EVALUATION PAR DES OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE DE LA TOLERANCE TUBULAIRE PROXIMALE RENALE AUX

ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES OU NUCLEOTIDIQUES CHEZ LES PATIENTS MONOINFECTES PAR LE VIRUS VHB

CONTACT MEDICALMédecin coordonnateur

Pr V. LOUSTAUD-RATTIveronique.loustaud-ratti@chu-limoges.fr

Tél: 05 55 05 66 84

CONTACT RECHERCHE CLINIQUEAttachée de Recherche Clinique

Elodie PICOTelodie.picot@chu-limoges.fr

Tél: 05 55 05 55 55 poste 51 688 Fax: 05 55 05 63 01

CHU de Limoges - 2 avenue Martin Luther King87000 LIMOGES

CONTACT PROMOTEUR LIMOGESARC Coordonnateur d’études

Sandrine NATURELsandrine.naturel@chu-limoges.fr

Tél. 05 55 05 63 49 - Fax. 05 55 05 66 96

CHEF DE PROJET Jérémie JACQUES

jeremiejacques@gmail.com Tél: 05 55 05 66 84

AVEC LE SOUTIEN DE BMS

RATIONNEL DE L’ETUDE

ANALOGUESPHYSIOPATHOLOGIE

DE L’ATTEINTE RENALEET DE SES CONSEQUENCES

ANALOGUES NUCLEOTIDIQUESANALOGUES NUCLEOTIDIQUES

Rodriguez S, Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(4):545-559

PHYSIOPATHOLOGIECONSEQUENCES DE L’ATTEINTE TUBULAIRE PROXIMALE

PHYSIOPATHOLOGIECONSEQUENCES DE L’ATTEINTE TUBULAIRE PROXIMALE

Prié D, N Engl J Med 2010;362:2399-409.

Fuite urinaire du complexe VD/VDB Non réabsorbé par atteinte de l’endocytose tubulaire proximale

diminution de l’absorption intestinale de calcium et de phosphore,

hyperparathyroïdie secondaire et résorption osseuse du phosphate et du calcium

Fuite urinaire du complexe VD/VDB Non réabsorbé par atteinte de l’endocytose tubulaire proximale

diminution de l’absorption intestinale de calcium et de phosphore,

hyperparathyroïdie secondaire et résorption osseuse du phosphate et du calcium

ANALOGUES, VHB ET TOXICITE RENALE

EN CLINIQUE

Ténofovir : nombreuses études, résultats hétérogènes•Diminution significative de la Cl Creat vs autres analogues (-13,3 vs -7,5 ml/mn p=0,005) (1) •Hypophosphatémie isolée

Sd de Fanconi : Incidence rare 0,3 à 2%. (2)

Ténofovir : nombreuses études, résultats hétérogènes•Diminution significative de la Cl Creat vs autres analogues (-13,3 vs -7,5 ml/mn p=0,005) (1) •Hypophosphatémie isolée

Sd de Fanconi : Incidence rare 0,3 à 2%. (2)

ANALOGUES NUCLEOTIDIQUESL’expérience du ténofovir dans la pathologie VIH

ANALOGUES NUCLEOTIDIQUESL’expérience du ténofovir dans la pathologie VIH

(1) Gallant JE, Clin Inf Dis 2005 ;41 :570-571 (2) Karras A, Clin Inf Dis 2003 ;36 :1070-4

VIH : atteinte spécifique de la cellule tubulaire proximale

Évolution du débit de filtration glomérulaire (MDRD)chez les hommes chez les femmes

120

110

100

901 32 4

Années

Non traités

EG

FR

(m

l/m

n)

120

110

100

901 3 4

Années

Traités

Traitées

Non traitées

2

(1) Rodriguez S, Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(4):545-559 (2) Izzedine H, Kidney intern 2004 

(3) EASL 2010 - D’après Mauss S et al., abstract 727,

1 - VHB présent dans les cellules tubulaires rénales ?(1) 2- Prévalence des anomalies rénales chez les patients infectés par le VHB non traités : 30% d’hématurie, 8% de glycosurie, 10% d’hypophosphatémie. (2)

LE VIRUS : TOXICITE PROPRE SUR LA CELLULE TUBULAIRE ?LE VIRUS : TOXICITE PROPRE

SUR LA CELLULE TUBULAIRE ?

