comment l'immunothÉrapie peut-elle lutter contre … 2018... · 2018. 10. 29. · comment...
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COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER
CONTRE CERTAINS CANCERS
Etienne MOUSSAY, PhD & Guy BERCHEM, MD, PhD
Tumor-Stroma Interactions, LECR, Department of Oncology, LIH
Service d’Hémato Cancérologie, Centre Hospitalier de Luxembourg
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SYSTÈME IMMUNITAIRE
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SYSTÈME IMMUNITAIRE
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SYSTÈME IMMUNITAIRE
Lymphocytes B Lymphocytes TMonocytes /
Macrophages
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Granulocytes – Cellules dendritiques – Cellules NK
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SANG
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LE CANCER
Cellule saine
Facteurs de l’environnement
(pollution, tabac, alcool, UV/Soleil)
Vieillissement
Virus et bactéries
Mutations
de l’ADN
Multiplication anormale
Formation d’une tumeur
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1- Diagnostique
2- Choix du traitement
3- Suivi du patient
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Trois types d’environnements tumoraux
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Adapter le
traitement
Médecine
personnalisée
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COMMENT CES MÉCANISMES SONT ILS
UTILISÉES POUR TRAITER DES PATIENTS
ATTEINTS D’UN CANCER
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Les bases de l’immuno-oncologie
Dr Guy Berchem MD, PhD
Oncologue Médical
Centre Hospitalier de Luxembourg
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La cellule tumorale d’ou vient elle?
Mutation Sensing
=> Repair
OR
Cell deathApoptosis
Chemical attackIrradiationOr just transcription error!
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Le cancer et le système immunitaire…
Ici, la cellule Cancéreuse perd son HLA (99% cas) Cellule tuée par système immunitaire
Mais maintenant, c’est quoi le système immunitaire dans ce contexte?
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La complexité du Microenvironnement tumoral
Balkwill et al, J Cell Science 2012
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Comment toutes ces cellules nous défendent elles contre les infections et le cancer?
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Coopération entre le système immunitaire inné et adaptatif dans le contrôle des cellules tumorales
Systeme immunitaire inné Système immunitaire adaptatif
MHC I
TAA
TCR CTL
Tumor cell
FasFasL
Cytotoxic granulesPerforinGranzyme B
Cell deathCD3+TCRab+CD8+CD4-CD28-
-
+
MHC I
récepteur ligandactivateur
Synapse
immunologique
NK
Synapse
immunologique
Celluleprésentatriced’antigènes
DendritiqueLymph BMacrophage
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Cytotoxicité T (CTL)
Cellule T
Cellule tumorale
Granule cytotoxique
avec Perforine et
Granzyme B
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En résumé:
Moyens du systèmeimmunitaire detuer les cellulestumorales
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APC, antigen-presenting cell.
1.Gajewski TF et al. Nat Immunol. 2013;14(10):1014-1022.
2.Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
3.Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-271.
Mais en réalité cela ne fonctionne plus bien quand la tumeur est installée.
Pourquoi?
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Comment fonctionnent les nouveaux inhibiteurs des Checkpoint?
Ipilimumab (Yervoy)Nivolumab (Opdivo), Pembrolizumab (Keytruda)Atezolizumab (Tecentriq)…
Pour que les lymphocytes n’attaquent pas les cellules normales il faut un frein….
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C’est quoi un Checkpoint?
34
Activateur
Activateur
Inhibiteur
Inhibiteur
Ipilimumab(Yervoy)
Nivolumab(Opdivo)Pembrolizumab(Keytruda)
Atezolizumab(Tecentriq)
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Prix Nobel de Médecine en 2018
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Ipilimumab (Yervoy) anti CTLA4
• Premier anticorps ciblant une molécule du checkpoint (CTLA4)
• Etudié dans le mélanome
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Ipilimumab, le premier medicament a montrerun avantage de survie dans le mélanome
métastatique
Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723
3 mo Très peu de réponses !!!
