Colite ulcerosa: stato dell’arte

Gaetano Inserra

Prof. Aggregato di Gastroenterologia

Università di Catania

U.O. Medicina Interna

AOU Policlinico – V. Emanuele

Catania, 17/04/2012

COLITE ULCEROSA

E’ una malattia della mucosa

E’ meno gravata da complicanze

Può essere guarita dalla colectomia

In molti pazienti ha un decorso di lieve entità

MA……….

EPIDEMIOLOGIA

In the UK

Incidence of UC: approx 10-20 per 100 000 p/y

Incidence of CD: approx 5-10 per 100 000 p/y

(Carter et al 2004)

Incidence of IBD in children <16 yrs: 5.2 per 100 000 p/y (Sawczenko & Sandhu 2003)

EPIDEMIOLOGIA

Prevalence - The number of people suffering from a particular disease at any one time in a defined population, usually expressed as rate per 100 000 of the population.

In the UK

UC: 100 – 200 per 100 000

CD: 50-100 per 100 000 (Carter et al 2004)

Combined prevalence: 150-250 per 100 000 in Northern Europe (Baburajan & Parkes 2003)

EPIDEMIOLOGIA

IN Europa:

50.000- 68.000 nuovi casi/ anno di colite ulcerosa

23.000- 41.000 nuovi casi/anno di malattia di Crohn

City Period Incidence/100000

Milan 91-93 8.8

Florence 90-92 9

Reggio Emilia 91-93 8.7

Modena 89-92 3.4

Bologna 89-92 3.4

Avellino 89-92 5.1

L’Aquila 89-92 8.5

Messina 89-92 7.1

Palermo 91-93 10.5

Incidenza di CU in Italia

8.5/105

5.8/105

10

5

mea

n 3-

yrs

inci

denc

e ra

te

UC CD

PALERMO

CD

9.3/105

2.5/105

10

5

mea

n an

nual

inci

denc

e

MESSINA

IBD incidence in Sicily

Vind et al, AJG 2006; 101:1274-82

+ 170%

+ 50%

Incidence of CD and UC in Copenhagen County/City

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Figure 2   Recent time trends in the incidence of ulcerative colitis

Expected

Observed

UC Severa mortalità

100%

0%

50%

1950 1965 1975 2005

I.v. steroidsOxford schedule

5-days regimenEarly colectomy policyNew drugs

CyA, IFX

Vickers CR, et al. J Gastroenterol 1981Daperno M, et al. Dig Liver Dis 2004

Truelove SC, et al. Br Med J 1955Edwards FE, et al. Gut 1963Jones HW, et al. Br Med J 1987

% pazienti che ritengono che la loro vita sia condizionata dalla malattia

Percentuale cumulativa di colectomia nella CU Studio T2K

Moum B, UEGW 2005

20 400 1008060 120 140

0

.06

.08

.04

.12

.10

.02

Nord

Sud

0,03910Sud

0,10750Nord

RischioN

p=0,012

Mesi

Storia naturale della RCU

Langholz E et al. Gastroenterology 1994.

Evoluzione della RCU da 3 a 7 anni Dopo la diagnosi (in %) (n = 600)

Attività clinica

attivo

Remissione

D 3 7

18%

57%

25%

≥3 anni: : 28%

<3 anni: : 29%

ANNI

% dei pazienti

Percentuale di incidenza di cancro colonrettale (CRC)per ogni paziente con CU

Eaden, Gut 2001

2% a 10 anni 8% a 20 anni 18% a 30 anni

Rischio di cancro colonrettale

Frequenza delle complicanze della CU in base all’estensione della malattia

Farmer RG et al. Dig Dis Sci. 1993;38:1137-1146

Colite tossica, fulminante o severa

Dilatazione tossica

Chirurgia

Sanguinamento% P

azie

nti

Colite totalen=410

Proctiten=516

Tutten=1116

Colite sinistran=190

70

60

50

40

30

20

10

0

Effetti del fumo e della appendicectomia sul decorso della CU

Cosnes, Gut 2002

50

30

10

0

0 24 48 72 96 120 144 168

Mesi

Pro

bab

ilità

di c

ole

ctom

ia (

%) Non fumatori

No appendicectomia

FumatoriNo appendicectomia

Non fumatori appendicectomia

Fumatoriappendicectomia

Storia naturale della terapia con corticosteroidi nella CU

Lungo termine

Risposta prolungata49% (36%–62%)

