clemens tempfer antikörpertherapien in der gynäkologie
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Clemens TempferClemens Tempfer
Antikörpertherapien in Antikörpertherapien in der Gynäkologieder Gynäkologie
• Humanisierter HER2 Humanisierter HER2 AntikörperAntikörper
• Bindet an HER2 RezeptorBindet an HER2 Rezeptor• Hohe Affinität und SpezifitätHohe Affinität und Spezifität• 95% human, 5% murine 95% human, 5% murine
Proteinsequenz Proteinsequenz • Verhindert Dimerisierung Verhindert Dimerisierung • Blockiert SignaltransduktionBlockiert Signaltransduktion• Wirksam als Mono- und Wirksam als Mono- und
Kombinationstherapie beim Kombinationstherapie beim HER2 pos. metastasierten HER2 pos. metastasierten MammakarzinomMammakarzinom
HER2 Epitope werden durch hypervariable murine AK
Fragmente erkannt
Humanes IgG-1
Trastuzumab (HerceptinTrastuzumab (Herceptin®®))HER2 Epitope werden durch
hypervariable murine AKFragmente erkannt
Humanes IgG-1V
Adjuvantes HerceptinAdjuvantes Herceptin
• Zulassung 2000 – metastas. Mamma CaZulassung 2000 – metastas. Mamma Ca
• Verbessert adjuvantes Herceptin Überleben?Verbessert adjuvantes Herceptin Überleben?
• Wer profitiert von adjuvantem Herceptin?Wer profitiert von adjuvantem Herceptin?
• Gemeinsam mit oder nach Chemotherapie?Gemeinsam mit oder nach Chemotherapie?
• Mit welcher Chemotherapie kombinieren?Mit welcher Chemotherapie kombinieren?
• Optimale Therapiedauer?Optimale Therapiedauer?
NSABP, NCCTG und HERA (ASCO 5/2005)NSABP, NCCTG und HERA (ASCO 5/2005)
HERA : ErgebnisseHERA : ErgebnisseErgebnisse nach 1 Jahr (Piccart-Gebhart et al. NEJM 2005)Ergebnisse nach 1 Jahr (Piccart-Gebhart et al. NEJM 2005)
• n=1694n=1694
• 220 vs. 127 Rezidive (HR 0.54; 95% CI 0.43-0.67; p=0.0001)220 vs. 127 Rezidive (HR 0.54; 95% CI 0.43-0.67; p=0.0001)
• Absolutvorteil 8.4%Absolutvorteil 8.4%
• 37 vs. 29 Todesfälle p=n.s37 vs. 29 Todesfälle p=n.s
• 0.5% schwere Kardiotoxizität0.5% schwere Kardiotoxizität
Ergebnisse nach 2 Jahren (Smith et al. Lancet 2007)Ergebnisse nach 2 Jahren (Smith et al. Lancet 2007)
• 90 vs. 59 Todesfälle (HR 0.66; 95% CI 0.47-0.91; p=0.001)90 vs. 59 Todesfälle (HR 0.66; 95% CI 0.47-0.91; p=0.001)
• 321 vs. 218 Rezidive (HR 0.64; 95% CI 0.54-0.76; p=0.0001)321 vs. 218 Rezidive (HR 0.64; 95% CI 0.54-0.76; p=0.0001)
• Rezidiv- und ÜberlebensvorteilRezidiv- und Überlebensvorteil
NSABP und NCCTG: EinschlußkriterienNSABP und NCCTG: EinschlußkriterienNSABP (Natl Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) - B31 Studie:NSABP (Natl Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) - B31 Studie:
• Tumor reseziert, Axilla disseziertTumor reseziert, Axilla disseziert
• HER2 posHER2 pos
• Nodal posNodal pos
• Keine Herzerkrankung (LVEF oB)Keine Herzerkrankung (LVEF oB)
NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) - N9831 Studie:NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) - N9831 Studie:
• Tumor reseziert, Axilla disseziert oder negativer SentinelTumor reseziert, Axilla disseziert oder negativer Sentinel
• HER2 posHER2 pos
• Nodal pos Nodal pos oderoder Hochrisiko Nodal negativ (ER/PR+: >2cm; ER/PR-: Hochrisiko Nodal negativ (ER/PR+: >2cm; ER/PR-: >1 cm)>1 cm)
• Keine Herzerkrankung (LVEF oB)Keine Herzerkrankung (LVEF oB)
Adjuvantes HerceptinAdjuvantes Herceptin
• Zulassung 2006 – adjuvante Therapie des Zulassung 2006 – adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinomsfrühen Mammakarzinoms
• Andere Malignome?Andere Malignome?