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Effets secondaires de grade 3 et 4
Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723
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Anti PD1• Pembrolizumab (Optivo) et Nivolumab (Keytruda)
ActivateurActivateur
Inhibiteur
Inhibiteur
Nivolumab(Opdivo)Pembrolizumab(Keytruda)
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Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:320-330
Nivolumab (anti PD-1)
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Nivolumab vs Ipilimumab
Weber et al. Lancet, 17, 7, 943-955, 2016
![Page 42: COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE … 2018... · 2018. 10. 29. · COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE CERTAINS CANCERS Etienne MOUSSAY, PhD & Guy BERCHEM,](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051906/5ff8ca400628876358772508/html5/thumbnails/42.jpg)
Nivolumab dans le mélanome avancé
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Slide 11
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Un exemple patient
Patiente de 58 ans, extensivement prétraitée qui avait fait uneréponse (et une hypophysite) préalable sur ipilimumab…
T 0 T 3 mois
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Mélanome adjuvant !!!
Weber J et al. N Engl J Med ;377:1824-1835
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Qu’en est il du cancer du poumon?Nivolumab en 2ème ligne….
N Engl J Med 2015; 373:123-135
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Pembrolizumab en 2ème ligne
N Engl J Med 2016; 375:1823-1833
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Puis études en première ligne (seul) chez patients avec Pd-L1 >50%
Reck M et al. N Engl J Med 2016;375:1823-1833
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Puis études Pembrolizumab en première ligne + chimio
Gandhi L et al. N Engl J Med 2018;378:2078-2092
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Etudes en néo-adjuvant!!!!
Presented By Jamie Chaft at 2017 ASCO Annual Meeting
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Ca marche dans quelles tumeurs?
• Mélanome (taux de réponse 40%)
• Poumon (taux de réponse 30%)
• Rein, Vessie, Merckel, lymphomes (Hodgkin, réponses 80%)…
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Mais quelles sont les toxicités ?
Système nerveux2 Système respiratoire1,2Yeux1,3 Peau1,2,4
Foie2,4 Cellules
hematopoietiques5
Système endocrinien2,4
Tractus gastro-intestinal 1-4
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![Page 54: COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE … 2018... · 2018. 10. 29. · COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE CERTAINS CANCERS Etienne MOUSSAY, PhD & Guy BERCHEM,](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051906/5ff8ca400628876358772508/html5/thumbnails/54.jpg)
Réactions cutannées
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Colites autoimmunes
• Diarrhée (sanglante parfois)
• Traitement corticoïdes
• Grade 2, 3
• Suspendre Opdivo jusqu’à la résolution des symptomes et lafin du traitement par corticoides, s’il s’est avère nécessairearrêter définitivement Opdivo
• Si Gr4, arrêter définitivement Opdivo
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Thumar et al, 2011; Weber, 2009; Image adapted from Kaehler et al, 2010.
Hypophysite
• Inflammation hypophyse
• Symptomes: Fatigue, mal de tête, perte libido, pressionderrière les yeux, nausee, amputation champs visuel
• Laboratoire
• Dim cortisol, testosterone, ACTH
• Radiographie• IRM
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Toxicités de la bithérapie Ipilimumab et Nivolumab
Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting
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Pseudo-progression
58
Progression apparente selon l’imagerie radiographique. Ce type de réponse peut survenirlorsque des lymphocytes T infiltrent le site tumoral et provoquent un élargissement de la tumeur ou l’apparition de «nouvelles» lésions à l’imagerie.
1,2
Cellules T –infiltrées dans
le site tumoral
I-O, immuno-oncology.
1.Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420.
2.Ribas A et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7116-7118.
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Toxicité financière…
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Que coute un traitement immuno?
•1 an de traitement coute environs 120 000 euros…
•En général si le traitement est un succès on continue 1-2ans…
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Merci !
