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Caracas-VenezuelaTiraje: 300 ejemplares

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Revista Facultadde Farmacia UniversidadCentral de Venezuela

Vol. 73 - Nº 1 - 2010 - ISSN: 0041-8307Depósito legal: 195902 DF 224

Caracas/Venezuela

Indexada en LILACS, Latindex y Revencyt

Contenido

Esta revista se publica bajo los auspiciosdel Consejo de Desarrollo Científico

y Humanístico de la UCV

APLICACIÓN DE UNA TÉCNICA EXPLORATORIA DE BÚSQUEDA 2HEURÍSTICA EN EL DISEÑO DE GRANULADOS DE PROPRANOLOL

MARIELA M SALAZAR DE SAAVEDRA, IVÁN I SAAVEDRA CUADRA

INFLUENCIA DE LA GLICERINA EN EL COMPORTAMIENTO 9REOLÓGICO DE DISPERSIONES ACUOSAS

DE HIDROXIPROPILMETILCELULOSA

MÓNICA J BUONANNO R

SÍNTESIS Y EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA PRELIMINAR 15DE ANÁLOGOS DE ÍNDOLES FUSIONADO CON POSIBLE

ACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA CENTRAL

BIAGINA MIGLIORE DE ÁNGEL, NATIVIDAD HERRERA CANO, SILVIA BAROLO, SEBASTIÁN ANDUJAR, ANITA ISRAEL, MARÍA DEL ROSARIO GARRIDO, JAIME E CHARRIS,

CECIRE ROSALES, VERÓNICA HERNÁNDEZ, MARÍA M RAMÍREZ, JOSÉ ORTEGA, HEBERTO SUÁREZ-ROCA, RICARDO D. ENRIZ,

ROBERTO ROSSI, ANA SANTIAGO, JORGE E. ÁNGEL GUÍO

INTERVENCIÓN FARMACÉUTICA HOSPITALARIA: USO RACIONAL 24DE MEDICAMENTOS Y FARMACOEPIDEMIOLOGÍA

WANDER J CAIRES R

EL JARDÍN MEDICINAL DE LA REVISTA 31

ÍNDICE DE DESCRIPTORES 35

ÍNDICE DE AUTORES 36

NORMAS DE PUBLICACIÓN 37

2

ResumenEn esta investigación se aplicó un diseño experimental basado en una búsqueda heurística para obtener lotes aescala piloto de una formulación sólida (granulados) de propranolol, vía granulación húmeda, utilizando varios tami-ces durante la granulación y regranulación de los lotes. Se aplicó el procedimiento de muestreo exploratorio a la obtención de formulaciones de granulados con una fórmu-la base conteniendo propranolol como ingrediente activo, al cual se le agregaron mezclas variables de agentes di -luen tes, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes. Con el procedimiento de búsqueda se generaron grupos defor mulaciones con diferentes valores de las proporciones de los ingredientes y otras variables del proceso de fabri-cación, y con los resultados de la evaluación de todas las formulaciones de cada grupo se obtuvieron consecutiva-mente nuevos grupos de formulaciones, combinando un procedimiento aleatorio con un ordenamiento de lasformulaciones siguiendo criterios de preferencia de las mismas, de acuerdo a las siguientes propiedades físico-mecá-nicas evaluadas en cada formulación: la granulometría (diámetro medio geométrico, el porcentaje de polvo retenidomalla 100) y el porcentaje de compresibilidad de los granulados obtenidos. Las granulaciones se comprimieron enuna prensa hidráulica Carver, hasta obtener compactos de 200 mg de peso.

Palabras clave: Técnica heurística, búsqueda exploratoria, granulados de Propranolol.

AbstractIn this work an experimental design based on a heuristic search was employed to obtain pilot scale lots of a solid for-mulation (granules) of Propranolol. A wet granulation process was used with different mesh sizes for the binding anddry resizing steps. The exploratory search method was applied to obtain granule formulations with propranolol as anactive ingredient. Several mixtures of diluents, disintegrating agents, and binder and lubricant agents were added.With the search procedure, groups of formulations were generated with different values of the proportions of the in -gre dients and other variables in the manufacturing process. The results of evaluating all formulations in the groupwere used to obtain sequentially a new group of formulations by combining a random procedure with sorting of thefor mulations based on preference criteria according to the following physical-mechanical properties of the formula-tions: granulometry (geometric mean diameter, percentage of fine particles) and the percentage of compressibility.All granulations were compressed into pellets that weighed 200 mg using a Carver hydraulic press.

Keywords: Exploratory search, heuristic technique, propranolol granules.

1 Mención de Tecnología Industrial Farmacéutica, Facultad de Farmacia (E-mail: [email protected])2 Instituto de Mecánica de Fluidos, Facultad de Ingeniería, Universidad Central de Venezuela.* Autor A quien dirigir la correspondencia.

Aplicación de una técnica exploratoriade búsqueda heurística en el diseño

de granulados de propranololApplication of an exploratoryheuristic search technique

to the design of propranolol granulates

MARIELA M SALAZAR DE SAAVEDRA1*, IVÁN I SAAVEDRA CUADRA2

3Revista Facultad de Farmacia • Vol. 73 • Nº 1 • 2010

AplicAción de unA técnicA explorAtoriA de búsquedA heurísticA en el diseño de grAnulAdos de proprAnolol

IntroducciónUno de los aspectos más importantes en la pro-

ducción de tabletas comprimidas, es la selección delos excipientes más apropiados (Celik, 1996). Laspro piedades de una tableta comprimida se ven afec-tadas tanto por la formulación como por el métodode manufactura. El granulado para la fabricación deta bletas debe poseer adecuadas propiedades de flu -jo para lograr un llenado volumétrico en la cavidadde la matriz donde se comprime, así como buenaspropiedades cohesivas para la formación de un com-pacto. Durante el proceso de diseño y formulación deuna tableta comprimida se debe estudiar cómo varíanlas propiedades físico-mecánicas de la fórmula alvariar los ingredientes de la formulación y el procesode manufactura. El proceso de selección de los exci-pientes es complejo y extenso, y existen distintas es -trategias para dicho proceso. La mayoría de las vecesla selección se hace sobre la base de la ex perienciadel formulador. Todavía se observa en la In dustriaFarmacéutica el desarrollo de formulaciones de ta -bletas comprimidas de una manera empírica (Heinz ycol., 2000). La identificación de diferencias significa-tivas en la respuesta, que se producen debido a losdistintos factores, se apoya en las técnicas de di señoexperimental, las cuales en el caso de un diseño fac-torial completo requieren un número de experimen-tos que crece exponencialmente con el número defactores, y en aplicaciones industriales es imprescin-dible reducir este número, lo cual suele realizarseusando diseños incompletos o fraccionarios. La ma yo -ría de los diseños experimentales utilizados manejanun pequeño número de variables durante el procesode formulación (Paterakis y col., 2002). La metodo -logía de la superficie de respuesta utiliza modelospolinomiales para la búsqueda de los niveles de lasva riables (Huang y col., 2004, 2005). Esta metodolo-gía requiere un gran número de experimentos parade terminar las propiedades de las formulaciones yasí lograr la ecuación modelo para el diseño del pro-ducto farmacéutico.

La investigación sobre nuevas estrategias de se -lección de excipientes que reduzcan el tiempo y cos -to del diseño es un tema de interés para el TecnólogoIndustrial. En un trabajo previo Sa lazar y Saavedra(2001) aplicaron una técnica mixta de optimización aldiseño de una formulación de cápsulas. Gabriels sony col. (2000 y 2006) desarro llaron una estrategia evo-lutiva para la formulación de tabletas. En el presentetrabajo, para seleccionar un nú mero reducido de pun -tos de experimentación en el proceso de formulaciónde granulados, se propone la utilización de un proce-dimiento secuencial exploratorio que incorpora con-ceptos de métodos numéricos heurísticos, los cua les

son métodos de cálculo orientados a la solución deproblemas de búsqueda u optimización, diseñadospa ra ser utilizados con la ayuda de un computador,realizando cierta forma de desarrollo o aprendizajeinteractivo. En contraposición con los métodos clási-cos, que proporcionan una solución óptima comple-ta siguiendo un camino analítico riguroso, puedencarecer de pruebas matemáticas de convergencia, ysus fundamentos pueden encontrarse más en la psi-cología que en las ciencias exactas. Encuentran bue-nas soluciones combinando diferentes enfoques pararesolver proble mas generales de búsqueda medianteuna aproximación intuitiva del problema, imitandoparcialmente el funcionamiento de la mente humanapara la solución de problemas complejos (Micha le -wicz y Fogel, 2004). Su simplicidad y rapidez de fun-cionamiento son de im portancia en aplicacionesprácticas que requieren competitividad, por lo cualresultan particularmente atractivos para aplicacionesindustriales, en las cuales su uso ha venido incre-mentándose recientemente. Algunos de estos méto-dos más recientes se basan en la generación denúmeros pseudo aleatorios para realizar un muestreoamplio dentro del dominio ma te mático del proble-ma, evitando de esta manera la degeneración de lasolución. Entre las aplicaciones de este tipo de méto-dos en la solución de problemas de formulación far-macéutica podemos citar el trabajo de Worakul ycol., (2002), quienes utilizaron la técnica del recoci-do simulado en la optimización de una formulaciónlíquida de un jarabe de acetaminofén.

Con la presente investigación se propone un di -seño experimental exploratorio basado en una técni-ca de búsqueda heurística demostrando su utilidaden la toma de decisiones relacionada con la selec-ción del tipo de ingredientes y otras variables del pro-ceso de fabricación para el diseño de granulados.

Materiales y métodos

SELECCIÓN DEL INGREDIENTE ACTIVO

En este trabajo se seleccionó el Clorhidrato dePro pranolol como droga modelo debido a sus malaspro piedades de flujo según su valor del índice decompresibilidad «%C» de 40.86, pésima compactabili-dad (dureza máxima de 1.25 kg-f) y baja dosis (20%p/p peso tableta). Una alternativa tecnológica eco nó -mi ca utilizada en la industria farmacéutica para me jo - rar las propiedades físico-mecánicas de un in gredienteactivo, consiste en aplicar un proceso de granulaciónhúmeda para obtener granulados que luego seráncomprimidos. Por consiguiente para re sol ver el pro-blema de un diseño de estos granulados, se de benseleccionar los ingredientes tales como los agen tesaglutinantes, lubricantes, diluentes y desintegrantes,

4

MArielA M sAlAzAr de sAAvedrA, iván i sAAvedrA cuAdrA

y las aberturas de los tamices a ser utilizados duran-te el proceso de granulación húmeda y seca.

SELECCIÓN DEL TIPO Y CONCENTRACIÓNDE LOS INGREDIENTES DE LAS FORMULACIONES

Se seleccionaron como diluentes: almidón demaíz y celulosa microcristalina (Avicel PH 101), canti-dad suficiente para completar el peso de las tabletas.Como agentes aglutinantes se ensayaron dispersio-nes de pasta de almidón de maíz en agua destilada(5% al 10%) y de Polivinil Pirrolidona o PVP K29-30(3% al 15%) en un vehiculo hidroalcohólico (70%H2O: 30% ROH). Se utilizaron como agentes desinte-grantes el almidón de maíz (5% al 20%) y la cros car -mellosa sódica (1% al 3%). Como agente lubricantese seleccionaron lauril sulfato de sodio (1% al 5%),Tal co (1% al 5%) o una mezcla de ellos. Todos losmateriales utilizados fueron de grado farmacéutico.

SELECCIÓN DE LAS VARIABLES INDEPENDIENTESDEL ESTUDIO:

Se obtuvieron 84 formulaciones de granuladosen los 7 grupos generados aplicando el método debúsqueda heurística. Se seleccionaron 8 ingredien-tes de la formulación y dos variables del proceso degranulación húmeda y seca:

X1= tipo del diluenteX2= tipo y ubicación de agente desintegrante (in -

tra-gránulo, extra-gránulo).X3= concentración del agente desintegrante (in -

tra-gránulo, extra-gránulo)X4= tipo de agente aglutinanteX5= Concentración a la cual se prepara la solu-

ción aglutinanteX6= Concentración del agente aglutinante en ba -

se secaX7= Tipo de agente lubricanteX8= Concentración del agente lubricanteX9= Abertura de malla del tamiz utilizado en la

granulación húmeda.X10= Abertura de malla del tamiz utilizado en

la re granulación.

PREPARACIÓN DE LAS MUESTRAS

Se prepararon 84 lotes pilotos (formulaciones degra nulados) de 200 gramos cada uno. Cada lotecontie ne 20% p/p de Propranolol y diferentes combi-naciones de agentes diluentes, aglutinantes, desinte-grante y lubricantes. Cada una de las muestras sepreparó siguiendo el mismo procedimiento de fabri-cación. Se comenzó el procedimiento de fabricacióncon una dilución geométrica del Propranolol con eldiluente y el desintegrante intragránulo (en los casos

pertinentes) durante 1 minuto y posterior mezcla enun mezclador de cubo marca Erweka por 5 minutosa 44 r.p.m. Esta mezcla se aglutinó dependiendo delcaso, con una dispersión del agente aglutinante enun granulador sigma marca Erweka a 44 r.p.m. Lama sa aglutinada se pasó a través de un tamiz conabertura de malla # 8 ó #10 dependiendo de cadaca so utilizando un granulador oscilante Erweka.

Una vez obtenida la masa de granulado húmeda,se procedió a secar el granulado en una estufa a unatemperatura de 60 °C durante 24 horas. La masaseca se regranuló utilizando el granulador oscilanteErweka a través de tamices con una abertura de ma -lla determinada en el rango entre aberturas de mallas#12, #16, #18 y #23. A esta masa regranulada, seagregó el agente lubricante y el agente desintegrante(extra-gránulo), en los casos pertinentes. Para esto seprocedió al mezclado de esta masa en un mezcladorde cubo por 2 minutos a 44 r.p.m. Se ob tuvieron 6com pactos de Propranolol con un peso de 200 mili-gramos, utilizando una prensa hidráulica Carver.

EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES FÍSICOMECÁNICAS DE LAS FORMULACIONES OBTENIDAS

Se procedió a evaluar cada granulado obtenido,previo al proceso de compresión.

En esta fase se logró la evaluación de las distin-tas formulaciones en cuanto a sus propiedades deflu jo utilizando el porcentaje de compresibilidad(%C), la granulometría de los granulados (porcentajede polvo fino retenido en la malla # 100 y el diáme-tro promedio geométrico) y la compresibilidad de loscompactos de Propranolol, determinando la durezamáxima a través de curvas de dureza vs. fuerza decompresión.

EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADESDE FLUJO DEL GRANULADO

Las propiedades de flujo de cada granulado seeva luaron a través de la determinación del porcenta-je de compresibilidad siguiendo el método de Carr(1970).

DETERMINACIÓN DE LAS PROPIEDADESCOHESIVAS DEL GRANULADO

Para la determinación de las propiedades cohe -sivas del granulado para cada lote, se formaron 6compactos de 200 miligramos de peso utilizandouna prensa hidráulica Carver, a diferentes fuerzas decompresión en el rango de 500 a 5000 libras, de talma nera de determinar la fuerza crítica máxima decom presión, utilizando punzones de cara planos (9mm de diámetro). Se determinó la dureza de cadacom pacto formado con un durómetro manual marca



Stokes y se elaboraron curvas de dureza vs. fuerzade compresión.

DETERMINACIÓN DE LA GRANULOMETRÍADE LAS MUESTRAS

Se realizó la determinación de la distribución gra-nulométrica de todas las formulaciones utilizandoun tamizador portátil Tyler y una serie de tamicescon aberturas de malla # 20, 40, 100, 140 y 200, so -bre muestras de 20 gramos, agitadas durante 5 mi -nu tos. Se calculó el diámetro promedio geométricoutilizando un gráfico log-probabilístico y el porcenta-je de polvo fino pesando la porción de polvo reteni-do en la malla # 100. La cantidad retenida se dividióentre el peso de la muestra y se multiplicó por 100.