Trastuzumab – N. ovarii
– n=361; Her2/neu 25/361 (6.9%)– kein unabhängiger
Prognosefaktor– suboptimales debulking n=73
• Response to chemotherapy• Her2/neu 0% (0/51) vs. 14% (3/22),
p=0.02• Prädiktiver Faktor (Riener 2005)
Avastin in 1st line mBCVEGF-AkZulassung 4/2007; Kombination mit
Paclitaxel zur 1st line Therapie bei met. Brustkrebs
Avastin für alle Patientinnen mit mBC + Chemotherapie • Unabhängig von HR, Her2-Status
10mg/kg q 2 wk oder 15mg/kg q 3 wk bis Progress
E2100 = Zulassungsstudie
• A randomised phase III trial of paclitaxel A randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or first-line therapy for locally recurrent or
metastatic breast cancermetastatic breast cancer
KD Miller, M Wang, J Gralow, M Dickler, MA Cobleigh, EA Perez,
TN Shenkier, NE Davidson
Phase III, Avastin in first-line MBC (E2100)
Previously untreated MBC(n=722)
Paclitaxel (n=354)
Paclitaxel + Avastin
10mg/kg every2 weeks (n=368)
PD*
PD
*No cross over will be permittedMiller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)
Alle Subgruppen profitieren (PFS)
Group Ratio 95% CIER+, PR+ER+, PR-ER–, PR–No adj chemoNon-taxane Taxane Age 27–49Age 50–64Age 65–85DFI 0–24 monthsDFI >24 months<3 sites≥3 sitesOverall
0.390.860.470.600.510.380.450.440.790.570.470.480.540.51
(0.29, 0.53)(0.52, 1.43)(0.35, 0.63)(0.44, 0.82)(0.39, 0.67)(0.25, 0.59)(0.32, 0.63)(0.33, 0.58)(0.53, 1.17)(0.43, 0.75)(0.37, 0.60)(0.37, 0.61)(0.41, 0.71)(0.43, 0.62)
0.0 0.5 1.0 1.5
Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)
1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd.
– Med. Gesamtüberleben nach letzter Auswertung: 25,7 Monaten mit Avastin plus Paclitaxel vs 23,8 Monate mit Paclitaxel alleine
Toxizität
Paclitaxel(n=332)
Paclitaxel + Avastin(n=350)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4Hypertension 2 0 15 <1Thromboembolic events 2 2 2 0
Bleeding 0 0 2 <1
Proteinuria 0 0 1 1
Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)
Paclitaxel(n=332)
Paclitaxel + Avastin(n=350)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4Neuropathy 17 1 22 1Fatigue 4 <1 8 <1
Neutropenia NR 3 NR 4
LVEF 0 0 <1 0
Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)
Toxizität
CatumaxomabCatumaxomab
• Antikörper gegen EpCAM + CD3Antikörper gegen EpCAM + CD3
• Maligner AszitesMaligner Aszites
CatumaxomabCatumaxomab
• IPCAT-02-Studie (D, Ö) - 2008IPCAT-02-Studie (D, Ö) - 2008
• N. ovarii FIGO III+N. ovarii FIGO III+
• i.p. Chemotherapie; 4xCatumaxomab; i.p. Chemotherapie; 4xCatumaxomab; Eskalation (10µg-200µg)Eskalation (10µg-200µg)
• Phase II; n=80Phase II; n=80
• AKH Wien; n=14AKH Wien; n=14– 80% Fieber, 60% GI-Beschwerden, 4 sAEs80% Fieber, 60% GI-Beschwerden, 4 sAEs
• Prospektiv randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase II Studie
• Wirksamkeit und Sicherheit
• 412 postmenopausale Frauen mit erniedrigter Knochendichte (T score -1.8 to -4.0 at lumbar spine)
• Denosumab alle 3, bzw. 6 Monate verglichen mit Placebo und Alendronat für 12 Monate verabreicht
• Primärer Endpunkt: Knochendichteveränderung in LWS
• Sekundäre Endpunkte: Surrogatparameter Urintelopeptide und Knochen Alk Phosphatase
Denosumab und KnochendichteDenosumab und Knochendichte
McClung et al. New Engl J Med 2006
McClung et al. New Engl J Med 2006
Denosumab und Knochendichte in Denosumab und Knochendichte in der LWS (BMD)der LWS (BMD)
Randomisierte, doppelblinde, Multi-Center, Placebo-kontrollierte Studie
USA und Canada
nichtmetastasiertes Mammakarzinom, adjuvant AI
Denosumab Arm: n = 127
Plazebo-Arm: n =125
Alle Patientinnen erhielten zusätzlich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IU Vitamin D.
