compuestos con azufre - [depa] departamento de...
TRANSCRIPT
COMPUESTOS CON
AZUFRE
Todos los organismos vivos necesitan al azufre
Aminoácidos
Uniones S-S en la queratina (cabello, uñas)
cisteína metionina
Imagen de microscopio
de fluorescencia.
Puentes disulfuro
Puentes de hidrógeno
Interacciones ion-ion
Aminoácidos terminales
Cadenas adyacentes a-helicoidales
Elasticidad: propiedad más increíble de la queratina! En la corteza (una "piel" intermedia, la parte más resistente de pelo), las fibras, enrollado en espiral, permite que su cabello se estira como un resorte, a continuación, volver fácilmente a su longitud inicial
Célula de la corteza
Microfibrilla
Microfibrilla
Protofibrilla
Cadena de queratina
Uniones débiles puentes salinos y de hidrógeno
Uniones fuertes: puente disulfuro
Cuticula
Escala
Siete de los diez fármacos mas vendidos en los Estados Unidos
en 2009, contienen azufre
Compuestos naturales organoazufrados:
Glutatión (R)-Tioterpineol
OLOR DE LA TRUFA NEGRA
ORINA DEL ZORRILLO
Compuestos de azufre
Estado de oxidación S(II) S(IV) S(VI)
Número de
Coordinación
0 1 2 3 4 4 6 7
Ejemplo S2- RS- R2S R2S=O SF4 R2SO2 SF6 SF7-
Sulfuro Tiofenóxido Éster sulfonato Sulfonato
Nucleofilo
Electrófilo
Ácido bencensulfónico
Bencensulfonato de sodio
El azufre es un elemento muy versátil
QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE. TEMARIO:
TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos. TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos. ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.
SULFÓXIDOS. Síntesis: Oxidación de tioéteres y a partir de sulfinatos de alquilo. Reacciones: Eliminación. Sales de sulfoxonio, iluros de sulfoxonio y preparación de epóxidos. Reacción de Pummerer. Sulfóxido de dimetilo, oxidación de Swern. SULFONAS. Síntesis: oxidación de tioéteres y sulfóxidos. Reacciones: Alquilación de sulfonas. Eliminación reductiva ÁCIDOS SULFÓNICOS. Síntesis: sulfonación de compuestos aromáticos. Detergentes. Dodecilbencensulfonato de sodio Derivados de ácidos sulfónicos: ésteres sulfónicos. Utilidad como grupos salientes en reacciones de sustitución nucleofílica. Cloruros de sulfonilo. Clorosulfonación. Sulfonamidas. Obtención de fármacos
Propiedades Espectroscópicas: I.R., R.M.N.-1H y Espectrometría de Masas.
TIOLES Y TIOÉTERES. MÉTODOS DE SÍNTESIS: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O – alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. PROPIEDADES QUÍMICAS: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos.
Los tioles en particular son compuestos con olor desagradable,
e.g. el crotiltiol y el preniltiol están presentes en las excreciones de
los zorrillos.
Pero por el otro lado pueden tener olores agradables como en los granos de
café tostado como el furfuril mercaptano:
El Metanotiol es liberado en la descomposición de la materia orgánica en los pantanos. Además está presente en el gas natural de ciertas regiones, en el alquitrán y en algunos tipos de petroleo crudo.
DMSP
Dimetilsulfoniopropionato
Se encuentra en el agua de mar a concentraciones mucho menores que los sulfatos (~0.3 mM vs. 28 mM).
Descomposición por bacterias
Es un metabolito que se encuentra en el fitoplancton marino, en algas marinas, y en algunas especies de plantas vasculares terrestres y
acuaticas.
El etilmercaptano se adiciona al gas natural. La nariz puede detectar concentraciones tan bajas como 1 parte en 50 billones de partes de aire.
Tioles RSH
Compuestos con olores desagrables
Son relativamente ácidos
pKa (en agua) EtOH 16
PhOH 10
AcOH 4.7
EtSH 10.5
PhSH 6.5
AcSH 3.3
Enlace S–H débil
Presentan una alta nucleofilicidad
Los tioles y los tiolatos se consideran que son suaves y que
presentan una alta polarizabilidad
La energía del enlace para la ruptura de los enlaces: S–H es 349 kJ/mol
C–H es 418 kJ/mol
EtOH 435
PhOH 356
EtSH 364
PhSH 314
Energía de enlace (kJ mol-1)
Cuando un grupo tiol es un sustituyente en un alcano, hay varias maneras de nombrar el tiol resultante: a) IUPAC: se adiciona el sufijo -tiol al nombre del alcano.
b) Común: considera a los tioles como derivados de los alcoholes
correspondientes, y se nombra el grupo alquilo seguido de la palabra mercaptano, siempre tomando como base el nombre del alcohol equivalente:
NOMENCLATURA
c) Cuando se subordina a otros grupos funcionales, se describe el grupo como un prefijo y se utilizan los términos sulfanilo o mercapto.
Ejemplo: mercaptopurina.
