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EterocicliEterocicliEterocicliComposti ciclici contenenti uno o piComposti ciclici contenenti uno o piùù
eteroatomieteroatomi
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GeneralitGeneralitàà
• La maggior parte dei composti fisiologicamente attivi contengono anelli eterociclici.
• Gli eterocicli sono composti con una struttura carboniosa ciclica in cui uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da altri atomi (N, O, S).
• Vengono di solito indicati con nomi tradizionali• Gli anelli più comuni sono di solito di 5 o 6 atomi• Sono composti con caratteristiche molto diverse• Essi possono o no essere aromatici.
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EterocicliEterocicli non aromaticinon aromatici
• Gli eterocicli non aromatici si comportano in genere come i loro analoghi aciclici e non hanno bisogno di una trattazione separata.
• Per denotare la presenza e l'identitàdell'eteroatomo viene usato un prefisso:– azo- per l'azoto– osso- per l'ossigeno– tio- per lo zolfo
• La posizione dei sostituenti viene individuata numerando l'anello in modo che la posizione 1 sia occupata dall'eteroatomo
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EterocicliEterocicli non aromaticinon aromatici
Ossociclopropano(ossirano, ossido di etilene)
Metilazociclopropano(N-metilaziridina)
2-Fluorotiociclopropano(2-fluorotiirano)
Ossociclobutano(ossoetano)
3-etilazociclobutano(3-etilazetidina)
2,2-dimetiltiociclobutano(2,2-dimetiltietano)
Trans-3,4-dibromoossociclopentano(Trans-3,4-dibromotetraidrofurano)
azociclopentano(pirrolidina)
Tiociclopentano(tetraidrotiofene)
3-metilossocicloesano(3-metiltetraidropirano)
azocicloesano(piperidina)
3-ciclopropiltiocicloesano(3-ciclopropiltetraidrotiopirano)
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EterocicliEterocicli aromaticiaromatici
NH
O S
N
N
N
H
N
NN
NH
N
pirrolopirrolo furanofurano tiofenetiofene
piridinapiridina purinapurinachinolinachinolina
imidazoloimidazolo
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PiridinaPiridina• La piridina viene classificata tra i composti aromatici per
le sue proprietà: –– èè una molecola piana con angoli di legame di 120una molecola piana con angoli di legame di 120°°–– ha 6 elettroni ha 6 elettroni ππ, uno dei quali messo a disposizione dall, uno dei quali messo a disposizione dall’’atomo di atomo di
azotoazoto–– i quattro legami carbonioi quattro legami carbonio--carbonio sono di uguale lunghezza, carbonio sono di uguale lunghezza,
come pure i due legami carboniocome pure i due legami carbonio--azoto.azoto.–– non dnon dàà reazioni di addizione bensreazioni di addizione bensìì di sostituzione elettrofila.di sostituzione elettrofila.
• La piridina può essere considerata un ibrido di ibrido di risonazarisonaza delle delle due strutture mostratedue strutture mostrate, e può essere rappresentata con un cerchio che indica il sestetto aromatico
N N N1
2
3
4
5
6
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Orbitali nella piridinaOrbitali nella piridina
• Il doppietto elettronico dell’azoto non partecipa all’aromaticità e si trova su un orbitale sp2 sul piano dell’anello
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ProprietProprietàà fisichefisiche
• La piridina ha forma simile al benzene ma proprietà in parte diverse
• È miscibile con la maggior parte dei solventi organici ma per la presenza dell’azoto che è piùelettronegativo del carbonio può accettare legami idrogeno ed è quindi polare e miscibile anche con l’acqua
OHH
N
piridinapiridinabenzenebenzene
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BasicitBasicitàà• Poiché il doppietto presente sull’atomo di azoto
non fa parte del sestetto aromatico, la piridina èbasica (pKb = 9), anche se meno delle ammine alifatiche a causa della diversa ibridazione (sp2) dell’atomo di azoto.
• Con gli acidi forti forma i sali di piridinio e viene per questo usata per eliminare gli acidi forti che si formano come sottoprodotti nelle reazioni organiche.
