co-infections b et c isabelle barazer ch béziers rhevir 2007
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Co-infections B et C
Isabelle Barazer
CH Béziers
RHEVIR 2007
Introduction
• 360 M porteurs chroniques du VHB0,5% en France
• 170 à 200 M porteurs chroniques du VHC0,9% en France
• Modes de transmission communs Co-infections fréquentes
Dans les régions à forte prévalence HVB et Si risque contamination parentérale élevé
Points communs
• Risque d’évolution vers la cirrhose (B=2%,C=20%),le CHC (B=2%,C=4%)
• Présence du virus dans le sang (et le foie) des malades et des porteurs chroniques
• Transmission en milieu de soins (sang, produits biologiques, dispositifs médicaux réutilisables souillés)
• Transmission par Consommation de drogues (IV ou per-nasales) Certains actes corporels (tatouage, piercing)
• Transmission mère/enfant
Particularités du VHB
• Transmission par voie sexuelle et par la salive
• Vaccin efficace qui limite l’incidence de la maladie
Diagnostic de l’infection
• Diagnostic d’un contact avec le virus :Mise en évidence d’anticorps par la sérologieToujours précédés d’une fenêtre sérologiqueDépend de la capacité de réponse de l’hôte
• Mise en évidence d’une réplication virale :Détection du virus ou de ses composantsAg, ADN HBV, ARN HCV
Bilan de gravité de la maladie hépatique
• Aucun test virologique ne permet d’apprécier l’état hépatique
• Biopsie hépatique avec score des lésions (Métavir) Score activité Score fibrose
• Tests biologiques (Fibrotest)• Tests physiques (Fibroscan)
• CHC : AFP, échographie
Evaluation pré-thérapeutique
• Evaluation clinique : recherche de F associés (alcool, âge à la contamination, sexe..) et d ’une CI au traitement
• Typage du virus (génotypage) pour le VHC, pour le VHB?
• Quantification du virus circulantPCR en temps réel, en UI/ml
Cinétique des marqueurs virologiques dans lesérum au décours d’une hépatite B aiguë
Cinétique des marqueurs virologiques dans lesérum au décours d’une hépatite B aiguë
IgM anti-HBc
Profils sérologiques Ag HBs+/AC HBC+
Marqueurs virologiques
Ag
HBs
Ac anti-HBs
Ac anti-HBc
Ac anti-HBc
Ag Hbe
Ac anti-Hbe
ADN
IgG IgM
Hépatite chronique
+ - + - + - +
Mutants pré-core
+ - + - - + +
Porteur inactif + - + - - + -
Mutants S - - + - + - +
Schéma diagnostic Hépatite C
Ac antiHCV
Positifs Ac antiHCV
ARNNégatif
Hépatite aiguë :fenêtre sérologique longue : 66j (38 à 94)
Immuno-dépression (HIV)Si trt
Génotype
Charge virale
Co-infections B et C - Epidémiologie
• 10 à 30% patients Ag HBs+ ont des Ac anti-HCV
• 2 à 10% des patients Ac anti-HCV+ ont des marqueurs sérologiques B
• Prévalence sous évaluée• Co-infections plus fréquentes si
Toxicomanie Hémodialysés Greffés HIV Thalassémie Age >42ans ( 52,1+/-13,2) Sexe masculin (102/31)
Co-infections B et C - Formes cliniques
• Différents scénarios d’infections• Chronologie souvent difficile à connaître• Zones de forte endémie B
transmission B « verticale »Surinfection C
Co-infections B et C - Formes cliniques
• Hépatite aiguë B et C :
Peu d’études, peu de cas, des discordances…Sévérité moindre, disparition rapide AgHBs / Pic
ALT très élevéesFréquence de passage à la chronicité serait +
élevé que dans Hep C ou Hep B isolées« Dominance » de HCV
• Hépatites chroniques B et C :
Présentations cliniques sévères Pathologies décompensées si charge virale
HCV élevée Lésions histologiques sévèresProfils virologiques variés
le plus souvent, réplication virus B Peu de mutants pré-core
Co-infections B et C - Formes cliniques
Co-infections B et C - Formes cliniques
• Surinfection HCV sur hépatite B chronique :
Bien décrit en Asie (transmission B verticale) hépatites fulminantes ou sévères si Ag HBs + Fréquence supérieure de cirrhoseSurinfection HCV désordres hépatiques > à mono-
infection BTaux de mortalité voisin de 10%Contraste avec réplication de HBV : séroconversion
HBs et Hbe parfois observée
• Surinfection HBV sur hépatite C chronique :
Moins fréquent (« contagiosité » supérieure du VHB)Dg biologique facile (IgM anti-HBc) Fréquence élevée de formes fulminantesRisque accru de complications graves
(encéphalopathies, ascite..)Fréquence élevée de lésions histologiques sévèresDiminution charge virale C, disparition Ac anti-HCV
parfois décrite : « dominance » du VHB ?