1.- A partir de halogenuros de alquilo:
MÉTODOS DE SÍNTESIS
Br + H2SKOH
EtOHSH S+
Br +Na O
S
O Na
S O
TIOSULFATO DESODIO
OS
O NaS
O
+ Na Br
H2O, HCl
OS
S
O
HHO OH
+
Monoalquilación: Derivados de azufre
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15668
i, (COCl)2, DMF, CH2Cl2, r.t.N Ph
OH
N Ph
SHii, KSAc, DMF, r.t.
iii, KOH, EtOH, r.t. then HCl pH 5
25 C
25 C
25 C, luego HCl pH 5
Monoalquilación: Derivados de azufre
MECANISMO GENERAL CLORURO DE TIONILO EN PRESENCIA DE DMF PARA FORMAR CLORUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES
SAL DE α-CLORODIMETILIMINIO DEL FORMALDEHÍDO
Formación del O-etil ditiocarbonato de potasio
Monoalquilación: Derivados de azufre
NH2
OH
Br
i, NaNO2, HCl
ii, KS OEt
S
, H2O
SH
OH
Br
iii, LiAlH4J. Org. Chem., 1990, 55, 2736
Sales de diazonio Diazoación de una amina primaria y después se hace reaccionar con xantato de potasio
Monoalquilación: Derivados de azufre
Una ruta directa, potencialmente atractiva, consiste en tratar reactivos organometálicos con azufre elemental (S8) como electrófilo
Monoalquilación: Derivados de azufre
Reducción de disulfuros
Na2S2
NH3 (l)
Na + S8
LOS DOS REACTIVOS SE ADICIONAN EN CANTIDADES EQUIVALENTES
Monoalquilación: Derivados de azufre
Reducción con LiAlH4, en presencia de éter anhidro, para formar dos tioles
Reducción de disulfuros
La siguiente tabla muestra la diferencia en electronegatividad entre el H y algunos metales comunes. Es obvio que a mayor diferencia en electronegatividad, es mayor la densidad de la carga negativa en el hidrógeno, y mayor es la reactividad del compuesto como un agente que cede hidruro
Agente que cede hidruro
Electronegatividad
del metal Diferencia de
electronegatividad
Reactividad
Decreciente
H-Na (NaH) Hidruro de sodio
o
H-Li (LiH) Hidruro de litio
H-Ca-H (CaH)2 Hidruro de calcio
H-Al Hidruros de aluminio
H-B Hidruros de boro
Electronegatividad del hidrógeno: 2.1
Nucleofilo
Bases fuertes
Ejemplos síntesis de Tioles
Desplazamiento de un grupo saliente (e.g. un sulfóxido o una sulfona)
Org. Proc. Res. Dev., 2007, 11, 389
N
O
CO2Et
SMe
R
F
F
OMe
Oxone
MeOH, H2O N
O
CO2Et
SO2Me
R
F
F
OMe
NaSH, DMF
then HCl(aq)
N
O
R
F
F
OMe
THF, H2O N
O
CO2Et
SH
R
F
F
OMe
NH2OSO3H
K3PO4
S
NH
O
OXONO
Luego HCl (H2O)
Ácido sulfámico
Son relativamente ácidos
pKa (en agua)
EtOH 16
PhOH
AcOH 4.7
EtSH 10.5
PhSH 6.5
AcSH 3.3
Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8931
HOSH
PhCH2Cl, Cs2CO3 HOS Ph
DMF, Bu4NI, r.t.
73%
SH
BrCH2CO2tBu, Cs2CO3
DMF, Bu4NI, r.t.
97%
MeO
S
MeO
CO2tBu
SH
BuBr, Cs2CO3
SDMF, Bu4NI, r.t.
93%
Son apropiados para formar tioéteres alquilo-alquilo y arilo-arilo
Funcionan bien para yoduros de alquilo secundarios (isoPrI) pero no con
halogenuros terciarios
No hay racemización cuando se usa el metiléter de la L-cisteína
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
25 C
25 C
25 C
DIAD-AZODICARBOXILATO DE DISOPROPILO
DCM-DICLOROMETANO
DEAD
SÍNTESIS DE AZOCOMPUESTOS
AIBN-AZOBISISOBUTIRONITRILO
DEAD-AZODICARBOXILATO DE DIETILO
Reacciones de los tioles. Propiedades ácido-base. Nucleofilicidad (h)
h = K
K
Buenos nucleófilos
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1455
Formación de heteroaril-tioles a partir de isotiocianatos
Se utiliza KOH como base para la S-alquilación
La actividad contra Nec-1 (necrostatina-1) para prevenir la muerte
celular
S
N
NO Ph
SCN
79%
S
N
NO
SMe
78%
F
S
N
NO
SCN
85%
O
O
EC50 0.15 M
S
NH2
CO2Et
ArN=C=S
S
KOH, EtOHN
NO Ar
SH
thenHCl, heat
Br R S
N
NO Ar
SR
or MeI
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
Luego HCl, calor
ó CH3I
Reacciones de los tioalcóxidos. Desprotección de éteres arilmetílicos
¿Por qué reacciona por el C-2 y no por el C-1?
Buenos nucleófilos
CO2H
1.5 equiv. PhSH
0.5 equiv. I2, 50 °C, 5 h
95%
CO2H
SPh
PhCO2H
1.5 equiv. RSH
0.2 equiv. I2
R = Ph
PhCO2H
SR
97%r.t., 1.5 hR = nPr 97%50 °C, 4 h
Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7375
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
O O
1.1 equiv. RSH
2 mol% FeCl3, r.t., 5 min
93–95%
SRno solvent, air atmosphere
R = Ph, cHex, Bn, nPr, allyl
25 C, 5 min
Sin disolvente
El enlace debil S–H puede promever RS• y la formación de un disulfuro
Los tioles son buenos átomos donadores de átomos de hidrógeno en
reacciones por radicales libres
hPhPhSH + Ph
PhS
PhS Ph PhPhS
PhSH
PhS
El estireno es susceptible de una polimerización por radicales libres por lo que la formación del aducto 1:1 habla de la eficiencia del paso de transferencia de la cadena que involucra la ruptura del enlace S-H
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
Adición del radical tiol a un alqueno
Synlett, 2006, 423
La ciclización por radicales se llevan a cabo de mejor manera bajo condiciones
de alta dilución
R
R'
+ PhSHAIBN
R
R'
PhS
PhMe, 110 °C
R = Ph, p-ClC6H4, H, Me
R' = H, Br, Cl, etc
51–74%
PhS
R
R'
PhSR
R'
PhS
R
R'
PhS
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
AIBN = azobisisobutironitrilo
QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE. TEMARIO:
TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos. TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos. ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.
