Computed Ultra High b Value Diffusion-Weighted MR Imaging van de Prostaat Wat is de klinische meerwaarde van diffusie MRI met geëxtrapoleerde hoge b-waarden bij

verdenking op prostaatcarcinoom?

Dissertation submitted as course requirement

of the Mastersprogramme Medical Imaging

Marcel Hakkert

Inholland University of Applied Sciences

Faculty of Health, Sports and Social Work

Cluster Allied Health

2015

Master Uitstroom

MIRO Medical Imaging & Radiation Oncoloy Medical Imaging

Auteur Marcel Hakkert Docent MBRT Hogeschool Inholland, Haarlem

Opdrachtgever Erik van den Bergh, PhD Productmanager MR Siemens Nederland N.V.

Interne procesbegeleider Thom Roding, MSc Coördinator Masteropleiding MIRO Inholland Academy

Externe begeleider Erik van den Bergh, PhD Productmanager MR Siemens Nederland N.V.

Externe begeleider Drs. Hans van der Lelij Radioloog Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam

Abstract

Objective: To investigate if calculated ultra high b value (b3000) diffusion weighted imaging (DWI)

provides higher positive predictive value (PPV) for prostate cancer, compared to high b value images

(b1400).

Methods: The currently used DWI sequence in Maasstad Ziekenhuis Rotterdam has a calculated b

value of 1400. 21 patients, suspected of prostate cancer, underwent multiparametric MRI. The MR

exam consisted of both calculated b1400 and calculated b3000 DWI sequences. In two cases also an

acquired b3000 DWI series was made. Besides patient exams a phantom study was done for

comparing acquired b3000 and calculated b3000 images. Patient studies were independently

reviewed by two readers. Different forms were scored: first, if abnormalities suspected of prostate

cancer, were seen on calculated b1400 and on b3000 images, together with T2 series and ADC maps.

Second, image quality and diagnostic value were assessed for calculated b1400, calculated b3000 and

acquired b3000 images. Third, if abnormalities suspected of prostate cancer, were seen on calculated

b3000 and on acquired b3000 images. Pathological findings from either biopsy or prostatectomy

served as reference standard.

Results: For reader 1 there was no difference in PPV for calculated b1400 and b3000 (89,5% for all

lesions on both series). Reader 2 achieved a slightly better result for all lesions on the b3000 series

(87,5%) compared to the b1400 series (84,6%). Regarding image quality: the calculated b3000 series

had highest Tumor-Periferal Zone contrast and highest suppression of normal prostate tissue (both

statistically significant). Due to the very small number of patients for the acquired b3000 series, PPV

could not be assessed for acquired b3000 images.

Conclusions: an individual reader can benefit from calculated b3000 images and achieve higher PPV.

Voorwoord

Gedurende de opleiding Master Medical Imaging aan de Inholland University of Applied Sciences is

mijn bestaande interesse in MRI in het algemeen, en diffusie MRI in het bijzonder, verder ontwikkeld.

MRI van de prostaat bevindt zich al enkele jaren volop in de schijnwerpers. Ik ben mijn opdrachtgever

dhr. Erik van den Bergh, PhD, Product Manager MR bij Siemens Nederland N.V. dan ook bijzonder

erkentelijk dat hij mij dit afstudeeronderwerp aangedragen heeft, en bereid is gevonden mij daarin te

begeleiden.

Het praktijkonderzoek is uitgevoerd in het Maasstad Ziekenhuis te Rotterdam. Hierbij dank ik het

ziekenhuis en de afdeling Radiologie in het bijzonder voor de geboden faciliteiten.

Mijn bijzondere dank gaat uit naar de volgende personen van de afdeling Radiologie:

Mw. Ilse Kloot-Post, MRI coördinator, voor de grote hoeveelheid werk die zij verzet heeft in het

aanleveren van de vele MR beelden naar mij en naar de beide beoordelaars, en het fungeren als brug

tussen het Maasstad Ziekenhuis, Siemens Nederland en mij.

Dhr. drs. Hans van der Lelij, radioloog, voor het scoren van de vele MR prostaat onderzoeken en het

fungeren als mijn aanspreekpunt en begeleider in het ziekenhuis.

Dhr. drs. Tjhoen Teng, radioloog, voor het scoren van de vele MR prostaat onderzoeken.

Tot slot wil ik mijn procesbegeleider bij de Masteropleiding Medical Imaging dhr. Thom Roding, Msc,

bedanken voor zijn steun en vlotte hulp.

Marcel Hakkert

September 2015

Inhoud 1. Inleiding ................................................................................................................................................ 6

2. Theoretisch kader ................................................................................................................................. 8

2.1 Principe van diffusie MRI ................................................................................................................ 8

2.1.1 Fysiologie ................................................................................................................................. 8

2.1.2 Technische principes van diffusie MRI .................................................................................... 9

2.1.3 Soorten beelden .................................................................................................................... 11

2.1.4 Principe van gecalculeerde diffusiebeelden met geëxtrapoleerde hoge b waarde .............. 12

2.1.5 ADC modellen ........................................................................................................................ 13

2.1.6 Beeldkwaliteit: Contrast, CNR en SNR ................................................................................... 14

2.2. Relevante anatomie en pathologie van de prostaat ................................................................... 15

2.2.1 Anatomie ............................................................................................................................... 15

2.2.2 Pathologie .............................................................................................................................. 17

2.2.3 PI-RADS systeem .................................................................................................................... 20

2.3 MRI beelden: signaalintensiteit van normaal en afwijkend weefsel. .......................................... 22

2.3.1 T2 beelden ............................................................................................................................. 22

2.3.2 DWI beelden .......................................................................................................................... 23

2.3.3 ADC map ................................................................................................................................ 24

2.4 Huidige inzichten in optimale b waarde bij DWI van de prostaat ................................................ 25

2.4.1 Literatuur review ................................................................................................................... 25

3. Methode ............................................................................................................................................. 29

3.1 Literatuuronderzoek ..................................................................................................................... 29

3.2 Praktijkonderzoek ......................................................................................................................... 29

3.2.1 Ethische aspecten .................................................................................................................. 29

3.2.2 Huidige situatie prostaat MRI onderzoek Maasstad Ziekenhuis ........................................... 30

3.2.3 Onderzoeksmethode ............................................................................................................. 31

3.2.4 Het scoren van onderzoeken ................................................................................................. 40

3.3 Data analyse ................................................................................................................................. 41

4. Resultaten........................................................................................................................................... 44

4.1 Uitkomsten deelvraag 1 ............................................................................................................... 44

4.2 Uitkomsten deelvraag 2 ............................................................................................................... 45

4.3 Uitkomsten deelvraag 3 ............................................................................................................... 46

4.4 Uitkomsten deelvraag 4 ............................................................................................................... 47

5. Discussie ............................................................................................................................................. 51

6. Conclusie ............................................................................................................................................ 55

6.1 Aanbevelingen .............................................................................................................................. 56

Bronnen .................................................................................................................................................. 57

Bijlagen ................................................................................................................................................... 65

Bijlage 1 Overzicht studies computed DWI ................................................................................... 66

Bijlage 2 Goedkeuring wetenschappelijk onderzoek .................................................................... 68

Bijlage 3 Trial lijst met onderzoeksnummers vraag 1, 2 en 3 ....................................................... 73

Bijlage 4 Voorbeeld meting tumorgrootte PZ en tumorgrootte TZ .............................................. 75

Bijlage 5 Overzicht pTNM en cTNMm scores ................................................................................ 76

Bijlage 6 Verantwoording Klinische significantie tumoren ........................................................... 77

Bijlage 7 Scoreformulier vraag 2 ................................................................................................... 79

Bijlage 8 Verantwoording significantie Tumordetectie vraag 1 .................................................... 80

Bijlage 9 Verantwoording Kappa waarden Tumordetectie vraag 1 .............................................. 86

Bijlage 10 Verantwoording significantie vraag 2; vergelijking c1400, c3000 en s3000 .................. 91

Bijlage 11 Verantwoording significantie vraag 2; vergelijking c1400 en c3000 .............................. 93

Bijlage 12 Uitkomst analyse scans testsessie .................................................................................. 95

Bijlage 13 Verantwoording PPV en sensitiviteit met betrekking tot PI-RADS 3 score .................. 105

6

1. Inleiding Prostaatcarcinoom is een veel voorkomende aandoening. Het is de meest voorkomende vorm van

kanker bij mannen. De incidentie in 2011 bedroeg in Nederland 11.428 gevallen; de prevalentie

bedroeg op 1 januari 2011 66.000 (1). Verdenking op prostaatcarcinoom rijst bij gestegen PSA

waarde, het Prostaat Specifiek Antigeen. Een verhoogd PSA is echter niet specifiek voor

prostaatcarcinoom; ook bij andere afwijkingen als prostatitis en benigne prostaat hypertrofie (BPH) is

het PSA verhoogd. Niet alle vormen van prostaatkanker behoeven een agressieve behandeling (2).

Om een behandeling strategie uit te zetten is een weefseltypering benodigd. Deze wordt verkregen

middels transrectale biopsie. Een gebruikelijke wijze van biopsie uitvoeren is het ‘blind’ c.q. random

nemen van tot wel 12 samples uit de prostaat, in de hoop dat de verwachte afwijking ‘getroffen’

wordt in een van de biopten. Om de betrouwbaarheid van de biopsieën te vergroten en het ongemak

voor de patiënt te verkleinen, is het van belang de laesie in de prostaat nauwkeurig af te beelden. Er

kan dan een gerichte biopsie gedaan worden. Het is de afgelopen jaren gebleken dat diffusie MRI

(DWI, Diffusion Weighted Imaging) van grote toegevoegde waarde is in het MRI onderzoek van de

prostaat (2)(3).

Met betrekking tot MRI beelden worden van oudsher drie contrasten onderscheiden: T1 gewogen, T2

gewogen en Proton density (PD). Deze contrasten komen tot stand op basis van het gegeven dat

verschillende weefsels c.q. organen, gezond of aangetast, verschillende T1-, T2- en PD waarden

hebben (4). T1 staat voor longitudinale relaxatie van de magnetisatie (herstel van Mz). T2 staat voor

transversale relaxatie van de magnetisatie (verval van Mxy). PD staat voor de lokale dichtheid van

protonen in een volume. De mate van T1 weging, T2 weging of Proton density weging (het contrast)

wordt bepaald door een aantal parameters: de echotijd TE, repetitietijd TR en pulshoek α (4). Naast

deze basis contrasten wordt steeds meer gebruik gemaakt van een aanvullend contrast: de

zogenaamde diffusie gewogen beelden. Weefsels waarin sprake is van een gestoorde diffusie kunnen

met een hoge signaalsterkte afgebeeld worden. Een belangrijke parameter bij de acquisitie van

diffusie beelden is de zogenaamde b waarde, met de eenheid s/mm2. De b waarde bepaalt de mate

van diffusie weging in het beeld (4). Er wordt veel onderzoek gedaan naar wat een optimale b waarde

bij DWI van de prostaat is. Er zijn aanwijzingen dat de sensitiviteit voor het aantonen van een

prostaatcarcinoom toeneemt bij hoge b waarden (5). Een b waarde 1000 of 1400 wordt als hoog

beschouwd en veel toegepast. Een b waarde 2000 waarbij een zeer sterke diffusie weging optreedt,

moet gezien worden als zeer hoog. Lang niet alle scanners zijn in staat sequenties met dermate hoge

b waarden te produceren. Afgezien daarvan neemt de signaal ruis verhouding van de beelden af bij

toenemende b waarde en treden veelvuldig artefacten op (6)(7).

Sinds enkele jaren is een techniek beschikbaar waarmee het mogelijk is diffusie beelden met zeer

hoge b waarden te extrapoleren uit gegevens van diffusie beelden met lagere b waarden. De beelden

met lage b waarden worden gescand; hier wordt een zogenaamde ADC map uit berekend, waar

vervolgens de beelden met hoge b waarde uit berekend worden1. Dit heeft het voordeel dat voor de

beelden met hoge b waarde geen additionele scantijd geldt en dat artefacten, die voortkomen uit het

scannen met hoge b waarden vermeden worden (8).

Er bestaan veel publicaties waarin de diagnostische waarde van b1000 beelden met b2000 beelden

vergeleken wordt (5)(9)(10). In het Maasstad Ziekenhuis te Rotterdam wordt gewerkt met een

Siemens Skyra 3T scanner, waar een optie geïnstalleerd is waarmee het mogelijk is beelden met de

ultrahoge b waarde 3000 te calculeren. Voor de installatie van deze optie, werd met gecalculeerde

1 ADC staat voor Apparent Diffusion Coefficient; dit is een maat voor de diffusie snelheid in een bepaalde stof of bepaald weefsel.

7

b1400 beelden gewerkt. Het doel van deze studie is het onderzoeken van de diagnostische waarde

van gecalculeerde b3000 beelden.

In deze studie worden gecalculeerde b1400 diffusie beelden vergeleken met gecalculeerde- en

gescande b3000 diffusie beelden.2 De vraag hierbij is of DWI beelden met de ultrahoge b waarde

3000 klinische meerwaarde hebben, en wat de betrouwbaarheid is van deze beelden.

De volgende hoofdvraag wordt gesteld:

Wat is de klinische meerwaarde van toepassing van computed DWI beelden met een b waarde 3000?

De volgende deelvragen worden gesteld:

1. Welke DWI beelden hebben de hoogste positief voorspellende waarde: b1400 of b3000 beelden?

2. Welke DWI beelden hebben de hoogste diagnostische waarde: computed b1400, computed

b3000 of measured b3000 beelden?

3. Welke DWI beelden hebben de hoogste positief voorspellende waarde: computed b3000 of

measured b3000 beelden?

4. Wat is de betrouwbaarheid van computed b3000 beelden?

2 Gecalculeerd beeld = calculated image = computed image = extrapolated image Gescand beeld = measured image = direct image = acquired image

8

2. Theoretisch kader In dit deel worden achtereenvolgens de volgende theoretische aspecten met betrekking tot diffusie

MRI van de prostaat besproken: het algemene principe van diffusie MRI, relevante anatomie en

pathologie van de prostaat, het PI-RADS3 systeem waarmee voor maligniteit verdachte afwijkingen in

de prostaat beschreven worden, de signaalintensiteiten op diffusiebeelden van de prostaat, de

huidige inzichten in optimale b waarde en tot slot de huidige situatie van het prostaat MRI onderzoek

in het Maasstad Ziekenhuis.

2.1 Principe van diffusie MRI. Hieronder worden de fysiologische en technische principes van diffusie MRI besproken. Aanvullend

wordt aandacht besteed aan de totstandkoming van gecalculeerde diffusie beelden en het model

waarmee ADC maps berekend worden. Vervolgens wordt ingegaan op beeldkwaliteit: contrast, CNR

(Contrast Noise Ratio) en SNR (Signal to Noise Ratio).

De term DWI staat voor Diffusion Weighted Imaging. Ieder MR beeld heeft een zekere ‘weging’; het

contrast in het beeld wordt door meerdere aspecten bepaald. Bij DWI wordt het contrast voor een

groot deel verklaard door de lokaal verschillende diffusie.

2.1.1 Fysiologie Op moleculair niveau vertonen watermoleculen een constante willekeurige beweging. Deze

willekeurige beweging wordt Brownse beweging genoemd. De beweging resulteert in verspreiding

van moleculen in de omgeving en wordt diffusie genoemd. Er zijn meerdere factoren die de

diffusiesnelheid beïnvloeden: temperatuur, grootte van het beschouwde deeltje en de omgeving

waarin het zich bevindt. Hoe ‘leger’ de omgeving is, hoe gemakkelijker de diffusie verloopt: deeltjes

diffunderen in een gas gemakkelijker dan in een vloeistof. In puur water verloopt diffusie sneller dan

in een waterige omgeving met veel moleculen. De constante wordt de diffusiecoëfficiënt D genoemd

(6)(11), met eenheid m2/s. Deze eenheid is met behulp van een algebraïsche benadering van het

concept ‘flux’ als volgt te verklaren (12):

Flux is de netto beweging van deeltjes over een gespecificeerd gebied in een gespecificeerde

tijdsperiode. Deze beweging verloopt langs een zogenaamde concentratie gradient: langs deze

gradient is er een verschil in concentratie van deeltjes. Hoe steiler de gradient is, des te groter is het

concentratieverschil tussen twee gebieden. In dat geval is sprake van snelle diffusie; een sterke flux.

De gradient geeft een verschil in concentratie C over een bepaalde afstand x.

Gradient = ∆𝐶

∆𝑥

De eenheid voor gradient = deeltjes / lengte4. De vierde macht is als volgt te verklaren: langs de

concentratie gradient is er een verandering in aantal deeltjes per volume, over een zekere afstand.

Dit is bijvoorbeeld deeltjes per mm3 per mm1 , ofwel deeltjes per mm4. De eerste wet van Fick (12)

geeft aan dat flux direct proportioneel is aan de steilheid van de gradient:

Flux = −𝐷∆𝐶

∆𝑥

De diffusie coëfficient wordt negatief genoteerd daar de coëfficiënt een aflopende helling heeft. Om

tot de eenheid van D te komen, moeten de eenheden van flux en van de gradient ingevuld worden:

Flux densiteit is het aantal deeltjes per tijdseenheid gedeeld door een oppervlak:

𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠/𝑡𝑖𝑗𝑑

𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒2 Dit kan herschreven worden tot 𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠

𝑡𝑖𝑗𝑑∗ 𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒2

Gradient is de verandering in het aantal deeltjes per volume over een zekere afstand:

3 Prostate Imaging and Reporting and Data System

9

𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠/𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒3

𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒 Dit kan herschreven worden tot

𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠

𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒 ∗ 𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒3 Dit staat gelijk aan 𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠

𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒4

De eenheden voor flux densiteit en gradient kunnen ingevuld worden in de formule Flux = −𝐷∆𝐶

∆𝑥 :

𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠

𝑡𝑖𝑗𝑑∗𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒2 = ? * 𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠

𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒4 Dit kan herschreven worden tot 𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠

𝑡𝑖𝑗𝑑 = ? *

𝑑𝑒𝑒𝑙𝑡𝑗𝑒𝑠

𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒2

Dit staat gelijk aan 1

𝑡𝑖𝑗𝑑 = ? *

1

𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒2 Beide zijden vermenigvuldigen met lengte2 geeft de volgende

eenheid voor D : 𝑙𝑒𝑛𝑔𝑡𝑒2

𝑡𝑖𝑗𝑑 . De gebruikelijke eenheid voor D binnen diffusie MRI is mm2/s.

De in de theorie beschreven pure vrije diffusie in water, komt niet overeen met de werkelijkheid in

weefsels (13). Vrije, ware diffusie op basis van Brownse beweging wordt ook wel ‘Gaussian diffusion’

genoemd, omdat hierbij de moleculaire verplaatsing driedimensionaal gezien een Gaussische

normaalverdeling vertoont (14). Naast deze ware Gaussische diffusie op basis van Brownse beweging,

moet bij diffusie MRI ook nog rekening gehouden worden met verstorende processen: de perfusie

door capillairen in weefsels en grove beweging van weefsels (‘bulk motion’) (15)(16). Naast de

diffusiecoëfficiënt D bestaat dan ook de Apparent Diffusion Coëfficiënt ADC; de ‘schijnbare’ diffusie.

Deze coëfficiënt wordt standaard toegepast in DWI.

De diffusiecoëfficiënt van watermoleculen in puur water bedraagt bij lichaamstemperatuur 3 x 10-3

mm2/s. Hier is sprake van een ‘vrije’, ongestoorde diffusie (17). Wanneer watermoleculen niet vrij

kunnen diffunderen is er sprake van een beperkte diffusie, ‘restricted diffusion’. In de klinische

situatie moet onderscheid gemaakt worden tussen intracellulair- en extracellulair water. Intracellulair

is er een beperkte diffusie: de diffusie van intracellulaire deeltjes wordt beperkt door de eigen

celwand. Extracellulair kan er zowel sprake van een vrije- als van een beperkte diffusie zijn.

Extracellulair wordt diffusie beperkt door de cellulaire matrix: hoe voller deze matrix is, hoe kleiner de

vrije extracellulaire ruimte. Bij maligne tumoren is er sprake van een sterk verhoogde cellulariteit en

daarmee een diffusie beperking. Intracellulair wordt diffusie beperkt door de celgrootte en

celmembraan: hoe kleiner de cel, hoe eerder de membraan bereikt wordt, en hoe minder permeabel

de membraan is, des te meer restrictie er is. Bij DWI wordt feitelijk alleen naar de extracellulaire

ruimte gekeken (13)(15).

Naast het onderscheid in vrije- en beperkte diffusie geldt nog het onderscheid in isotrope- en

anisotrope diffusie. Bij een vrije diffusie in alle richtingen is sprake van isotrope diffusie. Wanneer

diffusie in een bepaalde richting gemakkelijker c.q. sneller verloopt dan in een andere, is er sprake

van anisotrope diffusie. Een bekend voorbeeld van anisotrope diffusie is de diffusie langs axonale

bundels in de witte stof van de hersenen. Diffusie in de as van deze bundels verloopt veel sneller dan

loodrecht er op (4)(18).

2.1.2 Technische principes van diffusie MRI Diffusiebeelden kunnen met behulp van verschillende sequenties tot stand komen. Een sequentie is

een serie RF (radiofrequente) pulsen en gradientschakelingen en het ontvangen van het signaal. Een

DWI sequentie bestaat uit een basissequentie van pulsen en gradientschakelingen, waaraan

specifieke diffusie gradientschakelingen zijn toegevoegd (16). De basissequentie kan een Spin Echo

(SE) sequentie zijn of een Gradient Echo (GRE) sequentie. Eerstgenoemde wordt vaker gebruikt

vanwege het voordeel van de 180° refaseringspuls, welke het signaal verhoogt en

susceptibiliteitsartefacten beperkt (17). SE-EPI is de meest toegepaste diffusie sequentie (14)(16).

Hierbij wordt alle data verzameld binnen één TR (repetitietijd). De diffusie gradient wordt twee maal

geschakeld. Bij een SE sequentie is dit eenmaal vóór - en eenmaal na de 180° puls. Zie afbeelding 2.1.

10

Afbeelding 2.1 Schematische weergave van een Stejskal-Tanner sequentie. Bron (11).

Een sequentie waarin diffusiegradienten geschakeld worden, wordt een Stejskal-Tanner sequentie

genoemd (19). De sterkte van de gradient en de tijd tussen de twee gradientschakelingen in bepaalt

de hoogte van het diffusiesignaal. Hoe sterker de lokale diffusie, des te lager is het signaal op een

diffusiebeeld. Wanneer waterstofkernen zich langs een gradient verplaatsen, ondergaan zij een fase-

verschuiving. Hoe groter de verplaatsing, des te groter is het faseverschil en daarmee het verlies van

signaal (16). Faseverschuiving wordt langs de gradient gemeten. In die as wordt dan ook de diffusie

gemeten. Om diffusie in alle drie assen te kunnen meten, moeten de diffusiegradienten drie maal

geschakeld worden: in de Z-as, X-as en Y-as. Dit gebeurt in een DWI sequentie na elkaar.

De mate van diffusie weging wordt uitgedrukt in de zogenaamde b-waarde. Wanneer geen diffusie-

gradient wordt geschakeld (amplitude nul) bedraagt de b waarde nul. Dit geeft feitelijk een T2

gewogen beeld: in een diffusie sequentie moet namelijk een lange TE toegepast worden, om

voldoende schakeltijd voor de diffusiegradienten mogelijk te maken.

De b waarde wordt in de volgende formule uitgedrukt:

b = ϒ2 . δ2 . G2 . TD [s/mm2]

TD = (Δ - δ/3) [s]

waarin ϒ = de gyromagnetische verhouding (voor waterstof 42,57 MHz/T)

δ = de tijdsduur van de gradient

G = de amplitude van de gradient

TD = diffusietijd

Δ = de tijd tussen het begin van de eerste en het begin van de tweede gradientschakeling.

Δ en δ bepalen de diffusietijd TD. Hoe langer de diffusietijd, des te groter is het signaalverlies ten

gevolge van die diffusie. Dit wordt uitgedrukt in de volgende formule (4)(11)(15):

Sb / S0 = e- ϒ2 . δ2 . G2 . (Δ - δ/3) . D

waarin Sb = het gemeten signaal in een pixel, met ingeschakelde diffusie gradienten

S0 = het oorspronkelijke signaal in een pixel, zonder diffusie gradienten (6)(20).

Dit kan herschreven worden tot de volgende formule: 𝑆𝑏

𝑆0⁄ = 𝑒−𝑏𝐷

De signaalintensiteit bij een bepaalde b waarde wordt daarmee

𝑆𝑏 = 𝑆0. 𝑒−𝑏𝐷

11

De eenheid van D is mm2/s, de eenheid van b is de inverse: s/mm2. Daarmee is 𝑒−𝑏𝐷 dimensie loos

(21).

Het verhogen van de b waarde vergroot de mate van diffusieweging. Uit bovenstaande formule blijkt

dat dit neerkomt op een afname van het signaal. Uit de formule voor b waarde (b = ϒ2 . δ2 . G2 . TD)

blijkt dat het verhogen van de amplitude of het verlengen van de duur van de gradient de meest

effectieve methode is om de mate van diffusieweging te vergroten; dit gezien de kwadratische

afhankelijkheid (22). Wanneer de b waarde wordt aangepast, is dit over het algemeen de amplitude G

van de gradient en niet de tijdsduur δ ervan of de tijd Δ tussen de gradientschakelingen in (20).

Over het algemeen worden in een diffusie sequentie twee b waarden toegepast; hieruit wordt de

Apparent Diffusion Coefficient (ADC) berekend. De ADC is een maat voor de diffusiesnelheid. Uit de

berekende ADC waarden wordt een zogenaamde ADC map opgebouwd (4).

ADC wordt uitgedrukt in de volgende formule (19)(20):

𝐴𝐷𝐶 = ln (

𝑆0𝑆1

)

(b1− b0) [mm2/s]

2.1.3 Soorten beelden Er bestaan diverse soorten DWI beelden. De twee meest gebruikte diffusie MR beelden zijn het

diffusie gewogen beeld en de ADC map (4). Naast de standaard diffusie- en ADC beelden bestaan nog

diverse andere beelden, welke niet allen relevant zijn voor deze studie. Hieronder worden een aantal

diffusie gerelateerde beelden en algemene signaalintensiteiten kort besproken. De voor prostaat

weefsel specifieke signaalintensiteiten worden later besproken.

Diffusie gewogen beeld, DWI. Dit is het ‘basisbeeld’; het komt tot stand door in één of meerdere

richtingen een diffusiegradient te schakelen. De mate van diffusieweging wordt bepaald door de

gekozen b waarde. Diffusiebeperking uit zich in een hoog signaal. Daarnaast veroorzaakt het T2 effect

echter ook een hoog signaal.

- b0 beeld. Dit is een DWI beeld, waarbij de b waarde nul bedraagt. Dit betekent dat de

diffusiegradienten uitgeschakeld staan, en een T2 gewogen beeld ontstaat.

- b1400 beeld. Dit is een DWI beeld, waarbij de b waarde 1400 bedraagt. Dit betekent dat

krachtige diffusiegradienten geschakeld worden en een zeer sterk diffusie gewogen beeld

ontstaat.

- Directioneel beeld λ. Dit is een diffusiebeeld waarin alleen diffusie in één gradientrichting te zien

is. λ staat hier voor de specifieke gradientrichting (λ1 en λ2 en λ3).

- Geometric mean. Dit is het iso gewogen of trace diffusie beeld (23). Het beeld is gereconstrueerd

uit de drie directionele beelden. Hierdoor is diffusie in de drie gradientrichtingen zichtbaar.

ADC map. Dit is een ‘calculated image’ opgebouwd uit Apparent Diffusion Coefficients. Een ADC map

wordt gereconstrueerd uit twee of meer diffusiebeelden met verschillende b waarden.

Diffusiebeperking uit zich in een laag signaal. Een ADC map wordt gebruikt om het ‘T2 shine through’

te elimineren (22): op een DWI beeld met hoge b waarde geven zowel diffusiebeperking als het T2

effect een hoog signaal. Op een ADC map zijn deze te onderscheiden: diffusiebeperking geeft dan

een laag signaal en het T2 effect geeft een persisterend hoog signaal.

- Trace image. Synoniem voor Mean ADC. Dit is het ADC beeld opgebouwd uit de drie directionele

ADC beelden (23)(22):

𝐴𝐷𝐶𝑚𝑒𝑎𝑛 = 𝐴𝐷𝐶𝑧𝑧+𝐴𝐷𝐶𝑦𝑦+𝐴𝐷𝐶𝑥𝑥

3

12

Het is belangrijk om steeds te beseffen naar welk beeld gekeken wordt: diffusiebeeld of ADC map. In

het eerste geval geeft diffusiebeperking een hoog signaal, in het tweede geval een laag signaal. Om

deze verwarrende situatie te vermijden, is toepassing van een derde type beeld mogelijk, de AC map.

Gebruik hiervan wordt echter weinig toegepast.

AC map. Synoniem voor Exponentiële map (ook wel onterecht Exponentiele ADC genoemd) (23). Dit is

een calculated image, wat een omgekeerd contrast geeft in vergelijking met een ADC map. Het is een

alternatief voor de ADC map, waarbij het beeldcontrast van een DW image ontstaat, echter zonder T2

shine through (22). Diffusiebeperking uit zich dus wederom in een hoog signaal. Het beeld wordt

berekend door het signaal uit het diffusie gewogen beeld te delen door het signaal uit het b0 beeld.

AC staat voor attenuation coefficient.

2.1.4 Principe van gecalculeerde diffusiebeelden met geëxtrapoleerde hoge b waarde Het principe van gecalculeerde diffusiebeelden (computed DWI) is voor het eerst in 2009 beschreven

door Blackledge et al. (24). In dit werk werden voorlopige resultaten getoond van hoge b waarde

beelden, die middels een monoexponentieel model4 uit de ADC waarden van scans met lagere b

waarden gecalculeerd waren. Een definitieve publicatie volgde in 2011 (8). Wanneer de ADC waarde

in een voxel bekend is uit een gescand beeld, kan de verwachte signaal intensiteit voor dat voxel voor

iedere gewenste b waarde geëxtrapoleerd worden door invulling in de formule voor het

diffusiesignaal:

𝑆(𝑏𝑐) = 𝑆(0). 𝑒𝑏𝑐.𝐴𝐷𝐶

Hierbij geldt:

S(bc) = de signaalintensiteit bij een bepaalde gecalculeerde b waarde.

S(0) = de signaalintensiteit bij een b waarde 0.

Zie afbeelding 2.2 voor een weergave van het extrapolatie principe in een monoexponentieel model.

Het moet benadrukt worden dat een computed DWI beeld met een bepaalde b waarde niet de

informatie kan geven, die equivalent is aan die uit een measured DWI beeld met een zelfde b waarde

(25). Wanneer bij measured DWI de b waarde verhoogd wordt, neemt de gevoeligheid voor beweging

toe waardoor kleinere minimale afstanden, die watermoleculen afleggen, gemeten kunnen worden

(11). Computed DWI genereert een beeld, gebaseerd op ADC waarden uit lagere b waarden. De

gescande beelden met hoge b waarden worden bij computed DWI niet vervaardigd. Daarmee is er

geen sprake van een toegenomen gevoeligheid voor het kunnen signaleren van diffusie over kleinere

afstanden. Computed DWI moet gezien worden als een methode om de contrast ruis verhouding

(CNR) te verhogen (25). Dit in tegenstelling tot measured DWI waar de invloed van ruis in de gescande

beelden met hoge b waarden toeneemt en de CNR daalt.

4 Zie toelichting verderop onder ADC modellen

13

Afbeelding 2.2 In dit voorbeeld is een computed DWI beeld gevormd uit gemeten diffusie coëfficiënten in een

gescand b0 en b1000 beeld. Bron (9).

In een recente studie van Ueno et al. (26) is onderzocht wat de invloed is van combinaties van b

waarden bij computed DWI op de detectie van prostaatcarcinoom. Het uitgangspunt in die studie is

de calculatie van b2000 beelden. Een combinatie van lage waarden als b0 en b500 wordt als niet

geschikt beschouwd. De optimale combinaties waren b100 met b500 en b0 met b1000.