IMPLEMENTACIÓN DE LA TÉCNICA DE BÚSQUEDAHEURÍSTICA PARA LA EXPLORACIÓN DE LOTES

DE FORMULACIONES

Dado que el número de las combinaciones posi-bles de los ingredientes puede alcanzar una variedadprácticamente infinita, fue necesario implementar unprocedimiento para obtener un número manejablede muestras, cubriendo a la vez un rango suficiente-mente amplio de las variables independientes paraefectuar una adecuada exploración de los efectos delas mismas.

Para esto se implementó un procedimiento ba -sa do en rangos discretizados de las variables inde-pendientes, a partir de los cuales se obtuvo unacodificación de las muestras, y se procesó numéri-camente a fin de obtener de una manera secuencialnue vas formulaciones. Este procedimiento implicó ala vez una selección de las mejores fórmulas de cadagrupo en la secuencia de experimentos, de manerade reducir la influencia de aquellas fórmulas con laspropiedades menos adecuadas. Al reducir el rango auna zona del espacio de las variables se espera obte-ner a la vez fórmulas que vayan mejorando en se -cuencia y un comportamiento de la superficie deres puesta que se acerque a la linealidad o tenga ungrado reducido de los términos polinomiales.

Se utilizó una codificación en números enterosque abarca un rango de 65536 posibles muestras.En términos de diseño experimental, esto sería equi-valente a un diseño factorial con 16 factores y dosni veles para cada factor (216). El procedimiento heu-rístico de búsqueda se aplicó para reducir el trabajode exploración a un número manejable de formula-ciones a evaluar. Al mismo tiempo se buscó obtener«buenas» fórmulas, de manera de poder realizar unexa men posterior de las tendencias que presentanlas propiedades de las formulaciones en relación conlas variables del problema. Este análisis exploratorio

permitió acotar mejor los rangos de los ingredientesen la formulación de manera de proceder pos te rior -mente a un análisis más detallado para aplicar elmo delo de la superficie de respuesta.

Para ilustrar el procedimiento de codificación,pre sentamos como ejemplo la descomposición deuno de los factores indicados en la tabla I, en cade-nas de unos (1) y ceros (0), utilizando aritmética bi -na ria. De esta manera, la descomposición de los 8po sibles valores de la variable «Tipo y concentra-ción del agente lubricante» da origen a las posiblescombinaciones de tres dígitos binarios desde 000hasta 111, cada una de las cuales corresponde a untipo y ni vel específico de la concentración del agen-te lubricante:

La secuencia de fórmulas a preparar y evaluar seefectuó en grupos de lotes compuestos de 12 formu-laciones en cada uno, buscando con este número deformulaciones por grupo, el obtener intuitivamente unbalance entre variedad y costo, generando suficientesfórmulas diferentes pero manteniendo a su vez unnúmero pequeño de fórmulas por razones de costodel proceso de formulación. Se realizaron 7 grupos deformulaciones a los fines de observar de una manerasecuencial una mejoría de las características de dure-za de los granulados que resultaren du rante el proce-so de formulación. Como característica secundaria setrató de mantener un flujo con un índice alrededor del20%. A partir de los lotes evaluados de cada grupo, seprocedió a eliminar aquellas fórmu las menos aptaspara ser utilizadas posteriormente en un proceso defabricación industrial. Las codificaciones correspon-dientes a las fórmulas remanentes fueron procesadaspara obtener nuevas codificaciones, siguiendo un pro-cedimiento de combinación binaria, tal como se efec-túa en varias técnicas de búsqueda heurística. La

Tabla I

Codificación de los factores o variablesindependientes

Variable Codificada Número de posibilidades

Tipo de diluente 4

Tipo, concentración y ubicacióndel desintegrante 16

Tipo, concentración de la solucióny concentración en base secadel agente aglutinante 16

Tipo y concentracióndel agente lubricante 8

Abertura de malla del tamizpara granulación húmeda 2

Abertura de malla para el tamizde regranulación seca 4

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obtención de nuevas combinaciones de ingredientesy variables del proceso, se basó en la unión de partesde las cadenas de ceros (0) y unos (1) de un miembrodel gru po con las correspondientes a otro miembro.

Una vez descartadas las peores fórmulas de cadagrupo, tomando cada par de fórmulas seleccionadopara generar una nueva combinación, se mezclaronlos ceros (0) y unos (1) de cada codificación, en for -ma aleatoria pero conservando la posición de losmis mos. De esta forma se obtuvo una combinaciónde ceros (0) y unos (1) que a su vez se decodificóem pleando el procedimiento inverso al descrito enel ejemplo de codificación de la variable «Tipo y con-centración del agente lubricante». El procedimientode combinación y decodificación se realizó con elauxilio de una aplicación computacional de tipo «ho -ja de cálculo». El procedimiento aleatorio ayuda acu brir un mayor rango de fórmulas sin necesidad derealizar un barrido exhaustivo, ya que la cobertura

de todas las posibilidades resultaría sumamente cos-tosa con un procedimiento de diseño factorial.

En total se obtuvo un número de 84 lotes o for-mulaciones, para obtener una exploración adecuadadentro de las 65536 posibilidades de combinacio-nes de ingredientes.

En la tabla II se puede observar un ejemplo deldiseño experimental generado con el procedimientode búsqueda para el primer grupo.

Resultados y discusión

En el diseño de una buena formulación de granu-lados se debe considerar la necesidad de un buenflujo así como otras propiedades físico-mecánicas,por lo cual es de esperarse que haya que buscarcom binaciones de los ingredientes y variables de lagra nulación que lleven a un compromiso entre lasdis tintas propiedades (un valor del % de C entre 5%y 15% y una alta dureza de compactos).

Tabla IICodificación de los ingredientes en las formulaciones del primer g rupo

Abreviaturas de los ingredientes: am= almidón de maíz, cm= celulosa microcristalína, ccs= croscarmellosa sódica, PA= Pasta de almi-dón, LSNa= Lauril Sulfato de Sodio, int= ubicación del desintegrante intra-gránulo, ext= ubicación del desintegrante extra-gránulo. X1a X10= variables independientes.

lote X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10

1A cm am (int) am (bajo) PA alta baja Talco bajo 10 16

ccs ccs

(ext) (bajo)

1B am am (int) bajo PA bajo alta LSNa LSNa (bajo) 10 18

Talco Talco (alta)

1C cml am (int) alto PA bajo bajo Talco bajo 8 23

1D cm ccs (int) alto PA alto alto Talco alto 10 23

1E am ccs (ext) alto PVP alto bajo LSNa LSNa (bajo) 10 23

sol Talco Talco (alto)

1F am am (int) am (bajo) PA alto alto LSNa LSNa (alto) 10 16

ccs (ext) ccs (bajo) Talco Talco (alto)

1G am am (int) am (bajo) PVP bajo alto LSNa alto 8 18

ccs (ext) ccs (bajo)

1H cm am (ext) bajo PA alto alto Talco bajo 10 12

1I am ccs (int) ccs (bajo) PVPl alto alto LSNa bajo 8 18

am (ext) am (alto)

1J am am (int) bajo PVPl alto bajo LSNa LSNa (bajo) 8 18

Talco Talco (bajo)

1K cm am (int) am (bajo) PVP bajo bajo Talco alto 10 16

ccs (ext) ccs (alto)

1L cm ccs (int) ccs (bajo) PVP alto alto LSNa LSNa (bajo) 10 18

am (ext) am (alto) Talco Talco (alto)



Una muestra de las propiedades obtenidas apli-cando el método de búsqueda heurística en los siete(7) grupos de formulaciones se observa en las si -guientes figuras:

En la figura 1 se observa la variación en las pro-piedades de flujo. Como se puede observar en estafi gura los valores del índice de flujo (% C) presentanla mayor variación en las formulaciones obtenidas enel grupo 2. En este grupo los granulados presentanca racterísticas de flujo en el rango de excelente a pé -simo de acuerdo al índice de Carr. Por comparación,los granulados del grupo 7 presentan característicasde flujo en la categoría de flujo pobre a pésimo.

Las tabletas comprimidas convencionales gene-ralmente poseen valores de dureza entre 4 y 7 Kg-f.En la figura 2 se observa que las formulaciones obte-nidas en los grupos 6 y 7 tienen las durezas de com-pactos más altas en un rango entre 7 y 13,75 kg-f.En el caso de las formulaciones del grupo 2 se ob -ser va la presencia de un punto correspondiente auna formulación con la mayor dureza máxima de loscompactos de Propranolol (17,6 kg-f) sin embargo, lamayoría de las durezas en este grupo son relativa-mente bajas.

En la figura 3 se presenta la variación del % de pol -vo retenido en la malla # 100 con respecto al nú me ro

de grupo. De acuerdo a los resultados obtenidos en eltercer (3) grupo se obtuvo el menor valor de la frac-ción de polvo fino, evidenciada por el porcentaje depolvo retenido en la malla # 100. Cabe men cionarque todos los grupos tienen formulaciones con el por -centaje de polvo retenido cercanos al 10%. Este va lores considerado en la práctica farmacéutica co mo unbuen porcentaje de polvo fino deseable para que nose modifiquen las propiedades de cohesividad y flujode los granulados previos a la compresión.

La relación entre la granulometría (diámetro geo-métrico) y la dureza máxima de los compactos seobserva en la figura 4. Aunque hay una gran variabi-lidad, se distingue una tendencia de los resultadosde la figura 4 a agrupar los menores tamaños de grá-nulo con las durezas más altas. Este comportamien-to está de acuerdo con los resultados planteadospor diversos autores en la bibliografía relativa a lafabricación de tabletas (Kassem y col., 1972; Sakr ycol., 1973; Herting y col., 2007; Patel y col., 2007;Pa tel y col., 2008; Almaya y col., 2008).

Conclusiones

Con la realización de este trabajo experimentalse concluyen los siguientes planteamientos:

Figura 1. Valores de las propiedades de flujo (%C) para cada unade las formulaciones obtenidas en los 7 grupos.

Figura 3. Valores del porcentaje de polvo fino retenido en lamalla 100 para cada formulación en los 7 grupos.

Figura 4. Efecto del Diámetro geométrico sobre la dureza máxi-ma de los compactos obtenidos en los 7 grupos.

Figura 2. Valores de la dureza máxima de los compactos en lasformulaciones obtenidos en los 7 grupos.

8


• El método de búsqueda propuesto en este traba-jo, permitió explorar un amplio rango en el efecto delas variables sobre las características de flujo y compac-tibilidad de las formulaciones, sin necesidad de cubrirtodos los posibles valores de combinaciones de ingre-dientes y variables del proceso, permitiendo de estamanera un ahorro significativo en la experimentaciónpara el desarrollo de productos farmacéuticos. Estorepresenta un considerable ahorro de tiempo y mate-riales en la experimentación, comparado con el nece-sario para llevar a cabo análisis estadísticos basadosen diseños experimentales tradicionales.

• La evaluación simultánea de un grupo de for -mu laciones permite reducir el tiempo en la expe ri -men tación para el desarrollo de un producto, encon traposición con los procedimientos tradicionalesde experimentación secuencial que requerirían la eva-luación individual de cada formulación para obtenerla siguiente combinación de variables en la fórmula.

• Con esta técnica de búsqueda se logra manejarun gran número de variables durante el proceso dediseño de tabletas comprimidas (hasta 10 factores)a diferencia de la mayoría de los diseños experimen-tales más utilizados, los cuales manejan un pequeñonúmero de variables (usualmente tres factores).

• Esta técnica permite obtener en forma rápidaun conjunto de datos para examinar tendencias ypuede ser utilizado para obtener formulaciones me -joradas de acuerdo a criterios de diseño farmacéuti-co con múltiples propiedades a considerar. Por estarazón se recomienda especialmente su uso para elanálisis exploratorio.

• El análisis exploratorio permitió obtener com-pactos con buenas propiedades de dureza y acotarmejor los rangos de los ingredientes en la formula-ción. De esta manera es posible proceder posterior-mente a aplicar una técnica estadística para obtenerun modelo de superficie de respuesta y analizar losefec tos de dichos ingredientes sobre las propieda-des de las formulaciones, lo cual se presentará enun trabajo posterior.

Agradecimientos

Al Instituto de Investigaciones de la Facultad deFarmacia de la Universidad Central de Venezuela porel financiamiento otorgado al proyecto IIF 05/99.

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Recibido: 17 de abril de 2009Aceptado: 29 de septiembre de 2009


Introducción

En los últimos años, los polímeros y sus deriva-dos, han adquirido gran importancia en la industriafarmacéutica por sus aplicaciones como vehículospara la liberación de activos y la encapsulación deactivos medicamentosos (Giver y col., 2008). Asímismo, están desempeñando un papel importanteco mo base de productos de aplicación tópica, don -de actúan como módulos de cesión de drogas,contro ladores de la difusión y la absorción transdér-mica, tales como, geles con progestágenos utiliza-

dos como reemplazo hormonal en el tratamiento depacientes menopáusicas. Igualmente, se han venidousando en formulaciones de aplicación oftálmica,tanto para el tratamiento de patologías como el ojoseco, como en la elaboración de geles anestésicos delidocaina, que además son utilizados para anestesiaurogenital, faríngea y laringotraqueal con amplia y po -sitiva experiencia (Pérez, 2001). Estos tipos de ge lesposeen como base, el derivado de la celulosa no ióni -co, la hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel F4M®),la cual ha sido muy utilizada en la elaboración de

Resumen

La hidroxipropilmetilcelulosa o HPMC (Methocel F4M®) ha sido muy utilizada en la elaboración de matrices de libera-ción controlada debido a que se ha demostrado en formulaciones, comúnmente incluyen algún co-solvente de tipopoliólico, bien sea con el fin de mejorar la solubilidad del principio activo, de favorecer la transparencia del hidrogelo para cumplir la función de hidratante en la piel. Por esta razón, hemos demostrado su compatibilidad con princi-pios activos y con bases para geles. Este tipo evaluado el posible efecto de la glicerina sobre el comportamiento reo-lógico de dispersiones acuosas de HPMC al 3%. Nuestros resultados muestran que la presencia de concentracionesde glicerol, entre 3 y 5%, produce incrementos en la viscosidad de la dispersión polimérica de HPMC, sin cambiossignificativos en su comportamiento reológico.

Palabras clave: HPMC, glicerina, comportamiento reológico.

Abstract

The hydroxypropylmethylcellulose or HPMC (Methocel F4M) has been widely used in the controlled release matrixpreparation, due to the compatibility shown against active ingredients and bases for gels. Such formulations usuallycontain a polyolic cosolvent, either to improve the solubility of active compound and to promote transparence, orfulfilling a role of the skin hydration. Therefore, we assessed the possible effect of glycerol on the rheological beha-vior of aqueous dispersions of HPMC 3%. Our results show that the presence of glycerol, at concentrations between3% and 5%, increases the HPMC polymer dispersion viscosity, without changes in their rheological behavior.

Key words: HPMC, glycerol, rheological behavior.

* Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela.

Influencia de la glicerina en el comportamientoreológico de dispersiones acuosasde hidroxipropilmetilcelulosa

Influence of glycerol on rheological behaviorof hydroxypropylmethylcellulose aqueous dispersion

MÓNICA J BUONANNO R

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MónicA J buonAnno r

matrices de liberación controlada por su compa ti bi - lidad con numerosos principios activos (Díaz y col.,2003).