MÉTODOS DE SÍNTESIS DE SULFUROS
Doble reacción de sustitución con sulfuros de compuestos dihalogenados. Obtención de sulfuros cíclicos:
R-Br + HS-R' → R-S-R' + HBr
A partir de halogenuros de alquilo y tiolatos (síntesis de Williamson)
DITIANOS SULFUROS CICLICOS
1,2-ditiano 1,3-ditiano 1,4-ditiano 1,4-ditiano
R-CH=CH2 + HS-R' → R-CH2-CH2-S-R'
MÉTODOS DE SÍNTESIS
A partir de alquenos y tioles (adición tipo Markovnikov)
Captura nucleofílica de carbocationes
A PARTIR DE SULFÓXIDOS - REACCIÓN DE PUMMERER
MÉTODOS DE SÍNTESIS
MECANISMO
TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)
REACCIÓN DE PUMMERER
El nucleofilo que más se usa es el contraion carboxilato, el cual da lugar eventualmente a un aldehído o una cetona. Solladie, G.; Wilb, N.; and Bauder, C.; Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4189.
Se han utilizado otros nucleófilos, los cuales incluyen al S, al N y al C
TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)
CALOR H2O
Sulfóxidos- Reacción de Pummerer (SEA)
R3C:- + R1S-SR2 → R3C-SR1 + R2S:-
Nu- + R3S+ → Nu-R + R-S-R
Las sales de trialquilsulfonio reaccionan con nucleófilos, con un sulfuro de alquilo como grupo saliente:
El enlace azufre-azufre presente en los disulfuros, es susceptible a una ruptura cuando se hacen reaccionar los disulfuros con nucleofófilos. Se forma un tioéter:
S(CH3)2 + CH3I → [S(CH3)3]+I-
Los tioéteres se alquilan con facilidad para dar sales de sulfonio muy estables
REACCIONES DE LOS TIOÉTERES.
ALQUILACIÓN
Yoduro de trimetilsulfonio
Los sulfóxidos pueden ser quirales
REACCIONES DE LOS TIOÉTERES
OXIDACIÓN
2(Na2CO3· 1.5 H2O2) → 2 Na2CO3 + 3 H2O2
MONOPERCARBONATO DE SODIO
MONOPERSULFATO DE POTASIO
[O] = AGENTE OXIDANTE
BAJO CONDICIONES DE OXIDACIÓN DE SHARPLESS
Sulfóxido de fenilmetilo
Sulfona de fenilmetilo
Sulfuro fenilmetilo (Tioéter)
OXIDACIÓN DE SHARPLESS
(S,S)-Tartrato de dietilo
(R,R)-Tartrato de dietilo
DET = Tartrato de dietilo
Posible estructura del catalizador en la reacción de Sharpless
El hidroperóxido de ter-butilo es el agente oxidante para la epoxidación
Estado de transición:
Ciclo catalítico
Ciclo catalítico
Estado de transición
Producto
Complejo de Titanio Se forma a través de un intercambio de ligando
BAJO LAS CONDICIONES APROPIADAS SE PUEDEN LLEVAR A CABO REACCIONES DE OXIDACIÓN SELECTIVA
Oxidación de sulfuro a sulfóxido con NaIO4
TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O–alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos.
SALES DE SULFONIO
Un ion sulfonio, tienen un átomo de azufre con carga
positiva y el cual tiene tres grupos alquilo como
sustituyentes (+SR3). Los compuestos ionicos que tienen
como catión a un ion sulfonio con carga positiva y a un
anión con carga negativa se conocen como sales de
sulfonio
CH3-S-CH3 + CH3-I → (CH3)3S+ I−
(yoduro de trimetilsulfonio)
Dimetilsulfoniopropionato (abreviado como DMSP), es un metabolito que se encuentra en el fitoplancton marino, en algas marinas, y en algunas especies de plantas vasculares terrestres y acuaticas.
fitoplancton marino
algas marinas
+ microbios marinos
SALES DE SULFONIO TIPOS PRINCIPALES DE REACCIONES
Se ejemplifican las reacciones (b) y (d)
Se ejemplifica la reacción (c). Eliminación tipo Hofmann
IMPORTANCIA DE LOS ILUROS DE SULFONIO
SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES
METILURO DE DIMETILSULFONIO
METILURO DE DIMETILOXOSULFONIO
SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES
SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES
CONTROL CINÉTICO
CONTROL TERMODINÁMICO
SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES
ADICIONES 1,2 CONTRA 1,4
Adición-1,2
Adición-1,4 (Michael)
Control cinético
Control termodinámico
La adición de Michael es una adición conjugada al
doble enlace de un centro ácido suave de un éster,
siendo el grupo carbonilo el centro ácido duro
Adición de Michael
Arthur Michael, nació en Buffalo, New York
REACCIÓN DE MICHAEL (adición-1,4)
Adición-1,2
Adición-1,4 (Michael)
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Se lleva a cabo con rapidez sobre sistemas en los que este presente un grupo alilo. Al generar el iluro a baja temperatura simplemente ocurre la reacción
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Cuando se tienen iluros de sulfonio bencílicos, se pueden formar dos tipos de productos: a) Uno de ellos proviene de un rearreglo sigmatrópico [2.3], en la
posición orto del anillo bencénico, seguido de una rearomatización (rearreglo tipo Sommelet – Hauser).
b) El otro tipo es un desplazamiento [1.2] del grupo bencilo (rearreglo de Stevens)
REARREGLO DE STEVENS
REARREGLO DE SOMMELET - HAUSER
1 2 3
1 2
TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos.