In deze studie wordt gekeken naar computed DWI beelden met een b waarde 3000. Wanneer de b

waarde nog verder verhoogd zou worden, neemt weliswaar het contrast tussen afwijkend en normaal

prostaatweefsel verder toe, maar krijgt het vetweefsel rondom de prostaat relatief een steeds hoger

signaal. Dit wordt veroorzaakt doordat de ADC van vet zeer laag is; lager dan van sommige laesies

(25). Het zeer hoge signaal in vet kan een bruikbare window/level instelling van het beeld

bemoeilijken.

2.1.5 ADC modellen De ADC (Apparent Diffusion Coefficient) is een maat voor de diffusiesnelheid. Een ADC map wordt

pixel voor pixel opgebouwd uit ten minste twee diffusie trace beelden met verschillende b waarden

(4). De keuze van de b waarden heeft invloed op de bepaling van de ADC map. Om de invloed van ruis

te beperken, wordt ADC bepaling uit meer dan twee b waarden aanbevolen (27). Daarnaast wordt

gesteld dat de nauwkeurigheid en herhaalbaarheid van de ADC bepaling toeneemt met het aantal b

waarden (28). Er zijn studies waarin een ‘two-point b value analysis’ echter als voldoende gezien

wordt (29). Een belangrijk argument om alleen het minimale aantal van twee b waarden voor ADC

bepaling te gebruiken, is de toename van de scantijd met iedere b waarde. Een ander argument om

het aantal b waarden te beperken, is het daarmee samenhangende toegenomen risico op

bewegingsartefacten in de ADC map (30).

Behalve dat het aantal b waarden kan verschillen bij de vorming van een ADC map, bestaan er ook

verschillende modellen waarop de vorming van een ADC map gebaseerd is. De volgende modellen

worden onderscheiden: monoexponentieel, biexponentieel (gebaseerd op het IVIM model, Intra

Voxel Incoherent Motion), kurtosis en de minder bekende stretched exponentional models

(13)(27)(31)(32). Hoe geavanceerder het model hoe meer rekenkracht voor de vorming van de

beelden vereist is. Over het algemeen wordt het monoexponentiele model toegepast (7)(33). Quentin

et al. stellen dat een meer complex model wellicht het best past bij een ADC map uit multipele b

waarden, maar dat een monoexponentieel model bij b waarden van 0 tot 800 voldoet bij de

diagnostiek van prostaat ca (32). In meerdere studies komt echter een voorzichtige aanbeveling voor

het biexponentiele model naar voren (9)(27), of wordt meer algemeen gesteld dat het mono-

exponentiele model mogelijk niet voldoende adequaat is voor een nauwkeurige bepaling van de

14

diffusie (34). De gedachte in deze modellen is dat diffusie en perfusie onderscheiden moeten worden.

Perfusie veroorzaakt een snel eerste verval van het diffusiesignaal (zie afbeelding 2.3). Bij hoge b

waarden is er een minder snel verval van de diffusie coëfficiënt. Dit wordt veroorzaakt door de

invloed van intracellulaire diffusie restrictie en de toenemende invloed van ruis (6)(13). Om de

invloed van perfusie effecten te beperken en daarmee meer getrouw de ware diffusie te meten,

wordt aanbevolen als laagste b waarde niet 0 te gebruiken, maar bijvoorbeeld 50 of 100

(6)(11)(25)(32). Kurtosis wordt aanbevolen bij de toepassing van zeer hoge b waarden, maar is niet

benodigd bij lagere b waarden tot aan 800 (35). In een recente studie van Grant et al. (36) wordt

diffusional kurtosis imaging (DK) echter geheel afgeraden. Calculated DWI op basis van het IVIM

model wordt als geschikt alternatief voor measured DWI gezien.

In deze studie worden b1400 en b3000 gecalculeerde beelden vergeleken. De ADC maps zijn

berekend uit diffusie trace beelden met de drie b waarden 100, 400 en 800, op basis van een mono-

exponentieel model.

Afbeelding 2.3 Plot van de signaalintensiteit en b waarde bij toepassing van verschillende modellen.

Rood: monoexponentieel. Blauw: biexponentieel. Grijs: kurtosis. Het biexponentiele model geeft bij zeer lage en

zeer hoge b waarden een hoger signaal dan het monoexponentiele model. Bron (32).

2.1.6 Beeldkwaliteit: Contrast, CNR en SNR In meerdere publicaties wordt vermeld dat afwijkingen bij hoge b waarden op diffusie beelden en

ADC maps duidelijker te zien zijn ten opzichte van de omgeving (met een hoger contrast C). De

termen CNR en SNR worden door elkaar gebruikt in meerdere bronnen (25)(31)(35). SNR staat voor

Signal to Noise Ratio (signaal ruis verhouding), CNR staat voor Contrast to Noise ratio (contrast ruis

verhouding). De SNR is de ratio van het signaal in een voxel (of ROI) en de ruis, gemeten in het Field of

View (FOV) maar buiten het object. De CNR is de ratio van de SNR in voxel A en SNR in voxel B.

Wanneer het signaal S in twee voxels A en B wordt vergeleken, geldt het volgende (37):

C = 𝑆𝐴−𝑆𝐵

𝑆𝐴+𝑆𝐵

SNR = 𝑠𝑖𝑔𝑛𝑎𝑙

𝑛𝑜𝑖𝑠𝑒

CNR = 𝑆𝑁𝑅𝐴

𝑆𝑁𝑅𝐵 =

𝑆𝐴−𝑆𝐵

𝑛𝑜𝑖𝑠𝑒

15

Zowel CNR als SNR lijken van toepassing op de meerwaarde van computed DWI met hoge b waarde.

De CNR is relevant bij het beschrijven van het contrast tussen een voor prostaatca verdachte

afwijking in de perifere zone en het normale perifere zone weefsel. De CNR neemt toe bij hogere b

waarden. De SNR is relevant bij het beschrijven van de algemene beeldkwaliteit van een

diffusiebeeld. Deze neemt met name bij gescande DWI beelden met zeer hoge b waarden sterk af.

Blackledge et al. beschrijven in een publicatie uit 2010 de invloed van ruis op de SNR van DWI beelden

met hoge b waarde (31). In deze studie is de standaard deviatie van ruis bij computed DWI en bij

measured DWI over een range van b waarden bepaald. De uitkomst hiervan is dat het ruisniveau bij

measured DWI over de gemeten range constant blijft, en dat het ruisniveau bij computed DWI vanaf

de b waarde 700 kleiner is dan bij measured DWI.

De discussie over de begrippen contrast, CNR en SNR wordt in deze studie vermeden. Alleen het

contrast C tussen de signaalintensiteit S in de tumor en in de perifere zone (PZ) wordt bepaald:

C = 𝑆𝑃𝑍 − 𝑆𝑡𝑢𝑚𝑜𝑟

𝑆𝑃𝑍 + 𝑆𝑡𝑢𝑚𝑜𝑟

Het contrast C wordt ook wel aangeduid met CR, Contrast Ratio (33)(38).

2.2. Relevante anatomie en pathologie van de prostaat De prostaat is in verschillende anatomische zones in te delen, welke op MRI beelden over het

algemeen duidelijk afgrensbaar zijn en een specifieke signaalintensiteit tonen op de verschillende

sequenties. De relevante anatomie en pathologie wordt hieronder besproken. Vervolgens wordt het

PI-RADS systeem (Prostate Imaging and Reporting and Data System) besproken, een scoringssysteem

voor prostaat tumoren.

2.2.1 Anatomie De prostaat is verdeeld in vier zones; de perifere zone (PZ), de transitie zone (TZ), de centrale zone

(CZ) en het anterior fibromusculair stroma (AFMS). De prostaat is verder in te delen naar apex,

midprostaat en basis en anterior -, posterior - en inferolaterale oppervlak (39). De apex beslaat het

onderste 1/3 deel van de prostaat, de midprostaat het middelste 1/3 deel en de basis het bovenste

1/3 deel (39). De apex rust op het urogenitaal diafragma en wordt aan de laterale zijden begrensd

door de musculus levator ani. De posterieure zijde wordt van het rectum gescheiden door

Denonvillier’s fascie (39)(40). Aan de posterolaterale zijde verlopen kleine arterien, venen, lymfevaten

en neurale takken. Dit fijnmazige net wordt neurovasculaire bundel genoemd (NVB). Deze bundel is

van essentieel belang voor de erectiele functie (39)(41).

Er wordt vaak gesproken over het ‘kapsel van de prostaat’, hoewel dit histologisch gezien niet een

zuiver kapsel is. Radiologisch gezien wordt de prostaat op T2 beelden duidelijk begrensd door een

donkere rand, welke van belang is bij het inschatten van eventuele ‘extraprostatic extension’ (EPE)

van een prostaatcarcinoom. Deze rand wordt gevormd door fibromusculair weefsel (42). Het is

incompleet aan de anterieure en apicale zijde. Daarnaast bestaat een ‘pseudokapsel’, wat gevormd

wordt door gecomprimeerd prostaatweefsel. Dit kapsel is histologisch gezien niet aanwezig. Het

‘kapsel’ maakt onderscheid tussen transitie zone en perifere zone op een T2W beeld goed mogelijk

(41).

De perifere zone is de grootste zone en beslaat ongeveer 70% van het klierweefsel. Aan de posterior

zijde loopt de perifere zone van basis tot apex. Het is een concave structuur, welke caudaal (inferior)

van de urethra hoek de volledige klier inneemt. Zie afbeelding 2.4. Een tumor in de apex is zodoende

in de perifere zone gelegen (40).

De transitie zone bestaat uit twee kleine lobben en neemt 5-10% van het klierweefsel in. Deze zone

ligt rondom de proximale urethra, net craniaal van het verumontanum. Het verumontanum is een

verhoogde rand aan de dorsale zijde van de urethra, waar de ducti ejaculatoria inmonden (41).

16

De centrale zone is een conische structuur, gelegen tussen de perifere- en transitie zone en verloopt

van de basis tot aan het verumontanum. Zie afbeelding 2.4. De centrale zone neemt ongeveer 25%

van het prostaatklierweefsel in beslag. De basis van de prostaat wordt vrijwel geheel gevormd door

deze zone.

Afbeelding 2.4 Rechts lateraal aanzicht van de prostaat. Onderscheiden worden: geel PZ perifere zone, groen CZ

centrale zone, blauw TZ transitie zone, oranje AFMS anterior fibromusculair stroma, ED ductus ejaculatorius, PU

proximale urethra, DU distale urethra. Bron (40).

De combinatie van transitie zone en centrale zone wordt geregeld omschreven als ‘central gland’

(42)(43); dit wordt echter afgeraden in het onlangs verschenen PI-RADS v2 document, met als

argument dat dit niet overeenkomt met de anatomie zoals deze gevisualiseerd wordt en beschreven

wordt door de patholoog (41).

Het anterior fibromusculair stroma (AFMS) vormt de convexiteit aan de voorzijde van de prostaat. Het

AFMS bevat geen glandulair weefsel, maar zoals de naam aangeeft fibreus en musculair weefsel.

Craniaal van de basis van de prostaat, tussen blaas en rectum liggen de vesiculae seminales. Dit zijn

met vocht gevulde blaasjes, variërend in grootte. De vesiculae monden uit in twee ducti ejaculatori,

welke ter hoogte van het verumontanum inmonden in de urethra (39).

Afbeelding 2.5 Transversale doorsneden van de prostaat, van apex (caudaal) tot basis (craniaal);

overeenkomend met level 1 tot level 5 uit afbeelding 2.4.

17

Onderscheiden worden: geel PZ perifere zone, groen CZ centrale zone, blauw TZ transitie zone, oranje AFMS

anterior fibromusculair stroma, V verumontanum, ED ducti ejaculatori, U urethra, C crista urethralis. Bron (40).

2.2.2 Pathologie Een belangrijke marker voor prostaat pathologie is het prostaat specifiek antigeen (PSA). Een

verhoogde PSA waarde is een aanduiding voor pathologie van de prostaat; het is echter aspecifiek (2).

Een verhoogd PSA kan op meerdere aandoeningen wijzen zoals prostaatcarcinoom, prostatitis en

benigne prostaathypertrofie (BPH). Met betrekking tot PSA geldt in het Maasstad Ziekenhuis het

volgende: een waarde tussen 0 en 2,5 ng/mL wordt als normaal beschouwd.

Prostatitis is een vrij veel voorkomende aandoening, echter geregeld ‘subklinisch’ verlopend (41).

Prostatitis kan acuut en chronisch voorkomen. Na een prostatitis kan atrofie en littekenvorming

optreden. Dit alles kan op MRI beelden aanleiding geven tot een vals positieve diagnose van

prostaatcarcinoom (43).

Benigne prostaat hypertrofie is eveneens een veel voorkomende aandoening. Hierbij treedt

vergroting van de transitie zone op. Er worden twee typen hyperplasie onderscheiden: glandulaire

hyperplasie en stromale hyperplasie. In het eerste geval is er vooral een hyperplasie van ductale en

acinaire elementen; in het tweede geval vooral van musculaire en fibreuze elementen (39). Vaak

treedt dit gemengd op. Ook al is dit een benigne aandoening, de klinisch consequentie kan vanwege

de belemmerende werking op urine uitscheiding groot zijn. Radiologisch gezien kan het differentiëren

tussen prostaatcarcinoom en stromale hypertrofie moeilijk zijn (43).

Prostaatcarcinoom komt in alle zones in de prostaat voor, echter voornamelijk in de perifere zone. 5%

van de adenocarcinomen vindt zijn oorsprong in de centrale zone, 25% in de transitiezone en 70% in

de perifere zone. Gezien het gegeven dat het volume van een normale transitie zone slechts 5% van

de prostaat beslaat, is een voorkomen van 25% een relatief hoge waarde (39). Vaak is er echter geen

sprake meer van een normale transitie zone, en bevindt het carcinoom zich in een transitie zone die

tevens is aangedaan door BPH.

Een prostaatcarcinoom treedt in 70-80% van de gevallen multifocaal op (44)(45). Ondanks

multifocaliteit van een prostaatcarcinoom zijn er duidelijke aanwijzingen dat de zogenaamde ‘index

laesie’ of ‘dominante laesie’ verantwoordelijk is voor tumorprogressie en overlijden aan een prostaat-

carcinoom (33)(45). Behandeling moet dan ook primair gericht zijn op deze laesie. Bij de diagnostiek is

het van belang de index laesie te identificeren. Zie verder hieronder bij PI-RADS systeem.

Het prostaatcarcinoom kan op meerdere wijzen onderscheiden worden: met betrekking tot de

Gleason score, met betrekking tot stagering (TNM score5) en met betrekking tot wel of niet klinische

significantie.

Gleason score

Dit is een graderingssysteem van het microscopisch voorkomen van het afwijkende prostaatweefsel,

in 1966 opgesteld door Donald Gleason. Een innovatief aspect aan het systeem is dat de gradering

bepaald wordt door de twee meest voorkomende tumor patronen, in plaats van alleen door de

hoogste c.q. slechtste score. Vanaf 1974 zijn er meerdere modificaties geweest; de meest recente

consensus bijeenkomst dateert van 2005 (46)(47). Er worden vijf ‘patronen’ onderscheiden: Gleason

patroon 1-5. De Gleason ‘score’ wordt bepaald door de som van twee Gleason patronen. Als eerste

wordt het meest voorkomende patroon genoemd, als tweede het minder voorkomende patroon, zie

5 TNM score: stagering op basis van de Tumor en de eventuele aanwezigheid van Noduli (regionale lymfeklier metastasen) en van Metastasen (haematogeen). Zie bespreking verderop.

18

tabel 2.1 voorbeeld scores a en b. De score wordt door de patholoog opgesteld na een biopsie of na

een radicale prostatectomie. Hierbij worden de volgende regels in acht genomen (46):

- Een Gleason score 1 of 2 wordt tegenwoordig niet meer gesteld. De interobserver variabiliteit

onder pathologen is hier te groot.

- Een score 3 of 4 wordt bij voorkeur niet op basis van een biopsie gesteld. Te vaak blijkt dan later

bij een eventueel volgende prostatectomie sprake te zijn van ‘onder diagnose’ bij het biopt; er is

sprake van een score 5.

- Bij een hooggradige tumor moet een secundair laaggradig patroon genegeerd worden, wanneer

dit minder dan 5% van het tumor gebied beslaat. Zie tabel 2.1 voorbeeld scores c en d.

- Elk secundair hooggradig patroon mag niet genegeerd worden, en moet in de Gleason score

opgenomen worden; hoe laag het percentage ook is. Tabel 2.1 voorbeeld score e.

- Wanneer bij biopsie tevens sprake is van een tertiair patroon, moet het primaire en het hoogste

patroon genoemd worden. Tabel 2.1 voorbeeld score f.

- Wanneer bij radicale prostatectomie sprake is van een tertiair patroon, moet het primaire en het

secundaire patroon genoemd worden, met een aanvullende opmerking over het tertiair patroon.

Tabel 2.1 voorbeeld score g.

- Er is geen consensus over hoe om te gaan met meerdere biopten waarbij in het ene biopt een

volledig hooggradige tumor gevonden wordt, en in andere biopten laaggradige patronen. Dit kan

op verschillende wijzen gerapporteerd worden: de verschillende biopten afzonderlijk beschrijven,

of een overall score maken. In het laatste geval worden de biopten tezamen als één biopt

beschouwd. Tabel 2.1 voorbeeld scores h en i.

Tabel 2.1 Een aantal voorbeelden hoe de percentages van Gleason patronen de Gleason score bepalen. Zie

bovenstaande tekst voor de verklaringen. * RP staat voor radicale prostatectomie.

Voorbeeld Gleason patroon Gleason score

Primair Secundair Tertiair

a 70% 4 30% 3 4+3=7

b 60% 3 40% 4 3+4=7

c 97% 4 3% 3 4+4=8

d 94% 4 6% 3 4+3=7

e 98% 3 2% 4 3+4=7

f Biopsie 80% 3 18% 4 2% 5 3+5=8

g RP * 80% 3 18% 4 2% 5 3+4=7 met tertiair patroon 5

h Biopt 1 4 4 4+4=8 3+4=7 Biopt 2 90 % 3 10% 4 3+4=7

i Biopt 1 4 4 4+4=8 4+3 =7 Biopt 2 75% 4 25% 3 4+3=7

Het is van belang dat niet alleen de uiteindelijke score wordt genoemd, maar dat wordt aangegeven

welk primair- en welk secundair patroon aanwezig is (48). Een Gleason score 7 kan voortgekomen zijn

uit de patronen 3+4 of uit 4+3. In een studie van Stark et al. uit 2009 is aangetoond dat 4+3

carcinomen een drievoudige toename in letaliteit tonen ten opzichte van 3+4 carcinomen (49).

Prognostisch is het dus van belang onderscheid te maken.

Een definitieve Gleason score wordt eventueel opgesteld aan de hand van een prostatectomie

specimen; bij een biopsie is het immers de vraag of wel uit het meest afwijkende deel van de prostaat

een biopt genomen is.

Stagering

Stagering van de tumor geschiedt met behulp van het TNM classificatie systeem. Een belangrijk

aspect met betrekking tot stagering is de eventuele aanwezigheid van een ‘kapseldoorbraak’ of

19

extraprostatic extension (EPE). Zonder deze EPE is er sprake van een ≤T2 tumor; bij aanwezigheid van

kapseldoorbraak is er sprake van een ≥T3 tumor. De kapseldoorbraak kan op zich beperkt zijn, maar

er kan ook sprake zijn van extraprostatic extension naar de neurovasculaire bundel (NVB) of naar de

vesiculae seminales (39).

De TNM classificatie geeft het stadium aan van de primaire tumor (T), regionale lymfklieren (N) en

metastasen op afstand (M). De meest recente TNM classificatie van prostaatcarcinomen, vastgesteld

in 2009, is als volgt (50)(51)(52): zie onderstaande tabel 2.2.

Tabel 2.2 TNM classificatie van prostaatcarcinomen.

T – Primaire tumor

Tx Primaire tumor kan niet worden vastgesteld.

T0 Geen bewijs van primaire tumor

T1 Klinisch onduidelijke tumor niet palpabel of zichtbaar met beeldvorming

1a Tumor incidenteel histologisch gevonden in 5% of minder van gereseceerd weefsel

1b Tumor incidenteel histologisch gevonden in meer dan 5% van gereseceerd weefsel

1c Tumor geïdentificeerd via naald biopt (b.v. wegens verhoogd PSA)

T2 Tumor beperkt tot de prostaat

2a Tumor beslaat de helft van een lob of minder

2b Tumor beslaat meer dan de helft van een lob, maar niet beide lobben

2c Tumor beslaat beide lobben

T3 Tumor strekt zich uit buiten de prostaat

3a Extracapsulaire uitbreiding

3b Invasie van vesiculae seminales

T4 Tumor zit vast of groeit door in nabijgelegen structuren anders dan de vesiculae seminales

N – Regionale lymfeklieren

Nx Regionale lymfeklieren kunnen niet bestudeerd worden

N0 Geen metastasen in regionale lymfeklieren

N1 Metastasen in regionale lymfeklieren

M – Metastasen op afstand

M0 Geen metastasen op afstand

M1 Metastasen op afstand

1a Niet-regionale lymfeklieren

1b Bot(ten)

1c Andere plaats(en)

Er moet onderscheid gemaakt worden in een cTNM - en een pTNM classificatie (53). De c staat voor

clinical; de p staat voor pathological. Wanneer geen voorvoegsel c of p vermeld is, wordt de cTNM

classificatie bedoeld. De cTNM classificatie wordt opgesteld op basis van klinisch bewijs, vóór

behandeling. De pTNM classificatie wordt opgesteld op basis van resectie. In het algemeen geldt dat

de cTNM score wordt gebruikt voor het bepalen van de behandeling en de pTNM score voor het

opstellen van de individuele prognose (53). In sommige gevallen, voornamelijk na chirurgie, wordt

een zogenaamde TNRM stagering opgesteld. De R staat voor Residual tumor: wanneer de snijranden

van het prostaat specimen na prostatectomie tumorvrij zijn (geen residu), wordt een R score 0

toegekend. Wanneer de snijranden niet tumorvrij zijn (wel een residu), wordt een R score 1 of 2

toegekend. Zie tabel 2.3. Wittekind et al. beschrijven het prognostisch belang van de R score (54).

Tabel 2.3 TNM classificatie: residu tumor (R). De positieve R1 score wordt toegepast in het geval van biopsie,

histologie. De positieve R2 score wordt toegepast wanneer een residu klinisch of pathologisch wordt

vastgesteld.

R – Residu tumor

Rx Residu tumor kan niet worden vastgesteld

R0 Geen residu tumor

R1 Microscopisch residu tumor

R2 Macroscopisch residu tumor

20

Significant versus insignificant

Het huidige inzicht van de European Association of Urology is als volgt: er is sprake van ‘insignificant

disease’ bij een low grade carcinoom, met een klein volume, beperkt tot de prostaat, waarbij het

onwaarschijnlijk is dat deze zich zonder behandeling ontwikkelt tot klinisch en biologisch significant

(55). Veel patiënten met ‘insignificant’ disease worden onder ‘active surveillance’ gehouden. De

criteria voor opname in een dergelijk traject kunnen echter per instituut verschillen (55).

2.2.3 PI-RADS systeem Bij de verslaglegging van MRI onderzoek van de prostaat wordt gebruik gemaakt van het PI-RADS

systeem; het Prostate Imaging and Reporting and Data System (56)(57). In 2012 is dit systeem

geïntroduceerd; eind 2014 is het aangepaste PI-RADS v2 systeem geïntroduceerd (41). In deze studie

is gebruik gemaakt van het PI-RADS v2 scoringssysteem.

In het PI-RADS systeem wordt in een 5-puntschaal voor een laesie in de prostaat de waarschijnlijkheid

gescoord dat de afwijking correleert met een klinisch significante kanker. Met het oog op de in te

zetten behandeling is onderscheid in klinisch significant en klinisch niet significant van groot belang.

De vijf categorieën worden als volgt omschreven:

PI-RADS 1 - Very low (clinically significant cancer is highly unlikely to be present)

PI-RADS 2 - Low (clinically significant cancer is unlikely to be present)

PI-RADS 3 - Intermediate (the presence of clinically significant cancer is equivocal)

PI-RADS 4 - High (clinically significant cancer is likely to be present)

PI-RADS 5 - Very high (clinically significant cancer is highly likely to be present)

‘Klinisch significant’ wordt in het PI-RADS v2 document beschreven als: Gleason score ≥7 en/of

volume ≥ 0,5 cc en/of extraprostatic extension (EPE). Naast het onderscheid in significantie is het van

belang de index laesie te identificeren. De index laesie wordt beschreven als de laesie met de hoogste

PI-RADS categorie. Indien de hoogste PI-RADS categorie wordt toegekend aan twee of meer laesies, is

de laesie welke tumoruitbreiding buiten de prostaat vertoont (EPE, extraprostatic- of extracapsular

extension) de indexlaesie. Als geen van de laesies EPE vertoont, wordt de grootste van de laesies met

hoogste PI-RADS categorie als indexlaesie beschouwd (41).

In het oorspronkelijke PI-RADS document bestaan twee onderverdelingen in regio’s voor de prostaat.

Voor verslaglegging wordt een minimum van 16 regio’s aangegeven, een onderverdeling in 27 regio’s

wordt aanbevolen (56). In het PI-RADS v2 document is dit uitgebreid naar maar liefst 39 regio’s; één

voor de urethra, twee voor de vesiculae seminales en 36 voor de prostaat. Deze is hierbij verdeeld in

base, mid en apex. Zie afbeelding 2.6.

Afbeelding 2.6 Onderverdeling in zones, volgens het PI-RADS v2 systeem. De vesiculae seminales en urethra zijn

hier niet afgebeeld. De basis, mid regio en apex worden ieder in 12 regio’s onderverdeeld.

AS anterior fibromusculair stroma, CZ centrale zone, TZa transitie zone anterior, TZp transitie zone posterior,

PZa perifere zone anterior, PZpl perifere zone postero lateraal, PZpm perifere zone postero mediaal. Bron (41).

21

Bij het beoordelen van MRI onderzoeken van de prostaat kunnen laesies aangegeven worden op een

sectormap, zoals in afbeelding 2.6. Wanneer een laesie de grenzen tussen sectoren overschrijdt,

moeten alle sectoren gemarkeerd worden als één laesie. Zie voorbeeld, afbeelding 2.7.

Afbeelding 2.7 Voorbeeld van het scoren van een grotere afwijking op een sectormap. De betreffende laesie

bevindt zich in de volgende zones: Apex perifere zone posteromediaal en posterolateraal links. Mid perifere

zone posterolateraal links, posteromediaal links en rechts.

De PI-RADS score wordt in een multiparametrisch MRI onderzoek bepaald aan de hand van de

verschillende series. Het MRI onderzoek kan bestaan uit T2 series in verschillende scanrichtingen,

DWI beelden met verschillende b waarden, ADC maps en eventueel een DCE serie (Dynamic Contrast

Enhanced), een T1 serie en MRS (MR Spectroscopie). Laatstgenoemde techniek wordt niet

routinematig in alle klinieken toegepast. De interpretatie van de beelden vereist een hoge mate van

expertise en is tijdrovend (56). MRS heeft geen rol van betekenis meer in PI-RADS v2. T1 gewogen

beelden zijn van belang in de diagnostiek van eventuele post biopsie bloedingen. De rol van DCE is in

PI-RADS v2 veel minder groot dan in de eerste versie (41)(56). In een evaluatie van het PI-RADS score

systeem van Junker et al. uit 2014 werd hier reeds aandacht voor gevraagd (58).

Elke serie c.q. sequentie krijgt een PI-RADS score 1-5, waarna een overall score 1-5 bepaald wordt.

Voor iedere sequentie zijn er nauwkeurig omschreven criteria voor een score 1, 2, 3, 4 of 5

(56)(57)(58)(59)(60). In het hier toegepaste PI-RADS v2 systeem komt de overall score voort uit de

T2W serie en DWI serie. In enkele gevallen (PI-RADS score 3) is de DCE serie doorslaggevend.

Afhankelijk van waar de laesie zich bevindt (TZ of PZ), is de T2W serie of de DWI serie de

doorslaggevende (‘dominante’) serie. Het is dan ook van groot belang te identificeren in welke zone

een laesie zich bevindt. Zie tabel 2.4 voor enkele voorbeelden van het bepalen van de PI-RADS score.

De volgende regels worden aangehouden (41):

Perifere zone (PZ).

- In de perifere zone is de DWI serie doorslaggevend en bepaalt de overall PI-RADS score.

- Bij een score 3 voor de DWI serie wordt gebruik gemaakt van de DCE serie. Indien deze negatief

is (niet verdacht voor prostaatca), blijft de overall score 3. Indien deze positief is (verdacht voor

prostaatca), wordt de overall score 4.

Transitie zone (TZ).

- In de transitie zone is de T2 serie doorslaggevend en bepaalt de overall PI-RADS score.

- Bij een score 3 voor de T2 serie wordt gebruik gemaakt van de DWI serie. Bij een DWI score ≤4

blijft de overall score 3. Alleen bij een DWI score 5 wordt de overall score 4.

22

In deze studie wordt geen gebruik gemaakt van DCE beelden. Bij inadequate beelden of afwezigheid

van deze serie wordt het volgende gesteld: de overall score voor laesies in de perifere zone wordt

volledig bepaald door de score van de DWI beelden.

Tabel 2.4 Een aantal voorbeelden hoe de scores van de afzonderlijke series de totale PI-RADS score voor een

laesie in de perifere zone (links) of transitie zone (rechts) bepalen. De DCE serie is alleen van belang in de

transitie zone bij een DWI score 3.

Perifere zone Transitie zone

DWI DCE T2W PI-RADS score T2W DWI DCE PI-RADS score

2 4 2 2 4 2

3 negatief 5 3 3 4 3

3 positief 2 4 3 5 4

4 2 4 4 1 4

Afwijkingen in de transitie zone, passend bij BPH, hoeven geen PI-RADS score toegewezen te krijgen.

Een dergelijke laesie wordt op het scoreformulier met een X aangegeven.

Het is gewenst de grootste diameter van een laesie in het verslag te vermelden. Een laesie in de

perifere zone moet gemeten worden op een transversale ADC map. Een laesie in de transitie zone

moet gemeten worden op een transversaal T2 beeld.

2.3 MRI beelden: signaalintensiteit van normaal en afwijkend weefsel. Met welke signaal intensiteit een normale anatomische structuur of een afwijking wordt afgebeeld, is

afhankelijk van welke sequentie toegepast is. Hieronder wordt dit voor T2 beelden, voor diffusie-

beelden met verschillende b waarden en voor ADC maps besproken. De nadruk ligt hierbij op de

perifere zone. Daar komt immers het grootste aantal carcinomen voor (41).

2.3.1 T2 beelden Het normale weefsel in de perifere zone heeft een hoog signaal ten gevolge van het relatief vochtrijke

klierweefsel (39). Zie afbeelding 2.8. Afwijkingen tonen een lagere signaal intensiteit, zie afbeelding

2.10. De centrale zone en transitie zone hebben een lage signaalintensiteit. Deze wordt inhomogeen

bij benigne prostaat hypertrofie. Glandulaire hyperplasie geeft een hoge signaalintensiteit; stromale

hyperplasie geeft een lagere signaalintensiteit (39). Het anterior fibromusculair stroma heeft bij

afwezigheid van klierweefsel een lage signaalintensiteit. De vochthoudende vesiculae seminales

hebben een hoog signaal. Zie afbeelding 2.9.

Afbeelding 2.8 T2W beelden, transversaal, coronaal en sagittaal. De perifere zone heeft een hoog signaal. Het

volledige FOV wordt in deze afbeeldingen getoond.

23

Afbeelding 2.9 Transversale T2W beelden. Links: ter hoogte van de vesiculae seminales. Deze tonen een hoog

signaal. Rechts: ter hoogte van het anterior fibromusculair stroma. Dit toont een laag signaal.

Afbeelding 2.10 Transversale T2W beelden. Links: een carcinoom in de linker perifere zone. Midden: een

carcinoom in de transitie zone. Rechts: grillige transitiezone; BPH.

