriz BCG 0/1
n = 103 718
População de estudo
População excluída
S/Cicatriz BCGn=18 507
S/Cicatriz BCGn=20 622
Efetividade da primeira dose da vacina BCG aplicada na idade escolar
-216 (-1464; 46) -7 (-157; 55) -42 (-200; 33 ) Manaus
50 (-79; 86) 36 (-7; 62) 38 (1; 62) Salvador
-1 (-156; 60) 25 (-17; 52) 21 (–18; 47) Total
extra-pulmonar pulmonartodas as formas
Efetividade da vacina % ( IC 95% )
População de estudoPopulação de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo controle = 171 240 (375 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG
Não realizadan = 47 006
Não realizadan = 41 962
Realizada
n = 124 234
Realizada
n = 134 881Cicatriz BCG
duvidosa, 2+n = 8 640
Cicatriz BCG duvidosa, 2 +
n = 10 541cicatriz BCG 0/1
n = 97 087cicatriz BCG 0/1
n = 103 718
População de estudo
População excluída
S/Cicatriz BCGn=18 507
S/Cicatriz BCGn=20 622
-113 (-815; 51) 24 (-54; 73) 1 (-86; 47) Manaus
40 (-54; 76) 51 (24; 68) 49 (24; 66) Salvador
2 (-111; 54) 44 (20; 62) 37 (13; 55) Total
extra-pulmonar pulmonartodas as formas
Efetividade da vacina % (IC 95% )
Efetividade até 15 anos de idade : 34 % (-22 to 65)
Efetividade para maiores de 15 anos: 39 % (9-58)
Efetividade da primeira dose (neonatal) da vacina BCG
Int J Tub Lung Dis, in press
REVAC-BCG/Leprosy arm - flow chart
N on = 1 5 ,9 6 6
B C G sca r2 , + 2 , d o u b tfu l
n = 4 ,4 8 1
B C G sca r0 -1
n = 5 9 ,0 1 1
Y esn = 6 3 ,4 9 2
B C G sca r rea d in g
D a ta c o lle c t io nn = 7 9 ,4 5 8
C o n tr o l1 4 6 sc h o o ls
V a c c in a te dn = 4 6 ,9 9 7 (9 2 % )
B C G sca r0 -1
n = 5 1 ,2 0 7
B C G sca r2 , + 2 , d o u b tfu l
n = 4 ,4 5 6
Y esn = 5 5 ,6 6 3
N on = 1 7 ,3 1 7
B C G sca r rea d in g
D a ta c o lle c t io nn = 7 2 ,9 8 0
In ter v e n tio n1 4 0 sc h o o ls
R a n d o m isa tio n2 8 6 sc h o o ls
Source: Cunha, SS. A trial of BCG vaccine effectiveness against leprosy among school children in Manaus, Northern Brazil. PhD Thesis, LSHTM, University of London, 2003
Hanseníase - Efetividade da segunda dose da vacina BCG
1 - Based on Poisson reegression, adjusted for clustering effect (robust variance estimator especifying school as cluster), and controlled for BCG scar, sex, age at entry into the trial, incidence of leprosy and Tb in geographical areas where schools where located.
Allocation groups
intervention
control
Clinical form Number of cases
Protection (%)
(95% C.I.) 1
Total number of cases n =141
70
71
-11 (-67; 26)
MB cases n = 43 20 23 6 (-72; 48) PB cases n = 98 50 48 -2 (-100; 28) Indeterminate cases n = 19 12 7 33 (-92; 77)
Sumário dos achados • Grupos comparáveis e sem efeito da randomização por
aglomerados (design effect)
• 80% dos casos foram pulmonares
• Efetividade vacinal (EV) da segunda dose para todas as formas de TB: 9% (-15; 28)
• EV do BCG neonatal 37% (13 ; 55) até idade de 15-19 anos
• Efetividade vacinal (EV) da segunda dose para todas as formas de Hanseníase : -11% (-67; 26)
Perspectivas
• Esclarecer diferenças de efeito da revacinação BCG em Salvador e Manaus e sobre diferentes formas clinicas;
• Esclarecer diferenças de efeito da vacinação neonatal BCG em Salvador e Manaus e sobre diferentes formas clinicas;
• Estudar efeitos sobre hospitalização e mortalidade em TB e outros eventos associados com o BCG.