Es frecuente observar que un principio activoinsoluble en agua, al ser incorporado en el hidrogel,produce la pérdida de la apariencia transparente degel. Sin embargo, debido a que estos principios acti-vos comúnmente son solubles en otros cosolventeshidrofílicos, como los polioles y los polietilenglico-les, no es raro observar que estos sean incorporadosen una dispersión tipo gel. Como es el caso de la in -corporación al Carbopol 971 y 974 del cosolventehidrosoluble tetraglicol, el cual después de incremen-tar la temperatura permite obtener un gel, evi tan do laneutralización y permitiendo la solubilización delparacetamol un principio insoluble en agua (Bona cu -cina y col., 2006). Igualmente, se ha reportado estu-dios de las propiedades gelificadoras del sistemapolimérico Carbopol 971 y 974 con co solvente hi -drofílicos como la glicerina y el PEG 400. Mediante elestudio de las propiedades reológicas usando el aná-lisis oscilatorio y la cuantificación de los parámetrosreológicos G‘, G” y δ, se demostró que el Carbopol971 y 974 en PEG 400, después de ca lentamiento,produce un gel de características reológicas satis -factorias. El modulo elástico resultó mayor que elviscoso, mostrando características importantes deelasticidad en los que los barridos de frecuenciamostraron un espectro típico de una estructura de«tipo-gel»; lo que hace a este sistema Carbopol-PEG400 como la primera alternativa a los geles acuosostradicionales (Bonacucina y col., 2004). Adicional -mente, se ha reportado el uso de la glicerina en dife-rentes proporciones en geles de aplicación tópica,para cumplir función hidratante en la piel. Estas evi-dencias indican que los polioles constituyen compo-nentes importantes dentro de la formulación basede un gel, independientemente del activo que se de -see incorporar.

Recientemente hemos realizado estudios sobre elcomportamiento reológico de una dispersión acuo sade HPMC (Methocel F4M®) al 1% y la influencia de latemperatura en el mismo; los resultados mostraronun comportamiento reológico de tipo pseudoplásticosin tixotropía apreciable, el cual no se modificó ni enel tiempo, ni por efecto de la temperatura utilizada enel estudio (Buonanno y col., 2008).

En el presente estudio fue nuestro interés esta-blecer el posible efecto de un poliol, como la gliceri-na, sobre la viscosidad y comportamiento reológicode una dispersión de HPMC, incorporada como ele-mento en el desarrollo de formulaciones tópicas.


Se incluyeron como componentes del sistema enestudio la hidroxipropilmetilcelulosa, agua desioni-zada, glicerina, metilparabeno y propilparabeno. Lasmuestras de hidroxipropilmetilcelulosa de nombrecomercial Methocel F4M®, fueron proporcionadaspor Colorcon®.

ELABORACIÓN DE LAS MUESTRAS DE HIDROXIPROPIL-METILCELULOSA AL 3% EN DISPERSIÓN ACUOSACON DIFERENTES CONCENTRACIONES DE GLICERINA

Para la elaboración de las dispersiones de HPMCal 3% p/p en dispersión acuosa con diferentes con-centraciones de glicerina se prepararon muestras de200g. Las concentraciones utilizadas de glicerinafue ron 1, 3 y 5% p/p. Las dispersiones fueron pre-servadas con 0,18% de metilparabeno y 0,02%de propilparabeno. Las etapas del procedimiento demanufactura se describen a continuación:

• Dispersar en el 60% del vehículo a temperatu-ra ambiente, 6 g de HPMC (Methocel® F4M)con agitación constante, utilizando un agitadordigital de propela.

• Calentar el 30% del vehículo a temperaturasuperior de 60ºC para, posteriormente disol-ver con agitación, las correspondientes canti-dades de metil y propilparabeno.

• Incorporar a cada dispersión de HPMC la canti-dad de glicerina de acuerdo al porcentaje esta-blecido, correspondiente a 1%, 3% ó 5%.

• Enfriar la solución de parabenos hasta más omenos 60 ºC.

• Incorporar cada dispersión de HPMC sobre lacorrespondiente solución de parabenos, lenta-mente y con agitación constante; agregar elresto del agua desionizada manteniendo la agi-tación, utilizando un agitador digital de prope-la, hasta dispersión total

• Dejar en reposo la dispersión, para eliminar elaire incorporado por la agitación.

Es importante destacar, que para efectos de larealización del estudio comparativo, se elaboró unpatrón conformado por una dispersión de HPMC al3% carente de glicerina elaborada bajo el mismo cri-terio descrito para las otras dispersiones.

EVALUACIÓN DEL EFECTO DE LA GLICERINASOBRE EL COMPORTAMIENTO REOLÓGICO

DE LAS DISPERSIONES ACUOSAS DE HPMC

Una vez elaboradas las dispersiones acuosas deHPMC se procedió a determinar su comportamiento


influenciA de lA glicerinA en el coMportAMiento reológico de dispersiones AcuosAs de hidroxipropilMetilcelulosA

reológico (Buonanno y col., 2004; Schott, 2000), uti-lizando un viscosímetro rotacional de aguja tipo LVTmarca Cannon y la aguja Nº 4 seleccionada previa-mente (Buonanno y col., 2008; Fresno y col., 2001).

Se realizaron las lecturas empleando velocidadesde 0.3, 0.6, 1.5, 3, 6, 12, 30 revoluciones por minu-to en sentido creciente y decreciente (Buonanno ycol., 2004). Se repitió el procedimiento tres vecespa ra cada velocidad, reportándose el promedio delos valores (Ayannides, 1999). Este procedimientose aplicó tanto al patrón como a las muestras quecontenían 1, 3 y 5% de glicerina.

Expresión de los resultados: Los valores obteni-dos fueron expresados en centipoises. Las determi-naciones se realizaron al tiempo 0, 1, 2 y 3 meses;siendo el tiempo 0 el inmediato a la elaboración.

En todos los gráficos se representa en el eje delas abscisas a la velocidad de rotación de la aguja entérminos de revoluciones por minuto; y en el eje delas ordenadas, los valores de viscosidad expresadosen centipoises.

En las figuras 1, 2 y 3 se presentan las curvas condos segmentos, uno en trazo continuo que re pre sen -ta la viscosidad a medida que se incrementa la veloci-dad de rotación, y otro en trazo discontinuo el cualidentifica los valores de viscosidad a medida que sedisminuye la velocidad de rotación de la aguja.


En la figura 1, se observa el comportamiento reo - lógico de la dispersión de HPMC al 3% con 1% deglice rina en el tiempo. Las curvas corresponden adispersiones de HPMC al 3%, en presencia o no degli cerina, a los 0, 1, 2 y 3 meses.

Para la dispersión de HPMC al 3% sin glicerina seobserva que a medida que se incrementa la veloci-dad de rotación de la aguja, la viscosidad disminuye,lo que indica que el comportamiento reológico delsis tema, constituido por HPMC al 3%, es de tipopseudoplástico. Así mismo, se observa una superpo-sición de la curva de viscosidad ascendente con ladescendente a lo largo de la representación, lo queindica que en la dispersión no presenta característi-ca de tixotropía. Adicionalmente, se observa el ran -go de viscosidad de la dispersión comprendidoentre, los 6.000 y los 12.000 cps, al calcular el índi-ce de pseudoplasticidad se obtiene un valor igual a1,63, el cual permite confirmar la característica deflujo del sistema.

Al observar la curva donde se describe el com-portamiento de la dispersión de HPMC al 3% quecon tiene glicerina al 1% al tiempo 0, no se apreciancambios significativos en relación a la descrita ante-

riormente, es decir, la presencia del poliol a estaconcentración no genera modificaciones en lascaracterísticas reológicas del derivado de celulosa.Sin embargo, observamos un incremento en losvalores de viscosidad, lo cual lo coloca entre valoresde 10.000 y los 15.000 cps y un valor de índice depseudoplasticidad calculado de 1,11. Este últimovalor indica una modificación en el comportamientoreológico, al ser menos pseudoplástico que la curvadescrita en ausencia de glicerina, además de existiruna diferencia en cuanto a la relación de viscosida-des. Cuando se analiza el tiempo 1 (1 mes), se ob -serva que la variación registrada es en los valores deviscosidad, los cuales están entre los 14.000 cps ylos 20.000 cps y el valor de índice resultante es1,08; es decir disminuye la característica de flujopseudoplástico. Estos valores de viscosidad, sonsimilares a los encontrados para el tiempo 2 (2meses) y para el tiempo 3 (3 meses); sin embargo,en estos casos se generan modificaciones en losvalores de índice de pseudoplasticidad (1,23 y 1,31,respectivamente). Estos hallazgos nos permiten infe-rir que la presencia del poliol en la dispersión acuo-sa de HPMC, genera incrementos en los valores deviscosidad y puede modificar el índice de pseudo-plasticidad del sistema, con lo cual se modifica decierta forma, el comportamiento reológico propio deeste tipo de derivado celulósico en dispersión.

En la figura 2 se presenta el comportamientoreológico de la dispersión de HPMC al 3% en presen-cia de 3% de glicerina. Se ha incluido la curva querepresenta el comportamiento reológico de la dis-persión de HPMC al 3% sin añadido de glicerina. Lascurvas corresponden a dispersiones de HPMC sin gli-cerina, y dispersiones con 3% de glicerina a tiempos0, 1, 2 y 3 meses.

Podemos observar que el comportamiento reoló-gico sigue siendo de tipo pseudoplástico sin tixo -tropía, pero para este caso se aprecian variacionesde viscosidad importantes. Así, entre la dispersión

Figura 1. Comportamiento reo lógico de dispersión de HPMC al3% con 1% de Glicerina.

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de HPMC sin glicerina y la dispersión de HPMC con3% de glicerina al tiempo 0, el rango de viscosidadse incrementa desde 6000 - 12000 cps, hasta19.000 - 35.000 cps, con índices de pseudoplastici-dad de 1,62 y 1,41, respectivamente. Estos valoresde viscosidad son muy similares a los reportadospara el tiempo 1 y 2, y los índices resultantes sonpara estos casos de 1,32 y 1,28. En el tiempo 3observamos un nuevo incremento de la viscosidadllegando al rango de 50.000 - 55.000 cps pero conun descenso en el valor de índice de pseudoplastici-dad que resultó igual a 1,09, indicando una diferen-cia en cuanto a la pseudoplasticidad igual a 1,09.Estos hallazgos nos indican que la presencia de unaconcentración de 3% de poliol en la dispersión deHPMC al 3% genera cambios relevantes en la viscosi-dad original de la dispersión, e incluso con el tiempopuede modificar el comportamiento reológico carac-terístico del sistema.

La figura 3 representa el comportamiento reoló-gico de la dispersión de HPMC al 3% con 5% de gli-cerina. Se ha incluido la curva que representa elcomportamiento reológico de la dispersión de HPMCal 3%, sin glicerina. Las curvas corresponden a dis-persiones de HPMC sin glicerina, y dispersiones con5% de glicerina a tiempos 0, 1, 2 y 3 meses.

Observamos que el sistema sigue presentandoun flujo de tipo pseudoplástico sin tixotropía. Losrangos de viscosidad registrados en este caso estánpara el t0, entre los 20.000 cps y los 35.000 cps,

para el t1 entre 30.000 cps y 40.000 cps, igual ocu-rren para el t2, y finalmente para el t3 encontramosun rango de viscosidad entre 50.000 cps y 55.000cps. Tal y como ocurrió en el caso anterior, observa-mos un incremento importante de viscosidad por elagregado del poliol al sistema, al compararlo con ladispersión sin glicerina. En cuanto a los valores deíndices de pseudoplasticidad encontramos valorespara t0=1,41; t1= 1,35; t2=1,31 y t3=1,07. Estos va -lo res confirman que el sistema se comporta comoun flujo pseudoplástico, aun cuando con el tiempose generan cambios en la curva que describe talcomportamiento.

Por lo tanto, se puede concluir que dicho incre-mento se debe a la interacción entre la estructuradel poliol y la del polímero, la cual promueven la for-mación de puentes de hidrógenos y por ello elaumento de la resistencia al flujo por parte de laestructura; lo cual se evidencia en un incremento enla viscosidad registrada (Bonacucina y col., 2005).

En la figura 4 se representa de manera compara-tiva el comportamiento reológico de la dispersión deHPMC al 3% con diferentes concentraciones de glice-rina, al tiempo 0, donde se representa en las orde -nadas la viscosidad en centipoises; y en el eje de lasabscisas la velocidad de rotación de la aguja, enrevoluciones por minutos (RPM). Se ha incluido lacurva que representa el comportamiento reológicode la dispersión de HPMC al 3% sin glicerina.

Cuando se compara con la dispersión patrón, seobserva que el agregado de glicerina genera incre-mentos en la viscosidad del sistema, siendo el mayorincremento en los sistemas de 3 y 5% de glicerina.Adicionalmente, se ratifica el comportamiento reoló-gico, permaneciendo constante, e independiente dela concentración de glicerina utilizada.

En la figura 5 se compara el comportamiento reo-lógico de la dispersión de HPMC al 3% con diferentesconcentraciones de glicerina al t1. Se ha incluido lacurva que representa el comportamiento reológicode la dispersión de HPMC al 3% sin glicerina



Figura 4. Comparación del comportamiento reo lógico de disper-sión de HPMC al 3% con diferentes concentraciones de Glicerinaal t0.


influenciA de lA glicerinA en el coMportAMiento reológico de dispersiones AcuosAs de hidroxipropilMetilcelulosA

En este caso, al igual que en el anterior, observa-mos que el comportamiento pseudoplástico se man-tiene, pero se incrementan los rangos de viscosidad,encontrándose los mayores rangos de viscosidadpara los sistemas con 3 y 5% de glicerina. Resul ta -dos similares se observan en las figuras 6 y 7, lascuales representan la comparación del comporta-miento reológico al t2 y t3, respectivamente.

En base a nuestros hallazgos podemos concluirque la inclusión de un poliol tipo glicerina, en la dis-persión polimérica estudiada, genera modificacionesen la viscosidad, de manera que a mayor concentra-ción mayor será la viscosidad del sistema. Sin embar-go, pareciera existir un tope en cuanto al incrementode viscosidad pues, para la concentración del 3% y

para el 5% los valores reportados fueron muy simila-res, esto nos hace pensar en la existencia de unamá xima interacción entre la estructura del polímeroy la estructura del poliol, que dará lugar al incremen-to de la viscosidad.

Conclusiones

• La dispersión acuosa de HPMC (MethocelF4M®), al 3% presenta un comportamientoreológico tipo flujo pseudoplástico, sin tixotro-pía y este comportamiento no es modificadopor la presencia de concentraciones crecien-tes de glicerina, ni por el tiempo al cual sesometió la dispersión en este estudio.

• El efecto de la presencia de glicerina en la dis-persión, se observa sobre los rangos de valo-res de viscosidad, siendo las dispersiones conglicerina las de mayores rangos de viscosidad,con respecto a aquellas que no la contienen.Esto se puede atribuir a la interacción entre laestructura del poliol y la del polímero, que pro-mueve la formación de puentes de hidrógenoy por ello el aumento de la resistencia al flujopor parte de la estructura, lo cual se evidenciaen un incremento en la viscosidad registrada.

• Finalmente, para este caso, el máximo incre-mento de viscosidad se registró para la dis -persión polimérica que contenía el 3% deconcentración de glicerina, pues los valorespara este sistema y el de 5% de glicerina nopresentan grandes diferencias. Por lo tanto, po -dríamos considerar la existencia de un tope oun nivel máximo de interacción entre la estruc-tura poliólica y el derivado de celulosa, que ori-gina los resultados obtenidos en el estudio.


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Recibido: 5 de octubre de 2009Aceptado: 30 de diciembre de 2009


Resumen

La neurotransmisión dopaminérgica juega un papel importante en los desórdenes que involucran al sistema nervio-so central (SNC) tales como, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, las diskinesiastardías y las adicciones psicoestimulantes. La esquizofrenia se manifiesta por un aumento de los niveles de dopami-na en las vías mesolímbicas y mesocorticales. En estas últimas décadas se ha diseñado, sintetizado y evaluado far-macológicamente numerosos compuestos con actividad antipsicótica, aunque la mayoría producen importantesefectos secundarios que afectan la calidad de vida del paciente. Basándonos en la información obtenida a través dela química medicinal se diseñaron los compuestos (5-7) y luego se realizó su síntesis a partir de las 1-tetralonas, conla o-iodoanilina mediante las condiciones de la reacción de sustitución nucleofílica radicalaria unimolecular (SRNI).Con el propósito de determinar su actividad antagonistica sobre los receptores dopaminérgicos en el sistema ner-vioso central, los compuestos fueron evaluados farmacológicamente mediante la administración de dosis bajas delos compuestos (100µg/5µl, 10µg/5µl y 1.0µg/5µl) por vía intracerebroventricular (ICV) a ratas, y registrando la apa-rición de varias conductas estereotípicas. Los resultados biológicos muestran que los compuestos (5-7) actúan através de mecanismos dopaminérgicos, al menos a las dosis usadas, sin inducir algunos comportamientos estereo-tipados como roer. Además son capaces de inhibir las roídas inducidas por la apomorfina. Los estudios comparati-vos conformacionales y electrónicos de los compuestos (4-7), a través de los cálculos cuánticos computacionales,apoyan la similitud estereoelectrónica de estos compuestos y están en concordancia con los resultados farmacológi-cos obtenidos.

Palabras claves: Sustitución nucleofílica radicalaria unimolecular (SRNI), receptores dopaminérgicos, neurotransmi-sores, cálculos cuánticos, estudio conformacional y electrónico.

1 Laboratorio de Síntesis Orgánica y Diseño de Fármacos. Departamento de Química. Facultad Experimental de Ciencias. Universidaddel Zulia.

2 Sección de Farmacología. Instituto de Investigaciones Clínicas «Dr. Américo Negrette». Facultad de Medicina. Universidad del Zulia.3 Laboratorio de Síntesis Orgánica. Facultad de Farmacia. Universidad Central de Venezuela.4 INFIQC. Departamento de Química Orgánica. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba. Ciudad

Universitaria 5000, Córdoba-Argentina.5 Laboratorio de Neuropéptidos. Facultad de Farmacia. Universidad Central de Venezuela.6 Departamento de Química, Universidad Nacional de San Luis, Chacabuco 915-5700, San Luis, Argentina.* E-mail:[email protected], [email protected].

Síntesis y evaluación farmacológica preliminarde análogos de índoles fusionado con posible

actividad dopaminérgica central(Synthesis and preliminar pharmacological evaluation of indolfusionated analogues with possible dopaminergic central action)

BIAGINA MIGLIORE DE ÁNGEL2, NATIVIDAD HERRERA CANO4, SILVIA BAROLO4,SEBASTIÁN ANDUJAR7, ANITA ISRAEL5, MARÍA DEL ROSARIO GARRIDO5,

JAIME E CHARRIS3, CECIRE ROSALES1, VERÓNICA HERNÁNDEZ1, MARÍA M RAMÍREZ1,JOSÉ ORTEGA1, HEBERTO SUÁREZ-ROCA2, RICARDO D. ENRIZ6, ROBERTO ROSSI4,

ANA SANTIAGO4, JORGE E ÁNGEL GUÍO1*

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Autores vArios

Introducción

Es bien conocido que la dopamina (DA) 1 es unneurotransmisor importante en el sistema nerviosocentral (SNC), el cual está implicado en la fisiopatolo-gía de varios desórdenes neurodegenerativos talescomo el mal de Parkinson y otros que incluye dañosen el movimiento e hiperactividad, la esquizofrenia,la manía, la depresión, el abuso de sustancias y de -sórdenes de alimentación. La DA contribuye en elcon trol neurofisiológico de la activación (la alerta, lavigilia y la activación), la atención, la iniciación delmo vimiento, la percepción, la motivación y la emo-ción (Zhang y col., 2007). La acción de la dopaminaes tá mediada a través de sus receptores. Los recepto-res dopaminérgicos han sido extensamente estudia-dos y gracias a los avances de la biología molecular ylos estudios farmacológicos, se han podido identificarcinco subtipos, divididos farmacológicamente en dosclases. La familia de los receptores D1 consiste en losreceptores D1 y D5, mientras que la familia de los D2

in cluye los subtipos D2, D3 y D4 (Mach y col., 2001;Haads ma-Svensson y col., 2001). Sin embargo, el to -tal conocimiento del papel fisiológico y farmacológicode estos subtipos ha sido lento y en algunos ca sos seha detenido, debido a la ausencia de compuestosselectivos para cada receptor.

La esquizofrenia es una enfermedad mental ca -rac terizada por los episodios de desórdenes en elpen samiento, alucinaciones, decepción o engaños,aislamiento de la sociedad y otros comportamientosex traños. Las drogas clásicas utilizadas para el trata-miento de los desórdenes que surgen por esta enfer-medad actúan de forma no selectiva al bloquear losreceptores D2. Aunque este bloqueo es efectivo para

el tratamiento de estos desórdenes (síntomas positi-vos: desilusiones, alucinaciones, apatía), aún persis-te la búsqueda de nuevos compuestos selectivospa ra eliminarlos (síntomas negativos: negaciones,da ños de atención). El uso crónico de estos com-puestos genera los movimientos extrapiramidales yla hiperprolactinemia (Goodman y col., 2003). Tam -bién se conoce la función de los receptores D3 y D4

implicados en la esquizofrenia cuyo antagonismo harevelado una disminución relevante de los síntomasnegativos. Tal es el caso, los receptores D3 se locali-zan abundantemente a nivel del sistema límbico y subloqueo involucra una respuesta antipsicótica conpoco riesgo de producir el efecto secundario extra pi -ramidal (Stemp y col., 2000; Beth y col., 1997; So -koloff y col 1990; Pugsley y col., 1995). Los agentesclínicamente efectivos, como los antipsicóticos,com parten propiedades como antagonistas de losreceptores D2 y D3. Es decir, a dosis terapéuticasocupan ambos sitios, y sus efectos como antipsicóti-cos estarían mediados a través del bloqueo selectivoo no selectivo de los mismos (D2 y/o D3) (Goodmany col., 2003). En relación al receptor D4, estos estánlocalizados sobre el sistema dopaminérgico en lasáreas que controlan las emociones y el conocimien-to. También se han expresado en bajos niveles so -bre los ganglios básales, en donde se sugiere que unligando selectivo sobre el receptor D4, sería pocopro penso para producir los movimientos extrapira-midales como efectos secundarios.

Abstract

Dopaminergic neurotransmission plays an important role in central nervous system (CNS) disorders, such as,schizo phrenia, Parkinson’s disease, Tourette’s syndrome, tardive dyskinesia and addiction to psychostimulants.Schi zophrenia shows an increase in the dopamine levels in the mesolimbic and mesocortical pathways. In the lastde cades, numerous compounds with antipsychotic activity have been designed, synthesized and pharmacologicallyassessed, although most of them produce important side effects that affect the patients’ quality of life. Compounds(5-7) were designed based on the information obtained from medicinal chemistry and their syntheses were perfor-med from 1-tetralons with o-iodoaniline by means of reaction conditions of unimolecular radical nucleophilic subs -ti tu tion (SRNI). Then, with the purpose of determining their antagonist activity at central dopamine receptors, theywe re phar macologically assessed by intracerebroventricular (ICV) administration of low doses (100µg/5µl,10µg/5µl and 1.0µg/5µl) to rats and the recording of the appearance of several stereotyped behaviors. The biologi-cal results show that compounds (5-7) act through dopaminergic mechanisms, at least at doses used, withoutinducing some stereotyped behaviors, such as, gnawing. In addition, they are able to inhibit gnawing induced byapo morphine. Com pa ra ti ve conformational and electronic studies of compounds (4-7), through computationalquantum calculations, sup port the stereoelectronic similarity of those compounds and are in agreement with theobtained pharmacological results.

Keywords: unimolecular radical nucleophilic substitution (SRNI), dopamine receptors, neurotransmitters, quantumcalculations, conformational and electronic study.


síntesis y evAluAción fArMAcológicA preliMinAr de Análogos de índoles fusionAdo con posible ActividAd dopAMinérgicA centrAl

Basándonos en la búsqueda de nuevos ligandoscon propiedades antipsicóticas tomamos como refe-rencia a los compuestos (2) y (3). Estos mostraronal ta selectividad hacia el receptor D4 como antago-nistas y aunque exhiben selectividad hacia otros re -cep to res que están acoplados con la proteína G enel sis tema nervioso central, también son afines so -bre los canales sensibles al voltaje tales como los deso dio, calcio y potasio. Así mismo el compuesto (4)mos tró ser más afín y selectivo sobre el receptor D4

co mo antagonista, con alta biodisponiobilidad oraly con la mejor selectividad sobre los canales ióni-cos (Collins y col., 1998). Los compuestos (5-7) alser com parados con los compuestos 2-4 muestranuna dis posición similar, ya que los anillos bencéni-cos co mo los heteroaromáticos son bioisósteros yse en cuentran bajo la forma libre (como en los com-puestos 2-3) y la forma rígida (compuesto 4). Es im -portante destacar que los compuestos (5-7) estánbajo la forma rígida de manera similar a la mostradaen el compuesto (4). Aunque estos, guardan una si -mi litud isostérica y conformacional con los com-puestos (2-4), se diferencian de ellos, por no poseerlos sustituyentes 4-piperidinico sustituido o 1-pipera-zinico sustituido.

A la luz de estas evidencias se sintetizó (Esque -ma II) nuevamente los indoles fusionados (5-7) conel propósito de realizar una evaluación farmacoló -gica preliminar, a fin de encontrar la actividad antip-sicótica que disminuya en lo posible los síntomasnegativos. Además realizar el estudio comparativoconformacional y electrónico a través de los cálculoscuánticos computacionales en donde se determinala similitud existente entre los compuestos (4-7) ycorroborar la respuesta farmacológica obtenida.


SECCIÓN QUÍMICA

Los puntos de fusión no fueron corregidos y sede terminaron mediante el uso de un aparato «Tho -mas Hoover Capillary Meeting Point». Los espectrosde resonancia magnética nuclear (RMN) fueron regis-trados a través de un espectrómetro marca BruckerAvance a 300 MHz para 1H y de 100 MHz para 13Csien do reportados en ppm () la señal del TMS comoestándar interno a campo bajo. La pureza de todoslos compuestos fue determinada por cromatografíade capa fina usando solvente con distinta polaridad.Todos los solventes fueron destilados y secados delmodo usual.

SÍNTESIS DE LOS INDOLES METÓXILADOS (5-7)

En un balón de tres bocas fondo plano y equipa-

do con un agitador magnético y una entrada de ni -tróge no N2, se mezcló 10 mL de DMSO seco y des - gasi ficado con 0,227g (2,02 mmol) de T-BuO-K+ y0.352g (20 mmol) de la tetralonas correspondientes(a-c), después de 15 min fue añadido 0,109g (0,50mmol) o-iodoanilina y esta mezcla fue irradiada por180 min. La reacción fue detenida con un exceso denitrato de amonio y 60 mL agua. Se extrajo la mez-cla con 20 mL CH2Cl2 cada vez, el extracto orgánicofue lavado con agua y secado con sulfato de sodio.El producto final fue purificado por cromatografía decolumna usando como eluyentes éter de petróleo yacetona.

SÍNTESIS DEL 1-METOXI-5,11-DIHIDRO-6H-BENZO-(A) -CARBAZOL (5)

Sólido en forma de cristales blancos que presen-tó un punto de fusión 141-142°C. Señales caracterís-ticas de RMN 1H (CDCl3): 8.13 (s. 1H), 7.55 (d, 1H.J= 7.0 Hz), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.25-7.07 (m, 3H),6.96 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 3.86(s, 3H), 3.12-2.90 (m, 4H). Las señales característi-cas que presentó este compuesto en el espectro deRMN de 13C (CDCl3) son: 157.05, 137.00, 132.95,129.91, 127.48, 127.02, 124.22, 122.30, 119.83,118.80, 112.77, 112.58, 111.04, 109.53, 55.57,21.37, 19.05.


Sólido en forma de cristales blancos que presen-tó un punto de fusión 168-169°C. Señales caracterís-ticas de RMN 1H (CDCl3): 8.05 (br. S, 1H),7.53-7.59 (cplx. m, 1H), 7.35-730 (cplx. m, 1H),7.22-7.06 (cplx. m, 3H), 6.84 (d, 1H, J= 2.6 Hz),6.74 (dd, 1H, J= 8.4, 2.6 Hz), 3.8 (s, 3H), 3.07-2.89(m, 4H). Las señales características obtenidas en elespectro de RMN de 13C (CDCl3) son: 158.67,138.53, 136.78, 127.62, 122.09, 121.77, 120.88,119.80, 118.37, 114.92, 111.34, 110.93, 110.80,55,30, 29.99, 19.67.


Sólido en forma de cristales blancos que presen-tó un punto de fusión 126-127 °C. Señales caracterís-ticas de RMN 1H (CDCl3): 8.12 (s. 1H), 7.54 (d, 1H.J= 7.5 Hz), 7.33 (d, 1H J= 7.0 Hz), 7.20-7.07 (m, 3H),6.86 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J= 8.0, 2.6Hz),3.82 (s, 3H), 2.94 (s, 2H). Las señales característicasobtenidas en el espectro de RMN de 13C (CDCl3) son: 158.50, 137.00, 132.98, 129.80, 129.13, 128.72,

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Autores vArios

127.43, 122.39, 119.83, 118.80, 113.25, 111.18,111.09, 106.49, 55.38, 28.62, 19.91.

SECCIÓN FARMACOLÓGICA

Animales: se utilizaron ratas machos de la cepaSpra gue-Dawley de 250 a 300 g., mantenidas bajo pe -ríodos alternativos de luz y oscuridad, con libre acce-so al agua y alimento estándar (Ratarina®, Protinal).

Reactivos: para las pruebas de estereotipia se uti-lizó apomorfina HCl (SANDOZ S.A., BASEL, Suiza)disuelta en solución salina, inyectada intraperito -nealmente (ip) a una dosis de 1mg/Kg de peso. Loscompuestos fueron disueltos en solución isotónicade NaCl e inyectados intracerebroventricular (ICV)(Ángel y col., 2001, 2003, 2004, 2007 y 2008), enun volumen de 5µL y a una velocidad de 5µL/min.

Metodología: Cinco días antes del experimentose les implantó a las ratas una cánula metálica en elventrículo lateral-derecho, bajo anestesia con cilazi-na (Setton® al 2%) (1mg/Kg, i.p) y relajación con ke -tamina, según las coordenadas: antero-posterior–0,40 mm del Bregma; 1,2 mm lateral y 3 mm ven-tral, las cuales fueron establecidas mediante el usode un aparato estereotáxico. Las cánulas se realizanutilizando jeringas 20G, se sellaron con silicona y sefijaron al cráneo permanentemente mediante ce -mento plástico utilizado en la fabricación de prótesisodontológicas. Las cánulas tenían un largo inferior a4 mm, y sirvieron como guía para la introducción dela aguja de inyección (ICV). La inyección ICV se reali-zó utilizando una inyectadora Hamilton de 10µl, pro-vista de un tope para aplicación precisa de loscom puestos (Ángel y col., 2001, 2003, 2004, 2007y 2008). Durante las pruebas se trató de determinarsi los compuestos evaluados inducen en las ratasconducta estereotipada, es decir, una actividad mo -tora repetitiva y sin propósito. Las observaciones deesta conducta se realizaron introduciendo el animalen una caja de observación de acrílico transparentecon las siguientes dimensiones: 32 x 28 x 28 cm, lasconductas evaluadas fueron las siguientes: lamidas,roídas, olfateo y acicalamiento, siendo las roídas elmovimiento más significativo. Los datos recolec -tados se registraron empleando una computadorado ta da de un software para contar el número de mo -vi mientos estereotipados. Las observaciones se rea-lizaron por 60 minutos, divididos en 10 intervalos de6 minutos cada uno. Se utilizaron grupos de 4 anima-les para cada una de las pruebas. Los datos fueronanalizados mediante el análisis de variancia (ANOVA)de una y dos vías seguido de la prueba de Newman-Keul. Los resultados fueron expresados como prome-dio ± ESM.

