GENERALIDADES DE CÁNCER

Documento con actualización en sitio knol

http://knol.google.com/k/alejandro-melo-florián/generalidades-sobre-

cáncer/3sktw3ldc86j2/141

Definición de cinética celular La cinética celular se define como es estudio cuantitativo de la proliferación celular; estudia el recambio, o tasa de cambio de las células.

Cinética celular y patogénesis del cáncer Dentro de los conceptos básicos en oncología, es necesario hacer una descripción de los principios de proliferación celular o cinética celular, por dos razones importantes. Primera: para explicar como se forma un tumor y como crece. Segunda: para comprender las bases del tratamiento del cáncer: los medicamentos para quimioterapia antineoplásica tienen mecanismos de acción en determinadas fases del ciclo celular.

Figura 1. Ciclo celular normal

Ciclo celular en las células normales Es el conjunto de eventos celulares trascurridos entre mitosis y mitosis. Es de importancia para comprender el concepto de la cinética celular. En la figura 1 se muestra el ciclo y la tabla 1 describe los principales procesos que se llevan a cabo durante todas las fases del ciclo celular.

Tabla 1. Descripción de fases del ciclo celular normal.

Siempre ocurre algún tipo de síntesis bioquímica durante cada fase del ciclo celular. En la figura se muestran los fenómenos de la mitosis o fase M.

Figura 2. La Mitosis

En la tabla 2 se describen los eventos moleculares y celulares durante la mitosis. Tabla 2 Eventos durante las fases de la mitosis Fase mitótica Fenómenos

Profase

Condenación de sustancia nuclear: se forman los cromosomas.

Formación de huso mitótico a partir de los precursores sintetizados durante la fase G2.

Migración de cromosomas a los largo del huso mitótico. Metafase Alineamiento de cromosomas en ecuador del núcleo. Anafase Migración de cromosomas a los polos opuestos del huso mitótico.

Telofase

Formación de núcleos hijos.

Redispersión de cromatina, formación de membranas nucleares y división de células hijas.

Tiempo de ciclo o tiempo de generación El tiempo del ciclo (o tiempo de generación) se define como el tiempo en el cual una célula

completa un ciclo es decir, el tiempo que transcurre entre el final de una mitosis y el final de la

siguiente mitosis. Se trata de un valor fijo para cada tipo de tejido, por ejemplo, para las células de

la mucosa intestinal es de los más cortos al ser de 24 horas; la vida media de las células

diferenciadas de mucosa intestinal está alrededor de 72 horas. Igualmente en la médula ósea, las

células poseen un tiempo de ciclo de aproximadamente 24 horas (Fase S: 13-14 horas). La

reposición de aproximadamente 25 billones (25 x 1012

) de eritrocitos que se reemplazan

completamente cada 120 días, implica producción de 2,5 millones de eritrocitos cada segundo.

Eritrocitos/segundo * Segundos/día = Eritrocitos/día Eritrocitos en 120 días

2.500.000 * 86.400 = 216.000.000.000 25.920.000.000.000

(24h*60min/h*60seg/min) Según sus características de crecimiento hay tres clases de tejidos, como se muestra en la tabla 3 Tabla 3 Clases de tejidos según crecimiento

Tipo de tejido Órganos/Sistemas Características

De renovación Médula ósea, células germinativas, epitelio de tracto digestivo

Reposición a partir de fondo común de células madre.

De expansión Hígado, riñón, glándulas endocrinas

En hígado hay posibilidad de aumentar tasa de división celular: explica regeneración tras resección quirúrgica o traumas.

Estático Sistema nervioso, sistema muscular.

Poca o nula capacidad de reparación. Daño deja secuelas.

Tiempo de duplicación El tiempo de duplicación se define como el tiempo necesario para que el número de células se

duplique. En el paciente, dicho tiempo de duplicación se refiere a duplicación del volumen y

depende de duración del ciclo celular, fracción de crecimiento y ritmo de muerte celular.

Tipos de crecimiento celular Crecimiento exponencial simple. Este tipo de crecimiento sigue un típico patrón de cinética de primer orden o exponencial.

Un óvulo fertilizado proporciona el mejor ejemplo de un organismo en el cual el tiempo de ciclo

equivale al tiempo de duplicación. El zigoto unicelular se divide y produce dos células hijas, que se

dividen sucesivamente en 4 células, luego 8 células y así posteriormente a 16, 32, 64 en adelante.