N H Cl N+
H Cl+ +
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Reazioni di sostituzione Reazioni di sostituzione elettrofila aromaticaelettrofila aromatica
• La piridina reagisce con difficoltà con gli elettrofili in quanto l’anello è positivizzato dalla presenza dell’atomo di azoto. La reazione quando avviene porta alla sostituzione dell’atomo di idrogeno in posizione 3 che è la meno disattivata.
• Poiché spesso tali reazioni avvengono in condizioni acide, l’azoto viene protonato disattivando ancor più l’anello
N N
O2N
HNO3, H2SO4
lenta
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RiduzioneRiduzione
• La piridina può essere ridotta alla corrispondente ammina secondaria satura
N NH
3 H2
Pt
piridinapiridina piperidinapiperidina
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OssidazioneOssidazione
• La piridina non viene ossidata (come il benzene).
• Le piridine alchilate vengono ossidate sulla catena laterale ad acidi carbossilici
N
CH3
N
COOHKMnO4
33--metilpiridinametilpiridina(3(3--picolina)picolina) acido nicotinicoacido nicotinico
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Composti naturaliComposti naturali
• Gli anelli piridinici e piperidinici sono presenti in molti prodotti naturali come la nicotina o la piridossina (o vitamina B6)
N
NCH3
N
CH2OHCH2OH
CH3
OH
nicotinanicotina piridossinapiridossina
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Altri Altri eterociclieterocicli a sei atomia sei atomi
• Le reazioni di sostituzione elettrofila su questi composti avvengono sull’anello carbociclico che èmeno disattivato
N N
chinolinachinolina isochinolinaisochinolina
N
N
HOHMeO
N
MeO
MeOMeO
MeO
papaverinapapaverina(oppio)
chininachinina(antimalarico)
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Altri Altri eterociclieterocicli a sei atomia sei atomi
NN
N
N
piridazinapiridazina pirazinapirazina
N
N
N
N
OH
NH2
N
N
OH
OHCH3
N
N
OH
OH
pirimidinapirimidina
citosinacitosina uracileuraciletiminatimina
DiazineDiazine
Basi azotate DNA e RNABasi azotate DNA e RNA
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Altri Altri eterociclieterocicli a sei atomia sei atomi
• I colori rosso e blu di molti fiori o alimenti sono dovuti alla presenza di antocianine, che sono composti a struttura fenolica che contengono lo ione pirilio che è l’eterocicloaromatico a sei atomi contenente un atomo di ossigeno
O+
ione ione piriliopirilio
O+
OHOH
OH
OH
OH
OMe
petunidinapetunidina
AntocianineAntocianine
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EterocicliEterocicli a cinque atomia cinque atomi
• Essi sono aromatici in quanto il doppietto non condiviso presente sull’eteroatomo si trova su un orbitale p e fa parte del sistema π.
• Questo comporta che tali composti si comportano come gli aromatici e non danno le reazioni tipiche delle ammine, degli eteri e dei solfuri.
NH
furanofuranopirrolopirrolo tiofenetiofene
O S
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PirroloPirrolo
• L’azoto è legato a due atomi di carbonio e ad un atomo di idrogeno.
• Nel formare tali legami, l’atomo di azoto usa tre orbitali sp2
che giacciono in un piano e sono separati da angoli di 120°.• Il doppietto elettronico non condiviso occupa l’orbitale p non
ibridato.• La nuvola di elettroni che si trova sopra e sotto il piano
della molecola conterrà quindi sei elettroni (quattro dei quattro atomi di carbonio e due dell’atomo di azoto), ovvero il sestetto aromatico.
NH
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PirroloPirrolo
• La partecipazione del doppietto elettronico alla nuvola π rende il pirrolo molto meno basico della piridina e delle ammine in genere KKbb = 2.5 X 10= 2.5 X 10--1414.
• Il doppietto non è disponibile per formare un legame dativo con un protone e la protonazioneporterebbe alla perdita dell’aromaticità.
NH
pirrolopirrolo pirrolidinapirrolidina
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PirroloPirrolo
• Gli acidi molto forti protonano il pirrolo alla posizione C2 piuttosto che all’N.
• Il pirrolo è anche relativamente acido. La carica negativa che si forma dalla perdita del protone può essere delocalizzata, come nell’anione ciclopentadienile.
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PirroloPirrolo• Il pirrolo ha una forte densità elettronica
sull’anello, che lo rende estremamente reattivo verso la sostituzione elettrofila.
