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Click-Chemie
Vortrag im Rahmen des MC2-Seminars:Manuel Schaffroth
Alexander Endres
08.01.2009H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075
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Gliederung
1. Motivation
2. Click-Chemie, was bedeutet das?
3. Click-Kriterien
4. Click-Reaktionen
5. Wasser als bevorzugtes Lösungsmittel5. Wasser als bevorzugtes Lösungsmittel
6. 1,3-Dipolare Cycloaddition
7. Bildung von oxidierten Elektrophilen
8. Nucleophile Öffnung gespannter Ringe
9. Anwendungen
10. Fazit
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Motivation
Heutige Wirkstoffentwicklung:
• Synthese von hochkomplexen Naturstoffen mit ausgedehnten Kohlenstoffgerüsten
• ungeeignet für schnelle und effiziente Synthese von WirkstoffenWirkstoffen
• Biologische Aktivität nicht an ein komplexes Kohlenstoffgerüst gebunden
• Synthese komplexer Stoffe nur im Ausnahmefall
• Allerdings ist dies natürlich sehr reizvoll für einen Chemiker
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Motivation
Die Natur als Vorbild:
• Knüpfung von Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen wesentlich bevorzugt bei Synthese von Biomolekülen
• Biopolymere (Proteine, Nucleinsäuren, Polysaccharide)• Biopolymere (Proteine, Nucleinsäuren, Polysaccharide)
– Polymere Kondensationsprodukte aus ca. 35 Bausteinen
– Nie mehr als 6 aufeinanderfolgende C-C-Bindungen (Ausnahme: aromatische Aminosäuren)
�Eine große Vielfalt an versch. Molekülen aus dem Repertoire an ca. 35 Bausteinen
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Motivation
Die große biomolekulare Diversität der Natur:
• Reaktivitäts- und Selektivitätssteuerung durch hochspezifische Biokatalysatoren, die Enzyme
• Diese Möglichkeit steht dem Chemiker nicht zur Verfügung und schränkt ihn dadurch stark ein
– Insbesondere im Bezug auf die Carbonylchemie zur Knüpfung von C-C-Bindungen
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Motivation
Problematik der Carbonylchemie:
• Versuch die Natur nachzuahmen
• Einsatz ausgedehnter Schutzgruppenoperationen
• Geringe thermodynamische Triebkraft
– Prinzip von LeChatelier– Prinzip von LeChatelier
– Koppeln mit exothermer Coreaktion
(Deprotonierung des Ketoesters bei der Claisen-Kondensation)
– Günstige entropische Einflüsse
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Motivation
Jedoch sind Reaktionen wie:
• Verknüpfungen,
• Funktionalisierungen und
• Umlagerungen
OHNE Bildung neuer C-C-Bindungen weit wenigerOHNE Bildung neuer C-C-Bindungen weit weniger
problematisch
� Bildung komplexer Kohlenstoffgerüste sollte der Natur überlassen werden
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Motivation
Trotz allem bleibt genug Raum für Entdeckungen:
Die Anzahl akzeptabler Wirkstoffkandidaten, die:
• ≤ 30 Nichtwasserstoffatome enthalten
• Molekülmasse ≤ 500• Molekülmasse ≤ 500
• Nur aus H, C, N, O, P, S, F, Cl, Br bestehen
• Stabil bei RT und gegenüber H2O und O2 sind
wird auf ca. 1062-1063 geschätzt
� Suche nach Wirkstoffen auf die Substanzen beschränken, die leicht herzustellen sind
R. S. Bohacek, C. McMartin, W. C. Guida, Med. Res. Rev. 1996, 16, 3-50H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075
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Click-Chemie, was bedeutet das?
Entwicklung von:
1. leistungsfähigen,
2. gut funktionierenden und
3. selektiven
Reaktionen zur effizienten Synthese!Reaktionen zur effizienten Synthese!
� neue Synthesestrategie auf der Grundlage weniger
nahezu perfekter Reaktionen
� Keine alternativer Weg zur Synthese komplexer Naturstoffe
H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075
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Click-Kriterien
Um in der Click-Chemie Anwendung zu finden, müssen
Reaktionen folgende Kriterien erfüllen:
• Modular anwendbar
• Breite Anwendbarkeit
• Sehr hohe Ausbeuten • Sehr hohe Ausbeuten
• nur nicht störende Nebenprodukte (leicht abzutrennen)
• Stereospezifität, nicht unbedingt enantioselektiv
• Einfache Reaktionsbedingungen
• Unempfindlich gegenüber H2O und O2
• Idealerweise dient H2O als Lösungsmittel
• Leichte Aufreinigung
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Die Petrochemie als Ausgangsbasis
• Cracken der Bestandteile des Erdöls liefert wenige reaktive Monomere
Da diese Verbindungen:
• In großen Mengen verfügbar und• In großen Mengen verfügbar und
• Leicht zugänglich sind,
eignen sie sich gut als Edukte der chemischen Synthese.