Antes de la medición de la conducta estereotipa-da, los animales se introdujeron en la caja de obser-vación y se dejaron por un período de 15 minutospara que se habituaran a la misma. Cada uno de loscompuestos sintetizados fue inyectado solo. Loscompuestos fueron evaluados de acuerdo con lossiguientes criterios: 1) En caso de resultar agonista,el compuesto fue comparado frente al haloperidol(0,2 mg/Kg, i.p.), un antagonista de los receptoresdopaminérgicos. Para esto se procede a inyectar elhaloperidol 15 minutos antes de la administración(ICV) del compuesto evaluado. 2) En caso de resul-tar antagonista el compuesto será comparado conapomorfina (1mg/Kg, i.p.), un agonista de los recep-tores dopaminérgicos. Para ello se procede a inyec-tar el animal (ICV) con el compuesto evaluado comoantagonista y 15 minutos después se administra laapomorfina i.p. Los compuestos (5), (6) y (7) fueronevaluados a las dosis de: 100µg/5µl, 10µg/5µl y1,0µg/5µl (Figuras 1, 2 y 3, respectivamente).

SECCIÓN CUÁNTICA COMPUTACIONAL

Todos los cálculos se realizaron a través del pro-grama de cálculo GAUSSIAN 03 (Frisch y col., 2003).Las estructuras fueron optimizadas mediante cálcu-los RHF/ 6-31 G (d). El compuesto 4, posee cuatroro taciones libres, por lo que esta molécula tiene laposibilidad de adoptar distintas conformaciones. Porlo tanto en este caso, se realizó un estudio confor-macional preliminar empleando el algoritmo GAS-COS (Santagata y col., 1999, 2000, 2001 y 2001)combinados con cálculos semiempíricos (AM1). Unavez obtenidas las distintas conformaciones, se toma-ron las formas preferidas y las mismas fueron optimi-zadas mediante cálculos RHF/6-31 G (d). El estudioelectrónico de las moléculas se realizó mediante lautilización de Potenciales Electrostáticos Molecu lares(PEM) a un nivel de cálculo B3LYP/6-31 G (d). PEMsson de gran utilidad porque ellos permiten una visua-lización y descripción de la capacidad que tendríauna molécula para interactuar electrostáticamentecon un potencial sitio de unión (North y col., 1999),(Polilzer y col., 1991) y (Carrupt y col., 1991). LosPEMs pueden de este modo, ser interpretados comoun patrón farmacofórico que condensa la informa-ción sobre las fuerzas electrostáticas involucradas enla formación del complejo ligando-receptor.


Para la síntesis de los compuestos (5-7), análo-gos de indoles fusionados su síntesis se realizó apartir de las 1-tetralonas sustituidas, con la o-iodoa-nilina mediante las condiciones de la reacción de



sus titución nucleofílica radicalaria unimolecular(SRNI) (Rossi y col., 2006) tal como se muestra en elesquema II.

Esta reacción consta de un mecanismo en cade-na (Esquema III), formado por los radicales del halo-genuro de arilo o alquilo y los aniones radicales.Estos radicales son formados por transferencia elec-trónica (T.E) (Ec1). Para que un compuesto sufra sus-titución por T.E se puede seguir varios métodoscomo son: los electroquímicos, los térmicos a partirde un agente donador (generalmente es un nucleofí-lico cargado) o por fotoestimulación en presencia deun nucleófilo. En el caso de los procesos térmicos ofotoestimulados son favorecidos con nucleófilos do -nadores de electrones y sustratos aceptores de elec-trones. Después de la T.E ocurre un paso concertadodisociativo capaz de proporcionar los radicales y elanión de un grupo saliente (Ec2). Otra posibilidadconsiste en la formación del anión radical del sustra-to. Este anión radical (RX˙¯ ) sufre una ruptura en elpaso siguiente en R˙ y X¯ (Ec2). El radical (R˙) reaccio-na con el Nu¯ para dar el intermediario RNu˙¯ (Ec 3).Finalmente, el proceso genera un compuesto produc-to de una reacción de sustitución nucleofílica (Ec 4).También existen pasos de terminación y de pendendel RX (sustrato) y del Nu¯ (nucleófilo) bajo con di cio -nes experimentales (Rossi y col., 1990).

Los resultados farmacológicos demuestran quelos compuestos (5-7) actúan a través de mecanis-mos dopaminérgicos como antagonistas en los en -sayos de conducta realizados. Nuestros resultados(Figura 1 y 2) han demostrado que los compuestos(5) y (6) a la dosis de 1, 10 y 100 µg/5µl no inducenel comportamiento estereotipado de lamer por ellosmismos, sin embargo, a la dosis de 10µg/5µL, cuan-do se administran conjuntamente con la apomorfinase observa un aumento significativo de esta conduc-ta. En relación a los olfateos, estos compuestos sibien induce olfateos en los animales, esta conductano es comparable con la inducida por la apomorfina,sin embargo, cuando se administra conjuntamentecon apomorfina, disminuye en forma significativa.En relación a los acicalamientos, vemos que estaconducta sólo fue aumentada en forma significativapor el compuesto (5) cuando se administró a la do -sis de 100µg/5µl. La administración simultánea deapomorfina con los compuestos de (5) o (6) no alte-ró esta conducta. Por último, los compuestos (5) y(6) no ejercen ningún efecto sobre el comporta-miento estereotipado roer, pero fueron capaces debloquear las roídas inducidas por la apomorfina, a ladosis de 10µg/5µl. Con respecto a la evaluación far-macológica del compuesto (7) tal como se presentaen la Figura 3, a las dosis de 100µg/5µl, 10µg/5µl y

1µg/5µl sobre la conducta estereotipada en ratas ysu efecto sobre la estereotipia inducida por la apo-morfina, se produce una tendencia similar a laobservada para los indoles fusionados (5) y (6). Esdecir, el compuesto (7) no induce roídas ni olfateosa ninguna de las dosis probadas. También podemosmencionar que a diferencia de los compuestos an -teriores (5 y 6) con respecto a la administraciónconjunta del compuesto (7) y la apomorfina, noinducen un aumento significativo de esta conducta(roídas).

Los resultados experimentales reportados en elpresente estudio demuestran que los compuestos(5), (6) y (7) a las dosis de: 100µg/5µl, 10µg/5µl y1.0µg/5µl por sí solos, no inducen el comportamien-to estereotipado (roer) y son capaces de inhibir lasroídas inducidas por la apomorfina, esto demuestrala respuesta antagónica ejercida por estos compues-tos a través de la participación de mecanismos cen-trales dopaminérgicos. Con respecto a las lamidas ylos acicalamientos es posible que estos compuestosse estén comportando como antagonistas atípicosen donde podría estar involucrando además de ladopamina la participación de otro neurotramisor talcomo la serotonina. Esto es posible plantearlo yaque se ha reportado que la serotonina juega unpapel relevante en la regulación de la neurotransmi-sión dopaminérgica de tipo inhibitorio a nivel cen-tral. Así, el aumento de los niveles de serotoninainhibe la liberación de la dopamina a nivel de losganglios basales mediante las conexiones axo-axóni-cas, a través de los receptores 5HT2a. Si el compues-to evaluado además de antagonizar el receptor DA2,también ejerce antagonismo de los receptores de laserotonina 5HT2a, como fuera reportado para el com-puesto antipsicótico ziprasidona, se observaría unaumento de la neurotransmisión dopaminérgica enel cuerpo estriado y en la corteza pre-frontal, lo cualtraería como consecuencia una disminución de losefectos extrapiramidales ocasionados por los antip-sicóticos convencionales (Seeger y col., 1995).

Con el fin de establecer una aproximación quími-co medicinal acerca del diseño y la evaluación farma-cológica preliminar de estos nóveles compuestos, fuenecesario realizar un estudio conformacional y elec-trónico a nivel computacional. Tal como fuera señala-do anteriormente, los compuestos (5-7) fueronsintetizados y evaluados como antagonistas dopami-nérgicos sobre la base de la similitud estructural en -tre los compuestos y los núcleos base de conocidosantagonistas del receptor D4 de la dopamina. La pre-gunta que surge es: ¿existe realmente una similitudestereoelectrónica entre el compuesto (4) y las mo -léculas sintetizadas y evaluadas en este trabajo? En

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Autores vArios

caso afirmativo, ¿es posible pensar que estos com-puestos actuarían por un mecanismo molecular si -milar a aquel del compuesto (4)? Si bien al soloob servar y comparar estos núcleos base pareceríaque existe una similitud aparente (Esquema I), estáclaro que una forma más directa de evaluar esta po -tencial similitud es calcular las propiedades confor-macionales y electrónicas de estos compuestos yluego compararlas.

Compuesto R-1 R-2 R-3

5 -OMe -H -H

6 -H -OMe -H

7 -H -H -OMe

Esquema I. Comparación estructural entre los compuestos (2-4)con los indoles fusionados (5-7).

El reconocimiento molecular, y el concepto dees pecificidad (Sarai, 1989), muchas veces puede serexplicado, en términos mecanísticos y también re -duccionista, como una «complementariedad» entreel ligando y el receptor (North y col., 1989). En estesen tido, la comparación de las características este -reoelectrónicas de los compuestos (5-7) con los delcompuesto (4) resultaría de gran ayuda para deter -minar un posible patrón farmacofórico de estoscom puestos y de este modo, entender mejor los re -sultados experimentales obtenidos.

Esquema II. Ruta de síntesis de los indoles metóxilados (5-7).

Figura 1. Efecto del compuesto 7 a las dosis de 100-10-1 mg/5mlsobre la conducta estereotipada en ratas y su efecto sobre la este-reotipia inducida por apomorfina en las ordenadas, la sumatoriade las conductas medidas. En la abscisas, los compuestos evalua-dos. Las observaciones se expresaron como promedio ± ESM decuatro mediciones independientes. Los datos fueron analizadosmediante el análisis de variancia (ANOVA) de una y dos vías segui-da de la prueba de Newman Keul. *P<0.0001, comparado conapomorfina (APO). ** P<0.0001, comparado con salina.

Figura 2. Efecto del compuesto 8 a las dosis de 100-10-1 mg/5mlsobre la conducta estereotipada en ratas y su efecto sobre la este-reotipia inducida por apomorfina. En las ordenadas, la sumatoriade las conductas medidas. En la abscisas, los compuestos evalua-dos. Las observaciones se expresaron como promedio ± ESM decuatro mediciones independientes. Los datos fueron analizadosmediante el análisis de variancia (ANOVA) de una y dos vías segui-da de la prueba de Newman Keul. *P<0.0001, comparado conapomorfina (APO). ** P<0.0001, comparado con salina.

Figura 3. Efecto del compuesto 9 a las dosis de 100-10-1 mg/5mlsobre la conducta estereotipada en ratas y su efecto sobre la este-reotipia inducida por apomorfina. En las ordenadas, la sumatoriade las conductas medidas. En la abscisas, los compuestos evalua-dos. Las observaciones se expresaron como promedio ± ESM decuatro mediciones independientes. Los datos fueron analizadosmediante el análisis de variancia (ANOVA) de una y dos vías segui-da de la prueba de Newman Keul. *P<0.0001, comparado conapomorfina (APO); ***P<0.0001, comparado con salina.

Esquema III. Mecanismo de reacción de la SRN1.



El estudio conformacional de los compuestos (5-7) es relativamente simple ya que estas moléculasson bastante rígidas y el único cambio conformacio-nal que se daría en estos compuestos es el que esta-ría dado por la interconversión «arriba» o «abajo» delanillo B (Figura 4). El estudio teórico de este cambioconformacional realizado a un nivel de cálculo HF/6-31G (d) mostró que tanto la conformación del anilloB «arriba» o «abajo» tienen el mismo valor de energíay corresponden a los dos confórmeros energética-mente preferidos de estas moléculas.

El compuesto (4) en cambio, posee cuatro rota-ciones libres, los ángulos torsionales q1 - q4, dandolu gar teóricamente a 81 conformaciones posibles si -guiendo las reglas de predicción del Análisis Con -formacional Multi Dimensional (ACMD) (paper flaco).Por lo tanto, para esta molécula se realizó un estudioconformacional exploratorio empleando el algorit-mo GASCOS (Santagata y col., 1999, 2000, 2001 y2001) combinado con cálculos semiempíricos AM1.Este estudio conformacional arrojó como resultadoque el compuesto (4) presenta una marcada flexibi-lidad molecular dando conformaciones, extendidas,semi-extendidas y semi-plegadas. El total de confor-maciones obtenidas fueron 5, siendo una conforma-ción semi-extendida la de mínima energía (Figura 5).Una vez obtenidas las conformaciones energéti ca -mente preferidas de estos compuestos, es intere -sante compararlas entre si para ver similitudes ydiferencias. La Figura 6 muestra una vista espacial dela superposición de las conformaciones preferidas

de los compuestos (4) y (5). Tal como puede ob ser -varse en esta figura existe una muy buena su per po -sición entre los núcleos base de estos compuestos.Sin embargo es evidente que no hay una completasuperposición conformacional entre el com puesto(4) (indicado en gris) con el indol fusionado (5) .Esto se debe a que el compuesto (4) po see un anilloconectado al núcleo base mediante una cadena fle-xible que no poseen los compuestos (5-7). En estaetapa de nuestro estudio, resultaba necesario com-parar los aspectos electrónicos de estas moléculas.En general las fuerzas intermoleculares que están in -volucradas en la afinidad y especificidad pueden cla-sificarse esquemáticamente en fuerzas hidrofóbicasy fuerzas electrostáticas. Por lo tanto, las PEMs pue-den resultar de gran valor ya que ellos permiten vi -sualizar y determinar la capacidad de una moléculapara interactuar electrostáticamente con un determi-nado sitio de unión (Polilzer y col., 1991), (Carrupt ycol., 1991) y (Greeling y col., 1996). Si interpretamosestos PEMs en términos de un «Farmacóforo es te reo -electrónico», el cual en cierto modo está condensan-do toda la información disponible sobre las fuerzaselectrostáticas que determinan la afinidad por el su -puesto receptor, podemos decir que los com puestos(5), (6) y (7) muestran similitudes en tre sí en losPEMs. El análisis de estos PEMs nos indica que haytres zonas características en estos compuestos. Unazona de densidad de carga positiva de color azul ubi-cada sobre el nitrógeno del anillo C el cual podría serun posible sitio de unión con una densidad de carganegativa en el receptor D4, mientras que la segundazo na de densidad de carga positiva corresponde algrupo metilo del metoxilo (-O-CH3). Puede observar-se que la segunda zona difiere de un compuesto aotro dependiendo en la posición que se encuentre elgrupo metoxilo. La única zona electronegativa deestos PEMs corresponde a los pares aislados de losátomos oxígenos de los grupos metoxilo. Por último

Figura 4. Vista espacial de las conformaciones arriba y abajo delcompuesto 4.

Figura 5. Vista espacial de la conformación de mínima energíadel compuesto (4).

Figura 6. Vista espacial de la superposición de los compuestos(4) (gris) y (5) (negro).

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Autores vArios

se puede destacar una extensa zona hidrofóbica decolor verde en el anillo D de cada una de estas mo -léculas, que podría dar lugar a interacciones tipo hi -dró bicas con su receptor. Sobre la base de losresultados obtenidos y en función de la similitudestereoelectrónica encontrada entre los núcleos bási-cos del compuesto (4) con los compuestos (5-7), esposible pensar que estos compuestos estén interac-tuando sobre el sistema dopaminérgico central.

Conclusiones

Los resultados obtenidos a partir del diseño, sín-tesis y evaluación farmacológica de estos compues-tos, en donde se planteó la incorporación de unnuevo anillo aromático en los compuestos (5-7) y lasupresión del sustituyente 4-piperidinico sustituido o1-piperazinico sustituido, como se muestran en loscompuestos (2-4), nos permite desarrollar una apro-ximación químico medicinal más acertadas queapunta al desarrollo de noveles núcleos con activi-dad dopaminérgica central.

Agradecimientos

Este trabajo fue subvencionado por las siguientesinstituciones: LUZ-ONCTI Nº LO-003-08 (Pesca mar ca),Condes-LUZ Grant Nº 0158-06 and FONACIT-Vene -zuela. FUNDADESARROLLO-LUZ-Venezuela (Lic. MaríaMatilde Ramírez - Becario Académico).