2.3.2 DWI beelden Bij diffusiebeelden moet onderscheid gemaakt worden in trace beelden met verschillende b waarden.

Met het aanpassen van de b waarde verandert het contrast in het beeld. Over het algemeen geldt dat

de algehele signaalintensiteit in het beeld afneemt en dat gebieden met een beperkte diffusie een

relatief hoge signaalintensiteit krijgen. Zie afbeelding 2.11. Het contrast in het beeld neemt met

oplopende b waarde toe (36). Dit komt vooral tot uiting in de beelden met b waarde 3000. Bij lage b

waarden heeft een afwijking in de perifere zone een lagere signaalintensiteit dan het omgevend

weefsel. Feuerlein et al. (30) beschrijven dit als een ‘reverse T2 shine through effect’. Vanaf een b

waarde van ongeveer 500 wordt een afwijking in de perifere zone met een toenemend hoge

intensiteit afgebeeld; hoger dan het omgevend weefsel. Zie afbeelding 2.12.

Afbeelding 2.11 Transversale DWI trace beelden met verschillende b waarden. Van links naar rechts: b100,

b400, b800. Het volledige FOV wordt in deze afbeeldingen getoond.

24

Afbeelding 2.12 Transversale DWI beelden. Bovenste rij van links naar rechts: gescande b100, b400 en b800

trace beelden. Onderste rij: calculated images met een b waarde van 1400 en van 3000. Er is een prostaat-

carcinoom in de perifere zone rechts zichtbaar. Dit beeldt zich met toenemende b waarde eerst hypointens af,

vervolgens vrijwel isointens en dan hyperintens. Nota bene: er is op het b3000 beeld tevens een (niet

significante) afwijking in de transitie zone zichtbaar.

2.3.3 ADC map Op een ADC map geeft een gebied met vrije diffusie een hoog signaal. De urineblaas is hier een

duidelijk voorbeeld van. De perifere zone heeft een relatief hoog signaal. Een gebied met beperkte

diffusie (met name tumorweefsel) geeft een laag signaal. Er bestaat een correlatie tussen de Gleason

scoren en de ADC waarde: hoe hoger de Gleason score is, hoe lager de ADC waarde is, en daarmee de

signaalintensiteit op de ADC map (36)(61). Zie afbeelding 2.13 en 2.14.

Afbeelding 2.13 Carcinoom in de perifere zone aan de linker zijde. De afwijking heeft een zeer laag signaal.

Links: ADC map, volledig FOV. Midden ADC map, uitvergroot. Rechts: corresponderend T2W beeld..

25

Afbeelding 2.14 Carcinoom in de rechter transitie zone. De afwijking heeft een zeer laag signaal.

Bovenste rij: ADC map, verschillende slice niveaus. Onderste rij: corresponderende T2W beelden.

2.4 Huidige inzichten in optimale b waarde bij DWI van de prostaat Naar ‘de optimale b-waarde’ bij diffusie MRI van de prostaat is veel onderzoek gedaan. In publicaties

krijgen hoge b waarden geregeld de voorkeur (7)(9)(35). Hier bestaat echter geen consensus over. In

een enkele studie wordt juist een voorkeur voor lagere b waarden uitgesproken (62)(63).

Naast de hoogte van de b waarde is het principe van computed DWI beelden hier van groot belang.

In het hier beschreven onderzoek gaat het om de ultra hoge b waarde van 3000 en om computed

DWI beelden, in tegenstelling tot measured DWI beelden.

2.4.1 Literatuur review In het uitgevoerde literatuur onderzoek moet onderscheid gemaakt worden in studies die alleen

measured DWI beelden betreffen, en studies die ook computed DWI beelden betreffen.

Er is een beperkt aantal publicaties over computed DWI (zie tabel 2.5). In vrijwel al deze studies zijn

relatief lagere b waarden als b900, b1000, b1200 en b1400 vergeleken met de zeer hoge b waarde

b2000 (8)(9)(24)(25)(27)(31)(34)(35)(64)(65). De diagnostische waarde van computed DWI beelden

met een ’ultra hoge’ b waarde als 3000 is slechts in een drietal studies onderzocht: recente studies

van Feuerlein et al. uit 2015 (30), van Vural et al. uit 2014 (33) en de studie van Glaister et al. uit 2012

(66) (tabel 2.5, A, B en F). In laatstgenoemde kwantitatieve studie worden calculated beelden met b

waarden 100, 1000, 1500, 2000, 3000 en 4000 vergeleken. Het onderzoek is gericht op ‘tumour

separability’. De conclusie is gebaseerd op zogenaamde ‘expected probability of error’ curves. Deze

tonen een optimale keuze voor een b waarde rondom 3000. Dit komt niet overeen met de

bevindingen van Vural et al. In die studie worden computed DWI beelden met de b waarden 1500,

2000 en 3000 vergeleken. Voor de identificatie van index laesies scoren de b2000 en b3000 beelden

aanzienlijk beter dan de b1500 beelden, maar er is geen verschil tussen de b2000 en b3000 beelden

(‘identification rate’ voor b1500, b2000 en b3000: 76%, 94%, en 94%). De voorkeur wordt

uitgesproken voor b2000 beelden op basis van een betere anatomische afgrenzing en een betere

onderdrukking van vervorming (distortion) in het beeld. In de studie van Feuerlein et al. zijn cDWI

26

beelden met b waarden oplopend van 1000 tot 4000 onderzocht. De CNR van computed DWI beelden

is vergeleken met de CNR van een ADC map. Daarnaast is de ‘conspicuity’ (mate van zichtbaarheid)

van tumoren subjectief gescoord. Deze was op de cDWI beelden met een b waarde ≥ 2000 significant

hoger dan op de ADC map. De hoogste score werd toegekend aan de b4000 beelden.

Tabel 2.5 Studies waarin b waarden van gecalculeerde diffusiebeelden vergeleken worden. In het overzicht is

opgenomen of wel of niet tevens ADC beelden beoordeeld zijn.

Verg.: b waarden welke vergeleken worden. Pat: aantal patiënten in de betreffende studie.

Artikel Verg. Pat. Uitkomst / Conclusie

A

Computed high b-value diffusion-weighted imaging

improves lesion contrast and conspicuity in

prostate cancer

S.Feuerlein, M. Davenport, A. Krishnaraj et al.,

Prostate Cancer and Prostatic Disease., 2015

range

b1500

to

b4000

ADC

14

cDWI is able to provide better contrast between prostate

cancer and background tissue compared with standard ADC

map; improved subjective tumor conspicuity

B

Conspicuity of Peripheral Zone Prostate Cancer on Computed Diffusion-Weighted Imaging : Comparison of cDWI 1500, cDWI 2000, and cDWI 3000 M. Vural, G. Ertas, A. Onay et al., BioMed Research International, 2014

b1500

b2000

b3000

28

Best lesion conspicuity and best suppression: b3000. Best

anatomical delineation and less distortion: b2000. Contrast

ratio: almost linear with b value. Most preferred set: b2000.

C

Quantitative Evaluation of Computed High b Value Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging of the Prostate M. Maas, J. Fütterer, T. Scheenen, Investigative Radiology, 2014

range b0 to b5000 ADC

42 CNReff in cDWI is comparable to mDWI at b value 1400.

cDWI at higher b values yields better CNReff than mDWI

D

Computed diffusion-weighted imaging using 3-T magnetic resonance imaging for prostate cancer diagnosis Y. Ueno, S. Takahashi, K. Kitajami et al., European Radiology, 2013

b1000 b2000

80

cDWI2000 appears to be more effective than mDWI1000,

and at least as effective as mDWI2000 for Pca diagnosis

E

Computed diffusion-weighted imaging of the prostate at 3 T: impact on image quality and tumour detection A. Rosenkrantz, H. Chandarana, N. Hindman, et al. European Radiology, 2013

b1000 b1500

49

b1500 has better suppression of benign prostate.

Computed DWI using b value ≥ 1000 s/mm2 improves

image quality and tumour detection

F

Quantitative Investigative Analysis of Tumour Separability in the Prostate Gland using Ultra-high- b-value Computed Diffusion Imaging. J. Glaister, A. Cameron, A. Wong et al. Annual International Conference of the IEEE, 2012

b100 b1000 b1500 b2000 b3000 b4000

6

cDWI holds great potential for significantly improving

tumour seperability. Optimal choice in the neighbourhood

of b3000

Met betrekking tot measured DWI beelden (zie tabel 2.6): er is slechts één publicatie van een studie

waarin DWI beelden met de ultrahoge b waarde 3000 onderzocht zijn, maar de nadruk lag hier op de

toepassing van een monoexponentieel dan wel een biexponentieel diffusiemodel (67). Het doel van

die studie was niet het onderzoeken van de diagnostische waarde van DWI onderzoeken met

verschillende b waarden, maar het biexponentiele verval van het diffusie signaal bij multipele b

waarden van verschillende prostaat weefsels. Deze studie is dan ook niet meegenomen in het

literatuur onderzoek.

Zoals gesteld, is er geen consensus over hogere of lagere b waarden. Uit een studie van Kim et al. (62)

(tabel 2.6, Q) komt een voorkeur voor een lagere b waarde naar voren; b1000 in plaats van b2000. Dit

is in tegenspraak met de uitkomsten van bijvoorbeeld de studie van Katahira et al. (10) (tabel 2.6, P)

27

waar de b2000 beelden een hogere ‘diagnostic performance’ worden toegekend. Rosenkrantz et al.

(5) (tabel 2.6, K) maken hier de kritische opmerking dat de conclusies in deze studies ofwel alleen op

de acquired DWI beelden gebaseerd waren, ofwel alleen op de daaruit berekende ADC maps. In tabel

2.5 en 2.6 is, naast de uitkomst c.q. conclusie, vermeld of een studie gebaseerd is op DWI beelden of

op DWI- en ADC beelden. Ook Ohgya et al. (68) (tabel 2.6, N) zien een beperking in de studie van Kim

et al., waar de conclusies alleen op de ADC maps gebaseerd zijn. De DWI beelden met b waarde 2000

hadden in deze studie een relatief lange echo tijd (TE), welke een negatieve invloed heeft op de

signaal ruis verhouding (SNR) van de betreffende ADC map. Tot slot maken Katahira et al. (10) een

vergelijkbaar bezwaar omtrent de TE waarde, en benadrukken tevens dat zij in hun studie niet de

diagnostische waarde van de ADC maps, maar van de DWI beelden zelf onderzoeken. Koo et al. (69)

(tabel 2.6, M) stellen dat een optimale b value 1000 s/mm2 zou kunnen zijn, met de overweging dat

de slechtere signaal ruis verhouding bij b2000 beelden beperkend kan werken. De sensitiviteit voor

het aantonen van prostaatca is voor de ADC map uit b1000 beelden beduidend hoger dan van de ADC

map uit b2000 beelden. Ook in deze studie is er de, volgens sommige auteurs, beperkende situatie

dat de uitkomst alleen op ADC maps bepaald is, en niet op een combinatie van diffusie beelden en

ADC maps.

In bovengenoemde studie is bovendien onderscheid gemaakt tussen ‘experienced’- en ‘less

experienced’ readers. Met name voor de less experienced reader is het verschil in sensitiviteit groot:

45% voor b1000 en 29% voor b2000. De sensitiviteit is voor de experienced reader aanzienlijk hoger

(85% en 74%), wat lijkt te onderstrepen dat de interpretatie van prostaat MRI onderzoeken een hoge

mate van expertise vereist (59). De positief voorspellende waarde (PPV) is wel voor beiden hoger bij

de b2000 beelden. Ook in een studie van Manenti et al. (70) wordt onderscheid gemaakt tussen een

experienced reader en less experienced reader; de uitkomst is hier dat hogere b waarden voor

laatstgenoemde behulpzaam zijn in het bereiken van een hogere diagnostic accuracy voor prostaatca

in de perifere zone.

Tabel 2.6 Studies waarin b waarden van gescande (measured) diffusiebeelden vergeleken worden. In het

overzicht is opgenomen of wel of niet tevens ADC beelden beoordeeld zijn.

Verg.: b waarden welke vergeleken worden. Pat: aantal patiënten in de betreffende studie.

Artikel Verg. Pat. Uitkomst Conclusie

G

High-b-value diffusion-weighted MRI for the detection of prostate cancer at 3 T X. Wang, Y. Qian, B. Liu et al., Clinical Radiology 2014

b1000 b1500 b2000 ADC

40 DWI images and ADC maps using b = 1500 s/mm2 should be considered more effective than those at b = 2000 s/mm2 or b = 1000 s/mm2 for detecting prostate cancer.

H

High and ultra-high b-value diffusion weighted imaging in prostate cancer: a quantitative analysis A. Wetter, F. Nensa, C. Lipponer et al. , Acta Radiol, 2014

b1000 b1500 b2000 ADC

41

Contrast in ADC maps does not significantly change with different b values, contrast ratios of DW images are significantly higher at b-values of 1500 and 2000 s/mm2 in comparison to b values of 800 and 1000 s/mm2. Diagnostic performance of DWI in prostate cancer might be increased by application of b values higher than 1000 s/mm2.

I

High b Value (2,000 s/mm2) Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging in Prostate Cancer at 3 T: Comparison with 1,000 s/mm2 for Tumor Conspicuity and Discrimination of Agressiveness T. Tamada, N.Kanomata, T. Sone et al. , PLOS One, 2014

b1000 b2000 ADC

50 "For tumor conspicuity and characterization of prostate cancer b2000 is more useful than b1000"

J

DWI of Prostate Cancer: Optimal b-Value in Clinical Practice G. Manenti, M. Nezzo, F. Chegai et al. , Prostate Cancer, 2014

b0 b1000 b2000 ADC

78

For the young reader: b2000 is more accurate for PZ, not for TZ. For the experienced reader no significant difference for b1000 and b2000. b2000 has higher accuracy for quantitave analysis. "Higher b-values can be helpul for less experienced readers".

28

K

Diffusion-weighted imaging of the prostate: Comparison of b1000 and b2000 image sets for index lesion detection A. Rosenkrantz, N. Hindman, R. Lim et al. J. Magn.Reson.Imaging, 2013

b1000 b2000 ADC

29

Significant higher sensitivity for b2000 DWI images. Tumor-PZ contrast is higher on b2000 images. No difference for ADC maps. Correlation with tumor size is greater for ADC maps than for DWI images.

L

Ultra-high b-value diffusion-weighted MRI for the detection of prostate cancer with 3-T MRI Y. Ueno, K. Kitajima, K. Sugimura et al. J. Magn. Reson. Imaging, 2013

b1000 b2000

73 "b2000 for DWI at 3T is diagnostically superior to b1000 for prostate cancer detection".

M

Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the evaluation of prostate cancer: optimal B value at 3T J. Koo, C. Kim, D. Choi et al. , Korean Journal of Radiology, 2013

b300 b600 b1000 b2000 ADC

80

Experienced reader: sensitivity significantly greater at b1000 than b300, 700, 1000 or 2000. Less experienced reader: significantly greater at b700, 1000, 2000 than b300. "Optimal b value for predicting presence of prostate cancer may be 1000 s/mm2 ".

N

Diagnostic accuracy of ultra-high-b-value 3.0-T diffusion-weighted MR imaging for detection of prostate cancer Y. Ohgiya, N. Seino, T. Hashizume et al. , Clinical Imaging, 2012

b500 b1000 b2000

73 DW imaging at b2000 is superior to imaging at a b value 500 or 1000. "DWI (b=2000 s/mm2 can improve diagnostic accuracy for detectioon of prostate cancer".

O

What is the optimal b value in diffusion-weighted MR imaging to depict prostate cancer at 3T? T. Metens, D. Miranda, J. Absil et al. , Eur Radiol, 2012

b0 b1000 b1500 b2000 b2500 ADC

41

b1500 and b2000 provided best lesion visibility. Highest CG and PZ lesion CNR with b1500. "lesions best depicted with b1500 and b2000. Best image quality and contrast for high resolution b1500"

P

Ultra-high-b-value diffusion-weighted MR imaging for the detection of prostate cancer: evaluation in 201 cases with histopathological correlation K. Katahira, T. Takahara, T. Kwee et al. , Eur Radiol, 2011

b1000 b2000

201

T2 and DWI b2000 achieved highest diagnostic performance. "addition of DW images with b value 2000 mm/s2 to T2WI can improve diagnostic performance of MR imaging in prostate cancer detection".

Q High-b-value diffusion-weighted imaging at 3 T to detect prostate cancer: comparisons between b values of 1,000 and 2,000 s/mm2. C. Kim, B. Park, B. Kim , AJR, 2010

b1000 b2000 ADC

48 "DWI performed using a b value of 1,000 s/mm2 was more sensitive and more accurate in predicting localized prostate cancer than DWI performed using a b value of 2,000 s/mm2".

Alle studies overziend blijven er verschillen in opvatting. Een argument voor de toepassing van DWI

beelden met hoge b waarden is de hogere contrast ruis verhouding (CNR). Een argument voor de

toepassing van DWI beelden met lagere b waarden is de betere anatomische afgrenzing en betere

onderdrukking van vervorming. Een argument voor de toepassing van computed DWI is de hogere

signaal ruis verhouding (SNR).

De combinatie van hoge CNR bij hogere b waarden en hoge SNR bij computed DWI lijken toepassing

van computed DWI met de hoge b waarde 3000 mogelijk te rechtvaardigen.

29

3. Methode In dit hoofdstuk wordt beschreven op welke wijze het onderzoek uitgevoerd is. Eerst wordt

besproken op welke wijze naar relevante ondersteunende literatuur gezocht is. Vervolgens wordt het

praktijkdeel van het onderzoek en daarbij de huidige situatie van prostaat MRI in het Maasstad

Ziekenhuis beschreven. Als laatste wordt de methode van statistische analyse besproken.

3.1 Literatuuronderzoek De betreffende literatuur is geselecteerd op basis van de centrale term “computed DWI”. Hier is naar

gezocht via Google, Google Scholar en Pubmed. De volgende zoektermen zijn gehanteerd:

computed dwi

computed diffusion weighted imaging

calculated dwi

calculated diffusion weighted imaging

computed diffusion weighted imaging AND prostate

calculated diffusion weighted imaging AND prostate

Gezien het feit dat deze techniek zo recent is ontwikkeld, is er voor gekozen geen beperking in

publication date aan te houden. Gezien het geringe aantal publicaties is geen beperking aangehouden

in article type. Een aantal publicaties is afkomstig uit peer reviewed journals, een aantal publicaties is

een weergave van annual conferences c.q. proceedings. Juist in laatst genoemde publicaties worden

nieuwe ontwikkelingen, zoals ook computed DWI, behandeld.

Naast de genoemde zoektermen werd een ‘sneeuwbalmethode’ aangehouden; de bronvermelding in

de geselecteerde artikelen is steeds doorzocht op verdere relevante artikelen.

Voor een volledig overzicht van studies betreffende computed DWI wordt verwezen naar bijlage 1.

3.2 Praktijkonderzoek Het onderzoek richt zich op de vraag of gecalculeerde diffusiebeelden met geëxtrapoleerde hoge b

waarde een toegevoegde waarde hebben in de detectie van het prostaatcarcinoom en is daarmee

praktijkgericht. De opzet van het praktijkonderzoek wordt hieronder beschreven. Het onderzoek richt

zich op de vier deelvragen waarin de calculated b1400 -, calculated b3000 - en gescande b3000

beelden vergeleken worden. De verschillende deelvragen zijn gebaseerd op patiënten groepen van

verschillende grootte en op een fantoomstudie.

3.2.1 Ethische aspecten Bij de start van dit onderzoek werden bij prostaat MRI onderzoeken reeds meerdere diffusie series

gescand, waarvoor informed consent bij de patiënt verkregen werd. Dit retrospectieve onderzoek

werd aangemeld bij de Toetsingscommissie Wetenschappelijk Onderzoek Rotterdam e.o. De

commissie concludeerde dat het onderzoek niet WMO-plichtig is (Wet Medisch-wetenschappelijk

Onderzoek) en verwees naar het Wetenschapsbureau van het Maasstad Ziekenhuis ter verkrijging van

goedkeuring. Goedkeuring werd verkregen van de Raad van Bestuur van het Maasstad Ziekenhuis. Zie

bijlage 2.

De extra belasting voor de patiënt is als gering in te schatten. De toegevoegde calculated b3000 serie

geeft een verlenging van de onderzoeksduur van 4.31 minuten. Bij een zeer klein aantal patiënten is

nog een aanvullende gescande b3000 serie uitgevoerd. Dit gaf een aanvullende verlenging van de

onderzoeksduur met 7.35 minuten. Afgezien van de extra scantijd zijn geen interventies bij de

patiënten uitgevoerd.

De gescande b3000 sequentie is geoptimaliseerd in een testsessie, waarbij een fantoom en

proefpersoon gescand is. In deze sessie werd reeds twijfel uitgesproken over de haalbaarheid van

deze sequentie in patiënten onderzoek. Op basis van de mindere beeldkwaliteit en vrij lange scantijd

30

van deze geoptimaliseerde scan is deze sequentie bij slechts een zeer klein aantal patiënten

uitgevoerd. Het besluit hiertoe is niet in het belang van dit onderzoek geweest; beantwoording van

deelvraag 3 is helaas nauwelijks mogelijk gebleken.

Vroegtijdige diagnose is in het belang van de patiënt. Het doel van dit onderzoek is het aantonen van

een eventuele meerwaarde van b3000 beelden in multiparametrisch MRI onderzoek bij de

diagnostiek van prostaatcarcinomen.

3.2.2 Huidige situatie prostaat MRI onderzoek Maasstad Ziekenhuis Hieronder worden de kenmerken van de toegepaste sequenties en het protocol van een MRI scan op

verdenking van prostaatcarcinoom in het Maasstad Ziekenhuis beschreven. Er bestaan verschillende

scanprotocollen voor de prostaat. Er is een volledig protocol ‘Prostaat stagering’, wat opgedeeld kan

worden in ‘Prostaat screening’ en ‘Prostaat aanvullend’. Bij patiënten, die verdacht worden voor een

prostaatcarcinoom wordt gestart met het protocol ‘screening’ 6. Dat protocol fungeert als basis voor

dit onderzoek.

Als voorbereiding dient de patiënt de urineblaas zo goed mogelijk te legen. Teneinde artefacten ten

gevolge van darmperistaltiek te voorkomen, wordt Buscopan® toegediend. Dit wordt intramusculair

toegediend na de sagittale T2 serie. Het protocol bestaat uit de volgende sequenties: Localizer,

Prostaat localizer, T2 sagittaal, T2 coronaal, T2 transversaal, DWI b1400, DWI b3000.

De DWI beelden worden vervaardigd met een Single Shot SE-EPI sequentie. Deze sequentie moet

tweemaal uitgevoerd worden: eenmaal met waarden 100, 400 en 800 ten behoeve van gecalculeerde

b1400 beelden en eenmaal met dezelfde b waarden ten behoeve van gecalculeerde b3000 beelden.

Details van de scanparameters staan vermeld in tabel 3.1. Het onderzoek wordt uitgevoerd op een

Siemens Skyra 3T scanner. Er wordt geen endorectal coil toegepast. De volgende spoel elementen

worden standaard in het scanprotocol gebruikt: aan de posterior zijde de Spine 32 spoel, 2x4=8

elementen en anterior de Body 18 spoel, 2x6=12 elementen. Het totaal aantal van 20 elementen

wordt door 20 kanalen uitgelezen. Het aantal spoel elementen kan variëren (toenemen) met de

lichaamslengte van de individuele patiënt. Er wordt gestreefd naar een zo klein mogelijk aantal

elementen: de relatief ver van de anatomie gelegen elementen genereren weinig signaal, maar veel

ruis.

Tabel 3.1 Imaging parameters van de sequenties in het protocol Prostaat screening. De calculated DWI 1400 en

DWI 3000 beelden zijn tot stand gekomen uit DWI trace beelden met b waarden 100, 400 en 800. De hieronder

getoonde parameters behoren bij deze trace beelden.

T2W sag T2W cor T2 tra DWI calc 1400 en DWI calc 3000

Sequentie TSE TSE TSE Single shot SE-EPI

Oriëntatie Sagittaal Coronaal Transversaal Transversaal

FOV 180 x 180 mm 220 x 220 mm 220 x 220 mm 250 x 250 mm

FOV read 180 mm 220 mm 220 mm 250 mm

FOV phase 100% 100% 100% 100%

Phase oversampling 30% 80% 25% 0%

Base resolution 384 512 512 180

Phase resolution 70% 80% 80% 75%

Phase partial Fourier 6/8

Acquisition matrix 269 x 384 410 x 512 410 x 512 135 x 180

Voxel size 0,5 x 0,5 x 3.0 mm 0,4 x 0,4 x 3,0 mm 0,4 x 0,4 x 3,0 mm 1,4 x 1,4 x 4 mm

Slice thickness 3 mm 3 mm 3 mm 4 mm

Slice spacing 3 mm 3 mm 3 mm 4 mm

6 Gedurende de looptijd van het praktijkonderzoek (juli 2014 - maart 2015) zijn de benamingen van de protocollen gewijzigd: ‘detectie’ = ‘screening’ en ‘abdomen’ = ‘aanvullend’.

31

Pixel bandwidth 200 Hz/Px 245 Hz/Px 257 Hz/Px 1208 Hz/Px

Phase encoding direction AP FH AP AP

TR 4850 ms 5980 ms 8750 ms 3500 ms

TE 104 ms 91 ms 109 ms 63 ms

Flip angle 170° 170° 170° 90°

NSA 4 3 3 8, 8, 8

b waarden 100, 400, 800

ETL / Turbo factor 26 33 21

EPI factor 135

Echo spacing 11,6 ms 11,4 ms 10,9 ms 0,94 ms

Fat suppression SPAIR

FAT SAT mode Strong

PAT mode GRAPPA GRAPPA GRAPPA GRAPPA

PAT factor 2 3 2 2

TA, scan time 4 min 43 sec 5 min 1 sec 5 min 52 sec 4 min 31 sec

Een ADC map wordt pixel voor pixel berekend uit de informatie van DWI beelden met verschillende b

waarden. De ADC maps van de calculated b1400 en calculated b3000 scans hebben zodoende een

zelfde oriëntatie, FOV, resolutie, slice thickness en slice spacing als de DWI beelden.

Ten behoeve van beantwoording van deelvraag 3 is bij een aantal patiënten tevens een gescande

b3000 serie uitgevoerd. Deze sequentie wordt besproken bij Onderzoekmethode, deelvraag 4.

3.2.3 Onderzoeksmethode De gekozen methode is gebaseerd op eerdere onderzoeken. Deze onderzoeken hebben alle

betrekking op Computed DWI. Een aantal van deze studies richt zich volledig op beeldkwaliteit in

kwantitatieve zin, zoals bijvoorbeeld CNR, contrast ruis verhouding (34). Een aantal studies richt zich

echter meer op subjectieve beeldkwaliteit: dit gebeurt door onderzoeken met verschillende b

waarden te laten scoren door twee of meer readers (35)(64). Twee studies van Bittencourt et al (35)

en Rosenkrantz et al (64) zijn de basis geweest voor de gekozen onderzoeksopzet. Er wordt gekeken

naar ‘lesion detection rate’ c.q. ‘tumour detection’ (deelvraag 1 en 3) en naar ‘objective and

subjective image quality’ (deelvraag 2): ’tumour to PZ contrast, visual conspicuity, suppression of

benign prostate, absence of distortion, absence of ghosting’. Zie afbeelding 3.1 en 3.2 voor een

voorbeeld van de genoemde artefacten. Aangezien PA gegevens alleen bij afwijkende MR scans

beschikbaar zijn, is het bij deelvraag 1 en 3 niet goed mogelijk sensitiviteit, specificiteit en negatief

voorspellende waarde (NPV) te bepalen. Er wordt alleen gekeken naar de positief voorspellende

waarde (PPV). Tot slot wordt in deelvraag 4 getracht antwoord te vinden op de vraag in hoeverre een

computed b3000 sequentie betrouwbaar is: komen gecalculeerde b3000 beelden overeen met

gescande b3000 beelden?

Afbeelding 3.1 Voorbeeld van het artefact ghosting. Van links naar rechts: DWI trace b100, b400 en b800 beeld,

gehele FOV afgebeeld. Het vet in de buikwand beeldt zich in AP richting repeterend af in het beeld.

32

Afbeelding 3.2 Voorbeeld van het artefact distortion. Links: DWI b100 trace beeld. Rechts corresponderend

T2W beeld. Het lucht in het rectum veroorzaakt vervorming van het DWI beeld. De vesiculae seminales zijn

hierdoor niet meer zichtbaar.

De patiënten populatie voor de verschillende onderzoeksvragen varieert en deze wordt daarom

afzonderlijk hieronder besproken. Zie bijlage 3 voor een compleet overzicht. Daarnaast verschilt het

aantal toegepaste sequenties. Drie van de vier deelvragen zijn gebaseerd op patiënten onderzoek. De

vierde deelvraag (betrouwbaarheid) is gebaseerd op een fantoom studie.

De inclusie criteria voor de eerste drie vragen zijn enigszins verschillend, en worden bij de betreffende

deelvragen hieronder genoemd. De volgende exclusie criteria zijn voor de populaties van vraag 1 en 3

aangehouden:

- Het MRI onderzoek is verslagen als “niet beoordeelbaar”.

- Het onderzoek toont artefacten van een heup prothese (36).

- De patiënt heeft een prostaatbiopsie vóór het MRI onderzoek ondergaan, en er zijn nog geen 4

weken verstreken (10)(39).

- De patiënt heeft hormoontherapie of radiotherapie ondergaan voor een eerder prostaat-

carcinoom (9)(10)(64)(68)(71)(72).

Voor vraag 2 gelden de volgende exclusie criteria:

- Het MRI onderzoek is verslagen als “niet beoordeelbaar”.

- Het onderzoek toont artefacten van een heup prothese (36).

1. Welke DWI beelden hebben de hoogste positief voorspellende waarde: b1400 of b3000 beelden?

Om deze vraag te kunnen beantwoorden zijn bij een groep patiënten computed b1400 en computed

b3000 beelden vervaardigd. Het is niet gebruikelijk om diffusiebeelden op zichzelf staand te bekijken:

diffusiebeelden zijn onderdeel van een ‘multiparametrisch onderzoek’ waarbij in ieder geval ook T2

beelden en ADC maps bij de beoordeling gebruikt worden (2)(3). De volgende twee series worden

vergeleken:

Serie 1: T2 TSE en calculated b1400 en ADC beelden.

Serie 2: T2 TSE en calculated b3000 en ADC beelden.

Serie 1 en serie 2 worden afzonderlijk, geblindeerd en in random volgorde bekeken, met een zekere

tijd er tussenin, opdat de series niet naar elkaar te herleiden zijn.

De positief voorspellende waarde (PPV) van deze twee series moet bepaald worden. Dit vereist een

populatie waar PA gegevens van beschikbaar zijn. De patiënten zijn hier retrospectief op

geselecteerd. De volgende inclusie criteria zijn aangehouden:

- De patiënt wordt verdacht voor een prostaatcarcinoom.

- Het MRI onderzoek bevat de volgende series: T2 TSE coronaal, T2 TSE sagittaal, T2 TSE

transversaal, calculated b1400- en een calculated b3000 serie, ADC maps.

- Er is een PA uitslag beschikbaar; verkregen binnen twee maanden na het MRI onderzoek (10).

33

Bij het prostaatcarcinoom is geregeld sprake van multifocaliteit; een patiënt heeft dan niet één maar

meerdere tumor laesies in de prostaat. Niet alleen de zogenaamde indexlaesie, maar alle laesies

worden gescoord.

26 patiënten werden aangemeld. Daarvan vielen vijf patiënten af: bij twee patiënten was de biopsie

niet binnen twee maanden na het MRI onderzoek uitgevoerd. Bij één patiënt was ten tijde van het

MRI onderzoek nog geen 4 weken na de biopsie verstreken. Van twee patiënten waren geen PA

gegevens beschikbaar. 21 patiënten werden geïncludeerd. Tabel 3.2 geeft een overzicht van een

aantal kenmerken van deze patiënten groep. Het item tumorgrootte (grootste diameter) is bepaald

aan de hand van de ingevulde scoreformulieren. Tumoren in de perifere zone zijn gemeten op een

ADC map; tumoren in de transitie zone op een T2W beeld (41). Zie bijlage 4 voor een voorbeeld van

deze metingen.