34

0

-10,3 ml/min/1,73 m2 = -11 %

p = 0,01

Durée du traitement (mois)

Formule MDRD

Cla

iran

ce r

én

ale

moyen

ne

130

1101009080706050403020100

120

24 36 48 6012

-16 ml/min = -13 %

p = 0,002

Durée du traitement (mois)C

lair

an

ce r

én

ale

moyen

ne Formule Cockroft

130

110100908070605040302010

120

0 24 36 48 6012

Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF

AASLD 2009 – Boemmel F., Allemagne, Abstract 221 actualisé

84 patients ténofovir mono ou bithérapie appariés à 84 patients entécavir monothérapie(2) 84 patients ténofovir mono ou bithérapie appariés à 84 patients entécavir monothérapie(2)

Renal function changes of TDF arm vs. ETV monotherapy

TDF, N (%) ETV, N (%) p-valueScr increase of 0.2 39 (48%) 33 (40%) 0.3450.2 confirmed 2 (2%) 9 (11%) 0.029Scr of 1.5 15 (18%) 15 (18%) 0.999Scr of 2.0 3 (4%) 6 (7%) 0.304Scr of 2.5 0 (0%) 7 (9%) 0.007Dose Change* 14 (17%) 3 (4%) 0.004

Renal function changes of TDF arm vs. ETV monotherapy

TDF, N (%) ETV, N (%) p-valueScr increase of 0.2 39 (48%) 33 (40%) 0.3450.2 confirmed 2 (2%) 9 (11%) 0.029Scr of 1.5 15 (18%) 15 (18%) 0.999Scr of 2.0 3 (4%) 6 (7%) 0.304Scr of 2.5 0 (0%) 7 (9%) 0.007Dose Change* 14 (17%) 3 (4%) 0.004

(1) Lampertico P, Hepatology 2009 ;50 :408A (2) Gish R, EASL 2010, Abstr 1007

Entécavir : bon profil de tolérance rénale (1)Entécavir : bon profil de tolérance rénale (1)

OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCEOUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE

RCP Ténofovir CInd si Cl <30 ml/mn

Arrêt si phosphatémie <0,48mmoles/L et/ou Clcréat <50 ml/mn Réversibilité ?

RCP Ténofovir CInd si Cl <30 ml/mn

Arrêt si phosphatémie <0,48mmoles/L et/ou Clcréat <50 ml/mn Réversibilité ?

Outils de dépistage plus précoce :- Le dosage de la cystatine urinaire- La béta 2 microglobulinurie

- TmPi/DFG (<0,8 mmoles/l)

- Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU)* >10%EF = (valeur urinaire* créatinine pl) / (valeur plasma * créatininurie)

Outils de dépistage plus précoce :- Le dosage de la cystatine urinaire- La béta 2 microglobulinurie

- TmPi/DFG (<0,8 mmoles/l)

- Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU)* >10%EF = (valeur urinaire* créatinine pl) / (valeur plasma * créatininurie)