La colaboración de la República Argentina a travésde; a- Financiamiento de la UNSL. Sebastián A. An du -jar Becario del CONICET-Argentina., Dr. Ricardo D.Enriz (miembro del CONICET) b- Por ACC, CONICET,SECYT-UNC y ANPCyT. Natividad Herrera Cano Becariadel CONICET-Argentina y Dra. Ana Santiago UNC-Argentina.


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Figura 7. Potenciales electrostáticos moleculares obtenidos paralos compuestos 5, 6 y 7. Las superficies fueron obtenidas con elprograma Gaussian 03 a partir de cálculos B3LYP/6-31 G (d). Loscolores rojos indican la mayor atracción a una carga positiva pun-tual y los azules la mayor repulsión. El potencial representa unamedida de la distribución de carga de toda la molécula.



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Recibido: 6 de octubre de 2009 Aceptado: 30 de octubre de 2009

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ResumenDesde una perspectiva epidemiológica, el medicamento es analizado como un determinante, pues actualmenteconstituye una tecnología primordial para la salud; sin embargo, su inadecuado empleo puede provocar enferme-dad y muerte. Es por ello que se ha desarrollado el concepto de farmacoepidemiología, a fin de contribuir a mejo-rar el uso de los medicamentos. El propósito del presente artículo es ofrecer una reflexión que sirva como insumopara debatir acerca de la intervención farmacéutica, la farmacoepidemiología y el uso racional de los medicamentos,como variables que influyen en su manejo en las instituciones de salud. Las intervenciones que realiza el farmacéu-tico hospitalario sobre el uso racional de medicamentos son evidentes; sin embargo, es necesario que él puedaidentificar las necesidades de información del equipo de salud de la institución. Ello puede lograrlo sistematizandodatos sobre las prácticas de prescripción de medicamentos en la institución, lo que significaría establecer patronesde uso de medicamentos en los servicios institucionales. Aquí la farmacoepidemiología juega un papel importante alpermitirle al farmacéutico, sistematizar información necesaria para tomar decisiones en torno al tipo de asesora-miento requerido por los profesionales de la salud, pues le permite aplicar los métodos de análisis epidemiológico ala identificación del uso de medicamentos en la institución.

Palabras clave: farmacoepidemiología, uso racional, medicamentos, farmacéutico.

SummaryFrom an epidemiological perspective, the medicine is analyzed as a determinant, because now, is an essential tech-nology for health, but its improper use can cause illness and death. That is why it has been developed the concept ofpharmacoepidemiology, to help improve the use of medicines. The purpose of this article is to offer a reflection thatserves as in put to discuss the pharmaceutical intervention, pharmacoepidemiology and rational use of medicines,as variables that influence its management in health institutions. The interventions made by the hospital pharmacistfor rational medicines use are evident; however, it is necessary that he can identify the information needs of thehealth team of the institution. This can be achieved systematizing data on medicines prescribing practices in the ins-titution, which would establish patterns of medicines use in institutional services. Here pharmacoepidemiology playsan important role by allowing the pharmacist, systematize information to make decisions about the type of advicerequire by health professionals, it allows him to apply the methods of epidemiological analysis to identify the use ofmedicines in institution.

Key words: pharmacoepidemiology, rational use, medicine, pharmacy.

* Cátedra de Salud Pública. Facultad de Farmacia UCV. Telef. 605-27-64. E-mail: [email protected]

Intervención farmacéutica hospitalaria: uso racional de medicamentos y farmacoepidemiologíaHospital pharmaceutical intervention: Rational use

of drugs and pharmacoepidemiology

WANDER J CAIRES R*

Introducción

La importancia del medicamento, considerado«co mo toda sustancia y sus asociaciones o combina-ciones, destinadas a prevenir, diagnosticar, aliviar ocu rar enfermedades en humanos (Ley de Medica men -tos, 2000)», en los sistemas de salud ha sido aborda-

do desde diferentes perspectivas. Así tenemos quedes de el punto de vista económico la im por tancia delos medicamentos se ha centrado fundamentalmente,aunque no en forma exclusiva, en el incremento pau-latino del porcentaje de gasto en salud necesario parala adquisición de los mismos a los fines de satisfacer


intervención fArMAcéuticA hospitAlAriA: uso rAcionAl de MedicAMentos y fArMAcoepideMiologíA

las demandas de salud de una población determina-da. Desde una perspectiva de salud pública el medica-mento se analiza como un insumo para la pres taciónde servicios de salud, considerando as pec tos como elacceso de la población a medicamentos de calidad,en cantidad suficiente y oportunamente, la disponibi-lidad de medicamentos en las instituciones de salud;así como las consideraciones referentes a su regla-mentación. Desde una perspectiva epidemiológica elmedicamento, es analizado como una causa o uno delos determinantes, ya que se reconoce que actual-mente los medicamentos constituyen una tecnologíaprimordial para la salud de la población pero su em -pleo puede provocar enfermedad y muerte, de allí quese haya desarrollado el concepto de farmacoepide-miología entendida como la aplicación del conoci-miento, métodos y razonamientos epidemiológicos alestudio de los efectos y usos de los medicamentos enlas poblaciones humanas, con la finalidad de contri-buir a mejorar su uso.

Igualmente, el concepto de uso racional de me -di ca mentos promovido por la Organización Mun dialde la Salud (OMS), pretende mejorar las prácticas depres cripción, dispensación y uso de los medicamentospor parte de los profesionales de la salud, pro vee do resy población en general. A la luz de este concepto, elfarmacéutico, como profesional de la salud formado ycapacitado en farmacología, farmacocinética y farma-coterapéutica, está en la obligación de asumir una par -ticipación activa en el asesoramiento del equipo de lasalud y sus proveedores, así como de la población enge neral, con el fin de llevar a la práctica el con cepto deuso racional, maximizando los beneficios de los medi-camentos y minimizando sus efectos nocivos.

El propósito del presente artículo es ofrecer una re - flexión teórica que sirva como insumo para el de bateacerca de la intervención farmacéutica, la farmacoepi-demiología y el uso racional de los medicamentos,como variables fundamentales que influyen en elmanejo de medicamentos en las instituciones de sa -lud, a fin de promover prácticas sanitarias que redun-den en beneficio de la salud de la población.

El medicamento como causa

La epidemiología es una disciplina científica queprocura aumentar el conocimiento sobre la salud y laenfermedad, y una práctica profesional que empleaeste conocimiento para contribuir a la solución de losproblemas de salud en la comunidad. Ahora bien, laepidemiología ha presentado diversos enfoques paraabordar los problemas de salud, asociados a la prácti-ca que los epidemiólogos han asumido en diferentesépocas. Así, existe una etapa «clásica» caracterizadapor el estudio de las enfermedades transmisibles y

una etapa, dominante en los últimos años, caracte -rizada por el estudio de las enfermedades no transmi-sibles. La persistencia de unos y otros problemas desalud supone la coexistencia de ambas perspectivas.Sin embargo, lo que constituye una característica dela epidemiología, compartida por todos los epidemió-logos, es que su ámbito de acción es la población y suinterés, los problemas de salud (Andreú, 2001). Deahí que se ha acuñado una definición que ha recibidoamplio consenso, según la cual la epidemiología con-siste en el estudio de la distribución de la enfermedady los determinantes de los sucesos y estados relacio -na dos con la salud en poblaciones humanas (MacMahon y Trichopoulos, 2001).

Esta concepción supone dos espacios de investi-gación: por un lado, el estudio de la distribución delas enfermedades en las poblaciones según sus carac-terísticas demográficas como la edad, el género y elgrupo étnico, además de la ubicación geográfica, en -tre otras; y por el otro, el estudio de los determinantesque condicionan esa distribución y que implica la in -ter pretación de los posibles factores causales.

Aun cuando diversas disciplinas han tratado deexplicar las causas de la enfermedad, la contribuciónde la epidemiología en este sentido radica en lacorrespondencia entre las causas conocidas o proba-bles de una enfermedad y el uso de los patrones de -mo gráficos, geográficos o sociales como posiblesfac tores causales; entre ellos puede mencionarse laedad, el género, el grupo étnico y la geografía, entreotros (Mac Mahon y Trichopoulos, 2001). Puede afir-marse que uno de los objetivos primordiales de la epi-demiología es la identificación de las causas de losproblemas de salud en la población, por lo que unadefinición de lo que se considera causa es necesaria.

El concepto de causa tiene diferentes interpreta-ciones dependiendo del contexto y no existe unaidentificación de lo que se considera causa que resul-te igual para todas las disciplinas. Lo que ha recibidoun amplio consenso es que la causa permite explicarpor qué se ha producido un cierto fenómeno o efecto,de ahí que la causa puede definirse como un evento oestado de la naturaleza que inicia o permite el co -mien zo, ya sea en forma sinérgica o en conjuncióncon otras causas, de una secuencia de eventos quedan como resultado un efecto. Es decir, es un aconte-cimiento, circunstancia, característica o combinaciónde estos «factores» que desempeña un papel impor-tante en la producción de un efecto (Beaglehole, Bo -nita, Kjellstrôm, 1994).

Bajo esta perspectiva el uso de los medicamentospuede considerarse como un acontecimiento, eventoo causa que puede alterar o influir en la salud de lapo blación, ya sea que favorezca la salud cuando es

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utilizado de manera adecuada por el individuo y la so -ciedad, o produciendo nuevas enfermedades en lapo blación cuando es utilizado de forma inadecuada.

Uso racional de medicamentos

Dada la importancia que los medicamentos tienenen la preservación y recuperación de la salud, la OMSha promovido el concepto y la práctica del uso racio-nal de los medicamentos, entendido como la re cep -ción oportuna, por el paciente, de un medicamentoacorde con sus necesidades clínicas, en dosis apro-piadas y a un costo que el individuo y la sociedad pue -dan soportar, con lo cual se pretende que losme dicamentos constituyan un factor que beneficie lasalud y mejore la calidad de vida de las personas(OMS, 2002). Por el contrario, el uso inadecuado o noracional de los medicamentos es causa de mayoresproblemas para la salud de la población. Entre di chosusos destacan, según la OMS, la polifarmacia o el usode un número excesivo de medicamentos por un solopaciente, el uso inapropiado de antibióticos ya seaque se trate de dosis incorrectas o para afecciones norecomendadas, el uso excesivo de determinadas for-mas farmacéuticas en casos que no lo ame ritan, laprescripción no acorde con las directrices clínicas y laautomedicación inapropiada (OMS, 2002; 2004). Otroproblema asociado al uso no racional de los medi -camentos son las reacciones adversas a los medica-mentos (RAM) que, además, constituyen un graveproblema de salud pública por el impacto que ocasio-nan sobre la salud de la población. En efecto, un me -tanálisis de 39 estudios prospectivos so bre RAMefectuados desde 1960 hasta 1994 en los Es ta dosUnidos (EEUU), reveló que la incidencia de RAM enpa cientes hospitalizados fue de 6,7% (IC 95% 5,2-8,2%) y la incidencia de RAM fatales fue de 0,32%(IC 95% 0,23%-0,41%). Se estimó, para el año 1994,que alrededor de 2.216.000 (IC 95% 1.721.000-2.711.000) pacientes hospitalizados presentaronuna RAM, de ellos, 106.000 (IC 95% 76.000-137.000)mu rieron a causa de una RAM fatal, lo que ubicó a lasmuertes por RAM entre la cuarta y sexta causa demuer te en los EE.UU. para ese año. Incluso, tomandoel límite de confianza inferior (76.000 defunciones),los autores encontraron que las muertes debidas aRAM ocupaban el sexto lugar entre las causas demuerte en los EEUU (Lazarou y col., 1998). Otra inves-tigación iniciada en 1998 sobre eventos adversos ame dicamentos y sus reportes, detectó, entre 1998 y2004, 16 diferentes RAM en 1.699 pacientes evalua-dos, de los cuales 169 murieron como consecuenciade la reacción adversa, lo que implica una incidenciade 10% de mortalidad por una RAM (Bennett y col.,2005). Es necesario aclarar que las RAM, son proce-

sos resultantes de la acción de los medicamentos so -bre el organismo, es decir, pueden presentarse reac -cio nes adversas a los medicamentos aun cuandoéstos sean usados de forma adecuada. Por lo tanto, loque constituye un grave problema de salud es que eluso no racional de los medicamentos magnifica el im -pacto de las RAM en la población, por lo que una for -ma de mitigar el daño que ellos pueden generar en lapoblación es a través de su uso racional.

Otro de los graves problemas ocasionados por eluso no racional de los medicamentos es la resistenciaa los antibióticos. Actualmente, cerca del 70% de lasbacterias responsables de las infecciones nosocomia-les, presentan resistencia al menos a un antibióticoutilizado de forma común para su tratamiento (Bena -vi des y col., 2005). El aumento de la resistencia a losantimicrobianos se ha convertido en un serio proble-ma de salud pública. De hecho, actualmente circulancepas farmacorresistentes de los agentes que causanel cólera y otras formas de diarrea aguda, malaria,neumonía y tuberculosis, enfermedades que, en con-junto, provocan la muerte de más de 10 millones depersonas al año. La situación empeora por la falta denuevos productos farmacéuticos que reemplacen alos que han perdido su eficacia (González y Guzmán,1999; OMS/CDS/CSR., 2001). A este respecto, segúndatos de la OMS para el año 1998, 13.300.000 muer-tes en todo el mundo se produjeron debido a enfer-medades infecciosas lo que representó el 25% detodas las muertes registradas (WHO, 1999). Adicional -mente, para el mismo año (1999) en los EE.UU., 5 delas 10 primeras causas de muerte estaban relaciona-das con una enfermedad infecciosa (Cassel y Mekala -non, 2001). En 1992 las infecciones nosocomialescau saron la muerte de 19.000 pacientes ubicándo-las como la décimo primera causa de muerte en losEE.UU. El aumento de la resistencia bacteriana se pue - de atribuir, en gran medida, a la prescripción no ra -cional de los antibióticos, incluidas la prescripcióninnecesaria y la automedicación, y al uso inapropiadode ellos. Aun cuando debe reconocerse que la resis-tencia es un mecanismo innato de los microorganis-mos, el problema es que el uso no racional aumentala velocidad del desarrollo y la magnitud de la resis-tencia. Otro factor que contribuye al incremento de laresistencia bacteriana, es la actual tendencia a una co -mercialización a escala global, lo que produce unama yor circulación de mercancías, alimentos y perso-nas propiciando con ello, una mayor probabilidad detransmisión de microorganismos patógenos resisten-tes entre países a través de la proliferación de diferen-tes vías de diseminación (González y Guzmán, 1999;OMS/CDS/CSR., 2001).



Como se mencionó anteriormente una forma dega rantizar o promover un uso adecuado de los medica-mentos y disminuir el impacto negativo que ellos pue-den generar en la salud de la población, es la adopcióny práctica del concepto de uso racional de los medi -camentos desarrollado por la OMS; es decir, que lospa cientes reciban los medicamentos acordes a susnecesidades clínicas, en las dosis correctas y por eltiempo necesario al costo más bajo posible pa ra el in -dividuo y la comunidad (OMS, 2002; OMS/ MSH/ OPS,2002; OMS, 2004). Ello implica considerar los siguien-tes criterios, asumidos como criterios éticos para laprescripción adecuada de medicamentos según laOMS (OMS/MSH/OPS, 2002):

1. Elegir el medicamento preciso,

2. Una indicación adecuada, es decir, el motivode la prescripción debe basarse en evidenciaclínica,

3. Un medicamento apropiado en función de suseguridad, eficacia, eficiencia y costo,

4. Un régimen terapéutico acorde con las direc-trices clínicas y la condición particular del pa -ciente,

5. Un paciente apropiado, es decir, un pacientepara el que no existan contraindicaciones parausar el medicamento y que la posibilidad dereacciones adversas sea mínima,

6. Una dispensación acorde a los requerimientostécnicos del medicamento, incluyendo informa-ción apropiada para el paciente sobre los medi-camentos prescritos,

7. Procurar el mayor grado de apego del pacienteal cumplimiento de la terapia.

Estos criterios implican tres componentes fun da -mentales: a) la prescripción racional basada en evi -den cia clínica, b) la dispensación adecuada coninformación suficiente para el paciente y el equipode la salud, y c) el cumplimiento de la terapia porpar te del paciente. En el caso de los pacientes hos-pitalizados, el cumplimiento de la terapia pasa por eladecuado desempeño del servicio de enfermería enel cumplimiento de los intervalos de dosificación yla aplicación de la dosificación correcta de los medi-camentos.

En cuanto a la prescripción médica, es un procesodinámico e individualizado que se conduce en un en -torno donde confluyen intereses económicos, políti-cos, sociales, clínicos o biológicos. Es el resultado deun proceso que implica la entrega al paciente de unoo más récipes contentivos de los medicamentos, quese gún el médico, sirven para prevenir, mitigar o sanar

el problema de salud que originó la consulta (Padrino,2000). En el caso de los pacientes hospitalizados laprescripción se realiza a través de la orden médicacontenida en la historia clínica del paciente. Algunasin vestigaciones dan cuenta de la importancia de laprescripción racional sobre la salud de la población.Por ejemplo, el estudio realizado sobre los errores deme dicación en los EEUU. encontró que de 10.778pres cripciones de medicamentos a pacientes hospita -lizados, 616 presentaron un error en la prescripción(5,7%); 320 pacientes presentaron errores en los me - di camentos que le fueron prescriptos y los errores fue - ron más frecuentes entre la población adulta alcom pararla con otros grupos de edad. Adicional men te,64 pacientes tenían 3 o más prescripciones con erro -res de medicación siendo los más frecuentes las dosisinadecuadas, y las vías de administración incorrectas,y los antibióticos fueron los medicamentos más co -mún mente presentes en estos errores (Kaushal y col.,2001). Otro estudio sobre la calidad de la prescripciónde antibióticos encontró que de 609 pacientes quere cibieron prescripción de antibióticos, el 10,8% nopresentaba enfermedad infecciosa que justificara laindicación; 32% de los pacientes que presentaronindicación para un antibiótico, se les recomendó unoincorrecto; la duración aconsejada del tratamientofue incorrecta en el 47,4% de los pacientes (Vergelesy col., 1998).

Para satisfacer los criterios de una prescripciónracional es necesario que el médico siga un procesonormalizado que se inicia con el diagnóstico precisodel problema que requiere intervención terapéutica.El médico, basado en la información sobre el medica-mento y la terapéutica, adopta una decisión sobre eltratamiento que requiere para alcanzar el objetivodeseado en determinado paciente. Posteriormente, sedebe seleccionar el mejor medicamento posible paraese paciente en particular, tomando en consideraciónsu seguridad, eficacia, y costo; asimismo, debe deter-minar la dosis, la vía de administración y la duracióndel tratamiento según la condición clínica del pacien-te. Finalmente, el prescriptor debe establecer el me -canismo de seguimiento del paciente, considerandolos posibles efectos terapéuticos y adversos del trata-miento prescrito (OMS/MSH/OPS, 2002).

Es evidente que la falta de conocimiento o la in -for mación imprecisa o equivocada acerca de las pro-piedades y usos de los medicamentos conduce ade cisiones erróneas en el momento de la elecciónterapéutica; entre esas decisiones se pueden men-cionar: órdenes médicas para el paciente incorrecto;medicamentos, dosis, frecuencia de dosificación, víade administración o forma de dosificación inadecua-das; indicación errada para el uso del medicamento;

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combinaciones inadecuadas de medicamentos; aler-gia a los medicamentos prescritos; medicamentoscon traindicados; deficiencia en la información clínicasobre el paciente; interacción entre los medicamen-tos prescritos; interacción de los medicamentos conalimentos o pruebas de laboratorio, entre otros.

En conclusión puede afirmarse que la prescripciónracional implica o comprende la adopción de una de - cisión sobre una terapia particular basada en la in - formación, y aquí es necesario precisar que dichain for mación debe ser confiable, es decir, debe ser in - formación técnica sobre el medicamento que incluyaentre otras el rango terapéutico, la dosis frecuente, lasposibles reacciones adversas, las contraindicacionesabsolutas o relativas que presenta el medicamento.

En la mayoría de los casos, la información que es -tá disponible entre los profesionales de la salud, pro -ce de de los fabricantes y en su enfoque prevalece elaspecto publicitario y comercial sobre lo sanitario.Auna do a ello está la entrega de muestras médicasque por lo general, acompaña la publicidad, las cua-les tienen como objetivo influir en el acto de la pres-cripción, obviando los criterios técnicos necesariospara la toma de decisiones en torno a una alternativaterapéutica adecuada a las necesidades del paciente(Balleza, 1999).

La intervención farmacéutica

El problema de la prescripción no racional ameritael desarrollo de servicios que promuevan el uso ra -cional de los medicamentos a través de diversos re -cursos, entre los que destacan la disponibilidad deinformación técnica para los profesionales de la salud.En el caso de los hospitales esta función la cumplenlos servicios farmacéuticos hospitalarios, entendidosco mo el grupo de servicios relacionados con el medi-camento, destinados a apoyar las acciones de salud,a través de una atención farmacéutica que permita laen trega rápida y oportuna de los medicamentos a pa -cientes hospitalizados, con criterios de calidad en lafarmacoterapia (Balleza, 1999). Ello implica lo si guien -te: a) una integración de los servicios farmacéuticos enlos programas y servicios de salud de la institución,b) un proceso de gestión del suministro de medicamen-tos en la institución, el cual persigue la conservación,el control de calidad, la seguridad y eficacia terapéuti-ca de los medicamentos, c) el seguimiento y la evalua-ción del uso de los medicamentos y d) la obtención,manejo y difusión de información so bre medicamen-tos y la educación permanente del equipo de la salud,el paciente y la comunidad para pro mover un uso ra - cio nal de los medicamentos (OPS/OMS, 1990).

Uno de los aspectos más importantes de la aten-ción farmacéutica hospitalaria consiste en mejorar la

calidad de la atención al paciente, garantizando la te -rapéutica más adecuada, incluyendo el concepto decorresponsabilidad del farmacéutico en los resultadosdel paciente, y que constituye el equivalente del actode dispensación de medicamentos para los pacientesambulatorios. La corresponsabilidad del farmacéuticose plantea como una participación activa junto al res -to del equipo de salud: médicos, enfermeras, bioana-listas, entre otros, en la toma de decisiones sobre elmedicamento según las condiciones particulares delpaciente. Dentro de la atención farmacéutica hospita-laria se ha definido el concepto de intervención far-macéutica entendida como todas las actuaciones enlas que el farmacéutico participa activamente en latoma de decisiones, relativas a la terapia de los pa -cien tes y también en la evaluación de los resultados(Clopés, 2005).

Diversos estudios dan cuenta de la efectividad dela intervención farmacéutica en el mejoramiento delos patrones de prescripción de medicamentos en losservicios hospitalarios; (Pasquale y col., 2004;). Porejemplo, el estudio de Pinteño y colaboradores efec -tuado para valorar la intervención farmacéutica sobrela terapia secuencial con levomefloxacina en pa cien teshospitalizados, demostró que la intervención farma -céutica redujo el tiempo de tratamiento con levome-floxacina intravenosa (IV) de 6,4 a 3,9 días, es decir,una reducción de 3,2 días (p < 0,001) y a su vez pro-dujo un incremento en la duración media de 2,4 díaspara la terapia con levomefloxacina vía oral (Pinteño ycol., 2004), Otro estudio realizado por Kucukarslany colaboradores, demostró que la incorporación delfarmacéutico hospitalario al equipo de revista médicaredujo la incidencia de errores de prescripción y dereacciones adversas a los medicamentos en un 78%(Kucukarslan y col., 2003)

Las acciones que puede realizar el farmacéuticopara prevenir o resolver los problemas relacionadoscon la prescripción de medicamentos (lo cual condu-ce a ineficacia de la terapia y a pérdida de calidad devida del paciente), pueden tener lugar en diferentesni veles de atención a la salud dependiendo de la me -to dología establecida para abordar el evento, entreellas pueden mencionarse:

1. ANTES DE QUE SE PRODUZCALA PRESCRIPCIÓN MÉDICA

Mediante la incorporación del farmacéutico alequipo de salud que atiende al paciente y participan-do en el establecimiento de normas de utilización demedicamentos, en el diseño de protocolos y guías clí-nicas, y en la valoración de su cumplimiento medianteestudios de utilización de medicamentos y auditoríasterapéuticas.



2. UNA VEZ REALIZADA LA PRESCRIPCIÓN MÉDICA

A través del seguimiento del régimen terapéutico,aspecto que implica la revisión y análisis de las pres-cripciones médicas, del perfil farmacoterapéutico delpaciente y la actuación activa del farmacéutico en lasala de hospitalización.

El seguimiento de la farmacoterapia es un proce-so continuo, cuya finalidad es identificar y resolverproblemas relacionados con los medicamentos a finde realizar intervenciones farmacéuticas dirigidas aaumentar la eficacia y efectividad de los medicamen-tos y disminuir los riesgos implícitos en su uso.

El seguimiento de la farmacoterapia incluye la eva-luación de: a) la adecuación del régimen farmacote ra -péutico a las necesidades clínicas del paciente, b) laposibilidad de duplicidad terapéutica, c) la idoneidadde la vía y método de administración del medica men -to, d) el grado de cumplimiento, por parte del pa cien tey del equipo de salud, del tratamiento prescrito, e) laidentificación de posibles interacciones medicamento-medicamento, medicamento-alimento, medicamento-prueba de laboratorio y medicamento-patología, f) losdatos clínicos y farmacocinéticos del paciente útilespara valorar la eficacia del régimen terapéutico y anti-cipar posibles efectos adversos y toxicidad, g) la iden-tificación de los signos físicos y síntomas clínicos quesean relevantes para el régimen terapéutico que reci-be el paciente, h) la aprobación de uso de medica-mentos no autorizados en el formulario terapéuticode la institución de las guías de prescripción de medi-camentos, i) la recomendación de terapia alternativaen función de la condición clínica del paciente, j) lapro visión de órdenes especiales de medicamentos,entre otras (Kucukarslan y col., 2003; Clopés, 2005).

Conclusión

Las múltiples intervenciones que realiza el far ma -céutico hospitalario en procura de un mejor desem -peño de los profesionales de la salud, sobre el usora cional de los medicamentos son evidentes. Sinem bargo, tal y como se ha mencionado, así comoel mé di co requiere información técnica, confiable yopor tuna para realizar una prescripción racional, elfarmacéutico hospitalario, también requiere informa-ción sobre el uso de los medicamentos en el hospital.Además de la formación propia de este profesional enáreas como la farmacología, la farmacoterapéutica yla farmacocinética, es necesario que el farmacéuticopueda identificar las necesidades de información delequipo de salud de la institución. Ello puede lograrlosistematizando datos sobre las prácticas de prescrip-ción de medicamentos en la institución, por ejemploidentificando los errores más comunes en la prescrip-ción, tales como dosis, frecuencia de administración,

elección de la vía de administración incorrecta, entreotros; lo que significaría establecer patrones acercade la frecuencia de los errores, tipo de medicamentosimplicados, los servicios involucrados. Igualmentepuede identificar y sistematizar las causas que origi-nan estos errores entre las que se pueden mencionar,la influencia de la publicidad de la industria farmacéu-tica o las deficiencias en la información técnica a laque accede el equipo de salud, la incorporación denue vo personal de salud o el desconocimiento de lanormativa institucional sobre uso de medicamentos,só lo por mencionar algunas. Aquí la farmacoepi -demiología juega un papel importante como herra-mienta que le permitiría al farmacéutico hospitalario,sistematizar información necesaria para tomar deci-siones en torno al tipo de asesoramiento que requie-ren los profesionales de la salud y la población engeneral, pues le permite aplicar los métodos de análi-sis epidemiológico a la identificación de las causas deerror en la prescripción y el uso de medicamentos enla institución. Desde esta perspectiva se vislumbra laepidemiología, y en especial la farmacoepidemiolo-gía, como un área del conocimiento útil al campo delejercicio profesional farmacéutico, que le permitirátener mayor impacto en su actividad cotidiana, en par-ticular sobre la promoción del uso racional de losmedicamentos y en general en una mejoría en la cali-dad de atención y la salud del paciente.


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Recibido: 24 de abril de 2009 Aceptado: 5 de octubre de 2009


TostónBoheravia difusa L.

Familia:

Nyctaginaceae

Sinónimos:

B. paniculata.L.C. Rich, también indicado porAyen su (1981) como sinónimo de

B. diffusa var. diffusa; B. hirsuta. Willd B. caribaeaJacq.

Uphof indica B. diffusa como sinónimo de B. re -pens L.

Otras especies:

B. diffusa var. difusa

Nombres vulgares: Tostón, moradilla, patagónblan co, patagón rouge , valerique.

Distribución: Regiones de América tropical, lasAn tillas, Martinica, en Venezuela frecuentemente enformaciones xerofíticas, especialmente en las de lare gión del litoral. (Schnee, 1984). En todo el trópicomundial, nativa de la India, donde se considera unade las más abundantes y problemáticas malas hier-bas, y sumamente variable según los microambien-tes donde se encuentra creciendo (Hedrick, 1919;Watt, 1889-1896).

Descripción botánica: Hierba perenne hasta de1m de alto, con pelos glandulares pegajosos. Hojassuborbiculares, aovadas u ovales de 2 a 5 cm., re don - deadas a agudas; flores moradas a rojo sangre encabezuelas formando cima; periantio rojo- purpúreo;fruto obovoideo, de 2,5 a 3mm, densamente pu bes -cen te, 5 anguloso. (Germosen, 1995; Hoyos, 1985).

Parte utilizada: Raíz y Hojas.

Usos tradicionales:

Raíz: Tiene acción como laxante, diurético, antihel-míntico, y como medicina refrescante. Se utiliza co mo

El Jardín Medicinal de la Revista

El tostón, el té negro y la Ortiga major

GERARD HAIEK*, STEPHEN TILLETT*, S PÉREZ*

* Herbario Víctor Manuel Ovalles. Facultad de Farmacia. Universidad Central de Venezuela.

32

gerArd hAiek, stephen tillett, s pérez

un buen expectorante y se prescribe en casos severosde asma; cuando la infusión es tomada en largasdosis su acción es como un emético, también es utili-zada en casos de bronquitis asmática. La raíz pulveri-zada en agua es una aplicación común en casos dedebilidad general. (Watt, 1889-1896). En Guá rico uti -lizan el cocimiento de la raíz para contener la he -morragia. (Pittier, 1970). En Guadalupe y Martinínca laraíz de esta y de B. hirsuta Willd se utiliza contra el as -ma (Ayensu, 1981).

Raíz y hojas: En Haiti las hojas y la raíz son consi-deradas como estimulante, tónico, sudorífico, vermí-fugo y antiespasmódico (Morton, 1981). La decocciónde toda la planta se bebe como antihemorragico.(Hoyos, 1985). En Angola (como B. repens) la deco-ción de las hojas se utiliza para ictericia; las raíces y

hojas se consideran expectorante, emético, y se utili-zan para asma. (Uphof, 1968).

Otros usos: En el Perú comen las raíces de Boer -haavia tuberosa Lam. como hortaliza, de igual mane-ra en Australia central con las de B. repens, de lacual también comen las hojas en sopa o como espi-naca (Uphof, 1968).

Composición química: La planta contiene alcaloi-des y aminoácidos. El tallo verde contiene boerhavinay ácido boerhávico (Germosen, 1995). También con-tiene considerable tanino, nitrato de potasio y el alca-loide punarnavine, que es algo tóxico (Morton, 1981).

Actividad biológ ica: La planta ha sido evaluadacomo nutriente y se ha planteado que su ingestión in -duce regeneración del tejido renal (Germosen, 1995).

Té NegroCamelia sinensis L.

Familia: Theaceae

Sinónimos:

Camelia bohea (L) Sweet; Camelia thea L.; Theabohea L.; Thea sinensis.

(Bailey, L. H. 1976).