Tabel 3.2 Karakteristieken van de uiteindelijke patiënten groep van deelvraag 1. Bij de Tumor stagering wordt

onderscheid gemaakt in pTNM - en cTNM scores (in het eerste geval bij radicale prostatectomie (RP) en in het

tweede geval bij biopsie). Zie voor een gedetailleerde overzicht hiervan bijlage 5. Ook bij de Gleason scores

wordt onderscheid gemaakt in biopsie of RP. Voor klinische significantie van een prostaatcarcinoom worden de

in paragraaf 1.2.3 genoemde criteria aangehouden (voor verantwoording, zie verder bijlage 3 en 6). Voor de

PSA mean bepaling zijn twee extreme waarden geëxcludeerd: 618,1 en 10612.

Aantal patiënten met aangetoond prostaatca 18/21

Aantal patiënten zonder aangetoond prostaatca 3/21

Aantal patiënten met klinisch significant prostaatca 18/18

Leeftijd (jaren) Mean (SD) ; range

65 (8,831) ; 46 - 86

PSA (ng/mL) Mean (SD) ; range

16,5 (28,4252) ; 0,5 - 113,3

Tumor grootte (mm) Mean (SD) ; range

21,2 (13,2516) ; 6,2 - 54,5

Aantal tumoren per patiënt 1 2 of meer

10/18 8/18

Stagering T2a T2c T3 T3a T3b T4

Totaal 1 7 2 3 4 1

pTNM 1 7

1 3

cTNM

2 2 1 1

Gleason score 6 (3+3) 7 (3+4) 7 (4+3) 7 (4+3) tertiair patroon 5 8 (4+4) 9 (4+5)

Totaal 5 7 2 1 2 1

Biopsie 4

1

2 1

RP 1 7 1 1

Tijd tussen MR scan en PA bepaling (dagen) Mean (SD) ; range

22 (14,041) ; 1 - 60

In afbeelding 3.3, 3.4 en 3.5 is een drietal casussen te zien, waarin calculated b1400 - en calculated

b3000 beelden vergeleken worden. In ieder voorbeeld is in een screenshot van de RadiAnt DICOM

Viewer linksboven het T2 beeld te zien en rechtsboven de ADC map. Linksonder is het calculated

b1400 beeld te zien, rechtsonder het calculated b3000 beeld. De beelden worden in “Full dynamic”

window getoond; hierbij wordt per serie de laagste signaalintensiteit op zwart gezet en de hoogste op

wit. Het b1400 beeld geeft enige anatomische oriëntatie. Het b3000 beeld is vrijwel ‘signaalloos’, met

uitzondering van gebieden met diffusiebeperking.

34

Nota bene: transversale beelden worden van caudaal af bekeken; links op de afbeelding is de rechter

zijde van de patiënt en omgekeerd.

Afbeelding 3.3 Patiënt met een adenocarcinoom in de apex rechts posteromediaal en posterolateraal. Gleason

score 3+3=6, bevestigd bij radicale prostatectomie.

Afbeelding 3.4 Patiënt met een bij echogeleide biopsie aangetoond adenocarcinoom, Gleason score 3+3=6. Het

biopt is genomen uit een afwijking, rechts posterior in de transitiezone. Op mid prostaat niveau in de apex links

anterior is een tweede afwijking zichtbaar, waar geen biopsie gegevens van beschikbaar zijn: multifocaliteit?

35

Afbeelding 3.5 Patiënt met een bij MRI geleide biopsie aangetoond adenocarcinoom. Gleason score bij radicale

prostatectomie: 3+4=7. Er is een duidelijke afwijking op mid prostaat niveau posterolateraal links in de perifere

zone (rode pijl) te zien. Er is een tweede kleinere afwijking te zien posteromediaal (blauwe pijl).

2. Welke DWI beelden hebben de hoogste diagnostische waarde: computed b1400, computed b3000

of measured b3000 beelden?

De bevindingen worden ingevuld op een scoringsformulier, zie bijlage 7. In dit geval wordt naar de

beeldkwaliteit en diagnostische waarde van alleen de diffusie beelden gekeken. ADC maps worden

dan ook niet meegenomen bij deze deelvraag.

a) ROI’s worden geplaatst in tumor en normale perifere zone (PZ) op computed b1400 -, computed

b3000 - en measured b3000 beelden. Vervolgens wordt het tumor-PZ contrast bepaald. Dit

contrast wordt uitgedrukt als absolute waarde van (SIPZ – SItumor)/( SIPZ + SItumor) (9)(63)(64). De ROI

plaatsing wordt gedaan door de onderzoeker, welke toegang heeft tot de pathologisch

anatomische data. Dit criterium geeft een objectieve maat voor de diagnostische waarde van

diffusie beelden bij afwijkende scans. Dit criterium is niet van toepassing bij niet afwijkende

scans. Voor de ROI is een vaste grootte aangehouden: in alle gevallen 10 of 11 pixels.

Voor dit onderdeel is gebruik gemaakt van de RadiAnt DICOM Viewer versie 1.9.16. Voor een

voorbeeld van een meting van het tumor-PZ contrast zie afbeelding 3.6.

36

Afbeelding 3.6 Patiënt met een voor carcinoom verdachte afwijking links in de perifere zone. Het tumor-PZ

contrast bedraagt bij het calculated b1400 beeld (links onder) 0,23 en bij het calculated b3000 beeld (rechts

onder) 0,65.

b) De beoordelaars geven een oordeel over de zichtbaarheid van de laesie ten opzichte van het

omgevend weefsel op computed b1400 -, computed b3000 - en measured b3000 beelden. Dit

geeft een subjectief oordeel over hoe goed een laesie zichtbaar is op een beeld. Het moet

gescoord worden op een Likert schaal van 1-5. Dit criterium geeft een subjectieve maat voor de

diagnostische waarde van diffusie beelden bij afwijkende scans. Ook dit criterium is niet van

toepassing bij niet afwijkende scans.

c) De beoordelaars geven een oordeel over de beeldkwaliteit en daarmee de diagnostische waarde

van de computed b1400 -, de computed b3000 - en de measured b3000 beelden. De

beeldkwaliteit wordt subjectief beoordeeld. De volgende aspecten worden gescoord, op een

Likert schaal van 1-5 respectievelijk 1-3: onderdrukking van het normale prostaatweefsel,

afwezigheid van vervorming in het beeld, afwezigheid van ghosting in het beeld. Dit item kan

toegepast worden bij afwijkende en bij niet afwijkende scans.

Bij het opzetten van het onderzoek waren de volgende inclusie criteria opgesteld: de patiënt wordt

verdacht voor een prostaatcarcinoom. Het MRI onderzoek bevat een calculated b1400- en een

calculated b3000- en een measured b3000 serie. De measured b3000 sequentie werd in een

testsessie ‘gebouwd’. Na het uitvoeren van een testscan van deze sequentie op een proefpersoon en

op een fantoom werd twijfel uitgesproken of deze serie van voldoende kwaliteit was om gedurende

een periode bij te includeren patiënten gescand te worden. De inclusie criteria zijn hierop bijgesteld:

- De patiënt wordt verdacht voor een prostaatcarcinoom.

- Het MRI onderzoek bevat tenminste een calculated b1400- en een calculated b3000- serie.

25 patiënten werden geïncludeerd. Bij een tweetal patiënten was tevens een measured b3000 scan

uitgevoerd. Tabel 3.3 geeft een overzicht van een aantal kenmerken van deze patiënten groep.

Tabel 3.3 Karakteristieken van de patiënten groep van deelvraag 2.

Voor de PSA mean bepaling zijn twee extreme waarden geëxcludeerd: 618,1 en 10612.

Leeftijd (jaren) Mean en SD; range

65 (8,694) ; 46 - 86

PSA (ng/mL) Mean en SD; range

16,1 (25,9316) ; 0,9 - 113,3

Aantal patiënten met een aangetoond prostaatca 20/25

Aantal patiënten zonder aangetoond prostaatca 5/25

37

3. Welke DWI beelden hebben de hoogste positief voorspellende waarde: computed b3000 of

measured b3000 beelden?

Er is een zeer beperkt aantal onderzoeken gescoord. Gescande b3000 beelden zijn vergeleken met

calculated b3000 beelden. De onderzoeken worden beoordeeld op wel of niet aanwezigheid van

tumoren: worden met calculated b3000 beelden evenveel afwijkingen gezien als bij gescande b3000-

beelden, of zijn op één van deze series meer afwijkingen te zien dan op de andere? Uiteindelijk wordt

uit deze groep scans een selectie gemaakt: de PPV kan alleen bepaald worden bij onderzoeken waar

een voor carcinoom verdachte afwijking gezien is op de calculated b3000 - en/of op de gescande

b3000 beelden. Op basis van die verdenking zullen er biopsie gegevens zijn waar mee vergeleken kan

worden om de waardering True Positive of False Positive te kunnen geven. De calculated beelden en

gescande beelden worden afzonderlijk, geblindeerd en in random volgorde bekeken, met een zekere

tijd er tussenin. De volgende inclusie criteria zijn opgesteld:

- De patiënt wordt verdacht voor een prostaatcarcinoom.

- Het MRI onderzoek bevat een calculated b3000 - en een measured b3000 serie met de daarbij

behorende ADC maps. Voor een voorbeeld, zie afbeelding 3.7.

- Er is een PA uitslag beschikbaar; verkregen binnen twee maanden na het MRI onderzoek (10).

Afbeelding 3.7 Van links naar rechts: calculated b3000 beeld, gescand b3000 beeld en ADC map. Het volledige

FOV wordt in deze afbeeldingen getoond. Er is geen duidelijke afwijking te zien.

De calculated b3000 serie moet vergeleken worden met een gescande b3000 serie. De gescande

sequentie is eerst een aantal malen als proef bij een patiënt uitgevoerd (zie tabel 3.4 DWI gescand

3000 “Proef”), alvorens deze ‘geoptimaliseerd’ werd in een testsessie met een fantoom en een

gezonde vrijwilliger. De eerst genoemde gescande b3000 sequentie is bij twee patiënten uitgevoerd,

maar kan vanwege de verschillen in parameters niet geïncludeerd worden in dit onderzoek. Een

voorbeeld van deze sequentie is te zien in afbeelding 3.8.

Afbeelding 3.8 Van links naar rechts: calculated b3000 beeld, gescand b3000 beeld en ADC map. Het volledige

FOV wordt in deze afbeeldingen getoond. Er is beiderzijds een afwijking te zien, lateraal op mid prostaat niveau.

38

In tabel 3.4 worden ter vergelijking de kenmerken van de computed b3000 sequentie en de twee

gescande b3000 sequenties weergegeven. Resumerend: een voorbeeld van de proef gescande b3000

sequentie wordt getoond in afbeelding 3.8; de geoptimaliseerde gescande b3000 sequentie is te zien

in afbeelding 3.7.

Tabel 3.4 Imaging parameters van de computed (calculated) - en gescande b3000 sequenties. Alleen de

parameters welke onderlinge verschillen tonen, worden hier genoemd. Zie verder ook tabel 3.1.

DWI calc 3000 DWI gescand 3000 Proef Niet geïncludeerd

DWI gescand 3000 Geoptimaliseerd Wel geïncludeerd

TR 3500 ms 5100 ms 5100 ms

TE 63 ms 82 ms 82 ms

NSA 8, 8, 8 6, 8, 10 5, 9, 14

b waarden 100, 400, 800 100, 400, 3000 100, 800, 3000

TA, scan time 4 min 31 sec onbekend 7 min 35 sec

Bij deelvraag 2 is de beeldkwaliteit en diagnostische waarde van de op zichzelf staande diffusie (DWI)

beelden beoordeeld. Bij deelvraag 1 werd naar een min of meer compleet onderzoek gekeken (DWI

beelden, ADC maps en T2 beelden); bij deze vraag wordt naar de combinatie van DWI beelden en ADC

maps gekeken. De beeldkwaliteit van een ADC map is afhankelijk van de toegepaste b waarden. Deze

zijn verschillend bij de calculated serie (b100, 400 en 800) en de gescande serie (b100, 800 en 3000).

Slechts 2 patiënten werden geïncludeerd. Het doel van deze deelvraag was het bepalen van de

positief voorspellende waarde van calculated - en gescande b3000 beelden. Om de PPV te kunnen

bepalen zijn PA gegevens benodigd. Bij een van de twee patiënten is dit niet het geval. Het bepalen

van de PPV en statistische significantie ervan is echter al niet mogelijk bij een groep van twee

patiënten. Zodoende is besloten de patiënt waar geen PA gegevens van beschikbaar zijn, toch te

includeren. Tabel 3.5 geeft een overzicht van een aantal kenmerken van deze patiënten ‘groep’.

Tabel 3.5 Karakteristieken van de twee patiënten van deelvraag 3.

Leeftijd (jaren) 46 en 65

PSA (ng/mL) 6,0 en 8,3

Aantal patiënten met een aangetoond prostaatca 1/2

Aantal patiënten zonder aangetoond prostaatca 1/2

Tumor grootte (mm) 16,1

Aantal tumoren per patiënt 1

Stagering pT2c

1

Gleason score 7 (4+3)

1

Tijd tussen MR scan en PA bepaling (dagen) 37

4. Wat is de betrouwbaarheid van computed b3000 beelden?

In de huidige situatie van het Maasstad Ziekenhuis wordt al geruime tijd gebruik gemaakt van

computed DWI beelden met een b waarde 1400. Het is de vraag in hoeverre computed b3000

beelden een klinische meerwaarde hebben. Deze beelden zijn gedurende een periode eveneens

vervaardigd. Extrapolatie van b1400 beelden geschiedt op basis van gescande b waarden 100, 400 en

800. Het zelfde geldt voor de extrapolatie van b3000 beelden. In het laatste geval ligt de geëxtra-

poleerde b waarde bijzonder ver af van de gescande b waarden. De betrouwbaarheid van de

computed b3000 beelden is dan ook getest. Een voor de hand liggende methode hiervoor leek het

vergeleken van ADC waarden in computed b3000 beelden en gescande b3000 beelden. Deze

methode is echter niet geschikt, omdat de ADC waarde sterk afhankelijk is van de combinatie van

39

gebruikte b waarden (73), en deze verschillend is voor de computed- en de gescande b3000 beelden.

Voor het onderzoeken van de betrouwbaarheid is gekozen voor het scannen van een fantoom (zie

afbeelding 3.9) en aanvullend een proefpersoon.

Afbeelding 3.9 Het anisotrope fantoom, wat gebruikt is voor bepaling van de betrouwbaarheid van computed

b3000 beelden. Brain Innovation BV, Maastricht. Bron (74).

Het gebruikte fantoom (Brain Innovations bv, Maastricht (75)) is een met vloeistof gevulde bol, met

daarin orthogonaal verlopende buisjes in drie assen, welke ieder 180.000 fibers bevatten. Dit fantoom

kan gebruikt worden om anisotropie aan te tonen. De ontwikkelaars van het fantoom hebben

vastgesteld dat de ADC waarden (en ook de FA, Fractional Anisotropy waarden) niet gelijk zijn in de x-,

y- en z- georiënteerde buisjes. De beste ADC waarden worden verkregen in de z- richting; de

slechtste in de y-richting en de x-richting daar tussenin 7. De verschillen kunnen mogelijk verklaard

worden door gradient miscalibratie. De verschillen in de drie assen zijn ook op de afbeeldingen uit de

testsessie duidelijk zichtbaar. De buisjes in de z-richting worden steeds het beste afgebeeld.

Het doel van de testsessie was tweeledig: het bepalen van betrouwbaarheid van computed b3000

beelden. Dit is gedaan door beelden van een gescande b3000 sequentie te vergelijken met die van

een computed b3000 sequentie. Daarnaast is een gescande b3000 sequentie ‘gebouwd’, welke voor

wat betreft kwaliteit en scantijd geschikt zou zijn om toe te passen bij een aantal patiënten in dit

onderzoek. Voor de volledigheid is in de testsessie tevens een computed b1400 scan vervaardigd. Bij

het scannen van het fantoom en de proefpersoon zijn de instellingen van een aantal scanparameters

verschillend geweest. Bij het fantoom zijn twee verschillende gescande b3000 sequenties uitgevoerd.

In tabel 3.6 en 3.7 zijn een aantal parameters van de verschillende series voor het fantoom en voor de

test patiënt te zien. De volgende beelden zijn uiteindelijk vergeleken: diverse trace images en ADC

maps uit verschillende b waarden.

Tabel 3.6 Imaging parameters van de sequenties van het fantoom in de testsessie.

Calculated b1400 Calculated b3000 Gescand b3000 (4, 6, 12 NSA)

Gescand b3000 (4 10, 32 NSA)

Sequentie Single shot SE-EPI Single shot SE-EPI Single shot SE-EPI Single shot SE-EPI

FOV 180 x 180 mm 180 x 180 mm 180 x 180 mm 180 x 180 mm

FOV read 180 mm 180 mm 180 mm 180 mm

FOV phase 100% 100% 100% 100%

7 Citaat manual: “According to our experience and with reference to the coordinate system of the Siemens MR

scanner you receive the best ADC and FA values in z-direction and the worst ADC and FA values in y-direction, and in x-direction a quality of somehow in between.” (74).

40

Base resolution 180 180 180 180

Phase resolution 100% 100% 100% 100%

Acquisition matrix 180 x 180 180 x 180 180 x 180 180 x 180

Voxel size 1,0 x 1,0 x 4.0 mm 1,0 x 1,0 x 4,0 mm 1,0 x 1,0 x 4,0 mm 1,0 x 1,0 x 4,0 mm

Slice thickness 4 mm 4 mm 4 mm 4 mm

Slice spacing 4 mm 4 mm 4 mm 4 mm

Pixel bandwidth 990 Hz/Px 990 Hz/Px 990 Hz/Px 990 Hz/Px

Phase encoding direction AP AP AP AP

TR 6100 ms 6100 ms 6400 ms 6400 ms

TE 132 ms 132 ms 144 ms 144 ms

Flip angle 90° 90° 90° 90°

NSA 6, 8, 10 8, 8, 8 4, 6, 12 4,10, 32

b waarden 100, 400, 800 100, 400, 800 100, 400, 3000 100, 400, 3000

EPI factor 180 180 180 180

Echo spacing 1,2 ms 1,2 ms 1,2 ms 1,2 ms

Fat suppression SPAIR SPAIR SPAIR SPAIR

FAT SAT mode Strong Strong Strong Strong

PAT mode GRAPPA GRAPPA GRAPPA GRAPPA

PAT factor 2 2 2 2

TA, scan time 7 min 51 sec 7 min 51 sec 7 min 36 sec 15 min 17 sec

De meerderheid van bovengenoemde parameters is voor de series gelijk. De verschillen zitten in TR, TE, NSA, b waarden en scantijd. Tabel 3.7 Imaging parameters van de sequenties van de proef persoon in de testsessie.

Calculated b1400 Calculated b3000 Gescand b3000

Sequentie Single shot SE-EPI Single shot SE-EPI Single shot SE-EPI

FOV 250 x 250 mm 250 x 250 mm 250 x 250 mm

FOV read 250 mm 250 mm 250 mm

FOV phase 100% 100% 100%

Base resolution 180 180 180

Phase resolution 100% 100% 100%

Acquisition matrix 250 x 250 250 x 250 250 x 250

Phase partial Fourier 6/8 6/8 6/8

Voxel size 1,4 x 1,4 x 4.0 mm 1,4 x 1,4 x 4.0 mm 1,4 x 1,4 x 4.0 mm

Slice thickness 4 mm 4 mm 4 mm

Slice spacing 4 mm 4 mm 4 mm

Pixel bandwidth 1210 Hz/Px 1210 Hz/Px 1210 Hz/Px

Phase encoding direction AP AP AP

TR 3500 ms 3500 ms 5100 ms

TE 63 ms 63 ms 82 ms

Flip angle 90° 90° 90°

NSA 6, 8, 10 8, 8, 8 5, 9, 14

b waarden 100, 400, 800 100, 400, 800 100, 800, 3000

EPI factor 135 135 135

Echo spacing 0,94 ms 0,94 ms 0,94 ms

Fat suppression SPAIR SPAIR SPAIR

FAT SAT mode Strong Strong Strong

PAT mode GRAPPA GRAPPA GRAPPA

PAT factor 2 2 2

TA, scan time 4 min 31 sec 4 min 31 sec 7 min 35 sec

Ook hier is de meerderheid van bovengenoemde parameters voor de verschillende series gelijk. De verschillen zitten in TR, TE, NSA, b waarden en scantijd.

3.2.4 Het scoren van onderzoeken De MR onderzoeken worden door twee radiologen gescoord op verdenking van prostaatcarcinoom,

en daarbij op de locatie ervan. De radiologen hebben beiden 4 jaar ervaring met MRI prostaat

41

onderzoek. Het Maasstad Ziekenhuis is voor prostaat MRI onderzoek in Nederland een ‘center of

excellence’ en houdt dan ook de meest recente richtlijnen aan. Er wordt gebruik gemaakt van het

recent beschikbaar gekomen PI-RADS v2 score systeem. Hierbij is de prostaat in 39 zones verdeeld.

Het voordeel van een dergelijke opdeling is dat de locatie van een laesie heel gedetailleerd

gerapporteerd kan worden. Dit maakt een nauwkeurige planning van een ‘targeted biopsy’ mogelijk

(45). Een nadeel kan zijn dat een laesie zich dan al snel over meerdere zones uitbreidt. Daarnaast is er

het bezwaar dat het opdelen in meerdere sectoren beperkte klinische relevantie heeft (45). In de

literatuur studie wordt een minder nauwkeurige opdeling van de prostaat gevonden: van 4 zones

(anterior, posterior, right, left) (45)(76) of 6 zones (base, middle, apex, right, left) in een studie uit

2005 (77) tot de meer recente 16 of 24 zones in de ESUR guidelines uit 2012 (56).

Naast de verdenking op prostaatcarcinoom, waar nauwkeurige criteria voor bestaan (41)(56), wordt

de beeldkwaliteit van de MR beelden beoordeeld. Hier wordt een Likert schaal voor gebruikt, en

daarmee een zekere mate van subjectiviteit geïntroduceerd. Een mogelijkheid om die te beperken, is

het houden van een consensus bijeenkomst waar vooraf een aantal onderzoeken gescoord worden,

of om voorbeeld afbeeldingen te verzamelen (zoals voorgesteld door Rosenkrantz (7), 2014). In de

dagelijkse praktijk beoordelen de twee radiologen MRI prostaat onderzoeken in consensus. Met dit

gegeven en de recente certificering als Center of excellence, wordt de mate van subjectiviteit als zeer

laag ingeschat. De beelden zijn bekeken met behulp van Siemens Syngo Via software.

Bij het prostaatcarcinoom is geregeld sprake van multifocaliteit. Bij deelvraag 1 (en 3) zijn alle

afzonderlijke laesies gescoord. Voor elke laesie is in de database een apart record aangemaakt. Het

aantal laesies is daarmee groter dan het aantal geïncludeerde patiënten met een aangetoond

prostaatcarcinoom.

Op het scoreformulier van vraag 1 moet zowel een dichotome meetwaarde (“afwijking verdacht voor

PCa zichtbaar: Ja of Nee”) als een nominale meetwaarde (PI-RADS score 1-5) opgegeven worden.

Dickinson et al. hebben in 2012 een review gepubliceerd waarin verschillende scoresystemen

onderzocht zijn (45). In diverse studies passen auteurs in hun analyse van nominale waarden een

dichotomisering toe, waarbij op een schaal van 1-5 de scores 1 en 2 negatief voor prostaat carcinoom

genormeerd worden en 3, 4 en 5 positief voor prostaat carcinoom genormeerd. Anderen normeren

de scores 1, 2 en 3 als negatief en de scores 4 en 5 als positief. Het plaatsen van score 3 in de

negatieve - dan wel in de positieve categorie heeft gevolgen voor de sensitiviteit en positief

voorspellende waarde. In een van de onderzochte studies werden sensitiviteit en specificiteit zowel

met de 1,2/3,4,5 - als met de 1,2,3/4,5 dichotomisering onderzocht (78). De beste specificiteit voor

het aantonen van prostaat carcinoom werd bereikt met een positieve score 4,5; de beste sensitiviteit

werd bereikt met een positieve score 3,4,5.

In deze studie ligt de aandacht bij positief voorspellende waarde. Het multiparametrische MRI

onderzoek wordt gebruikt om de waarschijnlijkheid van een klinisch significante tumor aan te tonen.

Bij toekenning van PI-RADS classificatie 3 wordt het oordeel beperkt tot ‘equivocal’; onduidelijk. Om

de voorspellende waarde scherp te stellen, is er voor gekozen om de dichotomisering als volgt te

bepalen:

PI-RADS scores 1, 2 en 3 worden gezien als ‘niet verdacht voor prostaatcarcinoom’.

PI-RADS scores 4 en 5 worden gezien als ‘verdacht voor prostaatcarcinoom’.

3.3 Data analyse Hieronder wordt besproken op welke wijze de bevindingen uit de verschillende deelvragen

geanalyseerd worden. In het erna volgende hoofdstuk worden per deelvraag de resultaten van deze

analyse uiteen gezet.

De bevindingen uit het MRI onderzoek zijn vergeleken met de standaard: de PA bevindingen uit een

biopsie of postoperatief specimen. PA gegevens zijn alleen beschikbaar wanneer een MRI onderzoek

42

als afwijkend beschreven was: verdenking op prostaatcarcinoom. Het aantal geïncludeerde patiënten

zonder prostaatcarcinoom is dan ook niet groot. Zodoende kon alleen de positief voorspellende

waarde (PPV) bepaald worden; het bepalen van negatief voorspellende waarde (NPV) en specificiteit

was niet mogelijk. Het aantal negatieve bevindingen is te gering (FN false negative en TN true

negative) om een uitspraak te doen. Behalve de PPV is uiteindelijk echter ook de sensitiviteit bepaald.

Naast de PPV van de diverse beelden is de beeldkwaliteit er van gescoord. Dit bestaat uit een

objectief deel (contrast) en een subjectief deel (mate van onderdrukking van het normale prostaat-

weefsel, afwezigheid van vervorming in het beeld, afwezigheid van ghosting artefacten in het beeld).

Voor de statistische analyse is gebruik gemaakt van IBM SPSS Statistics 20 en een tweetal online

calculators: van VassarStats (79) en een CRC Press Biostatistics Serie (80) . Voor de deelvragen zijn

verschillende statistische toetsen toegepast. De uitkomsten uit de verschillende onderzoeks-

protocollen zijn statistisch geanalyseerd met de toets van McNemar en Friedman toets. Bij groepen ≤

25 wordt de Exact McNemar toets toegepast. Deze optie wordt door SPSS automatisch geselecteerd.

De mate van overeenkomst tussen de bevindingen van de twee radiologen is geanalyseerd met

Cohen’s Kappa toets. Hierbij wordt de (arbitraire) classificatie aangehouden, zoals opgesteld door

Landis en Koch (81); zie tabel 3.8. Er is gekeken naar overeenkomst in PI-RADS scores.

Met SPSS software kan alleen de ongewogen Kappa toets uitgevoerd worden. Bij een ordinale

categorie wordt echter een gewogen Kappa toets aanbevolen (82)(83)(84). Deze toets is voor de

overeenkomst in PI-RADS scores uitgevoerd met behulp van de online calculator VassarStats (79).

Tabel 3.8 Classificatie van Kappa waarden.

Kappa waarde Overeenkomst Agreement

< 0 Slecht Poor (less than chance)

0 - 0,20 Gering Slight

0,21 - 0,40 Matig Fair

0,41 - 0,60 Redelijk Moderate

0,61 - 0,80 Voldoende tot goed Substantial

0,81 - 1,00 Bijna perfect Almost perfect

Met SPSS software is het niet mogelijk om significantie van verschillen in sensitiviteit en PPV te

bepalen. Er bestaat discussie of het überhaupt wel nodig is om significantie van positief voorspellende

waarden PPV te bepalen (85). Het is wel mogelijk significantie van PPV te berekenen op basis van een

Confidence Interval CI (80)(86)(87). Dit geeft echter geen significantie van een verschil in PPV. Een

test mogelijkheid is ook niet gevonden. Eventuele significantie van verschillen in sensitiviteit is wel

bepaald; hier toe is gebruik gemaakt van de online calculator van CRC Press Biostatistics Serie (80).

Met betrekking tot deelvraag 1: hier worden de uitkomsten van gecalculeerde b1400 - en

gecalculeerde b3000 beelden vergeleken.

Bij iedere patiënt zijn beide sequenties uitgevoerd. Er is dan ook sprake van één groep met een

gepaarde waarneming. Er is gescoord of wel of niet een afwijking verdacht voor prostaatcarcinoom,

gezien is. PI-RADS scores 1-3 worden gezien als ‘niet verdacht voor prostaatcarcinoom’; PI-RADS

scores 4 en 5 worden gezien als ‘wel verdacht voor prostaatcarcinoom’. Het meetniveau is daarmee

nominaal. Op basis hiervan is gekozen voor een nonparametrische toets: de toets van McNemar (88).

De nulhypothese is dat er geen verschil in uitkomst is tussen gecalculeerde b1400 - en gecalculeerde

b3000 beelden. Voor het aannemen dan wel verwerpen van H0 wordt een significantieniveau van p

0,05 aangehouden.

Aanvullend wordt van beide sequenties de positief voorspellende waarde PPV volgens onderstaande

formule berekend:

PPV = 𝑇𝑃

𝑇𝑃+𝐹𝑃

43

Met betrekking tot deelvraag 2: hier wordt de beeldkwaliteit van gecalculeerde b1400 - en

gecalculeerde b3000 - en gescande b3000 beelden vergeleken.

Bij iedere patiënt zijn twee of drie van deze sequenties uitgevoerd. Er is sprake van één groep met

een gepaarde waarneming. De beeldkwaliteit is beoordeeld op een vijftal items. Vier van deze items

zijn gescoord op een Likert schaal. Het meetniveau is daarmee ordinaal. Op basis hiervan is gekozen

voor een nonparametrische rangorde toets: de Friedman toets (88)(89). Bij deze toets wordt gekeken

of de mediaan van steekproeven uit meer dan twee groepen (sequenties in dit geval) gelijk is. De

nulhypothese is dat dit het geval is; dat er geen verschil in beeldkwaliteit is tussen gecalculeerde

b1400-, gecalculeerde b3000- en gescande b3000 beelden. Voor het aannemen dan wel verwerpen

van H0 wordt een significantieniveau van p 0,05 aangehouden.

Het vijfde item (Tumor-PZ contrast) wordt uitgedrukt in een ratio en heeft daarmee een continu

meetniveau. Gezien het kleine aantal gescande b3000 sequenties wordt uitgegaan van een niet

normale verdeling, en moet weer voor een nonparametrische toets gekozen worden. De Friedman

toets mag ook bij continue variabelen gebruikt worden. De nulhypothese is dat er geen verschil in

contrast is tussen gecalculeerde b1400 -, gecalculeerde b3000 - en gescande b3000 beelden. Voor het

aannemen dan wel verwerpen van H0 wordt een significantieniveau van p 0,05 aangehouden.

Bij de Friedman test worden als ‘post-hoc test’ ‘multiple pairwise comparisons’ uitgevoerd. Dit

gebeurt echter alleen indien sprake is van een significant resultaat. Bij de post-hoc test wordt bepaald

welk deel van de test significant is. De in SPSS 20 toegepaste post-hoc test is de Dunn-Bonferroni test

(90).

Met betrekking tot deelvraag 3: hier worden de uitkomsten van gecalculeerde b3000 - en gescande

b3000 beelden vergeleken.

Bij iedere patiënt zijn beide sequenties uitgevoerd. Er is dan ook sprake van één groep met een

gepaarde waarneming. Er is gescoord of wel of niet een afwijking verdacht voor prostaatcarcinoom,

gezien is. Het meetniveau is daarmee nominaal. Op basis hiervan zou gekozen worden voor een

nonparametrische toets: de toets van McNemar (88). De nulhypothese is dat er geen verschil in

uitkomst is tussen gecalculeerde b3000 - en gescande b3000 beelden. Voor het aannemen dan wel

verwerpen van H0 wordt een significantieniveau van p 0,05 aangehouden. Van beide sequenties zou

de positief voorspellende waarde PPV berekend worden.