Lancet 1975, 309

Tm

Pi/

DF

G

Altération de la réabsorption du phosphorechez les malades HIV traités par TDF

90 patientsDFG > 50 ml/minPhosphore > 0.48 mmol/l

29 (32%)TmPO4-/DFG <0.8 mmol/L

7 TmPO4- acceptable7 TmPO4- acceptable

Essig et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006, 46, 256-8

Phosphore :0.5-0.8; n=8Nal ; n=21

Phosphore :0.5-0.8; n=4Nal ; n=7

18 patients with TotalEvaluation18 patients with TotalEvaluation

11 (61%) TmPO4-/DFG bas11 (61%) TmPO4-/DFG bas

Etude pilote monocentrique descriptive transversale des anomalies précoces de la fonction

tubulaire proximale dans une population de patients monoinfectés VHB traités par différents

analogues

Méthodes :36 patients consécutifs monoinfectés VHB et traités par analogues

Outils : - seuil de réabsorption tubulaire du phosphate (TmPi/DFG)(diagramme de Bijvoet) - Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU),- Clearance de la créatinine (MDRD)

Méthodes :36 patients consécutifs monoinfectés VHB et traités par analogues

Outils : - seuil de réabsorption tubulaire du phosphate (TmPi/DFG)(diagramme de Bijvoet) - Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU),- Clearance de la créatinine (MDRD)

EFAU %

RESULTATS TOUS ANALOGUES (n=36)

10 (27%) altérations du TmPi/GFG9 (25%) altérations de l’EFAU17 (47%) une anomalie au moins4 (11%) deux anomalies

10 (27%) altérations du TmPi/GFG9 (25%) altérations de l’EFAU17 (47%) une anomalie au moins4 (11%) deux anomalies

Clcreat < 50 ml/mn n=0hypophosphorémie < 0,48 mmoles/l n=0

HBVSECUREEVALUATION PAR DES OUTILS DE DEPISTAGE

PRECOCE DE LA TOLERANCE TUBULAIRE PROXIMALE RENALE AUX ANALOGUES

NUCLEOSIDIQUES OU NUCLEOTIDIQUES CHEZ LES PATIENTS MONOINFECTES PAR LE VIRUS

VHB

METHODOLOGIE

ET CALENDRIER DE L’ETUDE

• Recherche biomédicale de phase IV, multicentrique prospective

• 30 centres

• Durée de la période d’inclusion : 12 mois

• Durée de participation de chaque patient : 2 ans

• Durée totale maximum de la recherche : 3 ans

• Début des inclusions : Décembre 2011

• Fin estimée des inclusions : Juin 2013

• Nombre de sujets à recruter : 700 patients dont 260 naïfs non

traités, 220 patients traités par Entécavir (ETV) et de 220 patients

traités par Ténofovir (TDF)

OBJECTIFS DE L’ETUDE

Objectifs de l’étude

Objectif principal

Comparer à 2 ans la prévalence des anomalies « infracliniques » (TmPi/DFG et EFAU) dans 3 populations

• Groupe TDF (ténofovir VIREAD) : démarrant à l’inclusion dans l’étude un traitement par TDF en monothérapie, que les patients soient naïfs de tout traitement ou antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales à l’exception du TDF

• Groupe ETV (entécavir BARACLUDE) : démarrant à l’inclusion dans l’étude un traitement par ETV en monothérapie, qu’ils soient naïfs de tout traitement ou antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales à l’exception de l’ETV

• Groupe NAIF : naïfs de tout traitement et a priori non susceptibles de recevoir de traitement pendant la durée de l’étude

Objectifs secondaires

1 – Décrire à l’inclusion la prévalence des altérations « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale chez des patients jamais traités d’une part et des patients antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales d’autre part.

2 – Décrire, pendant la durée du suivi, l’incidence des anomalies « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale dans les sous-groupes (TDF, ETV et NAÏF) de la cohorte après exclusion des patients présentant à l’entrée dans l’étude des anomalies de la fonction tubulaire.

3 – Comparer la proportion de patients qui, à 2 ans, présentent une altération de la fonction rénale, une hypophosphatémie ou une hypercalciurie (suggérant un retentissement osseux) en fonction de la présence ou non au cours du suivi d’une anomalie infraclinique de la fonction tubulaire proximale.