Esto es crecimiento exponencial simple y una gráfica lineal que describe este tipo de crecimiento

se muestra en la figura 3.

Figura 3 Crecimiento exponencial simple

Después de 10 ciclos habrá 1.024 células, después de 20 ciclos 1´048.576 y después de 30 ciclos,

más de mil millones de células: 1´073.741.824. Generalmente la tasa de crecimiento de un tejido

depende del aporte de nutrientes; algunas células sin nutrientes se necrosan; otras células salen

del ciclo celular y pasan a la fase G0(Ge Cero).

Crecimiento exponencial en organismo normal. En el embrión, las células proliferantes se transforman en células especializadas mediante un

proceso de diferenciación, sin reversión hacia la forma embrionaria primitiva. Las células

progenitoras -por decir un ejemplo osteoblastos-, se diferencian a células maduras (osteocitos). Así

surgen los tejidos de los diversos órganos del cuerpo.

Una vez ocurrido el crecimiento exponencial, luego es el tiempo de ciclo celular el que se prolonga

exponencialmente y la reproducción celular se desacelera, dando lugar a crecimiento

gompertziano.

Crecimiento exponencial en tumores. Ocurre crecimiento exponencial simple en las primeras etapas de crecimiento de un tumor maligno,

que se modifica a medida que el tumor crece.

Crecimiento gompertziano Es el crecimiento en el cual una vez hay masa aumentada, el crecimiento exponencial se sustituye

por retardo exponencial del mismo.

Figura 4 Crecimiento celular gompertziano.

A medida que el tejido progresa de la fase exponencial hacia la fase de meseta, más y más células

pasan a fase G0. El número de células en división activa (fracción de crecimiento) se reduce hasta

que la población celular es constante.

Crecimiento gompertziano en organismo normal. Es el crecimiento que ocurre en las células normales del organismo maduro y explica las casi 2

billones (2 millones de millones) de divisiones celulares en el adulto cada 24 horas,

correspondientes a 25 millones de divisiones celulares/segundo.

Cuando se alcanza un estadio de estabilidad o meseta, la fracción de crecimiento es el suficiente

para mantener el tamaño del tejido; las células nuevas llegan en la misma magnitud de las células

que mueren, de modo que el organismo presenta esta situación fisiológica de meseta. Aunque los

procesos parecen ser estáticos, en realidad se trata de un estado de equilibrio dinámico.

Crecimiento gompertziano en tumores. Los tiempos de duplicación no permanecen constantes como en las curvas de crecimiento

exponencial, sino que se alargan progresivamente a medida que el crecimiento continúa.

Figura 4 Comparación de crecimiento Gompertziano en tejido normal vs. tejido canceroso.

Se muestran las fases tempranas de crecimiento gompertziano en tumores; nótese que en lugar de

una línea recta constante, se obtiene una curva (flecha); después el crecimiento es exponencial.

Al comparar las curvas gompertzianas de crecimiento normal frente al de cáncer (figura 4), la curva

inferior muestra el crecimiento de tejido normal que llega a la fase de meseta con menor población

celular a diferencia de la curva de cáncer. A diferencia del tejido normal que en el estadio de

meseta no cambia de tamaño por equivalencia en los ritmos de nacimiento y muerte celular, el

tejido neoplásico exhibe proliferación y crecimiento celular de tipo exponencial que podría

eventualmente llegar a un estadio de estabilidad (línea intermedia “cáncer”); desafortunadamente

el paciente muere durante el crecimiento exponencial.

Fracción de crecimiento La subpoblación celular en fases del ciclo celular (G1 S G2 y M) diferente a G0, es la llamada

fracción de crecimiento.

Las células en G0 que regresan al ciclo celular son una proporción desconocida pero importante: es

la reserva del organismo para reconstrucción de poblaciones celulares.

Todas las poblaciones celulares están constituidas por células que proliferan activamente, células

en reposo y células a punto de morir.

De la “fracción de crecimiento” depende la renovación de diversos tejidos, como se comenta en la

tabla 4.

Tabla 4 Fracción de crecimiento en los diferentes tejidos.

Tipo de tejido Propiedades tisulares en función de la “fracción de crecimiento” De Renovación La médula ósea normal posee una fracción de crecimiento menor al 5%

conjuntamente con tiempo de ciclo breve (24 horas).

