Clinical case on reduceddrug regimen with integrase

inhibitorsDr. Federico Pulido

Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre. Madrid

Caso Clínico• Varón 40 años• Heterosexual• Fumador (20 cig/día); Bebe 1 litro de cerveza/día. No drogas.• Diagnóstico en Mayo-1999 durante proceso febril autolimitado

• CD4: 843 (22%)• CV: 21.222 cop/mL• HLA-B5701 Negativo

• No se instauró TAR. Se programa cita para revalorar 2 meses después, pero el paciente no acude y se pierde seguimiento.

Caso Clínico

• El 12/1/2006 (7 años después), acude a urgencias con fiebre y disnea.

• Rx Tórax:

12/01/2006

Pregunta:

• La Rx me parece normal• La Rx me parece anormal• Lo que diga el Radiólogo• Lo que diga el Radiólogo

Pregunta: El diagnóstico más probable es:

• Otro

• Tuberculosis• Pneumocystis Jirovecii• Otro

• Pneumocystis Jirovecii

Caso Clínico

• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL

Pregunta: ¿Cuándo iniciar TAR?

• Tan pronto como se pueda• Cuando se haya curado la neumonía

ACTG A5164: TARV Inmediato vs Diferidoen pacientes con IOs Agudas

Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

TARV InmediatoInicio en 48 h tras aleatorización y en los 14 días tras iniciar tto de IO(n = 141)

TARV DiferidoInicio entre la semana 4 y 32

(n=141)

Pacientes VIH+ que inician tto para una IO o bacteriana aguda, confirmada o de sospecha*

(N = 282)

Estratificado por CD4+ < o ≥ 50, PCP, Infec. Bact, u otra IO.

48 sem.

48 sem.

•Se excluyen pacientes con TB e IOs sin tratamiento antimicrobiano efectivo.

•Se permiten: PCP, Infec. Bacterianas, criptococosis, MAC, Toxoplasmosis

Endpoint Primario con 3 categorías:– Progresión SIDA/Muerte– No progresión y CV ≥ 50 cop/ml.– No progresión y CV <50 cop/ml.

• 92% Naïve• Mediana basal de CD4+ : 29

cels/mm3; CV 5,07 log10 copias/mL

• Mediana de tiempo desde el inicio del tto de la IO y el TARV:

• TARV Inmediato: 12 días• TARV Diferido: 45 días

• Respuesta medida por el endpoint de 3 categorías similar en ambos grupos en la semana 48

Sin embargo, el endpoint secundario de progresión Sida/Muerte mejora con el tratamiento inmediato.

Prog

resi

ón a

Sid

a/M

uert

e en

se

man

a 48

(%)

100

80

60

40

20

0

14.224.1

Inmediato Diferido

P = 0.035

Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

ACTG A5164: TARV Inmediato vsDiferido en pacientes con IOs Agudas

Caso Clínico

• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL

• Se inicia TAR el 31/1/2006

Caso Clínico

• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL

• Se inicia TAR el 31/1/2006: TDF/FTC/EFV

Pregunta: ¿Con qué iniciar TAR en este paciente en la actualidad?• Con un IP potenciado• Con un inhibidor de la integrasa• Con un no nucleósido• Con un no nucleósido

TAR 2017: ¿Con que pauta empezar?

Guías GESIDA-PNS 2017

La “ausencia de evidencia” no es “evidencia de ausencia”.

"Absence of evidence is not evidence of absence.”(Donald Rumsfeld, US Secretary of Defense 2001-2006)

TASAS DE RESPUESTA EN LOS ENSAYOS FASE III de DTG (snapshot) por subgrupo en análisis combinado

Modificado de Raffi F et al. AIDS 2015, 29:167–174

Favorece a DTGDTG Comparador

CV Basal<100.000

CV Basal>100.000

CD4 <200

CD4 200-350

CD4 >350

Diferencia de porcentaje

262/309 (85) 230/308 (75)

679/758 (90) 659/764 (86)

109/135 (81) 101/136 (74)

334/380 (88) 285/349 (82)

334/380 (90) 503/587 (86)

RECUPERACIÓN INMUNOLÓGICA:Diferencia en el incremento de CD4 con DTG comparado con otros terceros agentes

1. Patel DA et al. PLoS One 2014

Favorece al comparador Favorece a DTG

Media (IC95%) de la diferencia

Ajustado por nucleósidosSin ajustar por nucleósidos

Meta-análisis en red de 31 ensayos clínicos, incluyendo 17.000 pacientes1

“El incremento de CD4 con DTG es significativamente mayor que con:

IPs: ATV/r, DRV/r y LPV/r,

No-Nuc: EFVy RPV”

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV RPV/DTG

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

Caso Clínico

• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)

• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias:

Pregunta: ¿Qué esperamos encontrar en el genotipo? • Mutaciones de resistencia a EFV• Mutaciones de resistencia a Nucleósidos• Mutaciones de resistencia a EFV y a Nucleósidos• Mutaciones de resistencia a EFV y a Nucleósidos

Resistencias tras fracaso con 2 AN + 1NN

Margot et al. Estudio 934, JAIDS 2009

Genotipo 30/11/2006 (Interpretación de la base de datos de Stanford realizada en Mayo-2017)

Caso Clínico

• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)

• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias: 103N (Resistente a EFV)

• Se localiza al paciente y se le propone participar en un ensayo clínico de tto de rescate.