Dipendenza da CS22% (13%–34%)

Breve termine

54% (41%–67%)

30% (19%–43%)

16% (8%–27%)

Risposta completa

Risposta parziale

Nessuna risposta

Attività della malattia

Attività della malattia

Attività della malattia

Faubion WA, Gastroenterolgy 2001

Probabilità di chirurgia in tutti i pazienti

100

29% (18%–41%)

0

20

40

60

90

0 30 60 90 182 365Giorni

La Colite Ulcerosa è una malattia progressiva

1. Estensione

• Presente nel 27-54% dei pazienti

• Influenza: Terapia Attività Rischio colectomia e ricoveri Rischio cancro e mortalità

Fattori di rischio:• Età giovane• Manifestazioni extraintestinali• Non fumatori• Malattia refrattaria

Probabilità comulativa di estensione della Colite Ulcerosa

Langholz E et al. Scand J Gastroenterol. 1996;31:260-266

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Anni dopo la diagnosi

100

80

60

40

20

0

%

Proctosigmoiditi

Colite sinistra/estensiva

2. Formazione di stenosi

Incidenza stimata tra l’1,5 e l’11%

Dovuta soprattutto a fibrosi ma anche a ipertrofia e contrazione dello strato muscolare

Correlala a maggiore durata di malattia

3. Pseudopoliposi e ponti fibrosi

Incidenza: 12.5%

Potenziali cause di sanguinamenti e anemizzazione

Pseudopolipi giganti (rari) Causa di occlusioni o severa protidodispersione

Ponti fibrosiReport come causa di urgenza ed incontinenza fecaleanche in assenza di infiammazione

4. Dismotilità del colon

Ridotta contrattilità soprattutto quella segmentanteFeci molli o diarrea anche in assenza di flogosi

5. Disfunzioni anorettali

Causa di urgenza, tenesmo e incontinenza fecaleIngrandimernto dello spazio presacrale

Studi manometrici: retto ipersensibile e meno compliante

6. Alterata permeabilità

Presente sia nelle fasi attive che in quiescenza

Potenziali complicazioni della colectomia nella Colite Ulcerosa

Mortalità (<0.5%) Occlusione intestinale Diarrea (5-10 evacuaz/die) Incontinenza fecale Pouchite (46%) Fistola sulla pouch Impotenza (1.2%) Diminuzione fertilità nella donna (56-98%)

Etiopatogenesi

Ipotesi patogenetica

In soggetti geneticamente predisposti, alcuni stimoli ambientali e/o della flora intestinale determinano una perdita dei meccanismi di controllo dellinfiammazione con conseguente squilibrio dei mediatori della flogosi a favore di una amplificata produzione di citochine proinfiammatorie.

Environmental factors

Genes Immunesystem

Smoking

Diet

Drugs

Geography and social status

Microbes andenteric flora

Permeability

Appendectomy

Inflammatorybowel disease

Life events

Hypothetical Stages in the Pathogenesis of IBD

Conception:Geneticsusceptibility

Birth: Exposureto environment

Immunoregulatoryimbalance

Abnormalpermeability

Microscopicdisease

Clinicaldisease

Priming event

Triggering event

Diagnosis

Seidman E. (MB Cohen et al., IBD, 1998)

Hypothetical causes of IBD

Bacteria

Permeability

Immune system

Environmental factor

Genetic

Differenze tra normale intestino e MICI

Fattori ambientali (Dieta, infezioni,Prodotti batterici, etc.)

Infiammazionemoderata

Perditadi tolleranza

MICI(Infiammazione non

controllata)

Tolleranza

Normale(Infiammazione controllata)

Normale(Infiammazione controllata)

Enteric flora

Proliferation Apoptosis

T cell activation

Increased apoptosis

Controlled inflammation

T cell activation

Proliferation Apoptosis

Normal apoptosis

Physiological inflammation

PathogensDietary antigens

Enteric flora

T cell activation

Proliferation

Apoptosis

Defective apoptosis

Crohn’s disease

Proliferation Apoptosis

T cell activation

Increased apoptosis

Controlled inflammation

T cell activation

Proliferation Apoptosis

Normal apoptosis

Physiological inflammation

PathogensDietary antigens

The key question in IBD pathogenesis:

HOW MANY THINGS MAY GO WRONG IN THE INTESTINAL MUCOSA?

