citoquinas. moléculas solúveis de baixo peso molecular que medeiam a sinalização intercelular,...
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CITOQUINAS
CITOQUINAS• Moléculas solúveis de baixo peso molecular que medeiam a
sinalização intercelular, incluindo:
• Crescimento e diferenciação celular• Mobilidade• Resposta inflamatória resposta
imune• Hematopoiese• Angiogenese• Quimiotaxia
• Ao contrário das hormonas não são produzidas por glândulas e secretadas para a circulação, mas sim produzidas localmente por uma série de tecidos e células.
• LinfoquinasLinfoquinas- produzidas por linfócitos
• MonoquinaMonoquinas- produzidas por monocitos ou macrofagos
CITOQUINAS
• Possuem vários tipos de efeitos:
• a) pleiotrópicos• b) redundantes• c) sinérgicos• d) antagonistas• e) indução em cascata• Só algumas citoquinas
como TGF-β, EPO, SCF e M-CSF são capazes de influenciar respostas a longa distância
CITOQUINAS
• Para além das ILs…………:• Quimioquinas (CC)• Factores Tumorais de Necrose• Interferões• Transforming Growth factors• Hematopoietic colony-stimulation
factors
CITOQUINAS• IL-1 & TNFIL-1 & TNF
• São citoquinas estruturalmente diferentes, com diferentes receptores, no entanto possuem um espectro de efeitos semelhantes ( “overlapping”):
• Promovem crescimento e diferenciação B• Activam neutrófilos e macrófagos• Estimulam a hematopoiese• Induzem a expressão de outras citoquinas• Induzem a proliferação de mediadores inflamatórios ( Citoquinas
pró-inflamatórias)• Induzem a apresentação do Ag a células Th ( são secretadas
pelas APC)• Aumentam a expressão das moléculas de adesão• Efeito sinérgico com IL-6
• Iniciadoras da imunidade celularIniciadoras da imunidade celular e humorale humoral
CITOQUINAS• IL-1 & TNF (Cont.)IL-1 & TNF (Cont.)
• No caso da TNF para álem de ser factor necrótico hemorrágico induz a “ DIC- disseminated intravascular coagulation”, que pode também ser causada por repetidas injecções de IL-1 e actuando ambas em sinergia levarem ao CHOQUE SEPTICO.
• São importantes indutoras da resposta inflamatória aguda actuando em sinergia ou não e podem actuar sobre o hipotálamo induzindo a febre - efeito pirogénico endógeno, e induzindo a libertação de ACTH – promove produção de glucocorticoides.
• Actuam nos ossos e estão presentes no líquido sinovial em elevadas concentrações, no caso de inflamação.
• Ambas induzem-se a si próprias assim como induzem a produção de IL-6; modo geral têm funções idênticas e são
investigadas como possíveis agentes terapêuticos
CITOQUINAS• IL-1 & TNFIL-1 & TNF
• As citoquinas IL-1 podem ser α ou β e são codificadas separadamente por genes diferentes. Quase todas as células nucleadas produzem IL-1, umas constitutivamente e outras apenas em resposta a estímulos, ex: LPS– A sua produção é regulada por prostaglandinas, leucotrienos e
citoquinas antagonistas/sinérgicas. As IL-1 possuem 2 tipos de receptores ( IL-1RI e IL-1RII ), sendo que o segundo não transmite sinal
• TNF pode ser α ou β , e a alfa é aquela associada a necrose hemorrágica de tumores e a doenças crónicas. Pode ser produzida por macrófagos activados e ootras células somáticas, possuindo cerca de 24 diferentes receptores.– A TNF –α é sintetizada como um propeptido e depois
processada intracelularmente pela enzima – TACE.– Já foram identificados 2 receptores desta citoquina, o receptor
do tipo 2 ( TNFRII) e o do tipo 1 (TNFRI) ambos com grandes caudas citoplasmáticas transdutoras de sinal.
– TNFRII – “death domain” (induz apoptose pelo receptor FasL)
CITOQUINAS
• IL-2IL-21. É uma citoquina considerada factor de crescimento e
secretada por linfócitos T activados- essencial para proliferação clonal T.
2. Outras funções incluem induzir a produção de outras citoquinas, funcionalidade B, activação de macrófagos e NK; paradoxalmente se esta citoquina é produzida ou repetidamente activada causa apoptose T e mutações no seu receptor – ligação a doenças autoimunes.
3. Apesar de a maior fonte de IL-2 serem os linfócitos T CD4+, em determinadas condições os T CD8+ e as NK também a produzem
4. É uma citoquina de curta vida , daí a sua actividade ser autócrina primáriamente ou parácrina.
5. A IL-2 induz também a proliferação B e secreção de anticorpos6. Actualmente pode ser usada como agente terapêutico
mediando respostas CTLs ou NK, ex: baixas doses de IL-2 melhoram a proliferação T em pacientes com AIDS
CITOQUINAS
• IL-4 & IL-13IL-4 & IL-13• Ambas induzem o padrão celular Th2 e suprimem
o Th1 ( IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α )• Promovem actividade CTL, o crescimento de
mastócitos e outras células hematopoieticas e a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais
• Também possuem efeitos múltiplos na activação de macrófagos e aumento de expressão de proteinas MHC Classe II– A IL-4 está ligada a alergias, promovendo a expressão
de IgE, o crescimento e funcionalidade de mastócitos e eosinófilos
CITOQUINAS• IL-5- Citoquina Th2 reconhecida como factor de
crescimento de células B e eósinófilos.– Importante nas reacções alérgicas e a
helmintas, fazendo o “primimg” dos basófilos para libertação de histaminas e leucotrienos.