Zoals eerder genoemd, zijn van slechts twee patiënten beelden van de uiteindelijke gescande b3000

sequentie beschikbaar. Een statistische analyse is dan ook niet mogelijk gebleken. Als alternatief is

gekozen voor een meer kwalitatieve beschrijving van de beelden. Van de ene patiënt waar wel PA

gegevens van beschikbaar zijn, kan wel het oordeel false positive (FP), of true positive (FN) of false

negative (FN) of true negative (TN) gegeven worden.

Met betrekking tot deelvraag 4: Er is één scan van een proefpersoon en één scan van een fantoom.

Hier is een statistische analyse dan ook niet van toepassing. Ook hier is gekozen voor een kwalitatieve

beschrijving en analyse van de beelden.

44

4. Resultaten Hieronder worden per deelvraag de resultaten van de analyse gepresenteerd. Gezien het minieme

aantal patiënten bij deelvraag 3 is statistische analyse daar helaas niet mogelijk gebleken. Zoals al

eerder vermeld, is ook deelvraag 4, gezien de opzet ervan niet statistisch geanalyseerd.

De resultaten van de deelvragen worden achtereenvolgens besproken.

4.1 Uitkomsten deelvraag 1 In deze deelvraag zijn de uitkomsten van gecalculeerde b1400 - en gecalculeerde b3000 beelden

vergeleken. Hierbij is gebruik gemaakt van twee datasets: een set waarbij slechts één laesie per

patiënt opgenomen is in de analyse (tabel 4.1) en een set waarbij eventuele multifocaliteit in de

analyse meegenomen is (tabel 4.2). In beide analyses is onderscheid gemaakt in uitkomsten van

beoordelaar 1 en beoordelaar 2. Ter bepaling van significantie van eventuele verschillen wordt een p

waarde 0,05 of een 95% CI (confidence interval) aangehouden. Voor verantwoording van de

significantie bepaling wordt verwezen naar bijlage 8. Tabel 4.1 Vergelijking van uitkomst in tumor detectie tussen calculated b1400 beelden en calculated b3000

beelden. Er wordt uitgegaan van één laesie per patiënt. Een * teken duidt op een significant verschil.

Parameter Beoordelaar Calculated b1400 Calculated b3000 Significantie b1400 vs b3000

Gescoorde laesies: Oordeel PI-RADS score 4 of 5

1 76,2% (16/21) 76,2% (16/21) p = 1,00

2 57,1% (12/21) 66,7% (14/21) p = 0,50

Sensitiviteit voor tumordetectie

1 77,8% (14/18) 77,8% (14/18) CI -0,1188 tot 0,2431

2 55,6% (10/18) 66,7% (12/18) CI -0,2746 tot 0,0644

PPV voor tumordetectie

1 87,5% (14/16) 87,5% (14/16)

2 83,3% (10/12) 85,7% (12/14)

Tabel 4.2 Vergelijking van uitkomst in tumor detectie tussen calculated b1400 beelden en calculated b3000

beelden. Er wordt uitgegaan van multifocaliteit: alle laesies. Een * teken duidt op een significant verschil.

Parameter Beoordelaar Calculated b1400 Calculated b3000 Significantie b1400 vs b3000

Gescoorde laesies: Oordeel PI-RADS score 4 of 5

1 79,2% (19/24) 79,2% (19/24) p = 1,00

2 59,1% (13/22) 69,6% (16/23) p = 0,50

Sensitiviteit voor tumordetectie

1 60,7% (17/28) 60,7% (17/28) CI -0,1166 tot 0,1166

2 39,3% (11/28) 50,0% (14/28) CI -0,2294 tot 0,0239

PPV voor tumordetectie

1 89,5% (17/19) 89,5% (17/19)

2 84,6% (11/13) 87,5% (14/16)

In het algemeen geldt voor beoordelaar 1 dat de uitkomsten voor de calculated b1400 en b3000

series geen enkel verschil tonen. Beoordelaar 2 behaalt met de b3000 serie betere resultaten in

tumor detectie. Geen van de verschillen in uitkomst is echter significant. Voor beoordelaar 1 wordt

een p waarde 1,00 gegeven, waarmee in feite een volledige overeenkomst significant is aangetoond.

Voor de dataset met één laesie per patiënt is de mate van overeenkomst in PI-RADS score tussen

beide beoordelaars uitgevoerd. Hierbij is zowel gekeken naar de mate van overeenkomst in score 1 of

2 of 3 of 4 of 5 als naar de mate van overeenkomst in score 1,2,3 of 4,5. Zie tabel 4.3.

45

Tabel 4.3 Mate van overeenkomst in PI-RADS score tussen beide beoordelaars, uitgedrukt in Kappa waarde.

Dataset: uitgaande van één laesie per patiënt. Een * teken duidt op significantie.

Kappa Ongewogen

Kappa Lineair gewogen

Kappa Kwadratisch gewogen

PI-RADS score b1400. Onderscheid 1, 2, 3, 4, 5

0,323 matig CI 0,0187 - 0,6265 *

0,482 redelijk CI 0,2431 - 0,7207 *

0,542 redelijk CI 0,1077 - 0,9761 *

PI-RADS score b3000. Onderscheid 1, 2, 3, 4, 5

0,384 matig CI 0,0804 - 0,6884 *

0,584 redelijk 0,3477 - 0,8207 *

0,717 voldoende tot goed CI 0,3006 - 1 *

PI-RADS score b1400. Onderscheid 123 vs 45

0,588 redelijk p = 0,003 *

PI-RADS score b3000. Onderscheid 123 vs 45

0,538 redelijk p = 0,011 *

Er is een matige tot redelijke overeenkomst. De gewogen Kappa waarden liggen fors hoger dan de

ongewogen waarden. Daarnaast wordt een hogere Kappa bereikt wanneer slechts een dichotomie

van 123 vs 45 wordt aangehouden. Zie bijlage 9 voor een verantwoording van de Kappa waarden.

4.2 Uitkomsten deelvraag 2 In deze deelvraag is de beeldkwaliteit van calculated b1400 -, calculated b3000 - en gescande b3000

beelden vergeleken. Er is slechts een gering aantal gegevens beschikbaar van de gescande b3000

sequentie. De uitkomsten worden in twee tabellen weergegeven: een tabel inclusief de gescande

b3000 sequentie en een tabel zonder die sequentie. Voor beide tabellen geldt de volgende weergave:

bij alle items worden de Mean waarde met SD en de Friedman Mean rank opgegeven. Bij het item

Tumor-PZ contrast wordt daarnaast tevens de range vermeld.

Tabel 4.4 Vergelijking van beeldkwaliteit tussen calculated b1400 -, calculated b3000 - en gescande b3000

beelden. N=3. Bij het onderdeel tumor-PZ contrast is uitgegaan van multifocaliteit: alle laesies zijn gescoord.

Beoord. = beoordelaar. Een * teken duidt op een significant verschil.

Parameter Mean (SD) Mean rank Friedman

Beoord. Calculated b1400 (A)

Calculated b3000 (B)

Gescand b3000 (C)

Significantie

Tumor-PZ contrast

0,30 (0,14361) ; 0,10-0,43 1,75

0,98 (0,04500) ; 0,91-1,00 3,00

0,12 (0,07890) ; 0,01-0,19 1,25

p = 0,039 * A vs. B p = 0,231 A vs. C p = 1,000 B vs. C p = 0,040 *

Zichtbaarheid van de laesie 1 0,67 (1,115) 2,33

0,33 (0,577) 1,83

0,33 (0,577) 1,83

p = 0,368

2 0,00 (0,000) 2,00

0,00 (0,000) 2,00

0,00 (0,000) 2,00

p = 1,000

Onderdrukking normaal prostaat weefsel

1 3,00 (0,000) 1,83

3,33 (0,577) 2,33

3,00 (1,000) 1,83

p = 0,607

2 3,33 (0,577) 1,33

4,67 (0,577) 2,83

3,67 (0,577) 1,83

p = 0,097

Afwezigheid van vervorming in het beeld

1 3,00 (0,000) 2,17

3,00 (0,000) 2,17

2,67 (0,577) 1,67

p = 0,368

2 3,00 (0,000) 2,50

2,33 (0,577) 1,67

2,33 (1,155) 1,83

p = 0,368

Afwezigheid van ghosting in het beeld

1 2,33 (0,5777) 2,00

2,33 (0,5777) 2,00

2,33 (0,5777) 2,00

p = 1,000

2 3,00 (0,000) 2,33

2,33 (0,577) 1,33

3,00 (0,000) 2,33

p = 0,135

46

De verschillen in Tumor-PZ contrast zijn significant. Het hoogste contrast wordt bereikt met

calculated b3000 beelden (mean 0,98). Het contrast in de gescande b3000 beelden is laag (mean

0,12). In bovenstaande tabel is aangegeven welke onderlinge vergelijkingen (‘pairwise comparisons’)

een significant verschil opleveren (‘adjusted significance’): dit blijkt de vergelijking tussen calculated

b3000 (B) en gescand b3000 (C) te zijn. Zie bijlage 10.

Voor onderdrukking van normaal prostaatweefsel wordt de hoogste score bereikt bij calculated

b3000 beelden. Dit resultaat is echter niet significant.

Tabel 4.5 Vergelijking van beeldkwaliteit tussen calculated b1400 - en calculated b3000 beelden. N=32. Bij het

onderdeel tumor-PZ contrast is uitgegaan van multifocaliteit: alle laesies zijn gescoord.

Beoord. = beoordelaar. Een * teken duidt op een significant verschil.

Parameter

Beoord. Calculated b1400 Calculated b3000 Significantie

Tumor-PZ contrast Mean (SD) ; range Mean rank Friedman

0,35 (0,18487) ; 0,07-0,79 1,00

0,91 (0,11681) ; 0,65-1,00 2,00

p = 0,000 *

Zichtbaarheid van de laesie 1 2,54 (1,587) 1,58

2,38 (1,555) 1,42

p = 0,206

2 2,65 (1,849) 1,46

2,70 (1,964) 1,54

p = 0,414

Onderdrukking normaal prostaat weefsel

1 3,08 (0,504) 1,29

3,50 (0,590) 1,71

p = 0,002 *

2 3,09 (0,288) 1,00

4,13 (0,344) 2,00

p = 0,000 *

Afwezigheid van vervorming in het beeld

1 2,83 (0,381) 1,54

2,75 (0,442) 1,46

p = 0,157

2 2,96 (0,209) 1,54

2,87 (0,344) 1,46

p = 0,157

Afwezigheid van ghosting in het beeld

1 2,79 (0,509) 1,50

2,79 (0,509) 1,50

p = 1,000

2 2,96 (0,209) 1,54

2,87 (0,344) 1,46

p = 0,157

De verschillen in Tumor-PZ contrast en Onderdrukking van normaal prostaat weefsel zijn significant.

Zoals verwacht wordt met calculated b3000 beelden een zeer hoog contrast bereikt (mean 0,91). De

b3000 beelden geven ook een goed resultaat voor het item Onderdrukking van normaal prostaat-

weefsel (mean 4,13). Voor wat betreft Zichtbaarheid van de laesie verschillen de meningen. Er is een

zeer klein verschil in means scores. Er is slechts gering tot geen verschil ten nadele van de b3000

beelden voor wat betreft de items Afwezigheid van vervorming en ghosting in het beeld. Verschil is

ook niet te verwachten daar de artefacten ontstaan tijdens de acquisitie. Voor beide calculated

beelden (b1400 en b3000) zijn voor de acquisitie dezelfde b waarden toegepast. De verschillen zijn

niet significant. De Friedman rangordes liggen vrij dicht bij elkaar of zijn zelfs gelijk met bijbehorende

p waarde 1,00. Voor verantwoording van de significantie bepaling wordt verwezen naar bijlage 10 en

11.

4.3 Uitkomsten deelvraag 3 In deze deelvraag zijn de uitkomsten van gecalculeerde - en gescande b3000 beelden vergeleken.

Helaas is slechts bij een tweetal patiënten een gescande b3000 sequentie uitgevoerd. Een statistische

analyse is dan ook niet mogelijk geweest.

In afbeelding 4.1 wordt een calculated b3000 - en gescand b3000 beeld getoond van een patiënt waar

bij radicale prostatectomie links een prostaatcarcinoom aangetoond werd.

47

Afbeelding 4.1 Vergelijking calculated b3000 - en gescand b3000 beeld. Patiënt met een prostaatca links dorsaal

in de perifere zone. Links: calculated b3000 beeld. Rechts: gescand b3000 trace beeld.

Deze afwijking is door beide beoordelaars op beide b3000 beelden en ADC maps niet gescoord; een

vals negatief derhalve. Deze uitkomst betreft slechts één enkele patiënt, maar de verwachte en hier

getoonde ruis in het gescande b3000 beeld is ook zichtbaar bij de andere patiënt (niet afwijkend) en

in de testsessie, welke hierna bij deelvraag 4 besproken wordt.

De calculated b3000 beelden van deze patiënt zijn bij deelvraag 1 ook bekeken; in die dataset echter

in combinatie met T2 beelden en ADC maps. De afwijking is daar wel gescoord, respectievelijk met PI-

RADS score 3 en score 5. Zie afbeelding 4.2. Het lijkt er op dat de beschikbaarheid van de T2 beelden

er voor zorgt dat de afwijking, die op de ADC map evenals op het calculated b3000 beeld duidelijk te

zien is, wel opgemerkt wordt. Dit is feitelijk een duidelijke bevestiging dat prostaat MRI als een

multiparametrisch onderzoek uitgevoerd dient te worden (mpMRI).

Het gescande b3000 trace beeld is zeer ruizig, en toont slechts in geringe mate een hoog signaal ter

plaatse van de afwijking.

Afbeelding 4.2 Vergelijking calculated b3000 - en gescand b3000 beeld. Zelfde patiënt als in afbeelding 3.1.

Bovenste rij links T2 beeld .Rechts: ADC map. Onderste rij links calculated b3000 beeld. Rechts: gescand b3000

trace beeld.

4.4 Uitkomsten deelvraag 4 In deze deelvraag is de betrouwbaarheid van calculated b3000 beelden onderzocht. In een testsessie

zijn de volgende beelden vervaardigd en daarna vergeleken: trace images en ADC maps van de

48

calculated b1400 -, calculated b3000 - en gescand b3000 sequentie. Zie tabel 4.6 voor een overzicht

van b waarden, NSA en scantijd. De sequenties zijn eerder uitgebreid beschreven in tabel 3.6 en 3.7.

Tabel 4.6 Kort overzicht van enkele kenmerken van de sequenties, welke uitgevoerd c.q. berekend zijn tijdens

de testsessie. De verschillen in scantijd tussen de calculated sequenties bij het fantoom en de testpersoon

worden veroorzaakt door een verschil in TR (repetitietijd).

Fantoom Testpersoon

b waarden (NSA) Scantijd b waarden (NSA) Scantijd

Calculated b1400 100, 400, 800 (6, 8, 10) 7:51 100, 400, 800 (6, 8, 10) 4:31

Calculated b3000 100, 400, 800 (8, 8, 8) 7:51 100, 400, 800 (8, 8, 8) 4:31

Gescand b3000 100, 400, 3000 (4, 6, 12) 7:36 100, 800, 3000 (5, 9, 14) 7:35

Gescand b3000 100, 400, 3000 (4, 10, 32) 15:17

De volgende overwegingen moeten in ogenschouw genomen worden:

Met betrekking tot de proefpersoon: er wordt een normale scan verwacht; geen diffusie beperking.

Met betrekking tot het fantoom: het gebruikte fantoom bestaat uit orthogonaal verlopende buisjes.

De ontwikkelaars van het fantoom hebben vastgesteld dat de ADC waarden niet gelijk zijn in de x-, y-

en z- georiënteerde buisjes. De beste ADC waarden worden verkregen in de z- richting; de slechtste

in de y-richting en de x-richting daar tussenin (74). De verschillen in de drie assen zijn op de test

afbeeldingen duidelijk zichtbaar. De buisjes in de z-richting worden steeds het beste afgebeeld.

Daarnaast lijkt het partieel volume effect ook een rol te spelen: het fantoom heeft niet volledig

symmetrisch gelegen, waardoor een buisje niet volledig in het sagittale of coronale afgebeelde

scanvlak ligt. Een buisje ligt echter wel steeds ‘volledig’ in het scanvlak bij een transversale slice,

echter op doorsnede.

De trace images van de proefpersoon tonen bij toenemende b waarde een afnemend signaal, zoals

verwacht. Het b3000 beeld heeft vrijwel geen (achtergrond) signaal meer. Het betreft echter een niet

afwijkende casus; er is ook geen hoog signaal te verwachten. Zie afbeelding 4.1.

De trace images van het fantoom tonen bij toenemende b waarde een minder sterke afname van het

signaal; dit ten gevolge van T2 shine through van de vloeistof in het fantoom. Zie afbeelding 4.2. Op

het b800 beeld is een iets hoger signaal in de buisjes te zien, ten gevolge van diffusie beperking. Dit

komt heel duidelijk tot uiting op het b3000 beeld, echter alleen in de buisjes in de z-richting. De

buisjes in de x-richting en y-richting zijn niet zichtbaar op het b3000 beeld.

Afbeelding 4.1 Trace images van de proefpersoon, vergroting. b100 (links boven), b400 (rechts boven), b800

(links onder) en b3000 (rechts onder). Weergave in default window.

49

Afbeelding 4.2 Trace images van het fantoom, vergroting. b100 (links boven), b400 (rechts boven), b800 (links

onder) en b3000 (rechts onder). Weergave in default window.

De ADC maps van de proefpersoon komen over het algemeen met elkaar overeen. De ADC map uit de

gescande b3000 serie toont een hoog signaal in de perifere zone. Hoog signaal op een ADC map

wordt veroorzaakt door vrije diffusie (zoals in de blaas) of door een persisterend T2 signaal; T2 shine

through. De perifere zone geeft een hoog signaal op een diffusie beeld met lage waarde, zoals b0 of

b100. De ADC map van de gescande b3000 sequentie is berekend uit b100, b400 en b3000 trace

images. De ADC map van de calculated b3000 sequentie is berekend uit b100, b400 en b800 trace

images. Beide sequenties maken gebruik van een b100 en b400 trace image; deze beelden tonen een

hoog signaal in de perifere zone, T2 shine through. Bij eerst genoemde sequentie is er een bijdrage

van het b3000 trace image; hierop is geen enkele T shine through meer te zien, maar vreemd genoeg

toont juist die ADC map een relatief hoge signaal in de perifere zone. De oorzaak hiervan is niet

duidelijk. De gescande b3000 sequentie lijkt hier in het voordeel, zie afbeelding 4.3.

De ADC maps van het fantoom zijn duidelijk verschillend voor de gescande sequenties en calculated

sequentie. De buisjes, waarin sprake is van diffusie beperking, worden op de ADC maps van de

gescande b3000 series homogener afgebeeld dan op de ADC maps van de gecalculeerde serie, zie

afbeelding 4.4. Op een ADC map moet diffusie beperking zich uiten door een laag signaal. Zowel de

ADC maps van de gecalculeerde beelden als van de gescande beelden tonen een laag signaal, maar in

het geval van de gescande beelden dus meer homogeen.

De ADC maps uit de gescande sequenties lijken in het voordeel.

50

Afbeelding 4.3 ADC maps van de proefpersoon, vergroting. Links: uit gescand b3000. Rechts: uit calculated

b3000. Weergave in default window.

Afbeelding 4.4 ADC maps van het fantoom. Links: uit gescand b3000 (NSA 8, 8, 8). Midden: uit gescand b3000

(NSA 4, 10, 32). Rechts: uit calculated b3000. Weergave in default window.

Voor een volledige analyse van de beelden van de testsessie wordt verwezen naar bijlage 12. In die

analyse wordt ingegaan op twee verschillende calculated b3000 beelden: uit b waarden 100, 400 en

800 en uit b waarden 100, 800 en 3000. Laatstgenoemde serie is hierboven niet besproken, daar er

geen sprake is van extrapolatie naar een b3000 beeld, wanneer een gescand b3000 beeld daar aan

ten grondslag ligt. In de testsessie is voor die serie gekozen met de gedachte een calculated beeld uit

lage b waarden te kunnen vergelijken met een calculated beeld waarin de gewenste b waarde ook

daadwerkelijk gescand. Laatstgenoemd beeld zou theoretisch gezien betrouwbaar moeten zijn. Het

signaal van vocht bleek echter onverklaarbaar relatief hoog te zijn. Wellicht heeft dit te maken met

het toegepaste monoexponentiële model.

51

5. Discussie Hieronder worden de beperkingen van deze studie besproken en kanttekeningen bij de bevindingen

geplaatst. Tot slot wordt een vergelijking met eerder uitgevoerde onderzoeken gedaan.

Het aantal patiënten in deze studie is relatief klein. Dit zal invloed gehad hebben op de significantie

van de bevindingen.

In diverse studies zijn naast de positief voorspellende waarde (PPV) ook de negatief voorspellende

waarde (NPV), sensitiviteit en specificiteit bepaald. Het uitgangspunt in deze studie was alleen de PPV

te bepalen. Hiervoor zijn True Positive en False Positive oordelen benodigd. Deze zijn te bepalen aan

de hand van de PA bevindingen. Wanneer van iedere patiënt in een studie PA gegevens uit een

radicale prostatectomie (RP) beschikbaar zijn, is het wel mogelijk om NPV, sensitiviteit en specificiteit

te bepalen. Dit is bijvoorbeeld het geval in de studie van Ueno et al. uit 2013 (9). Iedere zone in de

prostaat, waar geen afwijking verdacht voor prostaatca gezien is, wordt dan als negatief gescoord.

Een patholoog anatoom zou later de prostaat specimens moeten correleren met de bevindingen van

diegene, die de MRI beelden gescoord heeft. Voor iedere prostaatzone (dat zijn er 39 in deze studie)

wordt dan het oordeel True Negative of False Negative bepaald. In deze studie komen de PA

gegevens niet alleen uit radicale prostatectomie, maar ook uit prostaat biopsie en is dit alles derhalve

niet mogelijk geweest.

Het bleek wel mogelijk te zijn een oordeel te vellen over de sensitiviteit. In verband met het lage

aantal true negative cases was het niet reëel de specificiteit te bepalen. Sensitiviteit en specificiteit

dienen in relatie tot elkaar gezien te worden. De waarde van de sensitiviteit moet dan ook met enige

terughoudendheid beschouwd worden.

Bij het multiparametrisch MRI onderzoek van de prostaat wordt een PI-RADS score 1, 2, 3, 4 of 5

toegekend. In deze studie past de score 3 bij ‘Niet verdacht voor Pca’. Wanneer de dichotomie

aangepast wordt, en aan score 3 het oordeel ‘Wel verdacht voor Pca’ wordt toegekend heeft dit een

vrij grote invloed op de sensitiviteit en PPV voor tumor detectie; beide nemen toe. In tabel 5.1 en 5.2

worden PPV en sensitiviteit voor de beide situaties weergegeven. De uitkomst suggereert dat bij

meerdere onderzoeken waar een score 3 (‘equivocal’) toegekend was, sprake is geweest van

prostaatcarcinoom. Zie bijlage 13 voor een overzicht van de waarden voor FP, TP, FN en TN in beide

situaties. Het hier beschreven probleem wordt behandeld in de door Dickinson et al. uitgevoerde

review (45).

Tabel 5.1 Vergelijking van uitkomst in tumor detectie tussen PI-RADS 3 geeft oordeel Positief en PI-RADS 3 geeft

oordeel Negatief. Selectie: uitgaande van één laesie per patiënt.

Parameter Beoordelaar Calculated b1400 Calculated b3000

Sensitiviteit PI-RADS 3 is Negatief voor Pca

1 77,8% (14/18) 77,8% (14/18)

2 55,6% (10/18) 66,7% (12/18)

Sensitiviteit PI-RADS 3 is Positief voor Pca

1 88,9% (16/18) 83,3% (15/18)

2 72,2% (13/18) 77,8% (14/18)

PPV PI-RADS 3 is Negatief voor Pca

1 87,5% (14/16) 87,5% (14/16)

2 83,3% (10/12) 85,7% (12/14)

PPV PI-RADS 3 is Positief voor Pca

1 88,9% (16/18) 88,2% (15/17)

2 86,7% (13/15) 87,5% (14/16)

52

Tabel 5.2 Vergelijking van uitkomst in tumor detectie tussen PI-RADS 3 geeft oordeel Positief en PI-RADS 3 geeft

oordeel Negatief. Selectie: uitgaande van multifocaliteit; alle laesies.

Parameter Beoordelaar Calculated b1400 Calculated b3000

Sensitiviteit PI-RADS 3 is Negatief voor Pca

1 60,7% (17/28) 60,7% (17/28)

2 39,3% (11/28) 50,0% (14/28)

Sensitiviteit PI-RADS 3 is Positief voor Pca

1 67,9% (19/28) 64,3% (18/28)

2 50,0%(14/28) 57,1% (16/28)

PPV PI-RADS 3 is Negatief voor Pca

1 89,5% (17/19) 89,5% (17/19)

2 84,6% (11/13) 87,5% (14/16)

PPV PI-RADS 3 is Positief voor Pca

1 90,5% (19/21) 90,0% (18/20)

2 87,5% (14/16) 88,9% (16/18)

Het scoreformulier voor deelvraag 1 en 3 bevat het schema van de 39 verschillende anatomische

zones. De 36 zones in de prostaat zijn allen afgebeeld. De twee vesiculae seminales en de urethra zijn

echter helaas niet afgebeeld. De ene beoordelaar heeft zelf, daar waar van toepassing, ‘handmatig’

ingroei in de vesiculae ingetekend op het scoreformulier; de andere beoordelaar heeft dit niet

gedaan. Een uitspraak over eventuele interobserver variabiliteit in het beoordelen van deze

anatomische regio zou zodoende niet gedaan kunnen worden.

In de planning van deze studie was per beoordelaar uitgegaan van een zekere tijd tussen het scoren

van de calculated b1400 beelden enerzijds en calculated b3000 beelden anderzijds. Dit met als doel

bias ten gevolge van het herkennen van eerdere beelden en herinneren van de bevindingen zo goed

mogelijk te beperken. De tijdsspanne varieert van 35 dagen tot in enkele gevallen helaas slechts een

dagdeel. In hoeverre het laatste belemmerend is geweest, is niet na te gaan.

Bij deelvraag 2 is de beeldkwaliteit van de verschillende diffusie beelden beoordeeld middels een

Likert schaal. Termen als Onvoldoende en Matig, Voldoende en Goed kunnen aanleiding geven tot

subjectiviteit. Dit wordt zoveel mogelijk beperkt door vooraf een consensus bijeenkomst te beleggen,

waarin een random aantal onderzoeken gescoord wordt en overeenstemming in de beoordeling

bereikt wordt. Een andere mogelijkheid is het vergaren en ter beschikking stellen van een serie

voorbeeld afbeeldingen voor de verschillende scores bij de verschillende beeldkwaliteit items. Beide

mogelijkheden zijn niet toegepast. De twee scoorders werken in de dagelijkse praktijk nauw samen en

stellen hun beoordelingen van MRI onderzoeken bij verdenking op prostaatcarcinoom wel in

consensus op. Hiermee kan er voldoende vertrouwen zijn in slechts beperkte mate van subjectiviteit.

Bij deelvraag 3 zijn de inclusie criteria aangepast. Er zijn slechts twee patiënten gescand met de

definitieve gescande b3000 sequentie. Op basis van deze twee patiënten was het toch al niet meer

mogelijk statistiek te bedrijven, om het oorspronkelijke doel te behalen: bepaling van de PPV. Daarop

is besloten de inclusie criteria te verruimen, en ook de patiënt te includeren, waar geen PA gegevens

van beschikbaar zijn.

Voor een zuivere vergelijking tussen calculated b3000 - en gescande b3000 sequenties zouden zoveel

mogelijk parameters gelijk moeten zijn. Dit geldt met name voor de echotijd TE. Helaas is deze voor

de series verschillend: de gescande b3000 beelden zijn tot stand gekomen met een TE van 82 ms,

tegen een TE van 63 ms bij de gecalculeerde beelden. Hoe hoger de TE is, des te lager de SNR wordt.

In deze studie zijn de beelden bekeken met behulp van Siemens Syngo Via software. In de dagelijkse

praktijk worden prostaat MRI beelden beoordeeld me behulp van het ‘dedicated’ prostaat MRI

systeem PROCAD. Het verschil in kwaliteit werd als groot ervaren, ten nadele van Syngo Via. In deze

studie zijn wel alle beelden bekeken in Syngo Via; het is niet zo dat bepaalde series in het ene

systeem, en andere series in het andere systeem bekeken zijn.

53

Vergelijking met eerdere onderzoeken.

- Bij vergelijking met de studie van Vural et al (33) wordt overeenkomst gevonden in de beste

onderdrukking van achtergrond weefsel bij de hogere b waarde 3000. Gezien de betere

anatomische oriëntatie wordt in die studie echter de voorkeur uitgesproken voor b2000, mede

gezien de mindere vervorming van het beeld. Betere anatomische oriëntatie kan bereikt worden

bij lagere b waarden (minder onderdrukking van het achtergrond weefsel), maar ook bijvoorbeeld

door te correleren met T2 beelden. Het geven van een oordeel over anatomische oriëntatie lijkt

het meest zuiver wanneer alleen naar diffusiebeelden gekeken wordt, en niet naar diffusie-

beelden en ADC maps en T2 beelden. In de hier ter discussie staande studie zijn diffusiebeelden

niet op zichzelf staand bekeken, maar samen met een ADC map of met een ADC map en T2

beelden. Voor wat betreft distortion: in de studie zijn geen grote verschillen gevonden in

vervorming van het beeld tussen de calculated b1400 en calculated b3000 beelden. Dit lijkt

logisch gezien het feit dat beide beelden tot stand komen uit dezelfde relatief lage acquired b

waarden (8). Bij een klein aantal patiënten zijn gescande b3000 beelden vervaardigd.

Overeenkomend met de verwachting uit de theorie en literatuur scoort het item afwezigheid van

vervorming hier lager (bij een van de beoordelaars). De bevinding is echter niet significant.

- Ueno et al. (9) stellen dat cDWI 2000 in de diagnose van Pca effectiever lijkt dan mDWI 1000, en

tenminste even effectief als mDWI 2000. Het is moeilijk om een vergelijking te maken tussen de

hier ter discussie staande studie en de studie van Ueno et al., daar de b waarden vrij sterk

verschillen. Wanneer echter gekeken wordt naar twee dezelfde b waarden, waarbij het ene beeld

direct en het andere computed tot stand komt, dan is de computed serie hier in het voordeel, zij

het niet significant. Hoe hoger de b waarden, hoe sterker de afnemende SNR een rol lijkt te gaan

spelen.

- Glaister et al. (66) stellen dat computed DWI veelbelovend is in het significant verbeteren van de

afgrenzing van tumor ten opzichte van het omgevend weefsel, waarbij een optimale keuze

rondom de b waarde 3000 ligt. In de hier ter discussie staande studie is voor de b3000 beelden

een significant beter tumor-PZ contrast en significant betere onderdrukking van normaal

prostaatweefsel aangetoond. Deze twee items bepalen indirect de zichtbaarheid van de laesie.

Deze is echter ook als afzonderlijk item gescoord. Beoordelaar 1 bereikt voor dit item een iets

hogere score bij de b1400 beelden ; beoordelaar 2 bereikt wel een ruim hogere score bij de

b3000 beelden, echter niet significant. Al met al kan gesteld worden dat enige overeenkomst met

de studie van Glaister et al. gevonden is.

- In een studie van Rosenkrantz et al. (7) wordt geconcludeerd dat b1500 beelden een betere

suppressie van benigne prostaatweefsel geven dan b1000 beelden. Dit wordt hier verder

bevestigd bij de vergelijking tussen de hogere b waarden b3000 en b1500.

- Wang et al. (63) hebben de contrast ratio tumor-PZ van gescande b1000, b1500 en b2000 DWI

beelden vergeleken. De contrast ratio is bij b1500 beelden significant het hoogst. Dit is in

tegenspraak met de bevindingen in deze studie. Het lijkt goed mogelijk dat computed DWI hier

zijn kracht ten opzichte van acquired DWI laat zien.

- In een studie van Wetter et al (91) wordt bij hogere b waarden een significant hogere contrast

ratio gevonden dan bij lagere b waarden (b1500 en 2000 vs b800 en 1000). Daarnaast is de

contrast ratio op verschillende ADC maps vergeleken. Hier is geen significant verschil gevonden.

In de hier ter discussie staande studie is niet gekeken naar de detectie bij verschillende ADC

maps. Hier leek ook geen aanleiding toe te zijn , daar de ADC maps van de calculated b1400 en

b3000 beelden tot stand gekomen zijn uit dezelfde gescande b waarden.

- Behalve de zichtbaarheid van Pca, moeten ook resultaten van diagnostische waarden als PPV en

sensitiviteit vergeleken worden. In een studie van Ueno et al. (71) wordt voor een protocol van

T2W- en DWI b1000 beelden een sensitiviteit bereikt van 75,6%. Dit stijgt naar 80.1% bij een

54

protocol van T2W- en b2000 beelden. De PPV bedraagt respectievelijk 75,0% en 77,8%. In de

studie van Ueno et al. is bij het scoren uitgegaan van multifocaliteit. In de hier ter discussie

staande studie zijn met inachtneming van multifocaliteit aanmerkelijk hogere waarden voor PPV

gevonden, voor beide readers: 89,5% respectievelijk 84,6% voor T2W en DWI b1400 beelden en

89,5% respectievelijk 87,5% voor T2W en DWI b3000 beelden. Met betrekking tot sensitiviteit

geldt dat aanzienlijk lagere waarden bereikt zijn bij inachtneming van multifocaliteit: 60,7%

respectievelijk 39,3% voor T2W en DWI b1400 beelden en 60,7% respectievelijk 50% voor T2W en

DWI b3000 beelden.

Ueno et al. maken in deze studie geen gebruik van ADC maps. Dit verschilt met de hier besproken

studie. Daarnaast is er een groot verschil in het aantal patiënten tussen de hier besproken studie

en de studie van Ueno et al. Zoals eerder opgemerkt is dit mogelijk van invloed geweest. De

bevindingen voor sensitiviteit zijn in deze studie niet significant; in de studie van Ueno et al. is dit

wel het geval.

- In een studie van Rosenkrantz et al. (5) werd bij twee beoordelaars de sensitiviteit en PPV voor

detectie van de index laesie voor verschillende image sets bepaald: b1000 en b2000 zonder en

met ADC map. Daarnaast waren bij alle series T2W beelden beschikbaar. Het aantal laesies

bedroeg 29, zodat hier van een enigszins vergelijkbare situatie met deze studie sprake is. Zonder

ADC map wordt bij b2000 diffusie beelden een aanzienlijk hogere sensitiviteit bereikt dan bij

b1000 beelden. In combinatie met ADC maps is dit niet het geval; hier wordt zelfs een hogere

sensitiviteit bereikt in de combinatie b1000-ADC. Wat verder opvalt is dat wanneer alleen naar

diffusiebeelden gekeken is, de verschillen in sensitiviteit tussen de beoordelaars groot zijn: 86,2%

versus 69% voor b2000 beelden. De interobserver variabiliteit is bij de gecombineerde b2000-ADC

set veel geringer: 69% versus 72,4%. Rosenkrantz et al. stellen in hun discussie dat vele laesies die

gemist werden op de b1000 beelden, wel gescoord waren op de combinatie van b1000 en ADC

map, waarmee het nut van hogere b waarden niet direct gezien wordt. De ADC map lijkt van

groot belang in tumordetectie.

- Bovenstaande wordt nogmaals benadrukt in een review van Rosenkrantz et al. (43): in meerdere

studies wordt met ADC maps een hogere detectie van tumoren bereikt dan met hoge b waarde

diffusiebeelden. Hierbij wordt verwezen naar ESUR MR guidelines (56), waar een groter gewicht

aan ADC maps wordt toegekend. De MR onderzoeken in de hier ter discussie staande studie zijn

inclusief ADC maps.

- In een zeer recente studie (2015) van Feuerlein et al. (30) zijn echter juist significant hogere

scores bereikt in zichtbaarheid van tumoren bij cDWI beelden ten opzichte van ADC maps. In de

hier ter discussie staande studie is geen vergelijking gemaakt tussen ADC maps en diffusie

beelden. Dit viel nu buiten de onderzoeksopzet.

- Zoals Manenti et al (70) in een research article uit 2014 opmerken: er blijven grote verschillen in

de analyse van diffusiebeelden en de bereikte resultaten. In een ander research article uit 2014

wordt een vergelijkbare uitspraak gedaan: Vural et al. (33) spreken van ‘conflicting results’.

55

6. Conclusie Hieronder worden de deelvragen op basis van de in hoofdstuk 3 getoonde resultaten beantwoord.

Op basis daarvan wordt een conclusie getrokken, teneinde de hoofdvraag te kunnen beantwoorden.

Tot slot worden een aantal aanbevelingen gedaan.

Welke DWI beelden hebben de hoogste positief voorspellende waarde: b1400 of b3000 beelden?

Voor beoordelaar 1 geldt dat er volledig gelijke uitkomsten in PPV en sensitiviteit zijn. De uitkomst

van sensitiviteit is voor beoordelaar 2 niet significant.

Voor beoordelaar 1 is er geen verschil in positief voorspellende waarde tussen b1400 - en b3000

beelden. Beoordelaar 2 bereikt met b3000 beelden een hogere PPV.

Welke DWI beelden hebben de hoogste diagnostische waarde: computed b1400, computed b3000 of

measured b3000 beelden?

Voor beide beoordelaars geldt: het tumor-PZ contrast is het hoogst in de computed b3000 serie. Deze

serie geeft ook de beste onderdrukking van normaal prostaatweefsel. De overige items verschillen

niet of nauwelijks.

Computed b3000 beelden hebben de beste diagnostische waarde.

Welke DWI beelden hebben de hoogste positief voorspellende waarde: computed b3000 of measured

b3000 beelden?

Deze vraag kan statistisch niet betrouwbaar beantwoord worden. De enkele casus is door beide

beoordelaars vals negatief gescoord.

Wat is de betrouwbaarheid van computed b3000 beelden?

Diffusie beelden met een dermate hoge b waarde moeten voldoen aan onderstaande voorwaarden:

1. dat de signaalsterkte in het beeld laag is.

2. dat vrije diffusie zich uit in een zeer laag signaal.

3. dat diffusie restrictie zich uit in een hoog signaal.

4. dat er niet of nauwelijks meer sprake zal zijn van T2 shine through.

Over het algemeen is aan bovenstaande voorwaarden voldaan. Bij de testscan van de proefpersoon

kon item 3 niet geverifieerd worden. Wanneer naar ‘betrouwbaarheid’ gevraagd wordt, moet de

afbeelding overeenkomen met de anatomie en de te verwachten diffusie. De testscan van het

fantoom had het grote voordeel dat de exacte ‘anatomie’ bekend was. De beelden konden zodoende

goed op hun waarde en betrouwbaarheid geschat worden. De genoemde technische problemen met

ADC waarden in x- en y-richting in het fantoom en partieel volume effecten werken helaas enigszins

verstorend. Wanneer deze problemen als geldig excuus gelden, mag gesteld worden dat computed

b3000 beelden betrouwbaar zijn.

De volgende conclusie wordt gesteld: Computed b3000 beelden zijn voldoende betrouwbaar.

Wat is de klinische meerwaarde van toepassing van computed DWI beelden met een b waarde 3000?

Op basis van de bij de deelvragen gestelde conclusies, wordt de volgende eindconclusie gesteld:

Een individuele beoordelaar kan gebaat zijn bij computed b3000 beelden en daarmee een hogere PPV

bereiken.

56

6.1 Aanbevelingen

Het aantal patiënten in deze studie is relatief klein. Dit zal invloed gehad hebben op de significantie

van de bevindingen. Een eventuele vervolgstudie met een groter cohort is aan te bevelen.

Het toekennen van een oordeel Wel verdacht voor Pca of Niet verdacht voor Pca aan PI-RADS score 3

heeft de nodige invloed op sensitiviteit voor tumordetectie. In een grotere studie zou onderzocht

kunnen worden in welke mate sprake is van aanwezigheid van een prostaatcarcinoom bij de score 3

en welke gevolgen dit heeft voor de patiëntenzorg in het Maasstad Ziekenhuis.

Op basis van de resultaten bij de verschillende deelvragen wordt met het oog op positief

voorspellende waarde aanbevolen gebruik te maken van calculated b3000 beelden binnen het

multiparametrisch MRI onderzoek van de prostaat.

57

Bronnen

1. Nationaal Kompas Volksgezondheid. Hoe vaak komt prostaatkanker voor, hoeveel mensen sterven eraan en neemt dit toe of af? [Internet]. RIVM. 2014 [cited 2014 Oct 9]. Available from: http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/kanker/prostaatkanker/omvang/

2. Tamada T, Sone T, Jo Y, Yamamoto A, Ito K. Diffusion-weighted MRI and its role in prostate cancer. NMR Biomed [Internet]. 2014 Jan [cited 2014 Aug 12];27(1):25–38. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23712781

3. Hoeks CMA, Scheenen TWJ, Vos PC. Prostate Cancer : Multiparametric MR Imaging for Detection, Localization, and Staging. Radiology. 2011;261(1):46–66.

4. Mori S, Barker PB. Diffusion Magnetic Resonance Imaging : Its Principle and applications. Anat Rec (New Anat). 1999;257:102–9.

5. Rosenkrantz AB, Hindman N, Lim RP, Das K, Babb JS, Mussi TC, et al. Diffusion-weighted imaging of the prostate: Comparison of b1000 and b2000 image sets for index lesion detection. J Magn Reson Imaging [Internet]. 2013 Sep [cited 2014 Aug 12];38(3):694–700. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23371846

6. Dietrich O, Biffar A, Baur-Melnyk A, Reiser MF. Technical aspects of MR diffusion imaging of the body. Eur J Radiol [Internet]. Elsevier Ireland Ltd; 2010 Dec [cited 2013 Oct 3];76(3):314–22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20299172

7. Rosenkrantz AB, Hindman N, Chandarana H, Deng F-M, Babb JS, Taneja SS, et al. Computed Diffusion-Weighted Imaging of the prostate at 3T: Impact on image quality and tumor detection. Proc Intl Soc Mag Reson Med 21 (2013). 2013. p. 0094.

8. Blackledge MD, Leach MO, Collins DJ, Koh D-M. Computed Diffusion-weighted MR Imaging May Improve Tumor Detection. Radiology. 2011;261(2):573–81.

9. Ueno Y, Takahashi S, Kitajima K, Kimura T, Aoki I, Kawakami F, et al. Computed diffusion-weighted imaging using 3-T magnetic resonance imaging for prostate cancer diagnosis. Eur Radiol [Internet]. 2013 Dec [cited 2014 Aug 14];23(12):3509–16. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23881300

10. Katahira K, Takahara T, Kwee TC, Oda S, Suzuki Y, Morishita S, et al. Ultra-high-b-value diffusion-weighted MR imaging for the detection of prostate cancer: evaluation in 201 cases with histopathological correlation. Eur Radiol [Internet]. 2011 Jan [cited 2014 May 27];21(1):188–96. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20640899

11. Chenevert TL. Principles of Diffusion-Weighted Imaging ( DW-MRI ) as Applied to Body Imaging. In: Koh D-M, Thoeny HC, editors. Diffusion-Weighted MR Imaging Applications in the Body. 1st ed. Berlin Heidelberg: Springer; 2010. p. 3–17.

12. University of Maryland College of Chemistry and Life Sciences. Diffusion What are the units for D? [Internet]. Math Bench Biology Modules. 2010 [cited 2015 Sep 8]. Available from: http://mathbench.umd.edu/modules/cell-processes_diffusion/page11.htm

58

13. Le Bihan D. Apparent Diffusion Coefficient and Beyond : What Diffusion MR Imaging Can Tell Us about Tissue. Radiology. 2013;268(2).

14. Le Bihan D, Poupon C, Amadon A, Lethimonnier F. Artifacts and pitfalls in diffusion MRI. J Magn Reson Imaging [Internet]. 2006 Sep [cited 2013 Sep 22];24(3):478–88. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16897692

15. Goncalves SI. Diffusion weighted MR imaging [Internet]. Coimbra; 2011. Available from: http://www.huc.min-saude.pt/imagiologia/curso_fisica_RM/Aula9_MRI_Course_Diffusion.pdf

16. Bammer R. Basic principles of diffusion-weighted imaging. Eur J Radiol [Internet]. 2003 Mar;45(3):169–84. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595101

17. Pledger T, Sakaie K, Shah SN, Tievsky, Andrew L. Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging. eRadimaging. 2011. p. 1–17.

18. Mori S, van Zijl PCM. Fiber tracking: principles and strategies - a technical review. NMR Biomed [Internet]. 2002 [cited 2014 Jan 21];15(7-8):468–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12489096

19. Kwee TC, Luijten PR. Diffusion-weighted whole-body imaging with background body signal suppression ( DWIBS ): features and potential applications in oncology. Eur Radiol. 2008;1937–52.

20. Koh D-M, Collins DJ. Diffusion-weighted MRI in the body: applications and challenges in oncology. AJR Am J Roentgenol [Internet]. 2007 Jun [cited 2013 Sep 19];188(6):1622–35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17515386

21. Elster AD. DWI b-value Questions and Answers in MRI [Internet]. 2014 [cited 2015 Sep 9]. Available from: http://mri-q.com/what-is-the-b-value.html

22. Mukherjee P, Berman JI, Chung SW, Hess CP, Henry RG. Diffusion tensor MR imaging and fiber tractography: theoretic underpinnings. AJNR Am J Neuroradiol [Internet]. 2008 Apr [cited 2013 Dec 11];29(4):632–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18339720

23. Brockstedt S. Diffusion MRI I Technique. Split: ESMRMB School of MRI; 2013.

24. Blackledge M, Wilton B, Messiou C, Koh D-M, Leach MO, Collins DJ. Computed Diffusion Weighted Imaging ( cDWI ) for Improving Imaging Contrast. Proc Intl Soc Mag Reson Med 17 (2009). 2009. p. 4005.

25. Maas MC, Fütterer JJ, Scheenen TWJ. Quantitative evaluation of computed high B value diffusion-weighted magnetic resonance imaging of the prostate. Invest Radiol [Internet]. 2013 Nov [cited 2014 Aug 12];48(11):779–86. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23907102

26. Ueno Y, Takahashi S, Ohno Y, Kitajima K, Kawakami F, Miyake H, et al. Computed diffusion-weighted MRI for prostate cancer detection: the influence of the combinations of b-values. Br J Radiol. 2015;88(20140738).

59

27. Shimizu H, Isoda H, Fujimoto K, Kawahara S, Furuta A, Shibata T, et al. Comparison of acquired diffusion weighted imaging and computed diffusion weighted imaging for detection of hepatic metastases. Eur J Radiol [Internet]. Elsevier Ireland Ltd; 2013 Mar [cited 2014 Aug 12];82(3):453–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23182960

28. Merisaari H, Jambor I. Optimization of b-value distribution for four mathematical models of prostate cancer diffusion-weighted imaging using b values up to 2000 s/mm2: Simulation and repeatability study. Magn Reson Med. 2014;1–16.

29. Park SY, Kim CK, Park BK, Kwon GY. Comparison of apparent diffusion coefficient calculation between two-point and multipoint B value analyses in prostate cancer and benign prostate tissue at 3 T: preliminary experience. AJR Am J Roentgenol [Internet]. 2014 Sep [cited 2015 Feb 25];203(3):W287–94. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25148186

30. Feuerlein S, Davenport MS, Krishnaraj A, Merkle EM, Gupta RT. Computed high b-value diffusion-weighted imaging improves lesion contrast and conspicuity in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis [Internet]. 2015 Mar 3 [cited 2015 Apr 7]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25732928

31. Blackledge M, Collins D, Koh D-M, Leach M. Signal to noise ratio of high b-value diffusion weighted images is improved using computed diffusion weighted imaging. Proc Intl Soc Mag Reson Med 18 (2010) [Internet]. 2010. p. 10334. Available from: http://cds.ismrm.org/protected/10MProceedings/files/4707_4981.pdf

32. Quentin M, Blondin D, Klasen J, Lanzman RS, Miese F-R, Arsov C, et al. Comparison of different mathematical models of diffusion-weighted prostate MR imaging. Magn Reson Imaging [Internet]. Elsevier Inc.; 2012 Dec [cited 2014 Sep 12];30(10):1468–74. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22819178

33. Vural M, Ertas G, Onay A, Acar Ö, Esen T, Saglican Y, et al. Conspicuity of Peripheral Zone Prostate Cancer on Computed Diffusion-Weighted Imaging : Comparison of cDWI 1500 , cDWI 2000 , and cDWI 3000. Biomed Res Int [Internet]. 2014;(Article ID 768291):1–6. Available from: http://www.hindawi.com/journals/bmri/aa/768291/

34. Maas MC, Fütterer JJ, Scheenen TW. Contrast-to-noise ratio in extrapolated and measured high b-value diffusion weighted prostate MR images. Proc Intl Soc Mag Reson Med 19 (2011). 2011. p. 3066.

35. Bittencourt LK, Attenberger UI, Lima D, Strecker R, de Oliveira A, Schoenberg SO, et al. Feasibility study of computed vs measured high b-value (1400 s/mm2) diffusion-weighted MR images of the prostate. World J Radiol [Internet]. 2014 Jun 28 [cited 2014 Aug 14];6(6):374–80. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4072822&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

36. Grant KB, Agarwal HK, Shih JH, Bernardo M, Pang Y, Daar D, et al. Comparison of calculated and acquired high b value diffusion-weighted imaging in prostate cancer. Abdom Imaging [Internet]. 2014 Sep 16 [cited 2014 Sep 25]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25223523

60

37. McRobbie DW, Moore EA, Graves MJ, Prince MR. MRI From Picture to Proton. Second edi. Cambridge: Cambridge University Press; 2007. 66 p.

38. Ueno Y, Takahashi S, Ohno Y, Kitajima K, Yui M, Kassai Y, et al. Computed Diffusion-Weighted MR Imaging for Prostate Cancer Detection:The Influence of the Combinations of b-Values. Br J Radiol [Internet]. 2015 Jan 21 [cited 2015 Jan 26];20140738. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25605347

39. Bhavsar A, Verma S. Anatomic Imaging of the Prostate. Biomed Res Int [Internet]. 2014 Jan;2014(Article ID 728539):1–9. Available from: http://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/728539/

40. Oyasu R, Yang XJ, Yoshida O. Question 2 What is the anatomic structure of the prostate? Where is the transition zone? Where does carcinoma develop? Where does benign prostatic hyperplasia occur? In: Oyasu R, Yang XJ, Yoshida O, editors. Questions in Daily Urologic Practice: Updates for Urologists and Diagnostic Pathologists [Internet]. Springer; 2008. p. 7–11. Available from: http://adc.bmj.com/content/94/2/167.extract\nhttp://link.springer.com/chapter/10.1007/978-4-431-72819-1_2

41. ACR American College of Radiology. PI-RADS v2 Prostate Imaging and Reporting and Data System: Version 2. 2015. Available from: http://www.acr.org/Quality-Safety/Resources/PIRADS

42. Yacoub JH, Verma S, Moulton JS, Eggener S, Oto a. Imaging-guided Prostate Biopsy: Conventional and Emerging Techniques. Radiographics. 2012;32:819–37.

43. Rosenkrantz AB, Taneja SS. Radiologist, be aware: ten pitfalls that confound the interpretation of multiparametric prostate MRI. AJR Am J Roentgenol [Internet]. 2014 Jan [cited 2014 Nov 25];202(1):109–20. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24370135

44. Oncoline. Pathologische aspecten [Internet]. Prostaatcarcinoom. 2015 [cited 2015 Apr 20]. Available from: http://www.oncoline.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&id=37214&richtlijn_id=934

45. Dickinson L, Ahmed HU, Allen C, Barentsz JO, Carey B, Futterer JJ, et al. Scoring systems used for the interpretation and reporting of multiparametric MRI for prostate cancer detection, localization, and characterization: could standardization lead to improved utilization of imaging within the diagnostic pathway? J Magn Reson Imaging [Internet]. 2013 Jan [cited 2014 Nov 22];37(1):48–58. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22566285

46. Epstein JI, Allsbrook WC, Amin MB, Egevad LL. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. The American journal of surgical pathology [Internet]. 2005. p. 1228–42. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16096414

47. Montironi R, Cheng L, Lopez-Beltran A, Scarpelli M, Mazzucchelli R, Mikuz G, et al. Original gleason system versus 2005 ISUP modified gleason system: The importance of indicating which system is used in the patient’s pathology and clinical reports. Eur Urol. 2010;58:369–73.

61

48. Oyasu R, Yang XJ, Yoshida O. Question 7 Is there a significant difference in prognosis between Gleason score 3+4 and 4+3 prostate cancers in radcal prostatectomy specimens? What is the prognostic implication of Gleason score 3+4 versus 4+3 prostate cancer assigned to prostate needle. In: Oyasu R, Yang XJ, Yoshida O, editors. Questions in Daily Urologic Practice: Updates for Urologists and Diagnostic Pathologists. Springer; 2008. p. 29–33.

49. Stark JR, Perner S, Stampfer MJ, Sinnott J a., Finn S, Eisenstein AS, et al. Gleason score and lethal prostate cancer: Does 3 + 4 = 4 + 3? J Clin Oncol. 2009;27(21):3459–64.

50. Oncoline. TNM classificatie 2009 [Internet]. Integraal Kankercentrum Nederland. 2014 [cited 2015 Jul 5]. Available from: http://www.oncoline.nl/prostaatcarcinoom

51. Richtlijnendatabase - iKNL. Prostaatcarcinoom - TNM classificatie - Richtlijn [Internet]. iKNL. 2014 [cited 2015 Jun 20]. Available from: http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/prostaatcarcinoom/tnm_classificatie.html

52. American Joint Committtee on Cancer. Prostate cancer staging [Internet]. AJCC Quick references. Chicago, IL: AJCC; 2015. Available from: https://cancerstaging.org/references-tools/quickreferences/Pages/default.aspx

53. TNM Classification Help - Manual for Cancer Staging [Internet]. [cited 2015 Jul 6]. Available from: http://cancerstaging.blogspot.nl/

54. Wittekind C, Compton CC, Greene FL, Sobin LH. TNM residual tumor classification revisited. Cancer. 2002;94(9):2511–6.

55. Ploussard G, Epstein JI, Montironi R, Carroll PR, Wirth M, Grimm MO, et al. The contemporary concept of significant versus insignificant prostate cancer. Eur Urol. 2011;60:291–303.

56. Barentsz JO, Richenberg J, Clements R, Choyke P, Verma S, Villeirs G, et al. ESUR prostate MR guidelines 2012. Eur Radiol [Internet]. 2012 Apr [cited 2014 Jul 9];22(4):746–57. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3297750&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

57. Röthke M, Blondin D, Franiel T. PI-RADS-Klassifikation : Strukturiertes Befundungs- schema für die MRT der Prostata. Fortschr Röntgenstr. 2013;185:253–61.

58. Junker D, Quentin M, Nagele U, Edlinger M, Richenberg J, Schaefer G, et al. Evaluation of the PI-RADS scoring system for mpMRI of the prostate: a whole-mount step-section analysis. World J Urol [Internet]. 2014 Aug 1 [cited 2014 Nov 22]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25081011

59. Rosenkrantz AB, Lim RP, Haghighi M, Somberg MB, Babb JS, Taneja SS. Comparison of interreader reproducibility of the prostate imaging reporting and data system and likert scales for evaluation of multiparametric prostate MRI. AJR Am J Roentgenol [Internet]. 2013 Oct [cited 2014 Nov 22];201(4):W612–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24059400

60. Rosenkrantz AB, Kim S, Lim RP, Hindman N, Babb JS, Taneja SS. Prostate Cancer Localization Using Multiparametric MR Imaging : Comparison of Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) and Likert Scales. Radiology. 2013;269(2):482–92.

62

61. Caivano R, Rabasco P, Lotumolo A, Cirillo P, D’Antuono F, Zandolino A, et al. Comparison between Gleason score and apparent diffusion coefficient obtained from diffusion-weighted imaging of prostate cancer patients. Cancer Invest [Internet]. 2013 Nov [cited 2014 Aug 5];31(9):625–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24138289

62. Kim CK, Park BK, Kim B. High-b-value diffusion-weighted imaging at 3 T to detect prostate cancer: comparisons between b values of 1,000 and 2,000 s/mm2. AJR Am J Roentgenol [Internet]. 2010 Jan [cited 2014 Aug 12];194(1):W33–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20028888

63. Wang X, Qian Y, Liu B, Cao L, Fan Y, Zhang JJ, et al. High-b-value diffusion-weighted MRI for the detection of prostate cancer at 3 T. Clin Radiol [Internet]. 2014;69:1165–70. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0009926014003699

64. Rosenkrantz AB, Chandarana H, Hindman N, Deng F-M, Babb JS, Taneja SS, et al. Computed diffusion-weighted imaging of the prostate at 3 T: impact on image quality and tumour detection. Eur Radiol [Internet]. 2013 Nov [cited 2014 Aug 12];23(11):3170–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756956

65. Blackledge MD, Tunariu N, Collins DJ, Leach MO, Koh DM. Improved diagnostic accuracy of whole body diffusion weighted MRI using computed imaging. Proc Intl Soc Mag Reson Med 19 (2011). 2011. p. 2979.

66. Glaister J, Cameron A, Wong A, Haider MA. Quantitative investigative analysis of tumour separability in the prostate gland using ultra-high b-value computed diffusion imaging. Conference proceedings : Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society [Internet]. 2012 [cited 2014 Aug 12]. p. 420–3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23365918

67. Liu X, Zhou L, Peng W, Wang C, Wang H. Differentiation of central gland prostate cancer from benign prostatic hyperplasia using monoexponential and biexponential diffusion-weighted imaging. Magn Reson Imaging [Internet]. Elsevier Inc.; 2013 Oct [cited 2014 Aug 12];31(8):1318–24. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23791546

68. Ohgiya Y, Suyama J, Seino N, Hashizume T, Kawahara M, Sai S, et al. Diagnostic accuracy of ultra-high-b-value 3.0-T diffusion-weighted MR imaging for detection of prostate cancer. Clin Imaging [Internet]. Elsevier Inc.; 2012 [cited 2014 Aug 12];36(5):526–31. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22920357

69. Koo JH, Kim CK, Choi D, Park BK, Kwon GY, Kim B. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the evaluation of prostate cancer: optimal B value at 3T. Korean J Radiol [Internet]. 2013;14(1):61–9. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3542304&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

70. Manenti G, Nezzo M, Chegai F, Vasili E, Bonanno E, Simonetti G. DWI of Prostate Cancer: Optimal b-Value in Clinical Practice. Prostate Cancer [Internet]. Hindawi Publishing Corporation; 2014 Jan [cited 2014 Aug 12];2014:1–9. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3945287&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

63

71. Ueno Y, Kitajima K, Sugimura K, Kawakami F, Miyake H, Obara M, et al. Ultra-high b-value diffusion-weighted MRI for the detection of prostate cancer with 3-T MRI. J Magn Reson imaging [Internet]. 2013 Jul [cited 2014 Aug 12];38(1):154–60. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23292979

72. Tamada T, Kanomata N, Sone T, Jo Y, Miyaji Y, Higashi H, et al. High b value (2,000 s/mm2) diffusion-weighted magnetic resonance imaging in prostate cancer at 3 Tesla: comparison with 1,000 s/mm2 for tumor conspicuity and discrimination of aggressiveness. PLoS One [Internet]. 2014 Jan [cited 2014 Aug 12];9(5):e96619. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4011860&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

73. Peng Y, Jiang Y, Antic T, Sethi I, Schmid-Tannwald C, Eggener S, et al. Apparent diffusion coefficient for prostate cancer imaging: impact of B values. AJR Am J Roentgenol [Internet]. 2014 Mar [cited 2014 Aug 5];202(3):W247–53. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24555621

74. Pullens P, Goebel C. Anisotropic Phantom for Diffusion Weighted MRI Applications Instruction Manual [Internet]. Maasstricht: Brain Innovation bv; 2011. Available from: http://support.brainvoyager.com/documents/DWI/DWI_PhantomManual_Sept2011_LR.pdf

75. Pullens P, Roebroeck A, Goebel R. Ground truth hardware phantoms for validation of diffusion-weighted MRI applications. J Magn Reson Imaging. 2010;32:482–8.

76. Nogueira L, Wang L, Fine SW, Pinochet R, Kurta JM, Katz D, et al. Focal treatment or observation of prostate cancer: pretreatment accuracy of transrectal ultrasound biopsy and T2-weighted MRI. Urology [Internet]. Elsevier Inc.; 2010 Feb [cited 2014 Nov 3];75(2):472–7. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3651887&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

77. Mueller-Lisse U, Mueller-Lisse U, Scheidler J, Klein G, Reiser M. Reproducibility of image interpretation in MRI of the prostate: application of the sextant framework by two different radiologists. Eur Radiol [Internet]. 2005 Sep [cited 2014 Nov 3];15(9):1826–33. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15841384

78. Jung J a, Coakley F V, Vigneron DB, Swanson MG, Qayyum A, Weinberg V, et al. Prostate depiction at endorectal MR spectroscopic imaging: investigation of a standardized evaluation system. Radiology. 2004;233(3):701–8.

79. Richard Lowry. Kappa as a Measure of Concordance in Categorical Sorting [Internet]. VassarStats. 2015 [cited 2015 Jul 24]. Available from: http://vassarstats.net/kappa.html

80. Robert G. Newcombe. Confidence Intervals for Proportions and Related Measures of Effect Size [Internet]. Boca Raton, FL: CRC Press; 2012. Available from: https://www.crcpress.com/Confidence-Intervals-for-Proportions-and-Related-Measures-of-Effect-Size/Newcombe/9781439812785

81. Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics [Internet]. 1977 Mar [cited 2014 Jul 20];33(1):159–74. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/843571

64

82. Richard Lowry. VassarStats : Website for Statistical Computation [Internet]. 2015 [cited 2015 Jul 24]. Available from: http://vassarstats.net/

83. Richard Lowry. Kappa [Internet]. VassarStats. 2015 [cited 2015 Jul 24]. Available from: http://vassarstats.net/kappaexp.html

84. Sardanelli F, Di Leo G. Biostatistics for Radiologists [Internet]. Milan: Springer_Verlag Italia 2009; 2009. Available from: http://www.springerlink.com/index/10.1007/978-88-470-1133-5

85. Cross Validated. Statistical significance - Comparison of positive predictive value between two models [Internet]. Stack Exchange inc. 2015 [cited 2015 Jul 24]. Available from: http://stats.stackexchange.com/questions/12665/comparison-of-positive-predictive-value-between-two-models?lq=1

86. Cross Validated. Epidemiology - Statistical test for positive and negative predictive value [Internet]. Stack Exchange inc. 2015 [cited 2015 Jul 24]. Available from: http://stats.stackexchange.com/questions/6309/statistical-test-for-positive-and-negative-predictive-value

87. Cross Validated. Binomial - How do you compute confidence intervals for positive predictive value? [Internet]. Stack Exchange inc. 2015 [cited 2015 Jul 24]. Available from: http://stats.stackexchange.com/questions/9449/how-do-you-compute-confidence-intervals-for-positive-predictive-value?lq=1

88. Schouten HJA. Klinische statistiek. Een praktische inleiding in methodologie en analyse. Tweede dru. Houten/ Diegem: Bohn Stafleu van Loghum; 1999.

