VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA: VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA: ¿¿ CICLOFOSFAMIDA EN PULSOS O CICLOFOSFAMIDA EN PULSOS O

CICLOFOSFAMIDA ORAL ?CICLOFOSFAMIDA ORAL ?

Dra. Roser Dra. Roser SolansSolans LaquLaquééUnidad Enfermedades SistUnidad Enfermedades Sistéémicas micas AutoinmunesAutoinmunes

Servicio de Medicina Interna Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Valle de Hospital Universitario Valle de HebrHebróónn. Barcelona. Barcelona..

VasculitisVasculitis ASOCIADAS A ANCA ASOCIADAS A ANCA DefiniciDefinicióónn

Jenette JC et al. Nomeclature of systemic vasculitis: proposal of a international consensus conference. Arthritis Rheum 1994

Van del Van del WoudeWoude et al. et al. AntibodiesAntibodies againstagainst neutrophilsneutrophilsandand monocytesmonocytes: : tooltool forfor diagnosis diagnosis andand markermarker ofofdiseasedisease activityactivity in in WegenerWegener’’s granulomatosis. Lancet s granulomatosis. Lancet 19851985

SavigeSavige J. J. InternationalInternational consensusconsensus statementstatement onon testingtestingandand reportingreporting ofof ANCA. ANCA. AmAm J J ClinClin Pathol1999Pathol1999

WG PR3-ANCA

CSS MPO-ANCA

PAM MPO-ANCA

40%70%

90%

FOD, pFOD, péérdida de pesordida de pesoFOD, pFOD, péérdida de pesordida de pesoFOD, pFOD, péérdida de pesordida de pesosistsistéémicomico

Pericarditis, miocarditis, Pericarditis, miocarditis, arritmmiasarritmmias

Pericarditis, miocarditis, Pericarditis, miocarditis, arritmmiasarritmmiasPericarditis, miocarditis, Pericarditis, miocarditis, arritmmiasarritmmias

corazcorazóónn

MononeuritisMononeuritis mmúúltiple, ltiple, polineuropatpolineuropatííaa

MononeuritisMononeuritis mmúúltiple, ltiple, polineuropatpolineuropatííaaMononeuritisMononeuritis mmúúltiple, ltiple, polineuropatpolineuropatííaa

SNSN

Conjuntivitis, Conjuntivitis, uveitisuveitis, , epiescleritisepiescleritis

Conjuntivitis, Conjuntivitis, uveitisuveitis, , epiescleritisepiescleritis, , proptosisproptosis ocularocular

Conjuntivitis, Conjuntivitis, uveitisuveitis, , epiescleritisepiescleritis

ojosojos

PoliartralgiasPoliartralgias//poliartritispoliartritisPoliartralgiasPoliartralgias//poliartritispoliartritisPoliartralgiasPoliartralgias//poliartritispoliartritisarticulaciarticulacióónn

PPúúrpura, EN, rpura, EN, úúlceras, lceras, livedolivedoreticularreticular

PPúúrpura, EN, rpura, EN, úúlceras, lceras, livedolivedo reticularreticularPPúúrpura, EN, rpura, EN, úúlceras, lceras, livedolivedoreticularreticular

pielpiel

PPóólipos nasales, rinitis lipos nasales, rinitis alaléérgica, sinusitisrgica, sinusitis

RinorreaRinorrea sanguinolenta, sanguinolenta, úúlceras lceras nasales, sinusitis, otitis media, nasales, sinusitis, otitis media, estenosis estenosis subglsubglóóticatica

ORLORL

HTA HTA ±± alteracialteracióón del n del sedimentosedimento

GN rGN ráápidamente progresivapidamente progresivaProteinuriaProteinuria ±± hematuriahematuria ±± insufinsuf. renal. renal

GN rGN ráápidamente progresivapidamente progresivaProteinuriaProteinuria ±± hematuriahematuria ±±insufinsuf. renal. renal

RiRiñóñónn

Asma, infiltrados Asma, infiltrados pulmonarespulmonares

Tos hemoptisis, nTos hemoptisis, nóódulos dulos cavitadoscavitados, , hemorragia pulmonarhemorragia pulmonar

Tos, hemoptisis, infiltrados Tos, hemoptisis, infiltrados pulmonares, hemorragia pulmonares, hemorragia pulmonarpulmonar

PulmPulmóónn

SCSSCSGWGWPAMPAMÓÓrganosrganos

VasculitisVasculitis ASOCIADAS A ANCA ASOCIADAS A ANCA Objetivos TratamientoObjetivos Tratamiento