Objectifs de l’étude

Objectifs secondaires

4 – Etudes prévues a posteriori

• Sur biothèque urinaire : dosage de la β2-microglobulinurie et de la cystatinurie chez les patients présentant une altération du TmP/DFG et/ou de l’EFAU

• Sur sérothèque annuelle : évaluation des marqueurs osseux (phosphatase alcaline osseuse, PINP et CTX)

• Sur le prélèvement d’ADN : Etude de l’association entre les principaux polymorphismes fonctionnels des gènes ABCC2 (c.-24C>T : rs717620; c.1249G>A : rs2273697), ABCC4 (c.186T>C : rs11568568), des transporteurs anioniques OAT1 et OAT3 et les altérations « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale dépistées par l’analyse du TmPi/DFG et de l’EFAU (groupes TDF et ETV).

Objectifs de l’étude

Schéma de l’étude

• Choix des molécules et modifications thérapeutiques = recommandations de l’EASL 2009.

• Anomalie « infraclinique » dépistée de la fonction tubulaire proximale n’entraînera une modification thérapeutique que si cette anomalie conduit à une hypophosphatémie <0,48 mmoles/l ou une clairance à la créatinine <50 ml/mn, suivant ainsi les RCP du TDF.

• Le recrutement des patients dans les centres sera exhaustif et consécutif pour les trois groupes afin d’éviter un biais de sélection. Ainsi lorsque le nombre de patients à recruter dans un groupe aura été atteint, il ne sera plus possible de recruter d’autres patients correspondant à ce groupe.

Critères d’éligibilitéCritères d’inclusion

• Âge ≥18 ans et monoinfection par le virus VHB

• Pour le groupe de patients traités : patients avec indication d’ETV ou de TDFPatients naïfs ou traités antérieurement par LAM, ADV, interféron association LAM-ADV, TDF ou ETV si un traitement est prévu à l’inclusion par TDF et ETV respectivement.

• Pour le groupe de patients naïfs : patients naïfs et n’ayant pas indication d’un traitement (ou ne le souhaitant pas) a priori pour la durée de l’étude

• DFG ≥50 ml/mn / 1,73m2 et n’ayant pas de cause connue de pathologie rénale

• Patients informés et ayant donné leur consentement éclairé par écrit.

• Les femmes susceptibles de procréer doivent avoir une méthode efficace de contraception jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement.

Critères d’éligibilité

Critères de non inclusion

• Patients co-infectés par VIH, VHC ou Delta

• Patient connu pour avoir une hypophosphatémie < 0,48 mmol/l

• Patients ayant déjà reçu du TDF dans le groupe devant recevoir du TDF et ayant déjà reçu de l’ETV dans le groupe devant recevoir de l’ETV

• Patients ayant un carcinome hépatocellulaire (suspecté ou diagnostiqué)

• Visite de pré inclusion (<S-12): Information du patient Bilan biologique (dans le centre ou en ville) Antécédents médicaux et chirurgicaux Traitements concomitants

• Visite de début de traitement (J0): Vérification des critères d’éligibilité Signature du consentement Faxer la fiche d’inclusion Bilan biologique (dans le centre ou en

ville) Prélèvement salivaire# (patients traités)

• Consultation selon rythme de suivi habituel du patient

• Bilan biologique tous les 3 mois pendant 2 ans (dans le centre ou en ville)

ordonnance à remettre au patient

Déroulement de l’étude

# Si accord du patient.

Signature du formulaire de consentement pour analyse génétique

Contribution facultativeSi le centre dispose d’un congélateur à -80°C et si le patient donne son accord.