OLOR DE LA TRUFA NEGRA
TIOACETAL NATURAL
Bis(metiltio)metano Dimetilmercaptal del formaldehído
Bis(metilmercapto)metano
Reacciones con compuestos carbonílicos
Cloruro de ácido Tioéster
Ditiol
Ditiol
Ditiolano
Ditiano
FORMACIÓN DE TIOACETALES Y TIOCETALES (GEM-DISULFUROS)
1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:
1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:
Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con ácido diluído
Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con cloruro de mercurio
Mercaptano
Compuesto carbonílico
ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.
ÁCIDOS SULFÉNICOS
HALOGENUROS DE SULFENILO
SE USAN COMO AGENTES SULFENILANTES
ÁCIDOS SULFÉNICOS
ÁCIDOS SULFÉNICOS
ÉSTERES
AMIDAS
ÁCIDOS SULFÉNICOS
HALOGENUROS DE SULFENILO
ADICIÓN A ALQUENOS
HALOGENUROS DE SULFENILO
ADICIÓN A ALQUENOS. APLICACIÓN EN REACCIONES DE CICLIZACIÓN
ÉSTERES SULFENATO
Producto más favorecido
ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES ALÍLICOS
SULFENAMIDAS
SULFÓXIDOS. Síntesis: Oxidación de tioéteres y a partir de sulfinatos de alquilo. Reacciones: Eliminación. Sales de sulfoxonio, iluros de sulfoxonio y preparación de epóxidos. Reacción de Pummerer. Sulfóxido de dimetilo, oxidación de Swern.
Un sulfóxido es un compuesto que tiene entro de su estructura un grupo funcional sulfinilo unido a dos átomos de carbono. Los sulfóxidos se pueden considerar como sulfuros oxidados
SULFÓXIDOS
Un ejemplo de un sulfóxido que se encuentra en la naturaleza es la aliina:
La aliina es un sulfóxido que es un constituyente natural del ajo fresco. Este compuesto es un derivado del aminoácido cisteína. Cuando el ajo fresco es picado o molido, la enzima aliinasa convierte a la aliina en la alicina, la cual en uno de los compuestos principales responsables del aroma en el ajo fresco
enzima
aliinasa
aliina alicina
Donde R y R’ son grupos alquilo o arilo. El enlace entre el S y el O es diferente al del un doble enlace convencional entre C y O, como por ejemplo en las cetonas.
En general los sulfóxidos se representan con la fórmula estructural
La interacción S-O tiene un aspecto electrostático, que resulta en un caracter dipolr signiicativo, con la carga negativa centrada en el átomo de O
El átomo de azufre tiene un par libre de electrones, por lo que el S presenta una hibridación tetraédrica sp³. Cuando son diferentes los grupos R y R’, el S es un centro estereogénico, como en el caso del metilfenilsulfóxido
La energía necesaria para invertir este estereocentro es muy alta, lo cual permite que los sulfóxidos sean ópticamente estables, esto es, la rapidez de la racemización es muy lenta a temperatura ambiente
Los sulfóxidos quirales encuentran aplicación en ciertas drogas como el esomeprazol y el armodafinil
Esomeprazol Inhibidor de la bomba de protones. Tratamiento de la úlcera péptica
AztraZeneca
Armodafinil (Nuvigil) es una droga estimilante del SNC producida por la compañía farmacéutica Cephalon, Inc. Se usa en el tratamiento de la depresión bipolar
SULFÓXIDOS. MÉTODOS DE OBTENCIÓN
OXIDACIÓN DE SULFUROS
ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES ALÍLICOS
REARREGLO DE ÉSTERES SULFENATO
BAJO CONDICIONES DE OXIDACIÓN DE SHARPLESS
Sulfóxido de fenilmetilo
Sulfona de fenilmetilo
Oxidación Selectiva de Sulfuros a Sulfóxidos y Sulfonas utilizando un Nuevo Catalizador con Estructura tipo Keggin (H5PMO11Al0.5V0.5O40)
Gustavo Romanelli (1)*, Patricia Vázquez (1), Pablo Dimitroff (1) y Pietro Tundo (2) 1) Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias Aplicadas "Dr. Jorge J. Ronco" (CINDECA) CONICET-Universidad de La Plata, 2) Consorzio Interuniversitario Nazionale La Chimica per l'Ambiente, Dorsoduro 2137-30123 Venezia, Italia
Información Tecnológica-Vol. 18 N°2-2007, pág.: 73-76
http://dx.doi.org/10.4067/S0718-07642007000200011
Sulfuro Sulfóxido Tiempo