De Expansión

El tejido hepático en estado de estabilidad tiene una relación de crecimiento moderada, con tiempo de ciclo largo: es un tejido de expansión o renovación lenta. Su gran población de células potencialmente proliferativas (G0 en reposo temporal) le permite regeneración bajo demanda.

Estático

El tejido nervioso tiene poca fracción de crecimiento, un tiempo de ciclo extremadamente prologando y aparentemente, muy poca capacidad de regeneración. Esta combinación de atributos representa una población celular estática.

Control de las células normales Antes de tratar sobre tejido neoplásico, se revisarán algunas observaciones sobre los mecanismos

de control de organismo.

Cuando un órgano alcanza un tamaño determinado, sus características de crecimiento cambian:

bajan el número de células que se encuentran en el ciclo celular, el tiempo de ciclo se prolonga.

Una vez en el estadio de estabilidad, el número de células que nacen es el mismo de las que

mueren: 25 millones de mitosis por segundo en un adulto promedio. El ADN de todas las células el

control genético evita el sobrecrecimiento flagrante de órganos y tejidos.

A medida que la célula se diferencia, algunos genes son reprimidos, mientras que otros son

activados permanentemente. El ADN reprimido no se pierde físicamente de la célula, pero ya no

hace transcripción a términos de ARN mensajero y síntesis proteica ulterior.

Estos cambios permanentes brindan a cada tipo de célula sus características individuales: un

hepatocito es absolutamente diferente de una neurona, por la expresión de diferentes genes.

Crecimiento organotípico Es el crecimiento de un órgano controlado genéticamente de modo que al alcanzar su tamaño

predeterminado, las células normales envían señales químicas que detienen la división de muchas

células, con excepción de la “fracción de crecimiento”. Estas pocas células activas conservan el

tamaño del órgano.

Las células que han sido “apagadas” (G0) son de 2 tipos:

- En reposo temporal: regresan al ciclo celular con determinados estímulos

- Terminales estériles: salen permanentemente del ciclo celular.

Las células en reposo temporal muestran expresión genética, que es dependiente de la presencia

continua de la señal, en este caso, que el tamaño del órgano se encuentre dentro de sus límites

normales.

Las células terminales estériles tienen una represión permanente de genes y son incapaces de

reingresar al ciclo celular, aun con cambios en el tamaño del órgano. Estas células viven durante

algún tiempo, según su existencia predeterminada para posteriormente sufrir muerte celular

programada.

Control de células cancerosas Las células cancerosas difieren de sus contrapartes normales en varias maneras, se originan de

células normales expuestas a estímulos como:

substancias químicas carcinogénicas

radiaciones

transformación oncogénica

Muchas de las células neoplásicas han perdido diferenciación de sus tejidos de origen. Las células

cancerosas se parecen más a las células embrionarias que a las diferenciadas, incluso algunas

producen proteínas fetales.

A medida que el tumor envejece, un importante porcentaje (generalmente más del 5%) de células

permanece en la fracción de crecimiento, esta es una de las diferencias que notables entre tejidos

con cáncer vs. normales. Esto significa que el tumor tendrá un tiempo de duplicación relativamente

corto, aun cuando las células malignas tengan un tiempo de ciclo prolongado.

El crecimiento tumoral es peligroso para el paciente porque no obedece las reglas de los tejidos

normales; llega el momento en que cesa el crecimiento organotípico, porque las restricciones por

tamaño de los tejidos de órganos normales no aplican en los tejidos neoplásicos.

A medida que el tumor sólido crece, pueden cambiar sus características de crecimiento. Una razón

es la falta de aporte sanguíneo adecuado en el centro del tumor, porque el aporte sanguíneo se

mantiene en la periferia de la masa neoplásica y la porción central tiende a necrosarse. A pesar de

la pérdida celular, el cáncer sigue diseminándose periféricamente porque la velocidad de

crecimiento sobrepasa la de muerte celular.

La falta de aporte sanguíneo en algunas regiones de un tumor complica el tratamiento

antineoplásico; si el fármaco no llega a su blanco mediante la sangre, hay que recurrir a otros

métodos de administración.

Las características de crecimiento de los diversos tipos de cáncer varían ampliamente como se

muestra en la tabla 5. El rango varía de 4 a 500 días para que un tumor duplique su volumen.