• IL-6 – Citoquina Th2, mas actua sinérgicamente com IL-1 e TNF, promovendo activação T e induzindo a resposta inflamatória aguda , promove igualmente a replicação e diferenciação B e a produção de Igs.
– Actua na hematopoiese e trombopoiese– Não induz a produção de outras citoquinas, mas é produzida por
uma grande variedade celular: células B, T, monócitos e células endoteliais.
– Indivíduos com mieloma múltiplo secretam elevadas concentrações de IL-6
– ( excepção: pró-inflamatória TH2)
CITOQUINAS
• IL-10IL-10- È produzida por células Th2, TCD8+, células B, monócitos e queratinócitos.– È um potente anti-inflamatório, inibindo as APC e a
expressão de MHC II, suprimindo a resposta Th1.– Apesar do efeito imunossupressor T promove a produção de
Igs pela célula B
• IL-12IL-12- Importante reguladora da imunidade inata e adquirida; selecciona proliferação Th1 e suprime Th2 e suas funções .– Aumenta a proliferação de células T e NK activadas e a
acção lítica das NK e LAK.– É produzida pelas APCs e astrócitos– Sinérgica com TNF, IL-6 e GM-CSF – Potencial uso como imunomodulador
Citoquinas-resumo
Citoquinas Th1/Th2
Interferões
• Descobertos em 1957, são factores solúveis reconhecidos pelas suas funções anti-virais e
imunomoduladoras– IFN α e β- IFN do tipo I ou antivirais
– IFNγ – IFN do tipo II ou imunes• Os IFNs do tipo I não se encontram
normalmente nos tecidos ou soro, mas são sintetizados e libertados rapidamente pela maioria das células em resposta a infecção vírica, bacteriana ou protozoária.– Induzem a expressão de moléculas MHC Classe I e a
inibição da replicação viral podendo também induzir a diferenciação celular de algumas células
– Reconhecidos no tratamento de linfomas, leucemias, hepatites B e C
IFNs
IFNsOs IFNs do tipo II são sintetizados por células Th1, T CD8+, algumas Th0 e NK todas activadas, regra geral como parte da resposta imune a IL-2 e IL-12.
Estão envolvidos na regulação das fases de resposta inflamatória, na activação e diferenciação das células B, T , NK , macrófagos……Induzem a expressão de MHC Classe II
Citoquina imunoreguladoraCitoquina imunoreguladora
Citoquinas (padrões)
Citoquinas (padrões)
Citoquinas (funções efectoras)
• Perfil Th1
• morte de bactérias intracelulares
• activação de macrófagos• crescimento de células T• produção de Igs-
activação de complemento
• inducão de diferenciação CTL-citotoxicidade
• Perfil Th2
• switch de classes de Igs• diferenciação de
eosinófilos e mastócitos• inibição de activação de
macrófagos• crescimento de células B• inibição Th1
Citoquinas-Regulação
Citoquinas-Regulação
Citoquinas (funções efectoras)
Citoquinas (receptores-5
tipos)• A maior parte das citoquinas
conhecidas pertencem á classe da hematopoietinas (classe I) e á classe II de receptores
• Os membros da Classe I possuem 4 sequências de aminoácidos conservados extracelulares de cisteina CCCC e uma sequência extracelular não conservada
• Os membros da Classe II possuem apenas a sequência conservada de cisteinas CCCC
Citoquinas (receptores e vias de transdução de
sinal)
Quimiocinas
• Descobertas em cerca de 1960, possuem um peso molecular ainda mais baixo que as citoquinas descritas anteriormente e a sua actividade quimiotáctica dirige-se a monócitos e neutrófilos.– São multifuncionais, regulando também a adesão,
desgranulação, angiogenese, hematopoiese das células do SI e geração dos orgãos linfóides.
– Não possuem efeito na proliferação celularNão possuem efeito na proliferação celular
• Estão implicadas em determinadas desordens inflamatórias e autoimunes – MS, RA, asma e rejeição de orgãos transplantados.– São classificadas de acordo com o número de resíduos
de cisteina que possuem ( CC, CXC….)
• A única IL quimiotáctica conhecida é a IL-8
Quimiocinas• Desdobram- se em 2 categorias: pró-inflamatórias e
homeostaticas.• Pró-inflamatóriasPró-inflamatórias- atraem os leucócitos aos sitios de
inflamação e são secretadas por macrófagos em resposta a um estímulo.– Atraem preferencialmente neutrófilos e são importantes na fase
de inflamação aguda e também na crónica– Podem também induzir a activação e desgranulação dos
neutrófilos – regulam resposta inata– Podem actuar durante as reacções alérgicas
• HomeostáticasHomeostáticas- efeitos primários no desenvolvimento e manutenção tecidular, não na defesa.– Facilitam o “homing” linfocitário , a angiogenese e o
desenvolvimento dos tecidos linfóides– São determinantes na formação dos centros germinais,
promovendo o encontro entre as células T e B e as APCs– Possuem também quimiotaxia para as células dendríticas
Citoquinas
Citoquinas
Citoquinas