(h)
Rendimiento
(%)
Dibutil sulfuro Dibutilsulfóxido 0.5 96
Tetrahidro
tiofeno
Tetrahidro
tiofeno-1-oxido
0.5 95
Fenil metil sulfuro Fenil metil
Sulfóxido
1 94
Difenil sulfuro Difenil sulfoxido 6 100
Dibencil sulfuro Dibencil
sulfóxido
0.5 95
Metil p-tolil sulfuro Metil p-tolil
Sulfóxido
1 76
Tabla 1. Oxidación selectiva de sulfuros a sulfóxidos, en acetonitrilo, a 20 °C
Sulfuro Sulfóxido Tiempo
(h)
Rendimiento (%)
Dibutil sulfuro Dibutil sulfona 3 92
Tetrahidrotiofeno Sulfolano 3 91
Fenil metil sulfuro Fenil metil sulfona 3 98
Difenilsulfuro Difenilsulfona 4 95
Dibencilsulfuro Dibencilsulfona 4 93
Metil p-Tolil sulfuro Metil p-tolil
sulfona
3 51
Tabla 2. Oxidación selectiva de sulfuros a sulfonas, en acetonitrilo, a 40 °C
H5PMo11Al0.5V0.5O40 Catalizador con Estructura tipo Keggin
ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES ALÍLICOS
ÉSTERES SULFENATO
Producto más favorecido
REACCIÓN DE ÉSTERES SULFINATO CON EL REACTIVO DE GRIGNARD
ruta para obtener sulfóxidos quirales enantiomericamente puros
REACCIONES DE LOS SULFÓXIDOS
Oxidación a sulfonas (con peróxidos o peroxiácidos)
Reducción a sulfuros (con reactivos de fósforo trivalente)
Eliminación sinperiplanar
Sulfóxido de fenilmetilo
Sulfona de fenilmetilo
OXIDACIÓN A SULFONAS (CON PERÓXIDOS O PEROXIÁCIDOS)
ELIMINACIÓN SINPERIPLANAR
Eliminación estereoespecífica
Método de introducción de una doble ligadura en a a un grupo electroatractor (carbonilo de la lactona)
a a
Isomerización de un sulfóxido en otro por un proceso de eliminación-adición
S
O
CALOR
S
OH
S
O
FORMACIÓN DE CARBANIONES
Los sulfóxidos con un enlace C-H en posición a al azufre forman carbaniones sulfinilo, DISIMIL SODIO a partir del DMSO
Reacción reportada por corey en 1960
SULFÓXIDOS METALADOS EN a
H3C S CH2
O
H
Na HH3C S C
O H
H H3C S C
O H
H H H+Na
Reacciones que ilustran la versatilidad del disimilsodio
Importancia del tipo de catión en reacciones de adición de los carbaniones en a al sulfóxido
Problemas cuando están presentes dos hidrógenos diastereotópicos en a a grupo sulfóxido
En la síntesis de la biotina reportada por Marquet, se hace uso de una metalación-alquilación estereocontrolada
Se pueden preparar otros sulfóxidos sustituídos conteniendo otros grupos electroatractores en posición a
H3CS
CH3
S
O
H
O
El tiometildimetilsulfóxido se usa como un reactivo “umpolong”, equivalente al siguiente anión del formilo:
Si se compara el tiometildimetilsulfóxido con el 1,3-ditiano:
Se recalcan: 1) Facilidad de formación del anión 2) Facilidad de hidrólisis
Sulfóxidos sustituídos conteniendo otros grupos electroatractores en posición a
SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES ÓPTICAMENTE ACTIVOS
SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES ÓPTICAMENTE ACTIVOS
SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES ÓPTICAMENTE ACTIVOS
DESPLAZAMIENTO [2,3]-SUPRAFACIAL
TRANSFERENCIA DE QUIRALIDAD [1.3]
INTERMEDIARIO SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS
SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES ÓPTICAMENTE ACTIVOS
Reacciones de sulfóxidos con reactivos electrofílicos
CONTROL TERMODINÁMICO
CONTROL CINÉTICO
HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE ALCOXISULFONIO
Reacciones de sustitución en el S
Reacciones de sustitución en el C
Reacciones de eliminación
Reacciones de Pummerer
Reacciones de oxidación. Se basan en reacciones de sustitución en el S y en reacciones de eliminación
Reacciones de oxidación Pfitzner-Moffat y de Swern
Reacción de oxidación Pfitzner-Moffat
REACCIÓN DE OXIDACIÓN SWERN
Si la temperatura no se mantiene a -78°C, se puede obtener una mezcla de tioacetales
NEW ODORLESS METHOD FOR THE COREY–KIM AND SWERN OXIDATIONS UTILIZING DODECYL METHYL SULFIDE (Dod-S-Me)
S.-I. Ohsugi, K. Nishide, K. Oono, K. Okuyama, M. Fudesaka, S. Kodama, M. Node, Tetrahedron, 2003, 59, 8393-8398.