Inducir la remisiInducir la remisióón de la enfermedad y mejorar la n de la enfermedad y mejorar la supervivenciasupervivencia

Disminuir la morbilidad relacionada con la Disminuir la morbilidad relacionada con la enfermedadenfermedad

Mantener la remisiMantener la remisióón y prevenir el dan y prevenir el dañño orgo orgáánico nico secundario a las recidivassecundario a las recidivas

Tratamiento Tratamiento VasculitisVasculitis Asociadas a ANCA Asociadas a ANCA Recuerdo histRecuerdo históóricorico

1959:1959: WaltonWalton EW (BMJ): pacientes GW no tratados EW (BMJ): pacientes GW no tratados →→supervivencia 5 mesessupervivencia 5 meses. . 82% mortalidad a los 12 meses.82% mortalidad a los 12 meses.Pacientes PAN, CSS no tratados Pacientes PAN, CSS no tratados →→ superivencia 13% a superivencia 13% a los 12 meseslos 12 meses

1967:1967: HollanderHollander andand ManningManning ((AnnAnn MedMed InternIntern): 25 WG, ): 25 WG, PDN 1mg/PDN 1mg/kgkg/d/díía a →→ supervivencia media: 1 asupervivencia media: 1 añño. Sugieren o. Sugieren uso de agentes alquilantes.uso de agentes alquilantes.

1973:1973: FauciFauci AS AS andand Wolf SM. (Medicine, Baltimore)Wolf SM. (Medicine, Baltimore)WG, PAN, CSSWG, PAN, CSS→→ Ciclofosfamida v.o. (2 mg/kg/dCiclofosfamida v.o. (2 mg/kg/díía) +PDN a) +PDN (1mg/kg/d(1mg/kg/díía) al menos 12 meses a) al menos 12 meses →→ remision 93%remision 93%

Tratamiento Tratamiento VasculitisVasculitis Asociadas a ANCA Asociadas a ANCA Recuerdo histRecuerdo históóricorico

19751975--1992:1992:Reza MJ (WG, Reza MJ (WG, ArthritisArthritis RheumRheum, 1973), 1973)FauciFauci AS (NEJM, 1979)AS (NEJM, 1979)FauciFauci AS (AS (AnnAnn InternIntern MedMed, 1983): 85 pacientes GW (21 a seguimiento): , 1983): 85 pacientes GW (21 a seguimiento): 46.6 46.6 ±± 3.7 m CF3.7 m CFHoffmanHoffman GS (GS (AnnAnn InternIntern MedMed) ) →→ 159 pacientes WG (seguimiento 6 m159 pacientes WG (seguimiento 6 m--24 24 aañños): mortalidad 13 %, os): mortalidad 13 %, infecciones 46%infecciones 46%

19901990--1995: 1995: HoffmanHoffman GS (AJM 1990) GS (AJM 1990) →→ pulsos CFpulsos CFSnellerSneller MC (MC (ArthritisArthritis RheumRheum) )

→→ MTX + PDN (WG limitado o creat < 2.5 mg/dl)MTX + PDN (WG limitado o creat < 2.5 mg/dl)

1997:1997:AduAdu D (QJM) D (QJM) y y GuillevinGuillevin L (L (ArthritisArthritis RheumRheum))

→→ Pulsos CF (0.4Pulsos CF (0.4--1 g/ m1 g/ m22 cada 4cada 4--6 semanas)6 semanas)

CF oral + PDN

Regimenes alternativos

Tratamiento Tratamiento VasculitisVasculitis Asociadas a ANCA Asociadas a ANCA RRéégimen clgimen cláásico (NIH)sico (NIH)

CiclofosfamidaCiclofosfamida (2 (2 mgmg//kgkg/d/díía) a) v.ov.o. + . + PrednisonaPrednisona(1 (1 mgmg//kgkg/d/díía), al menos 12 meses tras remisia), al menos 12 meses tras remisióónn

RemisiRemisióón: 80n: 80--100%100%Recidivas: 50%Recidivas: 50%↓↓mortalidad (WG: 20% a 8 amortalidad (WG: 20% a 8 añños)os)EI: EI: mielosupresimielosupresióónn, infecciones, cistitis hemorr, infecciones, cistitis hemorráágica (17gica (17--34%), 34%), infertilidad (70%), infertilidad (70%), mielodisplasiamielodisplasia, carcinoma , carcinoma transicionaltransicional de de vejiga ( x 33, > 7vejiga ( x 33, > 7--10 a), linfoma (x 11)10 a), linfoma (x 11)

Hoffman GS et al. Wegener’s granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992

Linfopenia T y B

↓ CD4 y CD8 T cells

VasculitisVasculitis ASOCIADAS A ANCA ASOCIADAS A ANCA Objetivos TratamientoObjetivos Tratamiento

Inducir la remisiInducir la remisióón de la enfermedad y mejorar la n de la enfermedad y mejorar la supervivenciasupervivencia

Disminuir la morbilidad relacionada con la enfermedadDisminuir la morbilidad relacionada con la enfermedad

Mantener la remisiMantener la remisióón y prevenir el dan y prevenir el dañño orgo orgáánico nico secundario a las recidivassecundario a las recidivas

Disminuir la toxicidad del tratamiento y las infecciones Disminuir la toxicidad del tratamiento y las infecciones secundariassecundarias

Tratamiento Tratamiento VasculitisVasculitis Asociadas a ANCA Asociadas a ANCA Recuerdo histRecuerdo históóricorico

19751975--1992: 1992: Reza MJ (Reza MJ (ArthritisArthritis RheumRheum))FauciFauci AS (AS (AnnAnn InternIntern MedMed): 46.6 ): 46.6 ±± 3.7 m CF3.7 m CFHoffmanHoffman GS (GS (AnnAnn InternIntern MedMed) ) →→ 159 pacientes WG (seguimiento 6 159 pacientes WG (seguimiento 6 mm--24 a24 añños): mortalidad 13 %, infecciones 46%os): mortalidad 13 %, infecciones 46%

19901990--1995: 1995: HoffmanHoffman GS (AJM, 1990) GS (AJM, 1990) →→ pulsos CFpulsos CFHoffmanHoffman GS (GS (ArthritisArthritis RheumRheum))SnellerSneller MC (MC (ArthritisArthritis RheumRheum) )

→→ MTXMTX + PDN (WG limitado o creat < 2.5 mg/dl)+ PDN (WG limitado o creat < 2.5 mg/dl)

1997:1997:AduAdu D (QJM) D (QJM) y y GuillevinGuillevin L (L (ArthritisArthritis RheumRheum))

→→ Pulsos CFPulsos CF (0.4(0.4--1 g/ m1 g/ m22 cada 4cada 4--6 semanas)6 semanas)

CF oral + PDN

Regimenes alternativos

HoffmanHoffman GS (NIH, GS (NIH, BethesdaBethesda), 1990: 14 pacientes GW), 1990: 14 pacientes GWBolusBolus i.vi.v. . CiclofosfamidaCiclofosfamida (1 g/m(1 g/m22/mes) durante 6 meses + /mes) durante 6 meses + bolusbolusbimensuales durante 6 meses + bimensuales durante 6 meses + bolusbolus trimestrales 6 mesestrimestrales 6 mesesPDN 1 PDN 1 mgmg//kgkg/d/díía (60 a (60 mgmg/d/díía) x 1 mes, con descenso progresivo a) x 1 mes, con descenso progresivo y paso a ry paso a réégimen dgimen díías alternos (supresias alternos (supresióón a los 12 meses)n a los 12 meses)Resultados:Resultados:

13/14 (93%) mejor13/14 (93%) mejorííaa7/14 (50%) remisi7/14 (50%) remisióón completa (4 meses)n completa (4 meses)9/14 (64.3%) recidiva 9/14 (64.3%) recidiva 3/14 (21%) remisi3/14 (21%) remisióón mantenida con pulsos CFn mantenida con pulsos CF

Hoffman GS et al. Treatment of Wegener’s granulomatosis with intermitent high-dose intravenous cyclophosphamide. Am J Med 1990

Estudio prospectivo randomizado, multicéntrico

CF oral 2mg/kg/día, 1 añoPulsos mensuales CF 0.6

g/m2, 1 año

25 pacientes (12 PAN, 13 CSS), con afección sistémica, no tratados

No más recidivas durante el seguimiento

Estudio prospectivo, randomizado5 pacientes (15-70a): 8 PAN, 17 PAM,

29 GWCF pulsos + PDN (0, 2, 4 sem iv, y

pulsos orales CF posteriormente)CF oral + PDN y cambio a AZT para

mantenimiento remisión (1.5-10 m)End points: toxicidad, ,supervivencia y

recidivas

Estudio prospectivo randomizadoal diagnóstico: 3 pulsos MTPDN +

1 pulso CF 0.7g/m2pulsos CF/mes x 4 mes; cada 5

semanas x 4 meses; cada 6 semanas x 4 m hasta 2años

CF oral a los 10 d bolus y > 1 a

recidivas

Supervivencia a los 5 años

CF pulsos = CF oral en inducción remisiónRecidivas > 18 m →→ otros fármacos (AZT, MTX)

Estudio multicéntrico, prospectivo

11 pacientes GW (1987-1995), edad 47 a (21-63)

Pulsos CF 15 mg/Kg inicialmente cada 2 semanas y posteriormente mensuales

Remisión 10/11 (91%) pacientes a los 3 meses (1-8)

Recidivas: 6/10 (60%) 8 recidivas

Remisión: 75% con la misma pauta CF

Seguimiento: 4.5 años, 73% en remisión

Infecciones: 1 CMV, 2 HZ

Mortalidad: 1 paciente a los 55 meses

Estudio prospectivo, multicentrico, randomizado

GW/PAM

Pulsos de CF igual de eficaces en pacientes con afección renal secundaria a GW o PAM que CF oral, con menor toxicidad (reducción 40% dosis total)

14 estudios con > 5 pacientes:14 estudios con > 5 pacientes:11 no 11 no randomizadosrandomizados: :

202 pacientes202 pacientesCF CF bolusbolus 375375--1000 1000 mgmg//sqmsqm, semanales/mensuales, semanales/mensualesRemisiRemisióón completa 112/191n completa 112/191RemisiRemisióón parcial 23/191n parcial 23/191Recidivas 68/135Recidivas 68/135No respuesta 40/115No respuesta 40/115

3 prospectivos 3 prospectivos randomizadosrandomizados: : metameta--ananáálisis 143 pacienteslisis 143 pacientes

Resultados metaResultados meta--ananáálisis:lisis:Pulsos CF Pulsos CF vsvs CF oral: fallo menos probable en la inducciCF oral: fallo menos probable en la induccióón de n de remisiremisióón (OR 0.29; 95% CI 0.12n (OR 0.29; 95% CI 0.12--0.73)0.73)

Pulsos CF menor riesgo de infecciPulsos CF menor riesgo de infeccióón (OR 0.45; 95% CI 0.23n (OR 0.45; 95% CI 0.23--0.89) y de leucopenia (OR 0.36; 95% CI 0.170.89) y de leucopenia (OR 0.36; 95% CI 0.17--0.78)0.78)

Recidivas mRecidivas máás frecuentes con pulsos de CF que con CF oral, s frecuentes con pulsos de CF que con CF oral, aunque sin significaciaunque sin significacióón estadn estadíística (OR 1.79; 95% CI 0.85stica (OR 1.79; 95% CI 0.85--3.75)3.75)

No diferencias en enfermedad renal terminal o muertesNo diferencias en enfermedad renal terminal o muertes

CF pulsos 18-24 mesesEstudio retrospectivoBolus CF 500 mg x 6 meses y 500mg/3 meses

x 18 meses37 pacientes (24 con enfermedad severa renal

y/o pulmonar)34/37 remisión completa a los 3 meses8 recidivas en 7 pacientes (5 en el primer

año): 21%Recidivas mas frecuentes en pacientes C-

ANCA +

Baja tasa de recidivas

Tratamiento Tratamiento VasculitisVasculitis ANCA +ANCA +RecomendacionesRecomendaciones

Pacientes con enfermedad generalizada grave : Pacientes con enfermedad generalizada grave :

InducciInduccióón remisin remisióón: CF (oral/n: CF (oral/bolusbolus) + PDN) + PDNPlasmafPlasmafééresisresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzadasi hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada

Mantenimiento: AZT o MTXMantenimiento: AZT o MTXAZT (AZT (tiometilpuriltransferasatiometilpuriltransferasa))MTX (no si MTX (no si creatcreat > 2.5 > 2.5 mgmg//dldl o o clearanceclearance creatcreat < 35 < 35 mlml//minmin))

Pacientes con enfermedad limitada o generalizada (WG, PAM) con Pacientes con enfermedad limitada o generalizada (WG, PAM) con creatcreat < 1.5 < 1.5 mgmg//dLdL::

InducciInduccióón remisin remisióón: CF o MTXn: CF o MTX

Mantenimiento: MTX, AZT, TMPMantenimiento: MTX, AZT, TMP--SXSX