Biothèque urinaire

Prélèvement d’urine tous les 6 mois (J0, M6, M12, M18 et M24)

Dosage de la β2-microglobulinurie et de la cystatine

Sérothèque

Prélèvement de sang tous les ans (J0, M12 et M24)

Dosage de marqueurs osseux

Calendrier des visites de suivi (le rythme reste à la discrétion de l’investigateur)

CONTRIBUTION MINIMALE DE L’INVESTIGATEUR

Une visite de pré-inclusion (<S-12) puis une visite à J0 et des visites au rythme habituel de l’investigateur

Le remplissage du CRF simplifié à la pré inclusion et à J0 (aide prévue) et recueil de consentement

La mention des changements de traitement et des EI (dans dossiers sources)

Notification immédiate des Évènements Indésirables Graves

Remise des ordonnances pré-préparées pour les prélèvements sanguins et urinaires à faire tous les trois mois en ville ou dans le centre

Visualisation des résultats et archivage dans le cahier (un TEC de Limoges viendra les récupérer)

Une DNAthèque par kit salivaire est requise à J0 si accord du patient.

EI non graves et graves Définition :

Un événement indésirable (EI) est défini comme:

Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se

prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée

ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.

Un évènement indésirable grave (EIG) est tout évènement indésirable qui :• Entraîne la mort• Met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche • Nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation• Provoque une incapacité ou un handicap important ou durable• Se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale• ou tout événement considéré médicalement grave, et s'agissant du

médicament, quelle que soit la dose administrée

FAXER le formulaire d’EIG à l’UVEC du CHU de LIMOGESau 05-55-05-62-98

Évènement Indésirable

TYPED’EVENEMENT

MODALITES DE NOTIFICATION

DELAI DE NOTIFICATION AU PROMOTEUR

EI non grave Dans le cahier d’observation Pas de déclaration immédiate

EIG attenduFormulaire de déclaration d’EIG

initialeNotification immédiate au

promoteur

EIG inattenduFormulaire de déclaration d’EIG

initiale + rapport écrit si nécessaireNotification immédiate au

promoteur

Fait nouveauFormulaire de déclaration + rapport écrit si nécessaire

Notification immédiate au promoteur

GrossesseFormulaire de déclaration d’une

grossesseDès confirmation de la grossesse

L’investigateur doit notifier au promoteur, sans délai à partir du jour où il en a connaissance,

tout Evénement Indésirable Grave s’il survient :

• A partir de la date de signature du consentement,• Pendant toute la durée de suivi du patient prévue par la recherche,• Jusqu’à 1 jour après la fin du suivi du patient prévue par la recherche,• Après la fin du suivi du participant prévue par l’essai et sans limitation de durée lorsqu’il est susceptible d'être dû au traitement expérimental.

Consentement signé

Temps 0

Début du traitement

Fin d’essai EIG lié à la recherche

EIG lié au médicament expérimental

Pas de limitation1 jour

Évènement Indésirable Grave

Gestion des EIGs

1/ Remplir le formulaire d’EIG.

2/ Faxer l’EIG dans les 24 heures à l’Unité de Vigilance des Essais Cliniques.

N° de fax : 05.55.05.62.98.

3/ Remplir la fiche d’EIs dans le Cahier d’Observation.

Formulaire d’EIG (page 1/3)

Formulaire d’EIG (page 1/3)

Formulaire d’EIG (page 2/3)

Formulaire d’EIG (page 2/3)

Formulaire d’EIG (page 3/3)

CÔTÉ PRATIQUE

RESULTATS BIOLOGIQUES

Tous les 3 mois, faire faire au patient un bilan biologique.

Les prélèvements sanguins et urinaires peuvent être faits sur place lors de la visite ou en ville.

Remettre au patient l’ordonnance pré préparée dans le CRF

Après visualisation des résultats, conserver la feuille de résultats (ou une copie) dans le cahier d’observation en attendant le passage d’un TEC de Limoges

PRELEVEMENT SALIVAIRE

Après accord du patient#,

- Recueillir la salive à l’aide du kit salivaire

- Dater et identifier le tube

- Envoyer le tube à Limoges à l’aide de l’enveloppe pré timbrée

Ce prélèvement concerne uniquement les patients ayant un traitement.