THE FLUOROUS SWERN AND COREY-KIM REACTION: SCOPE AND MECHANISM
D. Crich, S. Neelamkavil, Tetrahedron, 2002, 58, 3865-3870.
TANDEM OXIDATION/HALOGENATION OF ARYL ALLYLIC ALCOHOLS UNDER MOFFATT-SWERN CONDITIONS
J. Yin, C. E. Gallis, J. D. Chisholm, J. Org. Chem., 2007, 72, 7054-7057.
HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE ALCOXISULFONIO
Reacciones de sustitución en el S
Reacciones de sustitución en el C
Reacciones de eliminación
Reacciones de Pummerer
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL C
Se llegan a observar cuando se tratan alcoholes alílicos yo bencílicos con reactivos que utilizan al DMSO
HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE ALCOXISULFONIO
Reacciones de sustitución en el S
Reacciones de sustitución en el C
Reacciones de eliminación
Reacciones de Pummerer
Conversión de halogenuros primarios (o secundarios) activados a compuestos carbonílicos
REACCIONES DE ELIMINACIÓN
HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE ALCOXISULFONIO
Reacciones de sustitución en el S
Reacciones de sustitución en el C
Reacciones de eliminación
Reacciones de Pummerer
REACCIÓN DE PUMMERER
MÉTODOS DE SÍNTESIS
REACCIÓN SOBRE SULFONAS
REACCIÓN DE PUMMERER
LA FORMACIÓN DEL ILURO DE SULFONIO COMO INTERMEDIARIO SE HA DETERMINADO POR EXPERIEMNATOS CON MARCADO DE DEUTERIO, EXPLICA EL HECHO DE QUE CON SULFÓXIDOS NO SIMÉTRICOS LA REACCIÓN OCURRE NO POR FACTORES ESTÉRICOS SINO POR FACTORES ELECTRÓNICOS, YA QUE LA CARGA SE VA A ENCONTRAR POR EL LADO EN QUE ES MÁS ESTABLE EL INTERMEDIARIO
S
O
CH3
OO
O O
CALOR
S
O
CH3
O
O
S
O
CO
O
H H
NO SE FORMÓ
REACCIÓN DE PUMMERER
EN LAS SIGUIENTES REACCIONES SE MUESTRA EL ALCANCE Y LAS IMPLIACIONES SINTÉTICAS DE LA REACCIÓN DE PUMMERER
ÁCIDOS SULFÍNICOS
ÁCIDOS SULFÍNICOS Y SUS DERIVADOS
ÁCIDOS SULFÍNICOS Y SUS DERIVADOS
LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS NO SON MUY ESTABLES Y ES USUAL PREPARARLOS Y ALMACENARLOS EN FORMA DE SUS SALES
PRINCIPALES MÉTODOS DE PREPARACIÓN
ÁCIDOS SULFÍNICOS A PARTIR DE SULFONAS
ESTRUCTURA DE LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS
SON MÁS ÁCIDOS QUE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
SON ANIONES AMBIVALENTES, QUE PUEDEN REACCIONAR COMO NUCLEÓFILOS
O-ALQUILACIÓN
S-ALQUILACIÓN
S-ALQUILACIÓN
O-ALQUILACIÓN
TEORÍA HSAB
TEORÍA HSAB
OTROS EJEMPLOS
CLORUROS DE SULFINILO
REACCIÓN DE LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS (O SUS SALES) POR MEDIO DE UNA SOLVOLISIS CON TRICLORUROS DE ORGANOAZUFRE
ÉSTERES SULFINATO
(S)-p-TOLUENSULFINATO DE O-MENTILO
(R)-TOLUILETILSULFONA
EN EL CASO DE LOS ÉSTERES SULFINATO DE ALILO OCURRE UN REARREGLO A LAS SULFONAS CORRESPONDIENTES (REARREGLOS SIGMATRÓPICOS-[2,3]
CONVERSIÓN DE LOS ÉSTERES SULFINATO EN SULFONAS ÓPTICAMENTE ACTIVAS
ÉSTER SULFINATO SULFONA
SULFONAS. Síntesis: oxidación de tioéteres y sulfóxidos. Reacciones: Alquilación de sulfonas. Eliminación reductiva
Una sulfona es un compuesto que tiene dentro de su estructura un grupo funcional sulfonilo el cual se encuentra unido a dos grupos alquilo o arilo. El átomo de azufre central esta doblemente enlazado a dos átomos de oxígeno y a su vez esta unido a grupos alquilo o arilo. La formula general es la siguiente
Uun ejemplo de la importancia que tienen las sulfonas es la DAPSONA, la cual se utiliza como un farmoquímico que se utiliza como un antibiótico en el tratamiento de la lepra, la dermatitis causada por el herpes, la tuberculosis o bien la neumonia
Es un medicamente farmacológico que es de uso común en combinación con la rifampicina y la clofasimina en terapias con multidrogas (MDT) para el tratamiento de infeciones de la Mycobacterium leprae (lepra)
Es un compuesto semisintético derivado de la Amycolatopsis rifamycinica (la cual se conoce formalmente como Amycolatopsis mediterranei y de la Streptomyces mediterranei). Se usa como antibiótico en los cócteles de drogas para terapias con multidrogas (MDT)
Rifampicina
Clofazimina
Clofazimina es un colorante riminofenazina el cual es soluble en grasas y que se usa en combinación con la rifampicina y la dapsona en el tratamiento de la lepra
Las materias primas para obtener a las sulfonas son los sulfuros, por medio de reacciones de oxidación. Los intermediarios en dichas reacciones de oxidación son los sulfóxidos:
MÉTODOS DE SÍNTESIS
MÉTODOS DE SÍNTESIS
REACCIONES LA REACCIÓN MÁS IMPORTANTE DESDE EL PUNTO DE VISTA SINTÉTICO ES LA FORMACIÓN DE α-SULFONILCARBANIONES Y SU POSTERIOR REACCIÓN CON DIFERENTES ELECTRÓFILOS PARA FORMAR SULFONAS SUSTITUÍDAS
INFLUENCIA DE UN GRUPO ELECTROATRACTOR EN POSICIÓN α AL CARBANIÓN
REACCIONES SUCESIVAS O DOMINÓ
CUANDO ESTÁN PRESENTES OTROS GRUPOS ELECTROATRACTORES EN EL CARBANIÓN SULFONILO E´S FACÍL LA REACCIÓN DE DESPROTONACIÓN (O LA ELIMINACIÓN DE DICHO GRUPO)
BAJO CONDICIONES APROPIADAS SE PUEDEN ABSTRAER DOS
HIDRÓGENOS DEL GRUPO α METILENO
REACCIÓN DE RAMBERG-BÄCKLUND
A través de esta reacción se convierte una α-halosulfona en un alqueno, en presencia de una base y con la eliminación de dióxido de azufre (anhidrido sulfuroso). El nombre de la reacción deriva de los nombres de dos investigadores suecos Ludwig Ramberg y Birger Bäcklund
J. Org. Chem., 1974, 39 (17), pp 2526–2531
USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA
USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA
USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA
SÍNTESIS DEL ÁCIDO CRISANTÉMICO
Formación de anillos de tres átomos a partir de una sulfona y un
aceptor de Michael
La esteroquímica se origina del arreglo más estable en el estado de transición
OLEFINACIÓN DE JULIA
La reacción de olefinación de Julia (tambioén conocida como la reacción de olefinación de Julia–Lythgoe ) es una reacción que se lleva a cabo con fenilsulfonas (1) las cuales se hacen reaccionar con aldehídos (o cetonas) para dar alquenos (3) después de llevar a cabo la funcionalización de un alcohol y posteriormente una eliminación reductiva empleando amalgama de sodio (Na(Hg)) o yoduro de Samario (II)
Mecanismo de la reacción
OLEFINACIÓN DE JULIA
Mecanismo de la reacción
OLEFINACIÓN DE JULIA
Aun cuando el carbanion no sea configuracinal o conformacionalmente estable, éste prefiere presentar un rearreglo con los grupos R lo más apratado posible entre ellos para dar el alqueno (E):
Mecanismo de la reacción
OLEFINACIÓN DE JULIA
Use of Samarium Diiodide as an Alternative to Sodium/Mercury Amalgam in the Julia-Lythgoe Olefination G. E. Keck, K. A. Savin, M. Weglarz, J. Org. Chem., 1995, 60, 3194-3204.
Se escribe el uso del yoduro de samario (SmI2) en una reacción de eliminación reductiva de 2-acetoxisulfonas (reacción de olefinación de Julia-Lythgoe) y la ruptura reductiva de vinilsulfonas. Se comparó el método con método reudctivo clásico de Na/Hg
Propuesta de mecanismo alterna
Sulfoxides in Julia-Lythgoe Olefination: Efficient and Stereoselective Preparation of Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Olefins
Pospisil, T. Pospisil, I. E. Marko, Org. Lett., 2005, 7, 2373-2376.
A modification of the classical Julia-Lythgoe olefination using sulfoxides instead of sulfones affords 1,2-di-, tri-, and tetrasubstituted olefins in moderate to excellent yields and E/Z selectivity. The mild conditions involve in situ benzoylation and SmI2/HMPA-mediated reductive elimination as key steps
SYNTHESIS OF VINYL SULFONAMIDES USING THE HORNER REACTION
D. C. Reuter, J. E. McIntosh, A. C. Guinn, A. M. Madera, Synthesis, 2003, 2321-2324
HETEROARILSULFONAS:
ÁCIDOS SULFÓNICOS. Síntesis: sulfonación de compuestos aromáticos. Detergentes. Dodecilbencensulfonato de sodio Derivados de ácidos sulfónicos: Ésteres sulfónicos. Utilidad como grupos salientes en reacciones de sustitución nucleofílica. Cloruros de sulfonilo. Clorosulfonación. Sulfonamidas. Obtención de fármacos Propiedades Espectroscópicas: I.R., R.M.N.-1H y Espectrometría de Masas.
ÁCIDOS SULFÓNICOS
ÁCIDOS SULFÓNICOS Y SUS DERIVADOS
LOS ÁCIDOS SULFÓNICOS SE ENCUENTRAN DENTRO DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS MÁS FUERTES, ALGUNOS DE ELLOS SON COMPARABLES AL ÁCIDO SULFÚRICO EN ACIDEZ
Los ácidos sulfónicos presentan una solubilidad apreciable en la mayoría de los disolventes orgánicos, por lo que se usan como catalizadores ácidos en disolventes apróticos
Ventajas: no son oxidantes y sus bases conjugadas no son nucleofílicas
PARA MEDIOS ÁCIDOS, EN DISOLVENTES NO POLARES, EL ÁCIDO TRIFLUOROMETANSULFÓNICO (ÁCIDO TRÍFLICO) ES EL REACTIVO PREFERIDO
HALOGENUROS DE SULFONILO
A PARTIR DE BENCENO CON UN EXCESO DE ÁCIDO CLOROSULFÓNICO