89. Baarda B, Goede M de, Dijkum C van. Basisboek Statistiek met SPSS. 4e druk. Groningen: Noordhoff Uitgevers bv; 2010.

90. IBM Support. Source for Post Hoc tests for Friedman in Nonparametric Tests [Internet]. 2012 [cited 2015 Aug 23]. Available from: http://www-01.ibm.com/support/docview.wss?uid=swg21508972

91. Wetter A, Nensa F, Lipponer C, Guberina N, Olbricht T, Schenck M, et al. High and ultra-high b-value diffusion-weighted imaging in prostate cancer: a quantitative analysis. Acta radiol [Internet]. 2014 Aug 28 [cited 2014 Nov 9]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25168023

65

Bijlagen

Bijlage 1 Overzicht studies computed DWI

Bijlage 2 Goedkeuring wetenschappelijk onderzoek

Bijlage 3 Trial lijst met onderzoeksnummers vraag 1, 2 en 3

Bijlage 4 Voorbeeld meting tumorgrootte PZ en tumorgrootte TZ

Bijlage 5 Overzicht pTNM en cTNM scores

Bijlage 6 Verantwoording klinische significantie tumoren

Bijlage 7 Scoreformulier vraag 2

Bijlage 8 Verantwoording significantie Tumordetectie vraag 1

Bijlage 9 Verantwoording Kappa waarden Tumordetectie vraag 1

Bijlage 10 Verantwoording significantie vraag 2; vergelijking c1400, c3000 en s3000

Bijlage 11 Verantwoording significantie vraag 2; vergelijking c1400 en c3000

Bijlage 12 Uitkomst analyse scans testsessie

Bijlage 13 Verantwoording PPV en sensitiviteit met betrekking tot PI-RADS 3 score

66

Bijlage 1 Overzicht studies computed DWI

67

Nr.Artikel Auteur Journal Publicatie

Veld

sterkte

b waarden

t.b.v. cDWI mDWI cDWI Vergelijking

Model

toegepast Model advies Patienten Indicatie Fantoom

Histo

pathologie Onderzoek Statistiek Uitkomst Conclusie

1Computed high b-value diffusion-weighted imaging improves lesion contrast

and conspicuity in prostate cancer

S.Feuerlein, M. Davenport, A.

Krishnaraj et al.

Prostate

Cancer

Prostatic Dis.

3-3-2015

online3T 0, 800 niet

b1000

b1500

b2000

b2500

b3000

b3500

b4000

c-b1000

c-b1500

c-b2000

c-b2500

c-b3000

c-b3500

c-b4000

Niet bekend nee 14High grade prostate

canee ja CNR, CNR to ADC ratio

Paired t-test

Kappa

Tumor CNR increased with increasing b-values. CNR/ADC

ratios were higher than 1 for cDWI of 1500 and higher.

Subjective tumor conspicuity scores for cDWI were

significantly higher than that of the ADC. Conclusions: cDWI

is able to provide better contrast between prostate cancer

and background tissue compared with standard ADC map;

improved subjective tumor conspicuity

2Computed diffusion-weighted MRI for prostate cancer detection: the influence

of the combinations of b -values

Y. Ueno, S. Takahashi, Y. Ohno

et al.BJR

16-2-2015

online3T

0, 100, 500,

1000, 2000b2000 b2000

cDWI 2000 :

cDWI(0-100)

cDWI (0-500)

cDWI(100-500)

cDWI (0-1000)

cDWI(100-1000)

cDWI(500-1000)

mDWI2000

Mono

exponentieelnee 31

Prostate ca,

prostatectomynee ja

Diagnostic performance

(Sensitivity, Specificity,

Accuracy, PPV, NPV, AUC)

Contrast ratio

Qualitative assessment

(geometric distortion, blurring,

ghost artefacts, clarity of

prostate margin, lesion

conspicuity, overall image

quality)

Tukey-Kramer

ROC

Optimal combinations: b≥100 and ≥500 and b0 and 1000.

Combinations of b values with 0 and <500 are not suitable to

generate cDWI at b value 2000.

3Conspicuity of Peripheral Zone Prostate Cancer on Computed Diffusion-

Weighted Imaging : Comparison of cDWI 1500 , cDWI 2000 , and cDWI 3000M. Vural, G. Ertas, A.Onay et al.

BioMed

Research

International

December

20143T

0, 50, 100,

200, 400,

600, 800

niet

b1500

b2000

b3000

c-dwi 1500

c-dwi 2000

c-dwi 3000

Mono

exponentieelnee 28

Prostate ca,

prostatectomynee ja

Lesion conspicuity

Suppression of background

prostate tissue

Distortion

Image set preferability

Contrast ratio

Tukey-Kramer

Best lesion conspicuity and best suppression: b3000. Best

anatomical delineation and less distortion: b2000. Contrast

ratio: almost linear with b value. Most preferred set: b2000.

4 Comparison of calculated and acquired high b value diffusion-weighted

imaging in prostate cancer

K. Grant, H. Agarwal, J. Shih et

al.

Abdominal

Imaging

16-9-2014

online3T

0, 188, 375,

563, 750 en

0, 1000, 2000

b1000

b2000

b1000

b2000

m-b1000 m-b2000

c-b1000DK

c-b2000DK

c-b1000IVIM

c-b2000IVIM

Diffusional

Kurtosis (DK),

IVIM

IVIM at b1000.

DK not

recommended

106Elevated PSA

followed by biopsynee ja

Lesion visibility

Image qualityWald test

Calculated high b value DWI based on IVIM is a viable

alternative. Equivalent lesion detection and image quality

at b1000 but slightly inferior at b2000.

DK model proved inferior and not recommended.

5Feasibility study of computed vs measured high b-value (1400 s/mm2)

diffusion-weighted MR images of the prostate

L. Bittencourt, U. Attenberger,

D.Lima et al.WJR

28-6-2014

online3T

0, 100, 400,

800b 1400 b 1400

m-b1400

c-b1400

Mono

exponentieel

Kurtosis >

b100030

Elevated PSA

Pca staging

Surveillance post

treatment

Prostatitis

nee nee

Image quality

Lesion detection rate

Lesion demarcation

Maximum lesion diameter

Diagnostic confidence

SI ratio

WilcoxonSignificantly better image quality of C-b1400 images. C-

b1400 revealed more suspicious lesions

6Quantitative Evaluation of Computed High b Value Diffusion-Weighted

Magnetic Resonance Imaging of the Prostate

M. Maas, J. Fütterer, T.

Scheenen

Investigative

Radiology

November

20133 T

100, 500,

1400 en 0,

100, 400, 800

DWIH 100,

500, 1400 en

DWIL 0, 100,

400, 800

b values

up to

5000

computer:

range b0 - b5000

in vivo:

m-b1400

c-b1400

Mono

exponentieel

(incl. ADCH ,

ADCL , ADCLD )

nee,

maar b value

vanaf 100

42 Biopsy proven Pca

nee,

computer

simulation

nee

Noise

CNR

CNReff

Friedman chi2 CNReff in cDWI is comparable to mDWI at b value 1400. cDWI

at higher b values yields better CNReff than mDWI.

7Computed diffusion-weighted imaging using 3-T magnetic resonance imaging

for prostate cancer diagnosis

Y. Ueno, S. Takahashi, K.

Kitajima et al.

European

Radiology

25-7-2013

online3T 0, 1000

b1000

b2000b2000

T2W

T2W + mDWI 1000

T2W + mDWI 2000

T2W + c DWI 2000

Mono

exponentieel

Bi-

exponentieel ?80 Biopsy proven Pca nee ja

Diagnostic performance for Pca

(Sensitivity, Specificity, PPV,

NPV, Accuracy Az)

Contrast Ratio CR

ROC analyse, AUC

McNemar

Tukey-Kramer's

Kappa

cDWI2000 appears to be more effective than mDWI1000, and

at least as effective as mDWI2000 for Pca diagnosis

8Computed diffusion-weighted imaging of the prostate at 3 T: impact on image

quality and tumour detection

A. Rosenkrantz, H.

Chandarana, N. Hindman et al.

European

Radiology

12-6-2013

online3T 50, 1000

b1000 (allen)

b1500 (38x)b1500

direct b1000

direct b1500

c-b1500

Mono

exponentieel

Mono voldoet

voor tumor

detectie

49

Biopsie positief

Biopsie negatief

Elevated PSA

nee ja

Tumour detection :

Subjective image quality :

Tumour-to-PZ contrast

Visual conspicuity

Suppression of benign prostate

Absence of distortion

Absence of ghosting

Overall image quality

Wilcoxon

McNemar

Logistic regression

ANOVA

b1500 has better suppression of benign prostate.

Computed DWI using b value ≥ 1000 s/mm2 improves image

quality and tumour detection

9Comparison of acquired diffusion weighted imaging and computed diffusion

weighted imaging for detection of hepatic metastases

H.Shimizu, H. Isoda, K.

Fujimoto et al.

European

Journal of

Radiology

Maart 2013 3 T 0, 500b0, b500,

b1000b1000

m-b1000

c-b1000

Mono

exponentieel

Bi-

exponentieel.

Discussie IVIM

190Evaluation hepatic

metastasisnee deels

Accuracy

Sensitivity, specificity

ROC analysis, AUC

Kappa

McNemar

No significant differences between acquired DWI and

computed DWI in the detection of hepatic metastases.

10Quantitative Investigative Analysis of Tumour Separability in the Prostate

Gland using Ultra-high- b-value Computed Diffusion Imaging

J. Glaister, A.Cameron, A.

Wong et al.

Annual

International

Conference

of the IEEE

2012 3 T

100, 1000 en

50, 75, 100,

1000

b100

b1000

b100

b1000

b1500

b2000

b3000

b4000

m- b100

m- b1000

c- b100

c-b1000

c-b1500

c-b2000

c-b3000

c-b4000

Mono

exponentieelnee 6 Onbekend - Pca ? nee nee

Tumour separability

Expected probability of error

TPR, FPR

ROC analysis

cDWI holds great potential for significantly improving

tumour seperability.

Optimal choice in the neighbourhood of b3000

11 Computed Diffusion-weighted MR Imaging May Improve Tumor DetectionM. Blackledge, M. Leach, D.

Collins et al.Radiology

November

20111.5 T

0, 600

(phantom)

0, 900

(patients)

b900b1500

b2000

m-b900

c-b1500

c-b2000

Mono

exponentieel

IVIM ?

Stretched

exponential

models ?

10 Whole body DWI ja nee

Phantom study: noise

Patients: Image quality

Malignant lesion detection

McNemarComputed DWI allows higher b values to be obtained with

good SNR.

12Computed diffusion-weighted imaging of the prostate at 3 T: impact on image

quality and tumour detection

A. Rosenkrantz, H.

Chandarana, N. Hindman et al.

Proc. Intl.

Soc. Mag.

Reson. Med.

2013 3T 50, 1000b1000 (allen)

b1500 (38x)b1500

direct b1000

direct b1500

c-b1500

Niet bekend nee 49

Biopsie positief

Biopsie negatief

Elevated PSA

nee ja

Tumour detection :

Subjective image quality :

Tumour-to-PZ contrast

Visual conspicuity

Suppression of benign prostate

Absence of distortion

Absence of ghosting

Overall image quality

Wilcoxon

McNemar

Logistic regression

ANOVA

Computed DWI improves IQ, as well as sensitivity and PPV

for tumour detection

13Contrast-to-noise ratio in extrapolated and measured high b-value diffusion

weighted prostate MR images

M. Maas, J. Fütterer, T.

Scheenen

Proc. Intl.

Soc. Mag.

Reson. Med.

2011 3 T

0, 100, 400,

800 en 100,

500, 1400

b1400 b1400measured b1400

extrapolated b1400

Mono

exponentieel

Mono

exponential

may not be

suffficient

11 Biopsy proven Pca nee nee CNR WilcoxonImage quality (CNR) of extrapolated images (b1400) is

comparable to that of measured images

14Improved diagnostic accuracy of whole body diffusion weighted MRI using

computed imaging

M. Blackledge, N. Tunariu, D.

Collins et al.

Proc. Intl.

Soc. Mag.

Reson. Med.

2011 1.5 T 0, 900 b900b1500

b2000

m-b900

c-b1500

c-b2000

Niet bekend nee 10

DWIBS

(prostate 8, breast 1,

lymphoma 1)

nee nee

Image quality

Suppression background signal

Lesion detection

Diagnostic accuracy

ROC analysis, AUC

Variance z test

c-b2000 resulted in significantly higher diagnostic accuracy

than m-b900 and c-b1500

15Signal to noise ratio of high b-value diffusion weighted images is improved

using computed diffusion weighted imaging

M. Blackledge, D. Collins, D.

Koh et al.

Proc. Intl.

Soc. Mag.

Reson. Med.

2010 1.5 T 0, 600 range range

range tot b1500

voorbeeld:

m-b1000

c-b2000

Niet bekend nee 1 voorbeeld Ca ja nee Noisefor high b-values (>700 s/mm) the SNR of cDWI is improved

compared to conventional imaging

16 Computed Diffusion Weighted Imaging (cDWI) for Improving Imaging ContrastM. Blackledge, B. Wilton, C.

Messiou et al.

Proc. Intl.

Soc. Mag.

Reson. Med.

2009 1.5 T

50, 100,

250,750 en

50, 400, 800

b1400b1400

b2000

acquired b1400

c-b1400

c-b2000

Mono

exponentieel

Any model

could be

implemented

2Lymphoma iliac bone

Recurrent Pcanee nee SNR

cDWI can improve the contrast for detection of pelvic and

bone tumours from background tissue at high b-values.

68

Bijlage 2 Goedkeuring wetenschappelijk onderzoek

- Brief dd 27 januari 2015 – Toetsingscommissie Wetenschappelijk Onderzoek Rotterdam e.o.

Onderzoek niet WMO plichtig.

- Brief dd 19 februari 2015 – Raad van Bestuur Maasstad Ziekenhuis

Goedkeuring.

- Bijlage dd 19 februari 2015 – Wetenschapsbureau Maasstad Ziekenhuis

Positief advies

69

70

71

72

73

Bijlage 3 Trial lijst met onderzoeksnummers vraag 1, 2 en 3

74

exclusie

Trial

nummer

Nr

vraag

1

Nr

vraag

2

Nr

vraag

3 MRI onderzoek

Datum MRI

onderzoek

Datum

biopsie

Tijd tussen

MRI en

biopsie

PA

bepalin

g PSA Biopsie - Echo geleid of MRI geleid Radicale Prostatectomie Opmerkingen

Gleason ≥

7

Volume ≥

0,5 ccEPE

TNM cTNM / pTNM

Aantal

tumoren

(I: links. II: rechts)

1 23 51 abdomen 29-7-2014 20-8-2014 22 dagen MRI

19,6 (11-6-14)

0,5 (10-7-14)

MRI-geleid. Geen aanwijzingen voor maligniteit. Actieve ontsteking/prostatitis (in een

waarschijnlijk fibroplastische nodus). Gezien de representatieve biopten berust de afwijking op

een prostatitis. Oorspronkelijk verslag MRI: focale afwijking afw. li midglandulair

screening 25-7-2014

2 1 52 stagering 30-9-2014 22-10-2014 20 dagen

MRI

RP 15,7 (25-8-14)

MRI geleid. Prostaatbiopten (apicaal rechts): in 1 van de drie biopten een 2 mm lang focus van

adenocarcinoom; Gleason score 3+3=6. Immuunhistochemie ter bevestiging volgt. Patholoog:

immuunhistochemie bevestigt bovenstaande.

12-1-15 RP. (Acinair) adenocarcinoom. Locatietumor: anterior, posterior en apex.

Gleasonscore: 3+3=6. Zijdigheid tumorlokalisatie: beiderzijds. Volumepercentage

tumor tov hele prostaat: 5,0% 6 1,84 cc T2c pT2cNx >1

3 53 screening 9-7-2014 25-3-2011

(biopsie

2011) Echo 8,1 (13-6-14)

Echogeleid: 10 biopten zonder maligniteit. 23-2-2015 opnieuw biopt uitslag: I en II

prostaatnaaldbiopten links en rechts: geen maligniteit.

4 2 54 stagering 29-8-2014 16-9-2014 17 dagen Echo 75 (25-8-14)

Echogeleid: Prostaatbiopten links en rechts met in beide localisatie van een adenocarcinoom

van de prostaat. Gleason 3 + 3, score 6.

Oorspronkelijk verslag MRI: ossaal gemetastaseerd. Extra capsulaire uitbreiding,

invasie vesiculae seminales, klieren. 6

ja (op basis

van MR

beelden)

ja?

Vesiculae

seminales? T3a cT3a 1

5 55 screening 28-8-2014 22-11-2012

(biopsie

2012) Echo 6,4 (12-8-14) Echogeleid: geen maligniteit Oorspronkelijk verslag MRI: uitgesproken artefacten, diffusieweging niet mogelijk

6 56 screening 13-8-2014 13-12-2012

(biopsie

2012) Echo 6,6 (2-7-14) Echogeleid: geen maligniteit

7 3 57 abdomen 10-10-2014 15-10-2014 5 dagen Echo 0,9 (25-9-14)

Echogeleid prostaatbiopten: I en II: Prostaatnaaldbiopten beiderzijds: in alle uitgenomen biopten

massale infiltratie adenocarcinoom, Gleason score 4 + 5.

8-7-14 TUR prostaat: adenocarcinoom (Gleason 4 + 5), waarbij plm. 1% van het

weefsel is ingenomen. 4-3-15 biopten "weer prostaat adenoca 4+5".

27-5-15 TUR blaashals "lokalisatie van het bekende prostaatcarcinoom" 9 T2c pT2cN0M0 1

8 58 screening 28-7-2014 26-3-2014

4 maanden

vóór MRI Echo 5,7 (2-7-14) Echogeleide biopten: geen maligniteit

9 59 screening 24-10-2014 31-3-2014

6 maanden

vóór MRI Echo 4,7 (13-10-14) Echogeleid biopten li en re zonder maligniteit

10 4 60 abdomen 8-10-2014 11-12-2014 64 dagen Echo 24,8 (17-9-14)

Echogeleid: I prostaatnaaldbiopten links: 1 biopt met atypical small acinar proliferation (ASAP),

diameter < 0,5 mm. Geen carcinoom. II: prostaatnaaldbiopten rechts: in 1 van de biopten 5

atypische buisjes. Deze zijn (sterk) verdacht voor adenocarcinoom.

Oorspronkelijk verslag MRI: geen aanwijzing voor hooggradige maligniteit. Beleid:

revisie 3 maanden plus tevoren PSA

screening 6-10-2014

Oorspronkelijk verslag MRI: waarschijnlijk van BPH, kleine zone met wat diffusie

restrictie apicaal links paramediaan.

11 24 61 screening 10-10-2014 17-9-2014 12,2 (17-9-14) Voorgeschiedenis blaascarcinoom.

12 5 62 abdomen 24-10-2014 17-11-2014 24 dagen

Echo

RP 5,5 Echogeleid: re in alle 5 biopten adenocarcinoom

RP 15-1-2015: Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor (WHO): (acinair)

adenocarcinoom.Locatietumor: anterior en posterior. Gleasonscore: 3+4=7.

Zijdigheid tumorlokalisatie: rechts. Volumepercentage tumor tov hele prostaat:

9,0%. 7 T2a pT2aNx >1

detectie 16-10-2014

Oorspronkelijk verslag MRI: hooggradige maligniteit perifere zone hoog apicaal/ mid

glandulair. Tweede afw re paramediaan in transitiezone tot FMS.

13 6 63 stagering 7-11-2014 2-12-2014 25 dagen Echo 12,8 (9-10-14)

Echogeleid: I en II. Prostaatnaaldbiopten beiderzijds: in alle uitgenomen naaldbiopten

uitgebreide localisatie adenocarcinoom. Gleasonscore 4 + 4 =8. Oorspronkelijk verslag MRI: skeletmetastasen. 8 T3b cT3bN1M1b >1

14 64 screening 10-9-2014 6,4 (18-7-14) Geen echogeleid of mri biopt

15 25 65 stagering 31-10-2014 6-11-2014 6 dagen Echo 6,1 (20-10-14) Geen maligniteiten wel ontsteking

Oorspronkelijk verslag MRI: kleine zone van diffusierestrictie in TZ, lijkt BPH op

basis van T2. Li dorsolateraal PZ met wat puilen kapsel. Relatief benigne karakter

16 7 66 stagering 20-8-2014 7-8-2014

13 dagen

vóór MRI Echo 5,2 (juli 14)

Echogeleid: Prostaatbiopten rechts: mogelijk 1 flardje met PIN. Links in 4 van 4 biopten

adenocarcinoom Gleason 3+4 = 7. 7 T3a cT3aR0Nx 1

17 8 67 screening 31-10-2014 10-12-2014 40 dagen

Echo

MRI 11

Prostaatbiopten (zijdigheid niet vermeld): in drie van de biopten sterke verdenking op

adenocarcinoom (totale lengte 8 mm). Immuunhistochemie ter bevestiging en gradering volgt.

Aanvulling d.d. 15-12-14: Immuunhistochemie bevestigt bovenstaande conclusie. Gleason

gradering 3+3=6.

MRI geleide biopsie: afw. rechts in de perifere zone op mid prostaat niveau, hieruit

werden biopten genomen. De afw. links anterieur is bij nader inzien toch wel op de

diffusiegewogen opnamen te zien. Hieruit zijn dus geen biopten genomen. De

afwijkingen zouden goed kunnen passen bij een multifocaal prostaatcarcinoom. 6 1,08 cc T3a pT3aR0Nx 1

abdomen 14-11-204

18 9 68 abdomen 25-8-2014 10-9-2014 16 dagen Echo 3,3 (21-7-14)

Prostaatbiopten links (apex) met in beide localisatie van een adenocarcinoom van de prostaat.

Gleason 3 + 3, score 6. Tumorpercentages 50 en 80%. II: Prostaatbiopten links (midden) met in

beide localisatie van adenocarcinoom van de prostaat. 6 4,16 cc T3a cT3a 1

screening 21-8-2014

19 10 69 abdomen 9-7-2014 6-8-2014 27 dagen

Echo

RP 11,3 (20-5-14)

Echogeleid: I. Prostaatbiopten linker apex: geen maligniteit. II en III. Prostaatbiopten links

midden en links basis: in deze twee locaties in alle biopten adenocarcinoom (Gleason 4 + 5).

Voor infiltratiepercentage zie microscopie. IV t/m VI. Prostaatnaaldbiopten rechts: geen

maligniteit.

RP (22-9-2014) : Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor (WHO):

(acinair) adenocarcinoom. Gleasonscore tumor: 4 + 3 = 7 met een tertiaire

component van 5. Zijdigheid tumorlokalisatie: beiderzijds. Volumepercentage tumor

tov hele prostaat exact: 9,0 %. 7 T3b pT3bR1N1 1

detectie 7-7-2014

20 70 detectie 9-7-2014 5,6 (1-5-14) Geen echogeleid biopt vd prostaat

21 26 71 abdomen 23-9-2014 20-10-2014 27 dagen Echo 6,8 (21-7-14) I en II prostaatnaaldbiopten links en rechts: geen maligniteit. Geen maligniteit !?? Advies controle.

detectie 19-9-2014

22 11 72 stagering 7-8-2014 13-okt-14 67 dagen

Echo

RP 1,5 (21-7-14)

(Acinair) adenocarcinoom. Locatietumor: anterior en posterior. Gleasonscore: 4+3=7. Zijdigheid

tumorlokalisatie: links

RP : Microscopie Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor: (acinair)

adenocarcinoom. Locatietumor: anterior en posterior. Gleasonscore: 4+3=7.

Zijdigheid tumorlokalisatie: links. Multifocaal: nee. Afmeting tumor: 1,6 cm 7 T2a pT2aNxMx 1

23 12 73 stagering 28-7-2014 26-9-2014 60 dagen Echo 3,5 (24-7-14)

I: Prostaatnaaldbiopten links: 4 naaldbiopten met in 1 van de 4 naaldbiopten een klein focus

goed gedifferentieerd adenocarcinoom (Gleasonscore 3 + 3 = 6) (2 mm). II: prostaatnaaldbiopten

rechts: 5 naaldbiopten met in 1 van de 5 naaldbiopten een klein focus goed gedifferentieerd

adenocarcinoom (Gleasonscore 3 + 3 = 6) (1 mm).

Gegevens: Op 21-8-14 sigmoidresectie met en bloc blaasdakresectie, anastomose

met ileostoma. In situ. N.b. epididymitis re. Naar lever gemetastaseerd colonca. CT

abdomen: colovesicale fistel. 6 0,76 cc T4 pT4R0N0M0 1

detectie 24-7-2014

24 13 74 113 stagering 16-10-2014 12-11-2014 26 dagen

MRI

RP 5,2 (28-8-14)

MRI geleid Prostaatbiopten (rechts basaal): in drie van de biopten een adenocarcinoom.

Gleason score 3+3=6; totale lengte 12 mm.

RP (13-2-14): Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor (WHO): (acinair)

adenocarcinoom. Locatietumor: anterior, lateraal, posterolateraal, posterior en

apex.

Gleasonscore: 3+4=7. Zijdigheid tumorlokalisatie: beiderzijds. Volumepercentage

tumor tov hele prostaat: 40,0%. 7 T2c pT2cNx >1

25 14 75 stagering 23-7-2014 31-7-2014 8 dagen

Echo

RP 113,3 (26-6-14)

Prostaatnaaldbiopten I t/m VI (voor verdeling zie klinische gegevens): in al het biopsiemateriaal,

in ieder biopt +/- 80% van het volume van ieder biopt, adenocarcinoom van de prostaat

overwegend Gleason 4 + 3 = 7, focaal met een tertiaire component 5 daarbij.

RP (23-10-14): Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor (WHO): (acinair)

adenocarcinoom. Gleasonscore tumor: 3 + 4 = 7. Zijdigheid tumorlokalisatie:

beiderzijds. Volumepercentage tumor tov hele prostaat exact: 80,0 %.

Tumorlokalisatie: apex rechts, apex links, apex centraal, blaashals rechts,

blaashals links. Extra-prostatische uitbreiding: aanwezig. Radiaire uitbreiding

buiten de normale contour van de prostaat: 2,5 mm. Vesiculae seminalis:

tumordoorgroei. 7 T3b pT3bN1M1a >1

26 15 76 stagering 9-7-2014 ? elders

20 dagen

(RP)

Echo

RP 14,6

I prostaatnaaldbiopten links; in vier van de vier biopten lokalisatie adenocarcinoom, Gleason

score 3+4 = 7. Er is perineurale groei. Alle biopten worden volledig ingenomen door tumor. II

prostaatnaaldbiopten rechts: in een van de vier biopten lokalisatie adenocarcinoom Gleason

score 3 +3 =6 met perineurale groei. De lengte van het gebied met tumor bedraagt 5 mm bij een

totale biopsielengte van 48 mm.

RP (29-7-14): Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor (WHO): (acinair)

adenocarcinoom. Gleasonscore tumor: 3 + 4 = 7. Zijdigheid tumorlokalisatie:

beiderzijds. Volumepercentage tumor tov hele prostaat exact: 15,0 %. Andere

afwijking: geen afwijking. Tumorlokalisatie: apex rechts, apex links, apex centraal.

Extra-prostatische uitbreiding: niet aanwezig. Vesiculae seminalis: geen

tumorlokalisatie. 7 T2c pT2cN0 1

27 16 77 abdomen 9-7-2014 30-7-2014 21 dagen

MRI

RP 7,7 (17-6-14)

MRI geleid: Prostaatbiopten perifere zone links waarin een adenocarcinoom, Gleason gradering

3+4 is 7.

RP (19-9-14): Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor (WHO): (acinair)

adenocarcinoom. Gleasonscore: 3+4=7. Zijdigheid tumorlokalisatie: beiderzijds.

Volumepercentage tumor tov hele prostaat: 10,0%. Tumoruitbreiding Extra-

prostatische uitbreiding: niet aanwezig. Vesiculae seminalis: geen tumorlokalisatie. 7 T2c pT2cNx >1

detectie 8-7-2014

28 17 78 stagering 10-9-2014 ? elders

12 dagen

(RP)

Echo

RP 7,9

Opnieuw biopten genomen en daar is in de rechterkant in één biopt- Gleason 3+4 = 7

prostaatcarcinoom gevonden en in andere biopt Gleason 3+3 = 6 prostaatcarcinoom. Aan de

linkerkant is er géén maligniteit gevonden.

RP (22 sep 14): Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor (WHO):

(acinair) adenocarcinoom. Gleasonscore tumor: 3 + 4 = 7. Zijdigheid

tumorlokalisatie: beiderzijds. Volumepercentage tumor tov hele prostaat exact:

20,0 %. Extra-prostatische uitbreiding: aanwezig. Radiaire uitbreiding buiten de

normale contour van de prostaat: 6 mm. Vesiculae seminalis: tumordoorgroei. 7 T3b pT3bR1Nx 1

29 18 79 stagering 7-11-2014 20-11-2014 13 dagen Echo

10612

(21-10-14)

I en II prostaatnaaldbiopten beiderzijds: localisatie adenocarcinoom in alle genomen

naaldbiopten, Gleason score 4 + 3.

Extreem hoge waarde is overgenomen in histologie verslag. PSA 1-12-14: 33,7.

Oorspronkelijk verslag MRI: mogelijk twee laesies? Li dorsolateraal, mid en re

dorsolateraal PZ. 7 T3 cT3NoM1 >1

30 19 80 abdomen 26-8-2014 8-10-2014 43 dagen

Echo

RP 5,5 (17-7-14)

Prostaat biopt perifere zone rechts apicaal: adenocarcinoom, Gleason graad 3+3 = 6 over een

totale lengte van 8 mm.

RP (17-12-14) Invasieve tumor aanwezig: ja; 1 tumor. Type tumor (WHO): (acinair)

adenocarcinoom. Gleasonscore: 3+4=7. Zijdigheid tumorlokalisatie: beiderzijds.

Volumepercentage tumor tov hele prostaat: 10,0%. Tumoruitbreiding Extra-

prostatische uitbreiding: niet aanwezig. Vesiculae seminalis: geen tumorlokalisatie. 7 T2c pT2cR0Nx 1

detectie 11-8-2014

31 20 81 abdomen 16-9-2014 17-9-2014 1 dag Echo 618,1 (27-8-14)

I en II: prostaatbiopten resp. links en rechts: in alle biopten wordt een adenocarcinoom,

Gleasonscore 4 + 4 = 8 aangetroffen, in I is dit deels ook intraductaal gelegen. Voor

infiltratiepercentage zie microscopie. Oorspronkelijk MRI verslag: ossale metastasering. 8 T3 cT3N1M1 >1

detectie 11-9-2014

32 21 82 111 stagering 5-3-2015 27-1-2015 37 dagen Echo 6,0 (19-1-15)

Echogeleid:rechts geen afwijkingen, links in alle 4 biopten 50% Gleason 4+3=7

adenocarcinoom van de prostaat.

RP (17-3-15) acinair adenocarcinoom. Volumepercentage tumor t.o.v. hele

prostaat: 20%. Gleason 4+3=7. EPE: nee. Vesiculae seminales geen

tumorlokalisatie. Oorspronkelijk MRI verslag: afw. li dorsolateraal in perifere zone. 7 T2c pT2cR0N0M0 1

33 22 83 112 stagering 5-3-2015 8,3

Status na Millin prostatectomie 2007. Sinds 2011 PSA stijging. Oorspronkelijk MRI

verslag: PI-RADS 2. Afw. li basaal PZ, vermoedelijk restafwijking na prostatitis.

Klinisch significant volgens PI-RADS 2

?

75

Bijlage 4 Voorbeeld meting tumorgrootte PZ en tumorgrootte TZ

Tumor in de perifere zone. Meting op de ADC map.

Tumor in de transitie zone (en perifere zone). Meting op het T2 beeld.

76

Bijlage 5 Overzicht pTNM en cTNMm scores Tabel: Verdeling T stadiering

TNM score

Frequency Percent Valid Percent Cumulative

Percent

Valid

T2a 1 4,8 5,6 5,6

T2c 7 33,3 38,9 44,4

T3 2 9,5 11,1 55,6

T3a 3 14,3 16,7 72,2

T3b 4 19,0 22,2 94,4

T4 1 4,8 5,6 100,0

Total 18 85,7 100,0

Missing System 3 14,3

Total 21 100,0

Tabel: Verdeling pTNM en cTNM scores.

pTNM of cTNM score

Frequency Percent Valid Percent Cumulative

Percent

Valid

pT2aNx 1 4,8 5,6 5,6

pT2cN0 1 4,8 5,6 11,1

pT2cNx 3 14,3 16,7 27,8

pT2cN0M0 1 4,8 5,6 33,3

pT2cR0Nx 1 4,8 5,6 38,9

pT2cR0N0M0 1 4,8 5,6 44,4

cT3N0M1 1 4,8 5,6 50,0

cT3N1M1 1 4,8 5,6 55,6

cT3a 2 9,5 11,1 66,7

pT3aR0Nx 1 4,8 5,6 72,2

pT3bR1Nx 1 4,8 5,6 77,8

pT3bR1N1 1 4,8 5,6 83,3

pT3bN1M1a 1 4,8 5,6 88,9

cT3bN1M1b 1 4,8 5,6 94,4

cT4R0N0M1 1 4,8 5,6 100,0

Total 18 85,7 100,0

Missing System 3 14,3

Total 21 100,0

77

Bijlage 6 Verantwoording Klinische significantie tumoren

Tabel: Een groot deel van de tumoren is significant op basis van de Gleason score; de overige op basis van de

tumorgrootte.