• L’attacco al C-2 è favorito perché l’intermedio ha una forma di risonanza in più.
Attacco dellAttacco dell’’elettrofilo al Celettrofilo al C--22
Attacco dellAttacco dell’’elettrofilo al Celettrofilo al C--33
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Furano e TiofeneFurano e Tiofene
• Furano e tiofene hanno strutture simili al pirrolo• L’eteroatomo contribuisce all’aromaticità del
sistema con uno dei doppietti di elettroni non condivisi. Il secondo doppietto è perpendicolare al sistema π.
• Subiscono analogamente al pirrolo reazioni di sostituzione elettrofila.
furanofurano tiofenetiofene
O S
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PirroloPirrolo• L’idrogenazione catalitica trasforma il
pirrolo e il furano nei corrispondenti composti eterociclici saturi pirrolidina e tetraidrofurano.
NH
NH
2 H2
Pt
pirrolidinapirrolidinapirrolopirrolo
furanofurano
O O2 H2
Pttetraidrofuranotetraidrofurano
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Composti naturaliComposti naturali• Anelli pirrolici condensati e sostituiti formano lo scheletro
di importanti pigmenti• Le porfirine, molto colorate, derivano dall’unione di 4 unità
di pirrolo. Formano chelati con molti ioni metallici.• Il sistema è molto importante perché costituisce l’unità
fondamentale dell’emoglobina e della clorofilla.
N NH
NNH
porfirinaporfirina
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Composti naturaliComposti naturali• L’emoglobina è formata da una porzione proteica detta
globina e un complesso ferro/porfirina detto eme. • L’atomo di ferro deve essere nello stato di Fe(II) perché
possa legare l’ossigeno. I gruppi emici che contengono Fe(III) non sono in grado di legarlo.
• L’emoglobina contiene 4 gruppi emici.• La mioglobina contiene un gruppo emico e agisce come
accumulatore di ossigeno nel tessuto muscolare.
emeeme
N N
NNFe
CH2CH2COOHHOOCCH2CH2
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Composti naturaliComposti naturali• La clorofilla è il pigmento verde delle
piante in grado di assorbire la luce visibile e trasformarla in energia chimica.
• Contiene un atomo di magnesio.
clorofilla aclorofilla a
N N
NNMg
HOOCCH2CH2OHOOCCH2CH2
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IndoloIndolo
• L’indolo è l’analogo del pirrolo come la chinolina lo è della piridina
• Il doppietto libero dell’N è aromatico e quindi non ha comportamento basico (pKb = 16.4)
• Da sostituzione elettrofila aromatica in posizione 3• Forma cristalli incolori con un forte odore che a bassa
concentrazione è gradevole e sa di fiori
IndoloIndolo
NH
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Composti naturaliComposti naturali
• I derivati dell’indolo si trovano largamente distribuiti in natura. Lo stesso indolo è stato estratto da diversi oli di fiori tra cui l’olio di gelsomino.
• Il derivato più importante dell’indolo è sicuramente l’aminoacido triptofano.
• La sua decarbossilazione e successiva ossidazione biologica in posizione 5 porta all’ormone serotonina, che modifica la pressione sanguigna, promuove la peristalsi e sembra coinvolta in fenomenifisici che avvengono nel cervello.
TriptaminaTriptaminaTriptofanoTriptofano
NH
COOH
HNH2
NH
NH2
NH
NH2
OH
SerotoninaSerotonina
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AzoliAzoli
• Il doppietto elettronico del secondo eteroatomo (N) non fa parte del sistema π e quindi sono basici
N
N
H
ossazoloossazoloimidazoloimidazolo tiazolotiazolo
O
N
S
N
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Composti naturaliComposti naturali
N
N N+
SOH
NH2 Cl
TiaminaTiamina(Vitamina B(Vitamina B11))
N
N
H
CH2
CH
HOOCNH2
istidinaistidina
N
N
H
CH2
CH2
NH2
istaminaistamina
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EterocicliEterocicli condensaticondensati
N
N NH
N
purinapurina
N
N N
N
O
O
N
N N
NHO
O
caffeinacaffeina teobrominateobromina
N
N NH
N
NH2
NH
N NH
N
O
NH2
adeninaadenina guaninaguanina