• En el screening, con fecha 12/1/07 se realiza nuevo estudio de resistencias:

Genotipo 12/1/2007 (Interpretación de la base de datos de Stanford realizada en Mayo-2017)

Caso Clínico

• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)

• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias: 103N (Resistente a EFV)

• Se localiza al paciente y se le propone particpar en un ensayo clínico de tto de rescate.

• En el screening, con fecha 12/1/07 se realiza nuevo estudio de resistencias: 103N y 184V (Resistencia a EFV y 3TC/FTC)

Caso Clínico

• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

TDF/d4T/LPV/r

Caso Clínico

• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL• CV indetectable el 1/4/07• 9/2007 adherencia por farmacia 82%, pero CV<50• 5/5/2011: CV<50; CD4: 963; pero:

• Hiperlipidemia: TG: 1032, Col:224. • Lipoatrofia facial.• Hiperlactatemia asintomática.

¿Y ahora?

Caso Clínico

• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL• CV indetectable el 1/4/07• 9/2007 adherencia por farmacia 82%, pero CV<50• 5/5/2011: CV<50; CD4: 963; pero:

• Hiperlipidemia: TG: 1032, Col:224. • Lipoatrofia facial.• Hiperlactatemia asintomática.

• 28/5/11 cambio con CV<20 a TDF+ABC+ATV/r y se pauta fenofibrato

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV

TDF/d4T/LPV/r

TDF/ABC/ATV/r

RPV/DTG

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

Caso ClínicoEn 10/2014: • La Cr (que basalmente era 0,75 mg/dl) va incrementándose hasta 1,34 mg/dl

(CKD-EPI 61,8). Microalbuminuria confirmada 152 mg/g sin HTA ni DM.

• Se incrementa de nuevo la hiperlipidemia (TG: 832 mg/dl, Col: 279 mg/dl).

• Se cambia fibrato por atorvastatina.

5/2015:

• La Cr se normaliza: 0,87 mg/dL; • Se controla la hipercolesterolemia (Col 174 mg/dl) pero persiste hiperTG (1.008

mg/dl).

• Microalbuminuria 163 mg/g

Caso ClínicoEn 10/2014: • La Cr (que basalmente era 0,75 mg/dl) va incrementándose hasta 1,34 mg/dl

(CKD-EPI 61,8). Microalbuminuria confirmada 152 mg/g sin HTA ni DM.

• Se incrementa de nuevo la hiperlipidemia (TG: 832 mg/dl, Col: 279 mg/dl).

• Se cambia fibrato por atorvastatina.

5/2015:

• La Cr se normaliza: 0,87 mg/dL; • Se controla la hipercolesterolemia (Col 174 mg/dl) pero persiste hiperTG (1.008

mg/dl).

• Microalbuminuria 163 mg/g

Caso Clínico

• El 15/6/15 con CV<20: RPV+DTG.

Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 13-16, 2017; Seattle, WA

Change in Serum Lipids at Week 48Pooled Data Early Switch Phase

185,9 187,6

52,7 53,6

107,1 108,3

133,1 132,0

186,0 188,1

54,2 54,9

108,1 107,3121,3

133,1

0

50

100

150

200M

ean

valu

es, m

g/dL

Llibre et al. CROI 2017; Seattle, WA. Abstract 2421.

Totalcholesterol

HDL cholesterol

LDL cholesterol,calculated

Triglycerides

DTG/RPV CARBaseline Week 48 Baseline Week 48

3,8 3,83,7 3,7

0

1

2

3

4

5

Total cholesterol:HDL ratio

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV

TDF/d4T/LPV/r

TDF/ABC/ATV/r

RPV/DTG

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

Caso Clínico

• El 15/6/15 con CV<20: RPV+DTG.

• A 5/3/2017:• CV <20 copias/mL• CD4: 1.111 cel/mm3

• Cr: 0,97 mg/dl • Col t: 190 mg/dl• TG: 230 mg/dl

Conclusión

• RPV+DTG es la primera alternativa con evidencia científica suficiente para utilizar estrategias de simplificación sin nucleósidos (en presencia de resistencia y/o intolerancia) y sin Inhibidores de proteasa.