« Vous avez malheureusement une maladie in…payable »
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Réserve
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Petit rappel immunologique
• Lignée lymphoïde
• Lymphocytes B (responsables de l’immunité humorale)
• plasmatocytes
• présentateurs d’antigène
• cellules mémoire
• B régulateurs (autoimmunité)
• Lymphocytes T (responsables de l’immunité cellulaire)
• T cytotoxiques (CD8)
• T helpers (CD4)
• Natural Killers (NK)
• T régulateurs (immunosuppresseurs)
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Petit rappel immunologique
• Lignée myéloïde
• Globules rouges
• Plaquettes
• Granulocytes (TAN, tumor associated neutrophils)
• Monocytes
• Macrophages (M2, très immunosuppressifs)
• MDSCs (myeloid derived supp. cells, très immunosuppressifs)
• TAMs (tumor associated macrophages)
• Cellules dendritiques (présentateurs d’antigènes)
• …..
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La surveillance immunitaireIdentification et élimination des cellules cancéreuses par le système immunitaire1-5
65
Traffic NK& destruction
tumorale
Amorçage/activation T-cell
T-cell activées enmigration vers la tumeur et destruction
APC, antigen-presenting cell; NK, natural killer.
1.Abbas AK et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders;2012.
2.Mellman I et al. Nature. 2011;480:480-489.
3.Boudreau JE et al. Mol Ther. 2011;19(5):841-853.
4.Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th ed. New York, NY: Garland Science; 2001.
5.Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.
![Page 66: COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE … 2018... · 2018. 10. 29. · COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE CERTAINS CANCERS Etienne MOUSSAY, PhD & Guy BERCHEM,](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051906/5ff8ca400628876358772508/html5/thumbnails/66.jpg)
Cytotoxicité transmise par les lymphocytes B
66
Cellule B1
Cellules immunitaires – se lient aux Ag
circulants (sang, lymphe) grâce aux
récepteurs lymphocytaires
Activées, les cellules B différenciées
migrent vers le plasma, où de grandes
quantités d’Ac dirigés contre l’Ag tumoral
spécifique seront secrétés.1
Cellule Natural Killer 1,2
Lymphocytes cytotoxiques
dirigés contre les cellules
infectées ou malignes –
reconnaissant l’anticorps à
la surface cellulaire
1.Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th ed. New York, NY: Garland Science;
2001.
2.Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-271.
![Page 67: COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE … 2018... · 2018. 10. 29. · COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE CERTAINS CANCERS Etienne MOUSSAY, PhD & Guy BERCHEM,](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051906/5ff8ca400628876358772508/html5/thumbnails/67.jpg)
Coopération entre le système immunitaire inné et adaptatif dans le contrôle des cellules tumorales
Systeme immunitaire inné Système immunitaire adaptatif
MHC I
TAA
TCR CTL
Tumor cell
FasFasL
Cytotoxic granulesPerforinGranzyme B
Cell deathCD3+TCRab+CD8+CD4-CD28-
-
+
HLA
récepteur ligandactivateur
Synapse
immunologique
NK
Synapse
immunologique
Celluleprésentatriced’antigènes
DendritiqueLymph BMacrophage
Présomption d’innocence
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68
Cellules présentatrice de
l’Ag1,2
Captent l’antigène(s) infectieux ou
tumoral et le scinde en segments
peptidiques de plus petites tailles
Cellule T 1,2
APC présente l’antigène aux
cellules T «naïves», qui
reconnaissent l’Ag tumoral
APC, antigen-presenting cell.
1.Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-489.
2.Boudreau JE et al. Mol Ther. 2011;19(5):841-853.
Cytotoxicité transmise par les lymphocytes T
![Page 69: COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE … 2018... · 2018. 10. 29. · COMMENT L'IMMUNOTHÉRAPIE PEUT-ELLE LUTTER CONTRE CERTAINS CANCERS Etienne MOUSSAY, PhD & Guy BERCHEM,](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051906/5ff8ca400628876358772508/html5/thumbnails/69.jpg)
Normoxia Hypoxia
Autophagy makes tumor cells resistant to NK cell killing
NK cells (PKH26 red) LC3-GFP MCF-7