Mucosal Immune System Activation

Payer´s PatchMLN

Luminal antigens

Naive T cellActivated T cellTh1/Th2

Endothelial cells

INFLAMMTION

Innate Immunuty

Mucosal Immune System Activation

Payer´s PatchMLN

Luminal antigens

Naive T cellActivated T cellTh1/Th2

Endothelial cells

INFLAMMTION

Adoptive immunity

Mucosal Immune System Activation

Payer´s PatchMLN

Luminal antigens

Naive T cellActivated T cellTh1/Th2

Endothelial cells

INFLAMMTION

Counter-regulatory systems

Apoptosis

IL-10/TGFb

SuppressorT cells

Polarized CD4+ T cells release distinct patterns of cytokines

Interferon (IFN)- g IL-4, IL-5, IL-9,IL-13

Th1 Th2

Polarized CD4+ T cells release distinct patterns of cytokines

Interferon (IFN)- g

CD

Th1

IL-4, IL-5, IL-9,IL-13

UC

Th2Th17

IL-17A, IL17F,IL-22 ? ?

Induction

Naive T cell

Th17

DC

TGF-1 + IL-6

IL-23 PLAYS A KEY ROLE IN EXPANDING TH17 CELL RESPONSES

Maintenance

IL-23IL-1, TNF

IL-21

P-19

IL-23

P-40P-35

IL-12

+ +

The subunit p40 is a functional component of both IL-12 and IL-23

Anti-IL-23p19 prevents Bir14 CD4+ cell-mediated colitis

Adapted from C O Elson, Gastroenterology 2007

Histological score

Th1

IFN-g

TNF-aIL-1b

Mo

TNF-a

MMPsMMPs

MMPs

Mucosal destruction

Stromal cells

Why doesn’t TGF- 1b switch off inflammation in Crohn’s?

TGF-bTGF-b TGF-b TGF-b TGF-b

TGF-bTGF-b

TGF-b

Th1Th1 Th1

TGFb

Smad4

Smad2/3 P

Smad2/3 P

Gene expression

Smad7

TGFbRITGFbRII

Smad7 blocks TGF-beta signalling

SMAD7

controls 1 2 3 1 2 3

CD1 2 3

UC

Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601

U S AS

SMAD7

Crohn’s disease

+ + +

P-SMAD3

SMAD3

TGF-b

TNF

SEB +

0

10000

20000

30000

40000

50000

0 0,1 1 10

tra

nsc

rip

ts/m

g t

ota

l RN

A

mediumsenseantisense

TGF-b (ng/ml)

Anti-sense to Smad7 allows TGF-b1 to inhibitTNF transcripts in Crohn’s

Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601

Regulatory T cells (Tregs) and mucosal immune system homeostasis

Izcue A et al., Immunol Rev, 2006

Regulatory T cells (Tregs) play a pivotal role in the maintenace of mucosal immune system homeostasis

Naive T cell Activated T cell

Th1/Th2

Tregs

FoxP3

COLITIS

TGF-beta-induced Regulatory T cells (Tregs) and colitis

Naive T cell Tregs

FoxP3TGF

b

Chen WJ et al. J Exp Med, 2003Fantini MC et al. J Immunol, 2004

Rag1-/-

Naive T cells+Tregs

Rag1-/-

Naive T

cells

Rag1-/-

Fantini MC et al. Gut, 2005

Smad7

Obiettivi della terapia delle IBD

• Induzione della remissione• Mantenimento della remissione (senza steroidi)• Mantenimento stato nutrizionale• Buona qualità di vita• Guarigione mucosa• Riduzione numero ricoveri ed interventi• Timing ottimale di eventuale intervento• Modifica della storia naturale della malattia• Prevenzione del cancro

Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005

ACT I & ACT II - mantenimento

Rutgeerts et al. NEJM 2005

Riduzione consumo steroidi (ACT 1)

*p=0.006

#

8/79 17/70 14/73

#p=0.03

*

18/70 12/737/79

Remissione SENZA steroidi alleSettimane 30 E 54 Dose mediana steroidi (mg)

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50

Placebo Ifx 5 mg/kg Ifx 10 mg/kg

x

me

dia

n im

pro

vem

ent

IBDQ : variazioni di 16 punti sono significative clinicamente

*

*

* p<0.001

*

Data on file, Centocor

Significativo miglioramento della qualità di vita con infliximab (ACT 1)

Ospedalizzazioni per RCU (fino alla settimana 54)

Incidenza per 100 anni-paziente

*p=0.019; †p=0.007; ‡p=0.003

40

2119 20

0

20

40

60

Placebo IFX 5 mg/kgIFX 10 mg/kg Combined IFX

Osp

ed

aliz

zazi

on

i p

er

1

00

an

ni-

pazi

en

te

*† ‡

Sandborn WJ, et al. UEGW 2007;(A)

Sandborn WJ, et al. UEGW 2007; (A)

Rischio di colectomia nei pazienti con RCU attiva (ACT 1 +2)

INFLIXIMAB IN SEVERE UC (45 pts)

7/24

14/21

Jarnerot G.et al Gastroenterology 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

Infliximab Placebo

Colectomy

Infliximab e RCU acuta graveRisultati a breve termine

• Migliore efficacia se 2 o più infusioni nell’induzione

>2 infusion

1 infusion

5%14% 35% 95%65%86%0%

25%

50%

75%

100%

Overall (n=83) 1 infusion (n=26) >=2 infusions (n=57)

Operated Non-operated

OR = 9.53 (95%CI 2.31-39.26)

p = 0.001

• Un decesso (1.2%) per legionellosi 11 giorni dopo IFX Kohn A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007

Mucosal healing

Mucosal Healing

1. Quanto è importante nell’influenzare il decorso della malattia?

Risultati ACT 1 e ACT 2

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

months

% fr

ee fr

om re

laps

e attività endoscopica 1-2

attività endoscopica 2-3

P < 0.0001

Endoscopic activity: remission or mild (0-1)Endoscopic activity: moderate or greater (2-3)

Meucci G, et al. DDW 2006 (A)

CUMULATIVE RELAPSE RISK ACCORDING TO ENDOSCOPIC HEALING AFTER 5ASA

Clinical remission at week 30 by mucosal healing at week 8

Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005

48%

10%

0%

25%

50%

75%

Mucosal healing at w8 No mucosal healing atw8

Perc

enta

ge o

f pati

ents

ach

ievin

g c

linic

al re

mis

sion

(%)

Mucosal Healing

2. Dobbiamo basare la terapia sul MH?

3. Il MH è associato a minori recidive dopo lasospensione della terapia?

Mucosal Healing

Qual è l’impatto del grado di guarigione intestinalesul decorso della malattia?

Qual è l’impatto della durata di malattia sullaguarigione intestinale?

Strategie terapeutiche

Strategie terapeutiche

Quali farmaci raggiungono il MH?

ACT 1 e 2

Post-hoc analisi ACT 1 e 2

Colombel et al, Gastroenterology 2011

Post-hoc analisi ACT 1 e 2

Colombel et al, Gastroenterology 2011

Mucosal healing

Ridotto tasso di colectomie

Ridotto uso di steroidi

Aumentato tasso di remissione senza steroidi

Salicilati

Steroidi orali o topici

Aza/6-MPInfliximab

Steroidi evCiclosporina o

InfliximabChirurgia

Terapia Step-up

Pazienti ambulatoriali Pazienti ricoverati

Adalimumab nella Colite Ulcerosa

Reinisch, Gut 2011

RCT multicentrico106 paz con CU moderata-severa naive agli anti-TNF

Remissione clinica a 8 settimane

Adalimumab nella Colite Ulcerosa

Sandborn, Gastroenterology 2012

P=0.19 P=0.04

RCT multicentrico 494 paz con CU moderata-severa

Remissione clinica