• Acetylenverbindungen eignen sich jedoch oftmals noch besser.
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Click-Reaktionen
• Cycloadditionen:
1,3-Dipolare Cycloaddition, Diels-Alder-Reaktion
• Nucleophile Substitutionen:
Ringöffnungsreaktionen von Epoxiden, Aziridinen, Aziridiniumionen und EpisulfoniumionenAziridiniumionen und Episulfoniumionen
• Nichtaldolartige Carbonylreaktionen:
Bildung von Harnstoffen, Thioharnstoffen, aromatischen Heterocyclen, Oximen, Hydrazonen und Amiden
• Addition an C-C-Mehrfachbindungen:
Epoxidierungen, Aziridinierungen, Dihydroxylierungen, Michael-Addition von Nu-H-Reaktanden
H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075
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Wasser als bevorzugtes Lösungsmittel
Viele der Click-Reaktionen verlaufen in H2O merklich besser als
in anderen org. Lösungsmitteln
�Mögliche Gründe hierfür:
1. Erhöhung der Reaktivität durch schlechtere Solvatation
2. Schnelle Anpassung an veränderte H-Brückenbindungen2. Schnelle Anpassung an veränderte H-Brückenbindungen
3. Selektivitätsgewinn durch Unterscheidung von harten/weichen Nucleophilen/Elektrophilen
4. Große Wärmekapazität und günstiger Siedepunkt
5. OH- und NH-Gruppen von Amiden haben keinen störenden Einfluss.
H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075
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1,3-Dipolare Cycloaddition
Die Huisgen-Reaktion von Aziden mit terminalen Alkinen:
+
1 : 1
Ist so für die Click-Chemie nicht anwendbar
� Eine wesentliche Verbesserung stellt die CuI-katalysierte Variante dar
1,4-Regioisomer 1,5-Regioisomer
1 : 1
Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, CuI-Catalyzed Alkyne–Azide “Click” Cycloadditionsfrom a Mechanistic and Synthetic Perspective, Eur. J. Org. Chem. 2006, pp. 51–68
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1,3-Dipolare Cycloaddition
CuI-katalysierte Huisgen-Reaktion:
Vorteile:
Ausschließlich das1,4-Regioisomer
Vorteile:
• Regioselektiv
• Aktivierungsbarriere wird um 11 kcal/mol gesenkt
� 107-fache Geschwindigkeitszunahme
• Große Toleranz gegenüber funkt. Gruppen
Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, CuI-Catalyzed Alkyne–Azide “Click” Cycloadditionsfrom a Mechanistic and Synthetic Perspective, Eur. J. Org. Chem. 2006, pp. 51–68
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CuI-katalysierte Huisgen-ReaktionKoordination verringert pKs-Wert des Alkins um 9,8
Koordination des Azids, aktiviert dieses für nucleophilen Angriff
Bildung des MetallacyclusTransannulare WW zw. N1 und C5
Nucleophiler Angriff von N3 auf C4,Beschleunigung wenn R2=EWG
Transannulare WW zw. N1 und C5
Ausbildung des Triazolrings
Protonierung, Dissoziation des Triazolsund Regeneration des CuI-Kats.
Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, Eur. J. Org. Chem. 2006, pp. 51–68
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Azidchemie
Die Gefahren der Azidchemie:
• HN3 ist hochtoxisch (LD50=5mg/kg)
• Einige Metall- und (niedermolekulare) organische Azide sind explosiv
Vorsichtsmaßnahmen:Vorsichtsmaßnahmen:
• NaN3 in H2O ist recht sicher zu handhaben, niemals Säure zugeben
• „Sechserregel“: 6 C-Atome pro energiereicher Gruppe
H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075
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Bildung von oxidierten Elektrophilen
• Oxidative Funktionalisierung von Olefinen
• Breite Anwendbarkeit mit hohen Ausbeuten
• Bildung hochreaktiver aber stabiler Zwischenstufen
• Beispiele:
TsNNaCl, PhNMe3+Br3
- mCPBA, Sharpless-Epoxidierung (für Allylalkohole)
OsO4 mit Cooxidans
H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075J. U. Jeong, B. Tao, I. Sagasser, H. Hennings, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845
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Nucleophile Öffnung gespannter Ringe
Geeignet als Click-Reaktionen da:
1. Häufig hoch regioselektiv
2. Zuverlässig
3. Stereospezifisch
4. Nahezu quantitativ4. Nahezu quantitativ
5. Eliminierung als Konkurrenzreaktion benachteiligt
6. In H2O, wässrigen LM oder ohne Solvens durchführbar.
7. Steuerung der Regioselektivität durch Wahl des Solvens
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Nucleophile Öffnung von Epoxiden
Beispiel: cis-Cyclohexadiendiepoxid
• Steuerung der Regioselektivität durch Wahl des Solvens:
• Isolation der Produkte :
– Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch
– Ermöglicht Durchführung in jedem Maßstab
cis-Cyclohexadiendiepoxid
H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075
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Nucleophile Öffnung von Aziridinen
• Größere Diversität aufgrund des Substituenten am Stickstoff
• Ermöglicht die Steuerung der Regioselektivität
H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075P.-Y. Lin, K. Bellos, H. Stamm, A. Onistschenko, Tetrahedron 1992, 48, 2359-2372
N-Sulfonylaziridin
N-Acylaziridin
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Anwendungen
Immobilisierung von Kohlenhydraten und Proteinen:
• Biologische Aktivität bleibt erhalten
• Microarrays
• Wenige verlässliche Methoden zur Bindung z.B. über:
– Adsorption– Adsorption
– Kovalente Bindung
– Nicht-kovalente Bindung
• Verringerung der biologischen Aktivität durch:
– Denaturierung
– Falsche Orientierung
– Beeinträchtigung des aktiven Zentrums
J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262
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Anwendungen
Bsp.: Immobilisierung von biotinyliertem PEG• Präparation der Oberfläche mit Alkin• Einführung einer Azid-Gruppe am Substrat• Kopplung der Fragmente durch
Huisgen-ReaktionAnwendung bei der Aufreinigung von:Anwendung bei der Aufreinigung von:• Enzymen• Antikörpern
J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262
![Page 24: Click-Chemie - Universität Heidelberg€¦ · Click-Chemie Vortrag im Rahmen des MC2-Seminars: Manuel Schaffroth Alexander Endres H. C. Kolb, M. G. Finn andK. B. Sharpless,Angew](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020315/5b15fca87f8b9a472e8c4d2f/html5/thumbnails/24.jpg)
Anwendungen
Activity based protein profiling (ABPP):
• Bestimmung der Enzymaktivität
Durch die Größe des Tags ist ein
Eindringen in die Zelle nicht möglich
� Homogenisierung� Homogenisierung
�Veränderung der Konzentrationen
J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262
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Anwendungen
Lösung:
Teilen des Tags in 2 Teile: „reporter tag“ und „reactive group“
– „reactive group“ dringt in Zelle ein (in vivo)
– Homogenisierung der Zelle und Bindung des „reportertags“ durch Triazolbildung (in vitro)tags“ durch Triazolbildung (in vitro)
Ergebnis:
– 2,6-fach höhere
Markierung
– Abnahme der Enzymaktivität
durch Homogenisierung
J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262
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Fazit
• Naturstoffchemie: Stoff hat (hoffentlich) eine bestimmte Eigenschaft, gesucht wird die Synthese, egal wie kompliziert diese sein mag.
• Click-Chemie (v. a. in Wirkstoffforschung):Stoff wird auf einfache Weise synthetisiert, gesucht wird eine Eigenschaft/Anwendung.Eigenschaft/Anwendung.
�Neuer Ansatz bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe
� Sonstige Anwendung bei der Verknüpfung von funktionalisierten Einheiten
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Vielen Dank für Ihre
AufmerksamkeitAufmerksamkeit
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Referenzen
[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075[2] J. E. Moses, A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249 – 1262
[3] R. S. Bohacek, C. McMartin, W. C. Guida, Med. Res. Rev. 1996, 16, 3-50[4] Victoria D. Bock, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen, Eur. J. Org. Chem. 2006,
51–68 [5] J. U. Jeong, B. Tao, I. Sagasser, H. Hennings, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 1998,
120, 6844-6845[6] P.-Y. Lin, K. Bellos, H. Stamm, A. Onistschenko, Tetrahedron 1992, 48, 2359-2372[6] P.-Y. Lin, K. Bellos, H. Stamm, A. Onistschenko, Tetrahedron 1992, 48, 2359-2372[7] H. Beyer, W. Francke, W. Walter, Lehrbuch der Organischen Chemie, Hirzel,
Stuttgart, 2004
[8] J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Organic Chemistry, Oxford University Press, Oxford, 2001
[9] R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg [u.a.], 2004
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Nucleophile Öffnung gespannter Ringe
H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2001, 113, 2056-2075