# Signature du formulaire de consentement pour analyse génétique

SEROTHEQUE

- Prélèvement sur tube sec SST

- Centrifuger puis aliquoter le sérum en 3 tubes de 500 µl

- Dater et identifier les tubes

- Conserver à -80°C

- Rapatriement des tubes en fin d’étude

Prélèvements à J0, M12 et M24

Si congélateur à -80°C et si accord du patient.

BIOTHEQUE URINAIRE

- Faire un prélèvement urinaire

- Remplir d’urine un tube Falcon de 50 ml

- Dater et identifier les tubes

- Conserver à -80°C

- Rapatriement des tubes en fin d’étude

Prélèvements à J0, M6, M12, M18 et M24

Si congélateur à -80°C et si accord du patient

Quelques règles de remplissage du CRF (1)

Utiliser un stylo noir et ne jamais utiliser un correcteur.

Ecrire de façon lisible et mettre un seul caractère par case.

Ne pas laisser de cases vides.

Exemple :

Incorrect : |_2_|_1_|__| Correct : |_0_|_2_|_1_|

13

Examen clinique

Poids (kg) : ׀_5_׀, ׀_5_׀_6_׀_0_׀ Taille (cm) : ׀_0_׀_7_׀_1_׀

Pouls (bpm) : ׀__׀ _N_׀_D_׀

Dosage ß-HCG : ׀__׀__׀ _N_׀_A_ ׀__׀__ ׀ . ׀ UI/L

Quelques règles de remplissage du CRF (2)Pour apporter une correction :

-Barrer la donnée

-Ecrire à côté la nouvelle donnée

-Dater et signer FL 01/12/2011 78.5 kg

Rappel :

ND : Non disponible

NF : Non fait

NA : Non Applicable

Exemple de corrections:

ASPECTS REGLEMENTAIRES

Consentement (1)

Le consentement doit être signé par le patient AVANT toute procédure liée à recherche.

Consentement (1)

Ces informations doivent être renseignées

Consentement (2)

Signature du PatientSignature de l’investigateur

date de l’inclusion

Limoges

date de l’inclusion

Limoges

Selon les BPC, le dossier du malade doit contenir au minimum :

Dossier Source

– La date de signature du consentement avec le nom de l’étude correspondante

– Les dates des examens et les doses de traitement reçues (si traitement)

– La date de sortie d’étude

Les responsabilités de l’investigateur (1)

– Remettre les notices d’informations et recueillir les consentements éclairés datés et signés après information orale du patient (article L.1122-1 et L.1126-1 du CSP)

– Respecter le protocole (les BPC et exigences réglementaires en vigueur)

– Remplir le cahier d’observation simplifié et répondre aux

requêtes

– Notifier immédiatement les EIG au promoteur (L.1123-10 et ses décrets)

Les responsabilités de l’investigateur (2)

– Accueil de l’ARC avec mise à disposition du matériel (dossiers

médicaux) et d’un espace de travail suffisant;

– S’assurer que toutes les personnes intervenant dans l’essai sont formées

au protocole. Informer le promoteur de toute modification de l’équipe

médicale concernée par l’essai.

– A la fin de l’étude archiver les documents pendant 15 ans et 30 ans

pour les consentements.

– Des audits et/ou inspections peuvent être menés dans les centres par le

promoteur ou par les autorités de santé

Monitoring

– Un Attaché de Recherche Clinique mandaté par le promoteur

effectuera une 1ère visite de monitoring après la 10ème inclusion.

– Le monitoring effectué au cours de l’étude sera un monitoring de

base à savoir : 10% des cahiers seront monitorés pour 100% des

données

– Au cours de chaque visite, les consentements, les EIGs et le

classeur investigateur seront revus.

– Le rythme des visites de monitoring sera établi en fonction du rythme

d’inclusion.

Nous vous remercions de votre attention