Co-infections B et C - Formes cliniques
• Infection occulte B et HCV chronique :
Infection occulte B :• ADN VHB +, Ag HBs –• si Ac anti-HBc + : infection occulte séropositive • si Ac anti-HBc - : infection occulte séronégative
Prévalence infection occulte B en Europe de sud :• 8-14% des hépatites chroniques « cryptogénétiques »• 40% hépatites fulminantes• 60% CHC• 20 à 30% des hépatites chroniques C
Co-infections B et C - Formes cliniques
•Infection occulte B et HCV chronique Fréquence variable
• Supérieure en Asie• Technique dépendant
Etiologies :• Taux faible AgHBs ou fixation à un Ac (CI)• Infection B « résolue » • Mutations du gène S codant pour les protéines HBs
(G145R) ou mutation du gène de polymérase (15 à 39% selon études)
• Freinage ou masquage de la réplication du VHB par le VHC
•Infection occulte B et HCV chronique
Evolution
• Signes cliniques observés identiques si co-infection B « occulte » ou non.
• 33% d’évolution vers la cirrhose contre 19% si HCV chronique seul
• Taux d ’ALT , atteinte hépatique (histologie) > à HCV chronique isolée
• Rôle dans la carcinogénèse : ADN du virus B retrouvé dans le foie de 62% à 73% des
patients atteints de CHC infectés par le VHC et Ag HBs - (mutations A1762T et G1764A du promoteur du core) CHC étiquetés à tort d’étiologie VHC
• Co-infections occulte B et C :
Description plus récente76 patients avec lésions hépatiquesAgHBs,anti-HCV, ADN-HBV,ARN-HCV négatifsRecherche ADN-VHB et ARN-VHC intra-hépatiques
Co-infections B et C - Formes cliniques
• Co-infections occulte B et C :
17/76 ADN-VHB positif (occulte B) 35/76 ARN-VHC positif (occulte C) 24/76 ADN-VHB et ARN VHC positifs ( co-infections
occultes B et C) Pas de différence statistiquement significative
(clinique,épidémiologie) Quantité d ’ADN et d ’ARN intra-hépatiques similaires
si infection occulte isolée ou co-infection occulte % hépatocytes infectés similaire
Pas de différence entre infection occulte isolée ou mixte
Co-infections B et C - Evolution
• Hépatite fulminante :Risque supérieur si co-infections ou sur-infections /
infection B ou C seule
• Hépatites chroniques : Nombreux profils virologiques selon le virus
« dominant »
Risque élevé de progression vers la cirrhose et le CHC
Importance du traitement (ne pas méconnaître le virus « inhibé »)
Co-infections B et C -Evolution
•CHC :
Suivi de 400 cirrhoses, incidence :13,3% si co-infections,7% si HCV seul6% si HBV seul2% si AgHBs et Ac anti-HCV négatifs
Age CHC lié à co-infection âge CHC lié à mono-infection B âge CHC lié à mono-infection C
• CHC :
Génotypes : VHB : B et C sont associés au CHC au Japon, non
retrouvé dans bassin méditerranéen (fr du D) VHC : pas de lien prouvé entre génotype et CHC
pour le VHC (1b plus fréquent mais biais lié à la durée d’évolution)
HBV et HCV jouent un rôle synergique dans les processus de carcinogénèse (inflammation chronique, protéines virales, intégration génome pour le VHB)
L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C est un phénomène bien documenté
• Etudes in vivo :
titre Ag HBs chez le chimpanzé sur-infecté par le VHC
Charge virale B plus faible chez les Ag HBs+/anti-HCV+ que chez les Ag HBs+/anti-HCV-
Disparition Ag HBs, ADN-VHB sérique et intra- hépatique chez des patients co-infectés malgré une augmentation persistante des ALT
Co-infections B et C – Mécanismes d’interaction virale
Co-infections B et C – Mécanismes d’interaction virale
• Etudes in vitro :
Identification de la protéine core du VHC (capside) comme répresseur de la réplication du VHB ( ARNm du VHB, encapsidation et sécrétion particules virales)sérines en position 99 et 116
Récemment, on a montré que NS5a active la voie de la protéine kinase B qui elle-même inhibe la réplication du VHB.
Identification des cibles de la protéine core du VHC
• Protéine HBx du virus B : expression de l’ADN-VHB
• Polymérase du VHB (pol) : réplication du VHB et sécrétion des virions
Protéine core et HBx sont impliquées dans la carcinogénèse (souris transgèniques)