Tabla 5 Tiempos de duplicación de masa tumoral para algunos cánceres.

Tipo de cáncer Tiempo de duplicación en días Leucemia linfoblástica aguda 4 días Sarcoma neurogénico 12 días Metástasis pulmonares de Cáncer de mama 90 días Cáncer de mama 100 días Cáncer de pulmón (primario y metastático ) 5-500 días Carcinoma epidermoide 107 días.

Parámetros cinéticos y cáncer La descripción de cada uno de los parámetros cinéticos pertinentes al crecimiento tumoral será

repasada, para comprender como se emplean los antineoplásicos en el tratamiento del cáncer.

Varios fármacos antineoplásicos son específicos de ciclo celular, actuando sobre células

cancerosas en alguna fase activa del ciclo celular. En general carecen de acción sobre las células

en reposo (G0) o células sin capacidad de división. Dichos fármacos son selectivamente tóxicos

para las células en división, algunos son tóxicos en una sola fase del ciclo celular; otros lo son en

más de una fase.

Rol del ciclo celular en uso de antineoplásicos Si un fármaco es específico para una fase del ciclo celular, tendrá poca actividad en otras fases del

ciclo. En un momento dado, algunas células estarán en fase S, otras en G1 o G2 y algunas en fase

M; esto significa que no todas las células del tumor son afectadas por un sólo antineoplásico, de

aquí que sea necesaria combinación de poliquimioterapia.

Para eliminar las células tumorales, una manera de abordar este problema es que todas las células

se encuentren simultáneamente en la misma fase del ciclo celular. Si esto ocurriera, el

antineoplásico hipotético destruiría a todas las células en división al mismo tiempo y entonces solo

se necesitaría administrar el tratamiento durante una hora. Esto no ocurre en la realidad y la

duración del ciclo celular influye sobre la eficacia del antineoplásico. Si la fase es larga, aumenta la

probabilidad de que muchas células se encuentren en esa fase particular y serán vulnerables a la

acción del antineoplásico siempre y cuando su disponibilidad sea también larga.

En contraste, los ciclos celulares rápidos incrementan la probabilidad que más células lleguen a la

fase vulnerable del ciclo celular con disponibilidad más corta del antineoplásico, resultando en

mejor respuesta clínica.

Un antineoplásico es más tóxico para el tumor que para el tejido de origen, porque la mayoría de

los tumores tienen tiempos de ciclo celular más cortos; sin embargo, los tejidos de renovación,

como médula ósea y epitelio intestinal se ven afectados, originando cuadros clínicos por depresión

medular y mucositis.

Fracción de crecimiento tumoral En muchos tumores, la fracción de crecimiento (células en proliferación activa) es mayor que la de

los tejidos normales. Este mayor conjunto de células en división activa sustenta la eficacia del

tratamiento porque el antineoplásico, usualmente afecta células susceptibles. A manera de

ejemplo, mientras las células de la médula ósea tienen una fracción de crecimiento cerca al 5% de

la población total, algunos tipos celulares de cáncer de mama poseen una fracción de crecimiento

de 40%. La toxicidad diferencial es mayor para los tejidos con mayor “fracción de crecimiento”.

Pérdida celular tumoral. El incremento de la “fracción de crecimiento” también hace que haya mayor recambio celular en el

tumor.

En las diferentes subpoblaciones celulares del tumor, cuando algunas se vuelven diferenciadas no

reingresan con facilidad al ciclo celular, en consecuencia se reduce la “fracción de crecimiento” del

tumor. En este contexto, son útiles los antineoplásicos capaces de inducir diferenciación en las

células cancerosas.

Población de células cancerosas y antineoplásicos. Si una dosis de antineoplásico destruye el 50% de células en división activa, destruye

aproximadamente 20% de todas las células cancerosas y 2-2.5% de todas las células de la médula

ósea. Dada la gran reserva de proliferación de la médula ósea (células G0 temporalmente

inactivas), el 2- 2.5% de células pueden ser repuestas rápidamente (tiempo de ciclo de 24 horas)

por el organismo en los periodos entre dosis del antineoplásico. Esto quiere decir que si bien dosis

superiores de antineoplásico eliminarían más células cancerosas, también afectarían la reserva de

proliferación de la médula ósea, originando cuadros clínicos por supresión medular.