ControlasindromediRettchifadaséfaperdue

Iltruccocontroleaploinsufficienze:farlavorareildoppioilgene“single”20dicembre2016Anchesenelnostrogenomaigeninormalmentesipresentanoacoppie(unosuciascuncromosomaomologo),talvoltaunodeiduemanca,quello"superstite"nonbastaafaretuttoillavoro(sidicecheè"aploinsufficiente")etalesituazionepuòcausaremalattieanchemoltogravi.Chefarepercombatteretalimalattie,fracuitanteneurologiche?Unadelleviepossibilièquellapercorsaconsuccesso,perorainvitroeneiprimistadiinvivo,daunteamdellaSISSA:stimolarecontecniched’avanguardiailgenesuperstitealavorareancheperquelloassente.Latecnicaèstataapplicataperorasoloadunparticolaregene,lacuiaploinsufficienzaportaallasindromediRett,unamalattiarara.Tuttaviaessarappresentaancheunmodellogeneraleapplicabile

potenzialmenteatutteleaploinsufficienze,chenellorocomplessocolpisconounnumerocospicuodiindividuiintuttoilmondo,maperlequaliogginonesistonotrattamentivalidi.LanuovaricercaèpubblicatasuScientificReports.

Immaginatecheunvostrocollegad’ufficiosisiaammalatoecheperquestomancheràperunpo’.Chefate?Continuateasvolgereilvostrolavoroaglistessiritmi,rischiandoperòunaccumulomostruosodiarretrati,cheandràaincideresullaprestazionecomplessivadell’ufficio,ovirimboccatelemaniche(magarianchegrazieallostimolodelvostrocapochevipromettequalchebenefit)emoltiplicateglisforzicercandodifareilvostrolavoroequellochenormalmentespettaall’impiegatoassente?Unasituazionesimilelasperimentaungenequandoilsuoomologomanca,unacondizionedefinitadaimediciconilnomediaploinsufficienza.Quandoquest’anomaliasimanifesta,speciequandoriguardagenilacuifunzioneèimportantenelsistemanervosocentrale,essapuòportareapatologiemoltogravi,comelasindromediRettcheprovocaritardomentalegraveprogressivo,legataalgeneFOXG1.UngruppodiricercatoridellaScuolaInternazionaleSuperiorediStudiAvanzati(SISSA)diTriestecoordinatadaAntonelloMallamaci,hasceltodiadottarelastrategiadelcapoufficio“motivazionale”,stimolandoilgeneFOXG1superstitealavoraredipiùpercompensarel’assenzadelgenemancante.“UtilizzandodeiframmentidiRNAdirettiallesequenzeregolativedelgene,inseritiall’internodeineuroniattraversodeivettorivirali,loabbiamostimolato‘gentilmente’alavoraredipiù,quasiesattamenteildoppio”,spiegaMallamaci.“Danotarechenonvogliamoassolutamentecheilgenefacciapiùdiquesto.Seinfattilavorasseiltriploperesempio,sipotrebberocausaredanniancorpiùgravi”.Sisainfattiche,quandosonopresentitrecopiedelgeneFOXG1(unainpiùdelnormale),simanifestalasindromediWest,forseancorpeggioreperchéprovocaunagraveformadiepilessia.“Èdunquefondamentalecheilgenechestimoliamosilimitialavorarecircaildoppio,maneancheunbricioloinpiù”.Lametodologiaadottatadalgruppotriestinoèunasoluzione“furba”aiproblemicheleterapiecontroquestemalattiepongono.“Stimolareilgenenormalecipremetteperesempiodimantenereintattalasuaregolazionenaturaleendogena”,spiegaMallamaci.Igeniinfattinonsiesprimonoovunqueesempreapienoregime,anzi:inmoltitessutidelcorposonosilenziati,inaltrilaloroattivitàèmodulatacongrandeprecisionetemporale.Selaregolazionesaltasseèfacileintuireilcaoschesipuògenerare.“Riprendendolametaforadell’impiegato,ècomemettereunostagistainespertoasostituirel’ammalato:almegliononfarànulla,alpeggiocombineràparecchiguai.Chiedereinvecemaggiorimpegnoall’impiegatoesperto,quellocheconosceiprocessieiritmidell’ufficio,dàmaggiorigaranzie”.TestMultipliIlteamhaeseguitodiversitest.Inprimoluogo,invitro,gliscienziatihannocontrollatosela

stimolazioneattraversol’RNApromotoreandasseadamplificarel’attivitàdelgenesolodoveserviva.“FOXG1èattivosolonelcervelloanterioreenonvogliamoassolutamentecheagiscainaltrepartidelsistemanervosoedell'organismo”,spiegaMallamaci.Itesthannodatorisultatopositivo:dopolastimolazione,ilgenecontinuavaadesprimersisolonellecelluledoveeraprecedentementegiàattivo,erestavasilenteneitessutiincuinormalmentenonfunziona.Importantissimo,anche,l’aumentodell’attivitàosservatosièattestatointornoaunfattorenonlontanoda2,quel“doppio”diespressionechesiandavacercando.Ilsecondotest,sempreinvitro,hadimostratocheimeccanismiendogenidiregolazionedelgenelegatiall'attivitàelettricadeineuronicheloesprimonononvengonoalteratidallastimolazioneconl’RNA:“abbiamovistochel’attivitàdelgenesaliva,malaformadellacurvadiattivitàneltempoerapiùomenoinvariata,questoèunindiziochiarochelaregolazionerimanesimile”,spiegaCristinaFimiani,dottorandainGenomicaFunzionaleeStrutturalepressolaSISSAeco-primaautricedellostudio.Ilterzostepèstatovedereselastimolazionefunzionavaancheinvivo.“Laprovaèstatafattasutopisanieabbiamovistocheancheinquestacondizioneottenevamoun’efficaciaanchepiùevidentecheinvitro,”concludeMallamaci.“Siamoancoraall’iniziodellungoiterclinicocheungiornopotrebbeportareallaterapia”,aggiungeloscienziato.“Sonoperòrisultatimoltonettichecispingonodecisamenteacontinuarelaricerca.Iprossimipassisarannoitestinvivosumodellianimaliconlamalattia”.Cosarendequestotipoditerapiecosìinteressantiperilfuturo?“LamalattiadiRettèraraeinteressasolopochipazienti,perquestoattirapocoleattenzioniegliinvestimentidellegrandicasefarmaceutiche”,concludeloscienziato.“Leaploinsufficienze,però,presenelloroinsieme,interessanounsaccodipersone.Lametodologiachepresentiamoinquestostudioèdunqueprincipalmenteuntestperunmetodogenerale,adattoacontrastareilgrannumerodiaploisufficenzechecolpisconoilsistemanervoso,eunavoltamessaapunto,potrebbeesserefacilmentedeclinatapergenidiversi”.LINKUTILI:

• http://lccd.sissa.it/project/rna-therapeutics-gene-haploinsufficiencies• Linkall’articolooriginalesuScientificReports:www.nature.com/articles/srep39311

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• AreedelcervellodirattostimolatenellostudioCrediti:SISSA

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