Klinisch significant volgens PI-RADS 2 ?

Trial nummer

Nummer vraag 1

Gleason ≥ 7 Volume ≥ 0,5 cc EPE

2 1 6 1,84 cc

4 2 6 Ja, op basis MR beelden Ja, vesiculae seminales?

7 3 9

12 5 7

13 6 8

17 8 6 1,08 cc

18 9 6 4,16 cc

19 10 7

23 12 6 0,76 cc

24 1 7

25 14 7

26 15 7

27 16 7

28 17 7

29 18 7

30 19 7

31 20 8

32 21 7

Afbeelding: Voorbeeld bepaling tumorvolume (trialnummer 2), volgens PI-RADS 2.

Prostaatvolume = Length x Width x Height x 0,52 = 4,03 x 4,76 x 3,72 x 0,52 = 36,87 cm3.

Gegeven uit RP: tumorvolume = 5% = 0,05 X 36,87 = 1,84 cm3.

78

Afbeelding: Voorbeeld bepaling tumorvolume (trialnummer 17).

Tumorvolume = Length x Width x Height = 2,41 x 1,44 x 1,2 cm = 4,16 cm3.

Height op basis van drie coupediktes = 3 x 4 mm = 1,2 cm.

79

Bijlage 7 Scoreformulier vraag 2

80

Bijlage 8 Verantwoording significantie Tumordetectie vraag 1

Eerste deel: Gescoorde laesies (SPSS)

Tweede deel: Sensitiviteit (CRC Press Biostatistics Serie)

Tabel: Oordeel verdenking radioloog 1. Uitgaande van één laesie per patiënt.

Oordeel Verdenking Pca - PIRADS Ca1400 r1 & Oordeel

Verdenking Pca - PIRADS Ca3000 r1

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca1400 r1

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca3000 r1

Niet verdacht

voor Pca

Wel verdacht

voor Pca

Niet verdacht voor Pca 4 1

Wel verdacht voor Pca 1 15

Tabel: Oordeel verdenking radioloog 2. Uitgaande van één laesie per patiënt.

Oordeel Verdenking Pca - PIRADS Ca1400 r2 & Oordeel

Verdenking Pca - PIRADS Ca3000 r2

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca1400 r2

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca3000 r2

Niet verdacht

voor Pca

Wel verdacht

voor Pca

Niet verdacht voor Pca 7 2

Wel verdacht voor Pca 0 12

Tabel: Test statistics McNemar

Test Statisticsa

Oordeel

Verdenking Pca

- PIRADS

Ca1400 r1 &

Oordeel

Verdenking Pca

- PIRADS

Ca3000 r1

Oordeel

Verdenking Pca

- PIRADS

Ca1400 r2 &

Oordeel

Verdenking Pca

- PIRADS

Ca3000 r2

N 21 21

Exact Sig. (2-tailed) 1,000b ,500b

a. McNemar Test

b. Binomial distribution used.

81

Tabel: Oordeel verdenking radioloog 1. Uitgaande van alle laesies.

Oordeel Verdenking Pca - PIRADS Ca1400 r1 & Oordeel

Verdenking Pca - PIRADS Ca3000 r1

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca1400 r1

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca3000 r1

Niet verdacht

voor Pca

Wel verdacht

voor Pca

Niet verdacht voor Pca 4 1

Wel verdacht voor Pca 1 18

Tabel: Oordeel verdenking radioloog 2. Uitgaande van alle laesies.

Oordeel Verdenking Pca - PIRADS Ca1400 r2 & Oordeel

Verdenking Pca - PIRADS Ca3000 r2

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca1400 r2

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca3000 r2

Niet verdacht

voor Pca

Wel verdacht

voor Pca

Niet verdacht voor Pca 7 2

Wel verdacht voor Pca 0 13

Tabel: Test statistics McNemar

Test Statisticsa

Oordeel

Verdenking Pca

- PIRADS

Ca1400 r1 &

Oordeel

Verdenking Pca

- PIRADS

Ca3000 r1

Oordeel

Verdenking Pca

- PIRADS

Ca1400 r2 &

Oordeel

Verdenking Pca

- PIRADS

Ca3000 r2

N 24 22

Exact Sig. (2-tailed) 1,000b ,500b

a. McNemar Test

b. Binomial distribution used.

82

83

84

85

86

Bijlage 9 Verantwoording Kappa waarden Tumordetectie vraag 1

Mate van overeenkomst in PI-RADS scores tussen beide beoordelaars.

Eerste deel: ongewogen Kappa (SPSS).

Tweede deel: gewogen Kappa (VassarStats).

Tabel: Kappa calculated b1400 serie. Vergelijking PI-RADS scores (X), 1, 2,3, 4 en 5.

Classificatie PCa c1400 r1 * Classificatie PCa c1400 r2 Crosstabulation

Count

Classificatie PCa c1400 r2 Total

X Highly

unlikely

Unlikely Equivocal Likely Highly likely

Classificatie PCa c1400

r1

X 0 0 1 0 0 0 1

Unlikely 0 1 1 0 0 0 2

Equivocal 0 0 2 0 0 0 2

Likely 0 0 0 1 2 0 3

Highly likely 1 0 0 2 2 8 13

Total 1 1 4 3 4 8 21

Symmetric Measures

Value Asymp. Std.

Errora

Approx. Tb Approx. Sig.

Measure of Agreement Kappa ,323 ,118 2,863 ,004

N of Valid Cases 21

a. Not assuming the null hypothesis.

b. Using the asymptotic standard error assuming the null hypothesis.

Tabel: Kappa calculated b3000 serie. Vergelijking PI-RADS scores 1, 2,3, 4 en 5.

Classificatie PCa c3000 r1 * Classificatie PCa c3000 r2 Crosstabulation

Count

Classificatie PCa c3000 r2 Total

Unlikely Equivocal Likely Highly likely

Classificatie PCa c3000 r1

Highly unlikely 2 0 0 0 2

Unlikely 2 0 0 0 2

Equivocal 0 0 1 0 1

Likely 0 1 2 0 3

Highly likely 1 1 3 8 13

Total 5 2 6 8 21

87

Symmetric Measures

Value Asymp. Std.

Errora

Approx. Tb Approx. Sig.

Measure of Agreement Kappa ,384 ,123 3,341 ,001

N of Valid Cases 21

a. Not assuming the null hypothesis.

b. Using the asymptotic standard error assuming the null hypothesis.

Tabel: Kappa calculated b1400 serie. Vergelijking PI-RADS scores 1,2,3 vs 4,5.

Oordeel Verdenking Pca - PIRADS Ca1400 r1 * Oordeel Verdenking Pca - PIRADS Ca1400 r2

Crosstabulation

Count

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca1400 r2

Total

Niet verdacht

voor Pca

Wel verdacht

voor Pca

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca1400 r1

Niet verdacht voor Pca 5 0 5

Wel verdacht voor Pca 4 12 16

Total 9 12 21

Symmetric Measures

Value Asymp. Std.

Errora

Approx. Tb Approx. Sig.

Measure of Agreement Kappa ,588 ,169 2,958 ,003

N of Valid Cases 21

a. Not assuming the null hypothesis.

b. Using the asymptotic standard error assuming the null hypothesis.

88

Tabel: Kappa calculated b3000 serie. Vergelijking PI-RADS scores 1,2,3 vs 4,5.

Oordeel Verdenking Pca - PIRADS Ca3000 r1 * Oordeel Verdenking Pca - PIRADS Ca3000 r2

Crosstabulation

Count

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca3000 r2

Total

Niet verdacht

voor Pca

Wel verdacht

voor Pca

Oordeel Verdenking Pca -

PIRADS Ca3000 r1

Niet verdacht voor Pca 4 1 5

Wel verdacht voor Pca 3 13 16

Total 7 14 21

Symmetric Measures

Value Asymp. Std.

Errora

Approx. Tb Approx. Sig.

Measure of Agreement Kappa ,538 ,198 2,536 ,011

N of Valid Cases 21

a. Not assuming the null hypothesis.

b. Using the asymptotic standard error assuming the null hypothesis.

89

Kappa calculated b1400 serie. Gewogen vergelijking PI-RADS scores (X), 1, 2,3, 4 en 5.

90

Kappa calculated b3000 serie. Gewogen vergelijking PI-RADS scores 1, 2,3, 4 en 5.

91

Bijlage 10 Verantwoording significantie vraag 2; vergelijking c1400, c3000 en s3000

Vergelijking beeldkwaliteit calculated b1400, calculated b3000 en gescand b3000.

Inclusief Pairwise comparisons.

Tabel: Tumor-PZ contrast. Descriptives, Friedman Ranks, Test statistics.

Descriptive Statistics

N Mean Std. Deviation Minimum Maximum

Tumor-PZ contrast c1400 4 ,3025 ,14361 ,10 ,43

Tumor-PZ contrast c3000 4 ,9775 ,04500 ,91 1,00

Tumor-PZ contrast s3000 4 ,1175 ,07890 ,01 ,19

Ranks

Mean Rank

Tumor-PZ contrast c1400 1,75

Tumor-PZ contrast c3000 3,00

Tumor-PZ contrast s3000 1,25

Test Statisticsa

N 4

Chi-Square 6,500

df 2

Asymp. Sig. ,039

a. Friedman Test

92

93

Bijlage 11 Verantwoording significantie vraag 2; vergelijking c1400 en c3000

Vergelijking beeldkwaliteit calculated b1400 en calculated b3000.

Eerste deel: beoordeling door onderzoeker MH.

Tweede deel: beoordelaar 1.

Derde deel: beoordelaar 2.

Tabel: Tumor-PZ contrast. Descriptives, Friedman Ranks, Test statistics.

Descriptive Statistics

N Mean Std. Deviation Minimum Maximum

Tumor-PZ contrast c1400 32 ,3481 ,18487 ,07 ,79

Tumor-PZ contrast c3000 32 ,9075 ,11681 ,65 1,00

Ranks

Mean Rank

Tumor-PZ contrast c1400 1,00

Tumor-PZ contrast c3000 2,00

Test Statisticsa

N 32

Chi-Square 32,000

df 1

Asymp. Sig. ,000

a. Friedman Test

Tabel: Onderdrukking normaal prostaatweefsel. Descriptives, Friedman Ranks, Test statistics.

Descriptive Statistics

N Mean Std. Deviation Minimum Maximum

Onderdrukking normaal

prostaatweefsel c1400 24 3,08 ,504 2 4

Onderdrukking normaal

prostaatweefsel c3000 24 3,50 ,590 3 5

Ranks

Mean Rank

Onderdrukking normaal

prostaatweefsel c1400 1,29

Onderdrukking normaal

prostaatweefsel c3000 1,71

94

Test Statisticsa

N 24

Chi-Square 10,000

df 1

Asymp. Sig. ,002

a. Friedman Test

Tabel: Onderdrukking normaal prostaatweefsel. Descriptives, Friedman Ranks, Test statistics.

Descriptive Statistics

N Mean Std. Deviation Minimum Maximum

Onderdrukking normaal

prostaatweefsel c1400 23 3,09 ,288 3 4

Onderdrukking normaal

prostaatweefsel c3000 23 4,13 ,344 4 5

Ranks

Mean Rank

Onderdrukking normaal

prostaatweefsel c1400 1,00

Onderdrukking normaal

prostaatweefsel c3000 2,00

Test Statisticsa

N 23

Chi-Square 23,000

df 1

Asymp. Sig. ,000

a. Friedman Test

95

Bijlage 12 Uitkomst analyse scans testsessie

Uitkomst van de analyse van de testscans, sessie 8 januari 2015

Hieronder worden de uitkomsten van de analyse van de testscans van de proefpersoon MH en van

het fantoom besproken.

Hierbij staat de volgende vraag centraal: Wat is de betrouwbaarheid van computed b3000 beelden?

Overweging met betrekking tot de proefpersoon: er wordt een normale scan verwacht; geen diffusie

beperking.

Overweging met betrekking tot het fantoom: Het gebruikte fantoom bestaat uit orthogonaal

verlopende buisjes. De ontwikkelaars van het fantoom hebben vastgesteld dat de ADC waarden niet

gelijk zijn in de x-, y- en z- georiënteerde buisjes. De beste ADC waarden worden verkregen in de z-

richting; de slechtste in de y-richting en de x-richting daar tussenin. De verschillen in de drie assen

zijn op de test afbeeldingen duidelijk zichtbaar. De buisjes in de z-richting worden steeds het beste,

meest betrouwbaar, afgebeeld. Daarnaast lijkt het partieel volume effect ook een rol te spelen: het

fantoom heeft niet volledig symmetrisch gelegen, waardoor een buisje niet volledig in het sagittale of

coronale afgebeelde scanvlak ligt. Een buisje ligt echter wel steeds ‘volledig’ in het scanvlak bij een

transversale slice, zij het op doorsnede.

Afbeelding 1: het fantoom ligt enigszins geroteerd. De bovenste twee beelden zijn b100 trace

images. De onderste twee beelden zijn ADC maps en tonen ‘streperige’ buizen.

96

Afbeelding 2: links is een coronale MPR te zien. Rechts een transversaal source image, waarin het

coronale MPR vlak getoond is. De rotatie is hier nogmaals te zien.

Afbeelding 3: links is een sagittale MPR te zien. Rechts een transversaal source image, waarin het

sagittale MPR vlak getoond is. De rotatie is hier nogmaals te zien. N.b. het sagittale vlak toont

duidelijk de distortion van het beeld.

97

Overal, let op bij het vergelijken van beelden van de proefpersoon en de testscan:

de volgorde van de scans, en daarmee de getoonde beelden, is bij de proefpersoon en bij de testscan

verschillend.

Trace images

De trace images van de proefpersoon tonen bij toenemende b waarde een afnemend signaal, zoals

verwacht. Het b3000 beeld heeft vrijwel geen (achtergrond) signaal meer. Het betreft echter een niet

afwijkende casus; er is ook geen hoog signaal te verwachten.

De trace images van het fantoom tonen bij toenemende b waarde een minder sterke afname van het

signaal; dit ten gevolge van T2 shine through van de vloeistof in het fantoom. Zie afbeelding 4. Op het

b800 beeld is een iets hoger signaal in de buisjes te zien, ten gevolge van diffusie beperking. Dit komt

heel duidelijk tot uiting op het b3000 beeld, echter alleen in de buisjes in de z-richting. De buisjes in

de x-richting en y-richting zijn niet zichtbaar op het b3000 beeld.

Afbeelding 4. Trace images, vergroting. b100 (links boven), b400 (rechts boven), b800 (links onder)

en b3000 (rechts onder). Weergave in default window.

In de vier afbeeldingen zijn ROI’s geplaatst, zie afbeelding 5. De volgende mean waarden zijn te zien:

- b100 beeld: vloeistof 1599, buisje 392.

- b400 beeld: vloeistof 893, buisje 307.

- b800 beeld: vloeistof 411, buisje 217.

- b3000 beeld: vloeistof 39, buisje 56.

Er is een absolute afname van mean waarden te zien; echter een relatieve toename van de waarde in

het buisje ten opzichte van de waarde in de vloeistof.

Het b3000 trace beeld toont de diffusie beperking heel duidelijk.

98

Afbeelding 5. Mean waarden van de vloeistof en van een buisje. b100 (links boven), b400 (rechts

boven), b800 (links onder) en b3000 (rechts onder). Weergave in default window.

ADC maps

De ADC maps van de proefpersoon komen over het algemeen overeen. De ADC map uit de gescande

b3000 serie toont een hoog signaal in de perifere zone. Hoog signaal op een ADC map wordt

veroorzaakt door vrije diffusie (zoals in de blaas) of door een persisterend T2 signaal; T2 shine

through. De perifere zone geeft een hoog signaal op een diffusie beeld met lage waarde, zoals b0 of

b100. De ADC map van de gescande b3000 sequentie is berekend uit b100, b400 en b3000 trace

images. De ADC maps van de calculated b3000 sequentie en van de calculated b1400 sequentie zijn

berekend uit b100, b400 en b800 trace images. Alle drie de sequenties maken gebruik van een b100

en b400 trace image; deze beelden tonen een hoog signaal in de perifere zone, T2 shine through. Bij

eerst genoemde sequentie is er een bijdrage van het b3000 trace image; hierop is geen enkele T

shine through meer te zien, maar vreemd genoeg toont juist die ADC map het hoge signaal in de

perifere zone. De oorzaak van het hoge signaal is niet duidelijk; het hoge signaal lijkt wel gunstig,

aangezien prostaatcarcinoom een beperkte diffusie heeft en dus een laag signaal op een ADC map

geeft. De afwijking zal in dit geval met een groter contrast afgebeeld worden.

De gescande b3000 sequentie lijkt hier in het voordeel, zie afbeelding 6.

De ADC maps van het fantoom zijn duidelijk verschillend voor de gescande sequenties en calculated

sequenties. De buisjes, waarin sprake is van diffusie beperking, worden op de ADC maps van de

gescande b3000 series homogener afgebeeld dan op de ADC maps van de gecalculeerde series, zie

afbeelding 7. Op een ADC map moet diffusie beperking zich uiten door een laag signaal. Zowel de

ADC maps van de gecalculeerde beelden als van de gescande beelden tonen een laag signaal, maar in

het geval van de gescande beelden dus meer homogeen.

De ADC maps uit de gescande sequenties lijken in het voordeel.

99

Afbeelding 6: ADC maps, vergroot. Van links naar rechts: gescand b3000, calculated b3000 en

calculated b1400.

Afbeelding 7: vergelijking ADC maps uit gecalculeerde sequenties en gescande sequenties. Links

boven calculated b3000, rechts boven gescand b3000 met NSA 4, 6, 12, links onder gescand b3000

met NSA 4, 10,32 en rechts onder calculated b1400, rechts onder.

100

Gecalculeerde beelden

De gecalculeerde beelden van de proefpersoon tonen vrij grote verschillen. Bij vergelijking van de drie

series is het verschil tussen de calculated b1400 en calculated b3000 uit de b waarden 100, 400 en

800 goed verklaarbaar. Het contrast op het calculated beeld uit de b waarden 100, 800 en 3000 is

echter niet logisch verklaarbaar. Op laatstgenoemd beeld is het signaal in de blaas veel te hoog, zie

afbeelding 8. Het calculated b3000 beeld, berekend uit lagere b waarden geniet hier de voorkeur.

Afbeelding 8: vergelijking calculated images. Van links naar rechts: calculated b3000 uit b100, b800

en b3000, calculated b3000 uit b100, b400 en b800, calculated b1400 uit b100, b400 en b800.

De gecalculeerde beelden van het fantoom tonen verschillen, overeenkomstig de beelden van de

proefpersoon. De betrouwbaarheid van de beelden is echter moeilijk te bepalen, gezien het feit dat

er verschillen zijn in ADC waarden in de z-richting en x- en y-richting. Hoewel het hier geen ADC maps

betreft, zijn op deze gecalculeerde beelden de verschillen ook duidelijk zichtbaar.

Het gecalculeerde b1400 beeld toont een relatief hoog signaal van het vocht ten opzichte van het

signaal in de buisjes. Dit past bij minder sterke diffusie weging. De gecalculeerde beelden uit lagere b

waarden hebben een betere homogeniteit dan de gecalculeerde beelden uit hogere b waarde en zijn

minder ruizig, zie afbeelding 9. De gecalculeerde beelden uit hogere b waarden tonen de

diffusiebeperking echter meer waarheidsgetrouw, namelijk overwegend met een hoog signaal. Dit

hoge signaal is op de gecalculeerde beelden uit b100, 400 en 3000 in de drie richtingen te zien; op de

gecalculeerde b1400 beelden uit b100, 400 en 800 alleen in de z- richting.

Het is moeilijk een voorkeur uit te spreken voor het calculated b3000 beeld uit b100, b400 en b800

(links) of voor de calculated b3000 beelden uit b100, b400 en b3000 (afbeelding 9, midden). Het lijkt

er op dat de hoge b waarden beelden de buisjes over een groter traject met een hoog signaal

afbeelden, zie afbeelding 10. Wat merkwaardig is, is dat de signaalintensiteiten in de buisjes in x- en

y-richting gespiegeld lijken. Het calculated b3000 beeld uit b100, 400 en 800 lijkt daarnaast meer

gevoelig voor het partieel volume effect, zie afbeelding 11. Er is steeds een klein deel te zien met

hoog signaal, en dit verschuift bij een volgende slice.

101

Wanneer de negatieve gevolgen van het partieel volume effect in ogenschouw worden, lijkt het

gecalculeerde b3000 beeld uit de lagere b waarden 100, 400 en 800 gezien de betere beeldkwaliteit

(een “rustiger” beeldpresentatie) de voorkeur te hebben.

Afbeelding 9: vergelijking calculated images. Van links naar rechts: calculated b3000 uit b100, 400 en

800, tweemaal calculated b3000 uit b100, 400 en 3000 en calculated b1400 uit b100, 400 en 800.

102

Afbeelding 10: vergelijking calculated images. Links boven: calculated b3000 uit b100, b400 en b800,

rechts boven en links onder calculated b3000 uit b100, b400 en b3000 en rechts onder calculated

b1400 uit b100, b400 en b800. Vergelijking b3000 beelden: de signaalintensiteiten in de in de x- en y-

richting verlopende buisjes zijn gespiegeld.

Afbeelding 11: calculated b3000 images uit b100, 400 en 800. Er zijn opeenvolgende slices te zien,

waarbij het hoge signaal in de in de y-richting verlopende buisjes verschuift. Window: full dynamic.

Gescande en gecalculeerde b3000 beelden

De b3000 beelden van de proefpersoon tonen duidelijke verschillen. Het b3000 trace image is vrijwel

signaal loos; dit kan gunstig zijn voor het aantonen van diffusie beperking. Het gecalculeerde b3000

beeld uit b100, b400 en b800 toont te verwachten signaal intensiteiten: laag signaal in de blaas. Het

gecalculeerde b3000 beeld uit b100, b800 en b3000 toont een vrij hoog signaal in de blaas.

De voorkeur gaat uit naar het gecalculeerde beeld uit lagere b waarden. Zie afbeelding 12, rechts. De

gecalculeerde beelden zijn ten opzichte van het trace image in het voordeel qua beeldcontrast, en

daarmee anatomische oriëntatie.

De b3000 beelden van het fantoom laten een duidelijk verschil in contrast zien tussen gescande en

gecalculeerde beelden. Voor- en nadelen zijn grotendeels al besproken onder het kopje

‘Gecalculeerde beelden van het fantoom’. Het gecalculeerde b3000 beeld uit de b waarden 100, 400

en 800 is het meest contrastrijk en geniet daarmee de voorkeur. Het diffusie trace image uit de

sequentie met 32 NSA is eveneens zeer contrastrijk en toont een vrij homogeen beeld. Deze serie

heeft echter een tweemaal zo lange scantijd.

103

Afbeelding 12: b3000 beelden. Van links naar rechts b3000 trace image, gecalculeerd beeld uit b

waarden 100, 800, 3000 en gecalculeerd beeld uit b waarden 100, 400 en 800.

Algemene aspecten

De verwachting was dat bij gescande b3000 beelden ernstiger vervorming (distortion) zou optreden.

Dit is in de literatuur veelvuldig beschreven. Wanneer gecalculeerde beelden met gescande beelden

vergeleken worden, komt dit echter niet duidelijk naar voren.

Conclusie en discussie

De vraag Wat is de betrouwbaarheid van computed b3000 beelden? moet na analyse van de

gemaakte test scans beantwoord worden.

Diffusie beelden met een dermate hoge b waarde moeten voldoen aan de onderliggende theorie:

5. dat de signaalsterkte in het beeld laag is.

6. dat vrije diffusie zich uit in een zeer laag signaal.

7. dat diffusie restrictie zich uit in een hoog signaal.

8. dat er niet of nauwelijks meer sprake zal zijn van T2 shine through.

Over het algemeen werd aan bovenstaande voorwaarden voldaan. Bij de testscan van de

proefpersoon kon item 3 niet geverifieerd worden.

Wanneer naar ‘betrouwbaarheid’ gevraagd wordt, moet de afbeelding overeenkomen met de

anatomie en de te verwachten diffusie.

De testscan van het fantoom had het grote voordeel dat de exacte ‘anatomie’ bekend was. De

beelden konden zodoende goed op hun waarde en betrouwbaarheid geschat worden. De bij de

inleiding genoemde technische problemen met ADC waarden in x- en y-richting in het fantoom en

104

partieel volume effecten werken helaas enigszins verstorend. Wanneer deze problemen als geldig

excuus gelden, mag gesteld worden dat computed b3000 beelden betrouwbaar zijn. Daarbij genieten

de computed b3000 beelden op basis van de lagere b waarden 100, 400 en 800 de voorkeur boven

computed beelden op basis van de hogere b waarden. De hogere b waarden zijn helaas verschillend

voor de test patiënt serie en de fantoom serie; in het eerste geval b100, b800 en b3000 en in het

tweede geval b100, b400 en b3000. In beide gevallen is het echter zo dat de hoogste b waarde voor

een trace image b3000 is en dat de b waarde van het gecalculeerde beeld ook b3000 is. Eventueel

zou nog een gecalculeerde b3000 serie gemaakt kunnen worden uit een sequentie met als hoogste b

waarde minder dan 3000, bijvoorbeeld b2500. In het experiment is bewust gekozen voor deze b

waarde 3000 zodat daarmee directe, gescande diffusie beelden beschikbaar waren voor vergelijking

in de studie.

De volgende conclusie wordt gesteld: Computed b3000 beelden zijn voldoende betrouwbaar.

105

Bijlage 13 Verantwoording PPV en sensitiviteit met betrekking tot PI-RADS 3 score

Eerste deel: PPV en sensitiviteit bij dichotomie PI-RADS 123 versus 45.

Tweede deel: PPV en sensitiviteit bij dichotomie PI-RADS 12 versus 345.

106

PPV = TP/TP+FP TP FP PPV

TP FP PPV

Test uitslag c1400 r1

Test uitslag c3000 r1

c1400 r1 14 2 87,5%

c1400 r1 17 2 89,5%

Frequency Percent

Valid Percent

Cumulative Percent Frequency Percent

Valid Percent

Cumulative Percent

c3000r1 14 2 87,5%

c3000r1 17 2 89,5%

Valid False

positive 2 9,5 9,5 9,5

Valid False

positive 2 9,5 9,5 9,5

c1400r2 10 2 83,3%

c1400r2 11 2 84,6%

True positive

14 66,7 66,7 76,2

True positive

14 66,7 66,7 76,2

c3000r2 12 2 85,7%

c3000r2 14 2 87,5%

False negative

4 19,0 19,0 95,2

False negative

4 19,0 19,0 95,2

True negative

1 4,8 4,8 100,0

True negative

1 4,8 4,8 100,0

Total 21 100,0 100,0 Total 21 100,0 100,0

sens =TP/TP+FN TP FN Sens

TP FN Sens

c1400 r1 14 4 77,8%

c1400 r1 17 11 60,7%

Test uitslag c1400 r2

Test uitslag c3000 r2

c3000r1 14 4 77,8%

c3000r1 17 11 60,7%

Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent

c1400r2 10 8 55,6%

c1400r2 11 17 39,3%

Valid False

positive 2 9,5 9,5 9,5

Valid False

positive 2 9,5 9,5 9,5

c3000r2 12 6 66,7%

c3000r2 14 14 50,0%

True positive

10 47,6 47,6 57,1

True positive

12 57,1 57,1 66,7

False negative

8 38,1 38,1 95,2

False negative

6 28,6 28,6 95,2

True negative

1 4,8 4,8 100,0

True negative

1 4,8 4,8 100,0

spec =TN/TN+FP TN FP Spec

TN FP Spec

Total 21 100,0 100,0

Total 21 100,0 100,0

c1400 r1 1 2 33,3%

c1400 r1 1 2 33,3%

c3000r1 1 2 33,3% c3000r1 1 2 33,3% Test uitslag c1400 r1 Test uitslag c3000 r1

c1400r2 1 2 33,3%

c1400r2 1 2 33,3%

Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent

c3000r2 1 2 33,3%

c3000r2 1 2 33,3%

Valid False

positive 2 6,5 6,5 6,5

Valid False

positive 2 6,5 6,5 6,5

True positive

17 54,8 54,8 61,3

True positive

17 54,8 54,8 61,3

False negative

11 35,5 35,5 96,8

False negative

11 35,5 35,5 96,8

True negative

1 3,2 3,2 100,0

True negative

1 3,2 3,2 100,0

Total 31 100,0 100,0

Total 31 100,0 100,0

Test uitslag c1400 r2 Test uitslag c3000 r2

Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent

Valid False

positive 2 6,5 6,5 6,5

Valid False

positive 2 6,5 6,5 6,5

True positive

11 35,5 35,5 41,9

True positive

14 45,2 45,2 51,6

False negative

17 54,8 54,8 96,8

False negative

14 45,2 45,2 96,8

True negative

1 3,2 3,2 100,0

True negative

1 3,2 3,2 100,0

Total 31 100,0 100,0

Total 31 100,0 100,0

107

PPV = TP/TP+FP TP FP PPV

TP FP PPV

Test uitslag c1400 r1

Test uitslag c3000 r1

c1400 r1 16 2 88,9%

c1400 r1 19 2 90,5%

Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent

c3000r1 15 2 88,2%

c3000r1 18 2 90,0%

Valid False

positive 2 9,5 9,5 9,5

Valid False

positive 2 9,5 9,5 9,5

c1400r2 13 2 86,7%

c1400r2 14 2 87,5%

True positive

16 66,7 66,7 76,2

True positive

15 66,7 66,7 76,2

c3000r2 14 2 87,5%

c3000r2 16 2 88,9%

False negative

2 19,0 19,0 95,2

False negative

3 19,0 19,0 95,2

True negative

1 4,8 4,8 100,0

True negative

1 4,8 4,8 100,0

Total 21 100,0 100,0 Total 21 100,0 100,0

sens =TP/TP+FN TP FN Sens

TP FN Sens

c1400 r1 16 2 88,9% c1400 r1 19 9 67,9% Test uitslag c1400 r2 Test uitslag c3000 r2

c3000r1 15 3 83,3%

c3000r1 18 10 64,3%

Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent

c1400r2 13 5 72,2%

c1400r2 14 14 50,0%

Valid False

positive 2 9,5 9,5 9,5

Valid False

positive 2 9,5 9,5 9,5

c3000r2 14 4 77,8%

c3000r2 16 12 57,1%

True positive

13 47,6 47,6 57,1

True positive

14 57,1 57,1 66,7

False negative

5 38,1 38,1 95,2

False negative

4 28,6 28,6 95,2

True negative

1 4,8 4,8 100,0

True negative

1 4,8 4,8 100,0

spec =TN/TN+FP TN FP Spec

TN FP Spec

Total 21 100,0 100,0

Total 21 100,0 100,0

c1400 r1 1 2 33,3% c1400 r1 1 2 33,3%

c3000r1 1 2 33,3% c3000r1 1 2 33,3% Test uitslag c1400 r1 Test uitslag c3000 r1

c1400r2 1 2 33,3%

c1400r2 1 2 33,3%

Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent

c3000r2 1 2 33,3%

c3000r2 1 2 33,3%

Valid False

positive 2 6,5 6,5 6,5

Valid False

positive 2 6,5 6,5 6,5

True positive

19 54,8 54,8 61,3

True positive

18 54,8 54,8 61,3

False negative

9 35,5 35,5 96,8

False negative

10 35,5 35,5 96,8

True negative

1 3,2 3,2 100,0

True negative

1 3,2 3,2 100,0

Total 31 100,0 100,0

Total 31 100,0 100,0

Test uitslag c1400 r2 Test uitslag c3000 r2

Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent Frequency Percent Valid

Percent Cumulative

Percent

Valid False

positive 2 6,5 6,5 6,5

Valid False

positive 2 6,5 6,5 6,5

True positive

14 35,5 35,5 41,9

True positive

16 45,2 45,2 51,6

False negative

14 54,8 54,8 96,8

False negative

12 45,2 45,2 96,8

True negative

1 3,2 3,2 100,0

True negative

1 3,2 3,2 100,0

Total 31 100,0 100,0

Total 31 100,0 100,0