Randomisierung 1:1Plazebo
6-monatlich s.c
Denosumab 60mg 6-monatlich s.c
(Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007)
HALT-Breast Cancer 135 StudieHALT-Breast Cancer 135 Studie
- Zunahme der BMD in der Trabekelstruktur und der Kortikalis
- Zunahme der Knochendichte (lumbar spine) um 6% vs. Abnahme um 2% im Plazebo-Arm
- Ähnliche Zunahme der BMD von Femur und Radius
- Gute Verträglichkeit
- NW-Profil (AE) ähnlich der Plazebo-Gruppe
HALT-ErgebnisseHALT-Ergebnisse24 Monate Follow up24 Monate Follow up
Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007
HALT - Adverse EventsHALT - Adverse Events
Adverse EventsPlacebo
n=120n (%)
Denosumabn=129n (%)
Total Events 108 (90) 117 (91)
CTC Grad 3, 4, oder 5 Adverse Events 27 (23) 30 (23)
Serious Adverse Events 11 (9) 19 (15)
Adverse Events, zum Studienabbruch führend 5 (4) 2 (2)
Behandlungs-bezogene Adverse Events 31 (26) 32 (25)
Behandlungs bezogene serious Adverse events 0 (0) 0 (0)
Todesfälle 1 (1) 1 (1)
Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007
ZusammenfassungZusammenfassung• Antikörpertherapien klinischer AlltagAntikörpertherapien klinischer Alltag
– Trastuzumab, Bevazicumab, Catumaxomab, Trastuzumab, Bevazicumab, Catumaxomab, DenosumabDenosumab
– Erlotinib (TarcevaErlotinib (Tarceva®) – NSCLC, Pankreas-Ca®) – NSCLC, Pankreas-Ca, , Lapatinib (TyverbLapatinib (Tyverb®) – Brustkrebs; Cetuximab ®) – Brustkrebs; Cetuximab (Erbitux(Erbitux®) – SCC/HNO®) – SCC/HNO
• GYN: Haupteinsatzgebiet MammakarzinomGYN: Haupteinsatzgebiet Mammakarzinom
• Vorteile moderat (+6.2 mos; +4%) Vorteile moderat (+6.2 mos; +4%)
• KostenexplosionKostenexplosion
Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet
Alemtuzumab MabCampath®
humanisiert CD52-Antigen auf Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome2, akute lymphatische Leukämie2
Apolizumab1,2 Remitogen® humanisiert HLA-DR-Antigen auf B-Lymphozyten Solide Tumoren, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome
Bevacizumab Avastin® humanisiert VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Darmkrebs, Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (Off-Label-Use)2
Cetuximab Erbitux® chimär EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Darmkrebs, Kopf- und Halstumoren
Eculizumab Soliris® humanisiert C5 Komplement-Faktor Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Epratuzumab1,2 LymphoCide®
humanisiert CD22-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome, Autoimmunerkrankungen, akute lymphatische Leukämie
Galiximab1,2 - chimär CD80-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome
Gemtuzumab ozogamicin1
Mylotarg® humanisiert, Calicheamicin- beladen
CD33-Antigen Akute myeloische Leukämie
Ibritumomab-Tiuxetan
Zevalin® murin, 90Y-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)
Lumiliximab1,2 - chimär (Macaque/human) CD23-Antigen auf B-Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie
Mepolizumab1,2 Bosatria® humanisiert Interleukin-5 Hypereosinophilie-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom
Oregovomab1,2 OvaRex® murin CA125 Ovarialkarzinom
Panitumumab Vectibix® human EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom
Pertuzumab1,2 Omnitarg® humanisiert HER2/neu, HER2/neu-Rezeptor; Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom
Rituximab MabThera® chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome
Tositumomab1 Bexxar® murin, 131I-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)
Trastuzumab Herceptin® humanisiert HER2/neu-Rezeptor Brustkrebs
Zanolimumab1,2 HuMax-CD4 human CD4-Antigen auf T-Lymphozyten T-Zell-Lymphome
Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung
Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn,
Basiliximab Simulect®
chimär CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
Daclizumab Zenapax®
humanisiert CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
Epratuzumab1,2 LymphoCide®
humanisiert CD22-Antigen Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome,
Infliximab Remicade®
chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa
Muromonab-CD3 Orthoclon OKT3®
murin CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen
Natalizumab3 Tysabri® humanisiert CD49d (α4-Integrin) Multiple Sklerose
Rituximab MabThera®
chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Rheumatoide Arthritis
Tozilizumab1,2 Actemra®
humanisiert Interleukin 6-Rezeptor Rheumatoide Arthritis
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Abciximab ReoPro® chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA
Infektionskrankheiten
Palivizumab Synagis®
humanisiert Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen
Augenheilkunde
Ranibizumab Lucentis®
humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration
Dermatologie
Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis
Efalizumab Raptiva® humanisiert CD11a-Antigen Psoriasis
Infliximab Remicade®
chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis
Allergische Erkrankungen
Omalizumab Xolair® humanisiert IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale
Zahnheilkunde
CaroRx® 1,2 CaroRx® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“)
spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries)
als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[3]
Osteologie
Denosumab (früher AMG 162)1,2,[1]
– human RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL)
Osteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen)
Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung
Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn,
Basiliximab Simulect®
chimär CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
Daclizumab Zenapax®
humanisiert CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
Epratuzumab1,2 LymphoCide®
humanisiert CD22-Antigen Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome,
Infliximab Remicade®
chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa
Muromonab-CD3 Orthoclon OKT3®
murin CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen
Natalizumab3 Tysabri® humanisiert CD49d (α4-Integrin) Multiple Sklerose
Rituximab MabThera®
chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Rheumatoide Arthritis
Tozilizumab1,2 Actemra®
humanisiert Interleukin 6-Rezeptor Rheumatoide Arthritis
Abciximab ReoPro® chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA
Infektionskrankheiten
Palivizumab Synagis®
humanisiert Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen
Augenheilkunde
Ranibizumab Lucentis®
humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration
Dermatologie
Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis
Efalizumab Raptiva® humanisiert CD11a-Antigen Psoriasis
Infliximab Remicade®
chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis
Allergische Erkrankungen
Omalizumab Xolair® humanisiert IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale
Zahnheilkunde
CaroRx® 1,2 CaroRx® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“)
spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries)
als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[3]
Osteologie
Denosumab (früher AMG 162)1,2,[1]
– human RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL)
Osteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen)