Compreensão do teste genético BRCA e indicações

Dr Rodrigo GuindaliniMedical oncologist - CLION, Salvador, BA

Head - Centro de Genética e Prevenção de Câncer da CAM

Postdoctoral fellow - FMUSP / ICESP

PhD - FMUSP / ICESP

Ex-fellow - University of Chicago

Esporádico90%

Hereditário10%

BRCA1BRCA2

?

Ca de Mama TN ,40a

Ca de Ovário, 45a

Ca de Mama, 39aCa de Mama, 45a

Ca Ovário, 58a

Quem é o melhor candidato para testar em famílias de alto risco para mama/ovário hereditário?- Paciente com diagnóstico de câncer relacionado com a hipótese diagnóstica (mama/ovário/próstata)- Paciente com diagnóstico de câncer em idade mais jovem

• BRCAPRO

• BOADICEA

• Tyrer-Cuzick

• BCRAT

• Breast cancer surveillance consortium

BRCA1

BRCA2

MLPA

• Trabalhoso• Demorado• Caro

Resultado negativo nãoexclui a possibilidade de

câncer hereditário

Patogênica – categoria 5

Provavelmente patogênica – categoria 4

Variante de significante incerto – categoria 3

Provavelmente benigno – categoria 2

Benigno – categoria 1

Candidatasao uso de

iPARP

TesteGenético

PositivoCategorias 4 e 5

• Mutação (provavelmente) patogênica foi identificada

• O gene mutado não é funcionante

• Todas as medidas personalizadas de manejo clínico e cirúrgico devem

ser instituidas a depender gene mutado

• Candidata ao uso de iPARP

• Não foram identificadas mutações com relevância clínica

• Mutações (provavelmente) benignas podem ter sido identificadas:

• elas não tem relevância clínica

• de forma geral, elas não são reportadas no laudo

• Não candidata ao uso de iPARP

TesteGenético

NegativoCategorias 1 e 2

• Seu efeito sobre a função do produto gênico é desconhecida• O conjunto das evidências científicas não permite concluir se esta variante provoca ou não aumento

no risco de câncer• Não usar esse resultado para nortear decisões clínico-cirúrgicas• Maioria das variantes de significado incerto não serão patogênicas• Não candidata ao uso de iPARP

TesteGenético

Variante de

significado incerto

Categoria 3

Kuchenbaecker KB et al. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.

72% (65-79)

69% (61-77)

Risco cumulatio de câncer de mama napopulação geral ~ 12%

J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2240-2250.

Kuchenbaecker KB et al. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.

44% (36-53)

17% (11-25)

Risco cumulatio de câncer de ovário napopulação geral ~ 1-2%

From: Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Risk of Breast and Ovarian

Cancer

JAMA. 2015;313(13):1347-1361. doi:10.1001/jama.2014.5985

From: Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Risk of Breast and Ovarian

Cancer

JAMA. 2015;313(13):1347-1361. doi:10.1001/jama.2014.5985

Kuchenbaecker KB et al. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.

Situação Clínica

BRCA1 ou BRCA2

Portadora Câncer de mama

Portadora

Cirurgias redutorasde risco

Prevenção com medicamentos

Otimizar rastreamento

Situação Clínica

BRCA1 ou BRCA2

PortadoraCaracterísticas

Câncer de mama

Pathology of invasive breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation

carriers and ORs for predicting BRCA2 mutation carrier status

Nasim Mavaddat et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

2012;21:134-147

Age-specific proportions of pathologic subtypes of breast tumors

arising in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers

BRCA1

BRCA2

Nasim Mavaddat et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

2012;21:134-147

(Adeno)mastectomia na mama acometidaAdenomastectomia profilática

Ooforectomia profilática concomitanteQuimioterapia personalizada?*

Quimioterapia (neo)adjuvante

* Experimental: Platinas; iPARP

~ 6 meses

Adenomastectomia profiláticaOoforectomia profilática

RM mamas annual

Câncer de mama Cirurgia Metástase

iPARP

P

A

I

N

E

L

G

E

N

É

T

I

C

O

BRCA1

BRCA2

PainelMama

BRCA1

BRCA2

TP53

PALB2

CDH1

PTEN

STK11

ATM

CHEK2

NBN

NF1

BARD1

PainelMamaOvário

BRCA1

BRCA2

TP53

PALB2

CDH1

PTEN

STK11

ATM

CHEK2

NBN

NF1

BARD1

MLH1

MSH2

MSH6

PMS2

EPCAM

RAD51C

RAD51D

BRIP1

PainelMamaOvárioOutros

BRCA1

BRCA2

TP53

PALB2

CDH1

PTEN

STK11

ATM

CHEK2

NBN

NF1

BARD1

MLH1

MSH2

MSH6

PMS2

EPCAM

RAD51C

RAD51D

BRIP1

VHL

APC

MUTYH

RET

…

BRCA1

BRCA2

MLPA

• Trabalhoso• Demorado• Caro

BRCA1BRCA2TP53CDH1PALB2NBNCHEK2ATMBRIP1BARD1RAD51C...

• Fácil• Rápido (30-60 dias)• Barato (custo-efetivo)• Identifica mais mutações

• Nationwide sample of 1554 Brazilian patients with breast cancer referred for hereditary cancer panel testing at a single clinical diagnostic laboratory from 2015 through 2017

• NGS panels with 21–39 cancer susceptibility genes

• In total, 153 (10%) participants carried germline pathogenic mutations in BRCA1/2 and 146 (9%) in other cancer predisposition genes.

• A total of 778 individuals had 1 or more VUS (50%).

Guindalini RS et al, not published

0%

5%

10%

15%

20%

25%

0

50

100

150

200

250

300

350

BRCA1/2 Genes de alta penetrância Genes alta + moderadapenetrância

numero %

10%

13%

19%

Guindalini RS et al, not published

n total = 1554

BRCA129%

BRCA221%TP53

11%

MUTYH heterozygous10%

ATM8%

CHEK26%

PALB24%

BRIP12%

RAD51C2%

Outros7%

TOTAL CÂNCER DE MAMA (19%)N 1554

The Brazilian TP53 p.Arg337His (R337H) founder mutation corresponded to 71% of all

TP53 mutations, was related to 1.5% of all breast cancer cases, and was concentrated in South,

Southeast and Central-West regions of Brazil.

Guindalini RS et al, not published

BRCA128%

BRCA222%

TP5310%

MUTYH heterozygous12%

ATM7%

CHEK27%

PALB24%

BRIP11%

RAD51C2%

Outros7%

CÂNCER DE MAMA < 50A (20%)

BRCA137%

BRCA218%

TP5315%

MUTYH heterozygous18%

ATM4%

PALB24%

BRIP14%

CÂNCER DE MAMA < 35A (26%)

Guindalini RS et al, not published

Nat Rev Clin Oncol. 2016 Sep;13(9):581-8.

• Os critérios para testar estão sendo flexibilizados

• Painéis estão mais acessíveis e identificam mais variantes

• Cerca de 30-50% dos pacientes terão diagnóstico de VUS

• A identificação de pacientes portadoras BRCA1/2 pode modificar

condutas de rastreamento, prevenção e tratamento.