Nombres vulgares: Té Negro

Distribución:

El té es una planta de las regiones tropicales y tem -pladas cálidas. El té puede prosperar en terrenos si -tua dos desde el nivel del mar hasta una altura de

1500m. A menudo se instala este cultivo en las lade-ras empinadas y en los suelos demasiado pobres paraque puedan mantener otras plantas. En la China el tése cultiva en pequeñas granjas y se prepara para elmercado siguiendo métodos primitivos. En cambio enSri Lanka y la India este arbusto crece en grandesplan taciones y en su preparación se emplean los mé -to dos mecánicos más modernos.

Descripción botánica:

La planta del té en estado silvestre es un pequeñoárbol pero en cultivo crece como un arbusto de 0.90 a1.20 m de altura. Sus hojas coriáceas y lanceoladas,tienen el borde dentado y poseen numerosas glán -dulas oleíferas. Da unos frutos en forma de cápsula.Una poda constante estimula el vigoroso desarro llo debrotes nuevos, que son la fuente del producto comer-cial (Hill, 1965).


el JArdín MedicinAl de lA revistA

Parte utilizada: Las hojas.

Usos tradicionales medicinales: Cuando se ha -ce una infusión de té en agua hirviendo, el alcaloidey el aceite se disuelven rápidamente y la bebida re -sul tante tiene un efecto estimulador y un aroma y ungusto característico. Si se dejan las hojas en el aguadurante más tiempo se disuelve el tanino y la bebida

se torna amarga y pierde sus cualidades beneficio-

sas, salvo contra la diarrea (Bailey, 1976).

Composición química: El té contiene del 2 al 5

% de teía, alcaloide idéntico a la cafeína, además de

un aceite volátil y una considerable cantidad de tani-

no (del 13 % al 18 %).

Ortiga majorUrtica dioica L.

Familia:

Urticaceae

Nombres vulgares:

The common nettle (inglés); la grande ortie pignan-te (francés); pokrzywa (polaco); nagy csalán (hun garo);urtiga-maior, ortiga-maior, urtigâo, ortigâo, herba docego (portugués y gallego); ortiga major, ortiga gros-sa, ortiga gran, ortigga barragana, ortiga ordiga, ort-niga, ai xordiga, ortiga morta (catalan); asun, asuin,asoin, osin, ausin, hausin, azun, azuna (vasco); kra-piva (ru so) (Begnini y col., 1964; Boulos, 1983; FontQuer, 1962).

Distribución y hábitat :

Se encuentra hasta 3100 msnm, desde el marhasta la región alpina, en la calle, en fosas, etc.Planta herbácea perenne (Begnini y col., 1964). Esuna planta que se ha aclimatado a terrenos humífe-ros de zonas templadas (Fichas Populares sobrePlantas Medicinales, 1992).

Descripción botánica

Planta herbácea perenne de las zonas templadas,crece hasta 1 m de alto, es una planta duradera, ta llocubierto de pelos urticantes. Las hojas nacen en todala planta, las inferiores son aovadas y se van es tre -chan do a medida que nacen más arriba, tienen for -ma lanceolada o acorazonada, el contorno congran des y desiguales muescas. Las flores son peque-ñas, crecen en racimos colgantes y ramificados, pé ta -los de color amarillo pálido (Fichas Populares sobrePlan tas Medicinales, 1992, Uphof, 1968).

Usos medicinales:

Excelente en la hidropesía (retención de líquidoen tre los tejidos, pies hinchados, agua en el vientre,etc.). En los niños contra la escrofulosis y las impure-zas de la piel, para las digestiones débiles y catarrosdébiles. Perturbaciones funcionales de la matriz, me -jora la menstruación (Boulos, 1983).

Se recomienda para promover la eliminación deácido úrico y mejorar las afecciones reumáticas; asícomo favorecer la eliminación de glucosa en los pa -cientes diabéticos (Fichas Populares sobre PlantasMe dicinales, 1992).

34

gerArd hAiek, stephen tillett, s pérez

Como verdura, se toma hervida y sazonada con saly aceite, como las espinacas; se digiere con gran fa ci -lidad y constituye un alimento de excepcional im por -tancia para los inapetentes, las muchachas cloróticas,los gotosos, los reumáticos, para los convalecientesque no pueden comer todavía fuerte (Uphof, 1968).

Contra los dolores reumáticos, las ortigas reciénarrancadas, vivas, se utilizan como revulsivas, sacu-diendo con ellas, sin excesiva violencia, los miembrosenfermos, junto a las articulaciones y en torno deellas, repetidas veces al día. Las ortigas también pue-den contrarrestar la acción alérgica de los moluscos ycrustáceos marinos en las personas que, co mién do -los, padecen urticarias; basta con tomar la tin tura deortiga para notar sus efectos (Font Quer, 1962).

Detalle de la inflorescencia

Propiedades: diurética, algo estimulante del estó-mago y los intestinos, purifica la sangre, acción he -mostática, astringente, antidiarreico, hematopoyètica,galatagoga, aumenta la secreción pancreática, hipo-glucemiante, antihemorragico, antirreumática, de -sinflamante, metabolizante, tónica (Begnini y col.,1964; Boulos, 1983; Fichas Populares sobre PlantasMe dicinales, 1992).

Composición química:

La planta fresca contiene 5-6 % de proteína y enla planta seca 23-24 %, de la cual el 70% está cons -tituido por proteína digerible. Con respecto a losaminoácidos, se encuentran todos los aminoácidosesenciales. De las aminas, en los pelos se encuentraacetilcolina (0,01-0,4 %) y 5-oxitriptamina, en la hojahistamina. Los azúcares son del tipo mono-, di-, tri-sacáridos y celulosa. También contiene ácido fórmi-co y acético; las vitaminas C, B2 y K; taninos, cera ymucílago (Begnini y col., 1964; Fichas Populares so -bre Plan tas Medicinales, 1992). La semilla maduratie ne 15,5 calorías (por 100 mg) y 23,1 % de grasa(Duke, 1986).

Notas de interés y otros usos:

En Guatemala es una planta introducida que se hanaturalizado en ciertas regiones del país. Se reprodu-ce por semilla o por brotes de la planta madre (FichasPopulares sobre Plantas Medicinales, 1992).

Las yemas apicales las utilizan para hacer sopa enalgunos países de Europa. El tallo es fuente de fibra.Es recomendada como una planta comestible de

emergencia. Las semillas y la raíz son usadas comoastringente, especialmente en remedios caseros,tam bién como ingrediente en productos que estimu-lan el crecimiento capilar y para lavar el cabello(Uphof, 1968).


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B

Boheravia difusa L ........................................................................................... 31Búsqueda exploratoria..................................................................................... 2

C

Cálculos cuánticos............................................................................................ 15Camelia sinensis L............................................................................................ 32Comportamiento reológico ............................................................................. 9

E

Estudio conformacional y electrónico............................................................ 15

F

Farmacéutico .................................................................................................... 24Farmacoepidemiología.................................................................................... 24

G

Glicerina ............................................................................................................ 9Granulados de Propranolol............................................................................. 2

H

HPMC................................................................................................................ 9

M

Medicamentos .................................................................................................. 24

N

Neurotransmisores........................................................................................... 15

O

Ortiga major...................................................................................................... 31

R

Receptores dopaminérgicos............................................................................ 15

S

Sustitución nucleofílica radicalaria unimolecular ....................................... 15

T

Té Negro ....................................................................................................... 31, 32Técnica Heurística ............................................................................................ 2Tostón ................................................................................................................ 31

U

Urtica dioica L .................................................................................................. 33Uso racional ...................................................................................................... 24

ÍNDICE DE DESCRIPTORESVol. 73 - Nº 1 - 2010

36

A

Andujar Sebastián ...................................................................... 15

Angel Guío Jorge E ..................................................................... 15

B

Buonanno R Mónica J................................................................ 9

Barolo Silvia ............................................................................. 15

C

Caires R Wander J ..................................................................... 24

CH

Charris Jaime E ........................................................................ 15

E

Enriz Ricardo D ......................................................................... 15

G

Garrido María del Rosario .......................................................... 15

H

Haiek Gerardo .......................................................................... 31

Hernández Verónica.................................................................. 15

Herrera Cano Natividad ............................................................. 15

I

Israel Anita ............................................................................... 15

M

Migliore de Ángel Biagina........................................................... 15

O

Ortega José .............................................................................. 15

P

Pérez S ..................................................................................... 31

R

Ramírez María M........................................................................ 15

Rosales Cecire .......................................................................... 15

Rossi Roberto ........................................................................... 15

S

Saavedra Cuadra Iván I.............................................................. 2

Salazar de Saavedra Mariela M ................................................... 2

Santiago Ana ............................................................................ 15

Suárez-Roca Heberto................................................................. 15

T

Tillett Stephen .......................................................................... 31

ÍNDICE DE AUTORESVol. 73 - Nº 1 - 2010


La Revista de la Facultad de Farmacia fue creada en1959 y constituye una publicación periódica, arbitrada,de aparición semestral, destinada a promover la difu-sión de artículos científicos en el área de las ciencias dela salud, así como en áreas básicas y aplicadas relaciona-das con la obtención, ensayos, análisis, usos y produc-ción de medicamentos, alimentos, cosméticos, tóxicos ysubstancias relacionadas.

Está basada en la existencia de un Comité Editorial,consistente en un editor-director, editores asociados yuna Comisión Editorial. Los manuscritos que publicapue den ser de autores nacionales o extranjeros, resi-dentes o no en Vene zuela, en español o inglés. Los ma -nuscritos deben ser trabajos inéditos y su aceptaciónpor el Comité Editorial implica que no ha sido publica-do, ni está en proceso de publicación, en otra revista enforma parcial o total. Igualmente podrán ser publicadasrevisiones o cartas al editor. El manuscrito deberá iracompañado de una carta de solicitud firmada por elautor responsable. En caso de ser aceptado, el ComitéEditorial no se hace responsable del contenido expresa-do en el trabajo publicado. Aquellos manuscritos que nose acojan a las condiciones indicadas o que sean recha-zados por dos de los árbitros que dictaminen sobre sucalidad y contenido, no serán publicados y serán devuel-tos a los autores.

Forma y preparación de los manuscritos

Para la publicación de trabajos científicos en la Re -vista de la Facultad de Farmacia, los mismos estarán deacuerdo con los requisitos originales para su publica-ción en revistas biomédicas, según el Comité Interna cio -nal de Editores de Revistas Médicas (2003). Además, loseditores asumen que los autores de los artículos co no -cen y han aplicado en sus estudios la ética de expe ri -men tación (Declaración de Helsinki, y el Có digo deBioética y Bioseguridad, 2da. edición, 2002, del Minis te -rio de Ciencia y Tecnología y el Fondo Nacional de Cien -cia y Tecnología).

Los manuscritos deben ser enviados en original ydos copias impresas dentro de un sobre de papel grue-so, incluyendo copias fotográficas y figuras entre car -tones para evitar que se doblen, con una versión endis kette o CD-ROM. Los ma nuscritos deberán ser envia-dos al Editor-Director a la Di rección de la Revista, en elInstituto de Investigaciones Far macéuticas de la Fa -cultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela,Los Chaguaramos, Apartado Postal 40109, Nueva Gra -nada, Caracas, Venezuela.

Los manuscritos deben estar escritos a doble espa-cio, en papel Bond blanco tamaño carta, por una cara,sin borrones ni tachaduras y con márgenes de 2,5 cm.Todas las páginas deben ser numeradas correlativamen-te, empezando por el título. El número de la página de -berá colocarse en el ángulo superior derecho de cadapágina. Su longitud no debe exceder de veinte páginas,excluyendo el espacio destinado a figuras, tablas yleyendas.

Cada uno de los componentes del original deberácomenzar en página aparte, en la secuencia siguiente:

a. Página del título, nombre completo de(l) (los)autor(es) y su filiación institucional.

b. Resumen y palabras clave.

c. Texto (Introducción, materiales y métodos, resul-tados, discusión, conclusiones y recomenda -ciones).

d. Agradecimientos.

e. Referencias bibliográficas.

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3. En cuanto al texto, debe dividirse en: Introduc ción,materiales y métodos, resultados y discusión. La in -t roducción debe aparecer después del resumen,de be contener lo esencial para situar el problema yla justificación del trabajo utilizando las referenciasmás relevantes. Los materiales y métodos debencon tener la descripción breve y clara que permita lacomprensión y la reproducibilidad del trabajo. Encaso de técnicas y métodos clásicos ya publicados,se debe indicar sólo la referencia. Los resultadosdeben ser presentados en forma clara y precisa, conun mínimo de discusión o interpretación personal.Todas las figuras y tablas deben ser citadas en el tex -to. La discusión debe ser restringida a la interpreta-ción de los resultados y eventualmente a compararcon los resultados de otros autores. Las conclusio-nes pueden ser incluidas dentro de la discusión; sinembargo, se puede hacer una sección aparte, indi-cando de forma clara y concisa los nuevos hallazgos.Se pueden incluir recomendaciones de aplicaciónpráctica. Los agradecimientos deben hacerse a laspersonas o instituciones que han hecho contribucio-nes al estudio.

4. Las referencias bibliog ráficas: Las mencionadasen el texto deben citarse escribiendo entre parénte-sis el apellido y año. Ejemplo: (Ávila, 1983); (Brenesy Rodríguez, 1961); (Zimermann y col., 2003).

La lista de referencias bibliográficas llevará por título«Referencias bibliográficas» y su ordenamiento serásegún el orden alfabético manteniendo la estructurasiguiente: Autor(es): Apellido(os), inicial del nombre,año, título del artículo, revista (abreviatura acep -tada), Vol. número, páginas (en el caso de artículoscien tíficos). No se aceptarán trabajos que no se ajus-ten a las normas presentes.

Ejemplos:

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Ávila JL, Ávila A, Muñoz E. 1981. Effect of allopurinolon different strains of Trypanosoma crusi. Am J TropMed Hyg 39: 769-774.

En el caso de que se trate de referencias de librosdebe contener:

Nombre(es) de autor(es), capítulo del libro. En: títu-lo de libro, número de la edición (excepto si es la pri-mera), edi torial, lugar de la edición, año de publicacióny páginas.

Ejemplo:

Decampo R, Moreno SNJ. Free radicals intermediatesin the antiparasitic action of drugs and fugacitic cells.En: Free radicals in Biology. Eds: WA-Pryors AcademicPress, 1984. pp. 243-288.

5. Tablas: Las tablas deben presentarse en hojas se -paradas, a doble espacio, y numeradas correlativa-mente en nú meros romanos con el título en la partesuperior. No se de be duplicar material del texto o delas figuras. En caso necesario coloque material expli-cativo en notas al pie de la tabla y no en el encabe -zamiento; explique en notas al pie de la tabla lasabre viaturas no estandarizadas o utilizadas; identifi-que claramente las variables tales como desviaciónestándar y error es tándar de la media; cite cada tablaen orden correlativo den tro del texto; cite la fuentede información al pie de la tabla si ésta no es original.

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Todas las figuras deben ser identificadas en el rever sode la hoja, indicando número de la figura, apellidos ynombres de los autores (Ejemplo: Fig. 1; Fig. 2; etc.).

En caso de fotografía de personas evite que el sujetosea identificable, o acompañe de la autorización es -crita de la misma.

Las leyendas de las figuras deberán presentarse adoble espacio en página aparte y usar el número quecorresponde a cada figura. Cuando se usen símbo-los y fechas, números o letras para identificar partesen las figuras, identifíquelas y explique cada una enla leyenda. Si se trata de fotomicrografía, indique laescala e identifique el método de coloración.

Fórmulas y ecuaciones: Éstas deben presentarseclaramente para su reproducción.

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REVISTA FACULTAD DE FARMACIA Nº 73-1

Se imprimió durante el mes de junio de 2010

en los talleres tipográficos de Miguel Ángel García e Hijo, s.r.l.

en la Ciudad de Caracas - Sur 15 • Nº 107 - El Conde

Teléfono: 576.13.62 • Tiraje: 300 ejemplares

[email protected]

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