A PARTIR DE ÁCIDOS SULFÓNICOS CON CLORUROS DE FÓSFORO O CON HALOGENUROS DE TIONILO
A PARTIR DE BENCENO CON UN EXCESO DE ÁCIDO CLOROSULFÓNICO
1ª. PARTE DE LA REACCIÓN. REACCIÓN DE SULFONACIÓN (SEA)
ANHÍDRIDO MIXTO SULFÚRICO-SULFÓNICO
2ª. PARTE DE LA REACCIÓN. FORMACIÓN DEL CLORURO DE SULFONILO
• Si se convierte en un tosilato (un muy buen grupo saliente) si puede reaccionar con un nucleófilo fuerte (base)
ALCOHOL COMO UN ELECTRÓFILO
CH3
S
O
OO
C
TOSILATO = TsO-
Grupo TOLUENSULFONATO
ÉSTERES SULFONATO
SE HAN UTILIZADO COMO SUSTRATOS REACTIVOS EN REACCIONES DE SUSTITUCIÓN O DE ELIMINACIÓN
ETANOL
Tosilato de alquilo, ROTs Un éster p-toluénsulfonato
TsOH Ácido p-toluensulfónico
FORMACÍON DEL ÉSTER TOSILATO
CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN ÉSTERES SULFONATO
piridina
Un cloruro de sulfonilo Un éster sulfonato
piridina
REACCIÓN DE SCHOTTEN-BAUMANN
FORMACÍON DEL ÉSTER TOSILATO
Cloruro de p-toluensulfonilo TsCl, “cloruro de tosilo”
CO
H
CH3
S
Cl
OO N
CH3
S OO
OH
C
CH3
S
O
OO
C
ROTs, Un éster tosilato
Varios cloruros de sulfonilo son capaces de activar a los grupos -OH
cloruro de para-toluensulfonilo
cloruro de metansulfonilo
cloruro de trifluorometansulfonilo
REACCIONES DE LOS ÉSTERES TOSILATOS
Ó ELIMINACIÓN
SUSTITUCIÓN
piridina (sustitución)
(eliminación)
Reacciones SN2 de Tosilatos
• Con un ion hidróxido produce un alcohol
• Con un ion cianuro produce un nitrilo
• Con un ion haluro produce un haluro de
alquilo
• Con un ion alcóxido produce un éter
• Con amoniaco produce una sal de amina
• Con LiAlH4 produce un alcano
Resumen de las reacciones de los
tosilatos
DEALQUILO
R OTs + O R' R O R' + OTs
ALCÓXIDO
R OTs + O R' R O + OTs
ALCÓXIDO ÉTER
NH3R OTs + R NH3 OTs
AMONIACO SAL DE AMINA
LiAlH4
DOBLE DE
LITIO Y
ALUMINIO
R OTs + O H R O H + OTs
HIDRÓXIDO ALCOHOL
R OTs + C N R C N + OTs
CIANURO NITRILO
R OTs + Br R Br + OTs
BROMURO BROMURO
R OTs + R H + OTs
HIDRURO ALCANO
FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS
Oscar Heinrich Daniel Hinsberg Químico alemán
FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS
REACCIÓN DE HINSBERGH
Soluble en
agua
Soluble en agua
Neuralizado
con la base
Sólido insoluble
Amina 3ª-
Amina 2ª-
Amina 1ª-
FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS
CONDICIONES DE REACCIÓN DE SCHOTTEN-BAUMAN
Amina primaria
Soluble
Insoluble
Amina secundaria
No hay reacción
Insoluble
Amina terciaria
Insoluble
Soluble
ACIDEZ DEL ENLACE N-H EN LAS SULFONAMIDAS
Org Lett. 2003, Sep 4;5 (18):3313-5
Constantin Fahlberg (1850-1910)
Remsen, Ira 1846-1927
1879
Ira Remsen y Constantin Fahlberg en la Johns Hopkins University sintetizaron la sacarina
+ isómero para
oxidación
orto-toluensulfonamida
Sacarina
Antranilato de metilo
Sacarina
El citrato de sildenafil, que se vende como Viagra, Revatio y bajo otras marcas registradas, es una droga que se utiiza para el tratamiento de la disfunción erectil y la hipertención arterial pulmonar (PAH). Fue desarrollada y comercializada por la Compañía Farmacéutica Pfiser
REACCIONES BASADAS EN LAS SULFONILHIDRAZINAS
DESCOMPOSICIÓN TÉRMICA
REACCIÓN DE BAMFORD-STEVENS
Reacción de Bamford-Stevens
MECANISMO: EL PRIMER PASO CONSISTE EN LA FORMACIÓN DEL DIAZO COMPUESTO 3.
William Randall Bamford Thomas Stevens Stevens
USO DE UNA BASE SUAVE
EN DISOLVENTES PRÓTICOS, EL DIAZO COMPUESTO 3 SE DESCOMPONE EN EL CARBOCATIÓN 5.
EN DISOLVENTES APRÓTICOS, EL DIAZOCOMPUESTO 3 SE DESCOMPONE EL CARBENO 7
DISOLVENTE
EJEMPLO
REACCIÓN DE SHAPIRO
Robert H. Shapiro
CAMBIO: USO DE UNA BASE FUERTE
REACCIÓN DE SHAPIRO: SE INICIA CON EL ALCANFOR (1) Y SE FORMA UNA TOSILHIDRAZONA (2) Y AL HACERLA REACCIONAR CON METILITIO (b) EN EXCESO SE FORMA EL VINILITIO (3). LA ADICIÓN DE AGUA (c) PERMITE OBTENER EL 2-BORNENO (4) Y POR EL OTRO LADO SI SE ADICIONA UN BROMURO DE ALQUILO AL VINILLITIO (d) SE OBTIENE 5
EJEMPLO
EJEMPLO
2,4,6-TRI-(ISO-PROPIL)BENCENSULFONILHIDRAZONAS, TRISILHIDRAZONAS
EJEMPLO
Generation of Phosphoranes Derived from Phosphites. A New Class of Phosphorus Ylides Leading to High E Selectivity with Semi-stabilizing Groups in Wittig Olefinations
V. K. Aggarwal, J. R. Fulton, C. G. Sheldon, J. de Vicente, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6034-6035.
proposed reaction pathway
proposed reaction pathway
REACCIÓN DE ESCHENMOSER
Albert Eschenmoser
EJEMPLO