cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva con

UPV/EHU

FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA II

Cicloadición (3+2) organocatalítica Cicloadición (3+2) organocatalítica Cicloadición (3+2) organocatalítica Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectivaenantioselectivaenantioselectivaenantioselectiva con iluros de azometino con iluros de azometino con iluros de azometino con iluros de azometino....

Alcance y limitacionesAlcance y limitacionesAlcance y limitacionesAlcance y limitaciones

MEMORIA PRESENTADA POR

Silvia Reboredo Angulo

PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

Leioa, 2011

AUTORIZACIÓN DE LOS DIRECTORES DE TESIS

PARA SU PRESENTACIÓN

Dres. Mª Dolores Badía Urrestarazu con N.I.F. 14872091-S y

Jose Luis Vicario Hernando con N.I.F. 18592109-J

como Directores de la Tesis Doctoral: Cicloadición (3+2) organocatalítica

enantioselectiva con iluros de azometino. Alcance y limitaciones

realizada en el Departamento de Química Orgánica II

por la Doctoranda Doña Silvia Reboredo Angulo ,

autorizamos la presentación de la citada Tesis Doctoral, dado que reúne las

condiciones necesarias para su defensa.

En Leioa a 30 de Mayo de 2011

LOS DIRECTORES DE LA TESIS

Fdo.: Dra. Mª Dolores Badía Urrestarazu

Fdo.: Dr. Jose Luis Vicario Hernando

CONFORMIDAD DEL

DEPARTAMENTO

El Consejo del Departamento de Química Orgánica II

en reunión celebrada el día 30 de Mayo de 2011 ha acordado dar la conformidad a

la admisión a trámite de presentación de la Tesis Doctoral titulada:

Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva con iluros de azometino.

Alcance y limitaciones

dirigida por las Dras. Mª Dolores Badía Urrestarazu y Jose Luis Vicario

Hernando

y presentada por Doña Silvia Reboredo Angulo

ante este Departamento.

En Leioa a 30 de Mayo de 2011

Vº Bº DIRECTORA DEL DEPARTAMENTO SECRETARIO DEL DEPARTAMENTO

Fdo.: Carmen Iriondo Gabilondo Fdo.: Francisco Javier Martinez Layana

ACTA DE GRADO DE DOCTOR

ACTA DE DEFENSA DE TESIS DOCTORAL

DOCTORANDA DOÑA Silvia Reboredo Angulo

TITULO DE LA TESIS: Cicloadición (3+2) organocatalítica enantoselectiva

con iluros de azometino. Alcance y limitaciones

El Tribunal designado por la Subcomisión de Doctorado de la UPV/EHU para

calificar la Tesis Doctoral arriba indicada y reunido en el día de la fecha, una vez

efectuada la defensa por la doctoranda y contestadas las objeciones y/o sugerencias

que se le han formulado, ha otorgado por___________________la calificación de:

(unanimidad o mayoría)

En Leioa a de Julio de 2011

EL/LA PRESIDENTE/A, EL/LA SECRETARIO/A, Fdo.: Fdo.: Dr/a: ____________________ Dr/a: ______________________ VOCAL 1º, VOCAL 2º, VOCAL 3º, Fdo.: Fdo.: Fdo.: Dr/a: Dr/a: Dr/a: LA DOCTORANDA, Fdo.:

A mis aitas

A Alex

Quiero expresar mi agradecimiento a los Profesores Dra. Dolores Badía y

Dr. Jose Luis Vicario por la dirección y supervisión de este trabajo así como por la

ayuda y los buenos consejos dados. Igualmente agradezco a la Profesora Dra.

Marisa Carrillo y al Dr. Efraím Reyes por su apoyo y ayuda durante este tiempo.

A mis compañeros que han formado y forman parte de nuestro grupo, con

los que tantos buenos momentos he compartido y a los que más voy a echar de

menos, eskerrik asko.

También quiero agradecer al resto de becarios (pasados y presentes) que me

han acompañado en este camino y a los profesores y personal que componen este

Departamento que de un modo u otro han contribuido a mi formación y a la

consecución de esta Tesis.

I am really grateful to Prof. Dr. Magnus Rueping for giving me the

opportunity of joining his research group in RWTH Aachen and all my partners

and staff working there for their help and for being so nice with me during my stay.

A mi familia y a mis chicas de Alonsotegi por intentar entender este

complejo mundo de la Química.

A mis aitas, que tanta paciencia han tenido, por haberme apoyado de manera

incondicional y que me han dado tanto, un pedacito muy grande de esta Tesis es

vuestro.

A Alex, por toda la fuerza que me has dado, por estar siempre ahí, por todas

y cada una de tus palabras y por esa pasión por la Química que tanto te define.

Este trabajo ha sido financiado por distintos organismos cuyo apoyo se

agradece: MICINN (CTQ2005-02131/BQU, CTQ2008-00136/BQU), DFB/BFA

(DIPE08/03), EJ/GV (Grupos IT328-10), UPV/EHU (GIU07/06 y

UNESCO06/06). Agradecer también a este último la concesión de una Beca para la

Formación de Personal Investigador así como el apoyo de los servicios generales de

la UPV/EHU (SGIKer) y a Petronor S.A. por su generosa donación de hexano.

ResumenResumenResumenResumen

En el presente trabajo de Investigación se ha puesto a punto una

metodología general para llevar a cabo la reacción de cicloadición (3+2)

organocatalítica enantioselectiva entre distintos iluros de azometino y aldehídos

α,β-insaturados diferentemente sustituidos. La transformación tiene lugar con

elevado grado de regio- y estereocontrol mediante el empleo de una amina quiral

secundaria derivada de prolina como catalizador, cuyo papel en la reacción

consiste en la activación del dipolarófilo mediante la formación reversible de una

sal de iminio. Además, se ha constatado que α-iminomalonatos y

α-iminocianoacetatos son los reactivos más apropiados para ser empleados como

fuente del correspondiente iluro de azometino, que se genera in situ tras un proceso

de prototropía 1,2 en condiciones compatibles con el medio de reacción empleado,

siendo la acidez del protón en α un parámetro clave para que este proceso ocurra

de forma rápida y espontánea. Por otro lado, es posible llevar a cabo una versión

one-pot consistente en la formación de α-iminomalonatos y subsecuente

cicloadición, que permite acceder a los mismas pirrolidinas a partir de sencillos

precursores comerciales. Además, se han desarrollo diversas transformaciones que

permiten manipular de forma selectiva las distintas funcionalidades presentes en

los cicloaductos obtenidos, ofreciendo la posibilidad de sintetizar un amplio

espectro de compuestos pirrolidínicos de forma muy eficaz. Finalmente, se ha

realizado un estudio mecanístico basado en datos computacionales y

experimentales que indica que la reacción de cicloadición (3+2) estudiada

transcurre a través de un proceso en cascada consistente en una reacción

Michael-Mannich, en el que la activación del aldehído α,β-insaturado via

formación de una sal de iminio por condensación con el catalizador juega un papel

fundamental.

LaLaLaLaburpenaburpenaburpenaburpena

Jarraian aurkezten den Ikerkuntza lanean zenbait azometino iluroen eta

ordezkapen ezberdina duten aldehido α,β-asegabeen arteko (3+2) zikloadizio

organokatalitiko enantioselektibo motako erreakzioa aurrera eramateko

metodologia orokor bat garatu da. Eraldaketa hau erregio- eta estereokontrol

altuarekin lortu da, horretarako prolinatik eratorritako amina sekundario bat erabili

delarik, zeinen papera iminio gatz baten eraketa itzulgarriaren bitartez

dipolarofiloa aktibatzea den. Era berean, α-iminomalonatoak eta α-

imonozianoazetatoak erreaktibo aproposenak direla egiaztatu da azometino iluroen

iturri gisa erabiltzeko, zeintzuk erabilitako erreakzio inguruarekin baldintza

bateragarrietan 1,2-prototropia prozesu baten ondoren in situ sortzen diren. Kasu

hontan α posizioan dagoen protoiaren azidotasuna kontrolatzea ezinbestekoa da

erreakzio hau modu bizkorrean eta espontaneoki gerta dadin. Bestalde, erreakzio

honen one-pot bertsioa aurrera eramatea posible da α-iminomalonatoen

eraketa/zikloadizioa burutuz, zeinek zikloaduktu berdinetara heltzea ahalbidetzen

duen aurrekari komertzial arruntetaik abiatuz. Halaber, eraldaketa ezberdin ugari

garatu da, lorturiko zikloaduktuetan dauden funtzio-taldeak modu selektiboan

eskuztatzeko posibilitatea emanez eta modu hontan konposatu pirrolidiniko

ezberdinen sintetisia ahalbidetuz. Azkenik, datu konputazional eta

esperimentaletan oinarrituriko ikerketa bat burutu da, zeinek ikasitako (3+2)

zikloadizio erreakzioa etapaka gertatzen den mekanismo baten bitartez igarotzen

dela adierazi duen. Mekanismo hau Michael-Mannich ur-jauzi motako prozesu

batean datza, zeinetan katalizatzailearen kondentsazioari esker gertatzen den

iminio gatz baten eraketak eragiten duen aldehido α,β-asegabearen aktibazioak

ezinbesteko papera betetzen duen.

ÍÍÍÍÍÍÍÍnnnnnnnnddddddddiiiiiiiicccccccceeeeeeee

CCCCCCCCaaaaaaaappppppppííííííííttttttttuuuuuuuulllllllloooooooo 11111111::::::::

IINNTTRROODDUUCCCCIIÓÓNN..

1. Introducción. 4

2. Cicloadición 1,3-dipolar. 12

2.1. Cicloadición 1,3-dipolar con iluros de azometino. 22

2.2. Cicloadición (3+2) enantioselectiva. 27

2.2.1. Catálisis metálica. 30

Reacciones catalizadas por plata. 32

Reacciones catalizadas por cobre. 43

Reacciones catalizadas por otros metales. 54

2.2.2. Organocatálisis. 57

IIII Índice


OOBBJJEETTIIVVOO,, HHIIPPÓÓTTEESSIISS YY PPLLAANN DDEE TTRRAABBAAJJOO..

1. Objetivo e hipótesis. 87

2. Plan de trabajo. 93


RREESSUULLTTAADDOOSS YY DDIISSCCUUSSIIÓÓNN..

1. Estudio de la reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica

enantioselectiva.

100

1.1. Síntesis de precursores. 100

1.2. Reacción de cicloadición: viabilidad y optimización de

condiciones.

102

2. Naturaleza del dipolarófilo y del dipolo. 122

2.1. Dipolarófilo. Alcance y limitaciones. 122

2.2. Iluro de azometino. Alcance y limitaciones. 131

3. Cicloadición (3+2) organocatalítica one-pot. 149

Reacción de cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos

α,β-insaturados.

150

Reacción de cicloadición (3+2) one-pot cruzada. 153

4. Manipulación de los grupos funcionales presentes en los

cicloaductos.

164

Índice IIIIII

4.1. Síntesis de heterociclos nitrogenados con cuatro centros

estereogénicos. Determinación de la configuración absoluta.

165

4.2. Síntesis de derivados de 5-formilpirrolidinas polisustituidas

mediante manipulación de 5-alquenilpirrolidinas.

177

5. Aspectos mecanísticos. 186


CCOONNCCLLUUSSIIOONNEESS.. 217


EEXXPPEERRIIMMEENNTTAALL

1. Técnicas experimentales. 226

2. Síntesis de precursores. 230

2.1. Síntesis de las iminas precursoras 1a-j y 27a. 230

2.2. Síntesis de las iminas precursoras 30a-e. 240

3. Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva. 242

3.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1 y 27 y aldehídos

α,β-insaturados.

242

3.1.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1a-j y 27a y

aldehídos α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a-t, 28a-e.

242

3.1.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4a-t, 28a-e.

IIVV Índice

Síntesis de los alcoholes 5a-t, 29a-e. 272

3.2. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30 y aldehídos α,β-

insaturados.

305

3.2.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30a-e y aldehídos

α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 31a-j.

305

3.2.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 31a-j. Síntesis

de los alcoholes 32a-j.

317

3.3. Intentos de cicloadición (3+2) con inales. 331

3.4. Cicloadición (3+3) one-pot. 334

3.4.1. Cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos

α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a, 38a-i.

334

3.4.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4t, 38a-i.

Síntesis de los alcoholes 5t, 39a-i.

346

3.4.3. Cicloadición (3+2) one-pot cruzada. Síntesis de los

aductos 4a, 4l, 4n, 4q, 4s, 4v-4ac.

359

3.4.4. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4a. Síntesis de

los alcoholes 5a, 5l. 5n, 5q, 5s, 5v-5ac.

374

4. Manipulación de los grupos funcionales presentes en los

cicloaductos.

391

4.1. Determinación de la configuración absoluta por correlación

química.

391

4.2. Síntesis de derivados de prolina polisustituidos por

transposición de acilo.

395

Índice VV

4.2.1. Protección de los alcoholes 5 y 29. Síntesis de los

aductos 45a-i.

395

4.2.2. Reacción de transposición de acilo. Síntesis de los

aductos 46.

406



420

4.3.1. Protección de los alcoholes 39. Síntesis de los aductos

45j-n.

420

4.3.2. N-benzoilación de los aductos 45. Síntesis de los

aductos 49a-f.

428

4.3.3. Ozonólisis/oxidación de los aductos 49. Síntesis de los

aductos 52a-f.

438

4.3.4. Ozonólisis /reducción de los aductos 49. Síntesis de los

aductos 53a-b.

450

4.4. Determinación de la configuración absoluta por rayos X. 455

AAAAAAAANNNNNNNNEEEEEEEEXXXXXXXXOOOOOOOO

AAbbrreevviiaattuurraass,, ssiiggllaass yy aaccrróónniimmooss.. 446633

CCDD

VVII Índice

11111111 IIIIIIIInnnnnnnnttttttttrrrrrrrroooooooodddddddduuuuuuuucccccccccccccccciiiiiiiióóóóóóóónnnnnnnn

1. Introducción.

2. Cicloadición 1,3-dipolar.

2.1. Cicloadición 1,3-dipolar con iluros de azometino. 2.2. Cicloadición (3+2) enantioselectiva.

2.2.1. Catálisis metálica. Reacciones catalizadas por plata. Reacciones catalizadas por cobre. Reacciones catalizadas por otros metales.

2.2.2. Organocatálisis.

44 Capítulo 1

1. INTRODUCCIÓN

En 1848, con tan sólo 26 años y recientemente doctorado por L’Ecole

Normale de París, Louis Pasteur, realizó una importante contribución a la ciencia

cuando descubrió la resolución espontánea en la cristalización de una mezcla

racémica de ácido tartárico.1 La separación y posterior medida de la rotación óptica

de sus disoluciones acuosas le permitieron aislar e investigar dos formas cristalinas

diferentes. Llevando a cabo diferentes estudios con luz polarizada constató

propiedades ópticas distintas para ambos cristales, a pesar de tener la misma

composición química, denominándose ácido (+)-tartárico y ácido (-)-tartárico que

desvían la luz a la derecha o izquierda, respectivamente (Figura 1.1). También

encontró otro ácido tartárico sin actividad óptica, conocido como ácido

meso-tartárico (Figura 1.1). Este concepto de quiralidad, mencionado por primera

vez por los franceses Arago y Biot a principios del siglo XIX, ha sido considerado

uno de los más importantes de la química.2

Figura 1.1

1 Pasteur, L. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1848, 26, 535. 2 a) Gal, J. Chirality 2011, 23, 1. b) Flack, H. D. Acta. Cryst. 2009, A65, 371.

Introducción 55

Las moléculas quirales pueden existir en dos formas isoméricas

denominadas enantiómeros (del griego enantios, opuesto), las cuales son imágenes

especulares no superponibles. Ambas poseen las mismas propiedades físicas y

químicas a excepción de la interacción con la luz polarizada o con otras moléculas

quirales.

La naturaleza es quiral, muchas de las moléculas y macromoléculas

implicadas en los procesos químicos relacionados con la vida (proteínas, ácidos

nucleicos, hidratos de carbono, etc.) son quirales.3 Un ejemplo representativo de

molécula quiral encontrada en la naturaleza lo constituye el aminoácido alanina, el

cual se encuentra en configuración L en los seres vivos aunque la forma D también

está presente como constituyente de la pared glicoproteica de muchas bacterias

(Figura 1.2).

Figura 1.2

Por otra parte, fármacos quirales pueden interaccionar con receptores

específicos para cada enantiómero dando respuestas biológicas muy diferentes.4

Uno de los ejemplos más ilustrativos es el caso de la talidomida (Figura 1.3),

3 Seebach, D.; Hungerbüler, E. Synthesis of Enantiomerically Pure Compounds (EPC-Synthesis) in

Modern Synthetic Methods; Scheffold, R., Salle+Sauerländer: Frankfurt, 1980. 4 a) Eichelbaum, M.; Testa, B.; Somogyi, A. Stereochemical Aspects of Drugs Action and

Disposition; Springer: London, 2003. b) Caldwell, J. Modern Drug Discovery 1999, 2, 51. c) Eichelbaum, M.; Gross, A. S. Adv. Drug. Res. 1996, 28, 1.

(L)-Alanina (D)-Alanina

66 Capítulo 1

suministrado a mujeres embarazadas durante los años cincuenta y sesenta, con el

fin de aliviar las náuseas y mareos derivados del embarazo. El fármaco, que se

administraba de forma racémica, fue retirado del mercado por producir

deformaciones en los fetos. Estudios realizados posteriormente demostraron que

sólo el enantiómero de la talidomida de configuración R provocaba el efecto

deseado, mientras que su enantiómero S era teratogénico, conduciendo a

malformaciones en el feto.5 En otros casos, distinta configuración absoluta puede

llevar a distintos efectos biológicos debido a que ambos enantiómeros se

metabolizan de forma diferente. Éste es el caso de la pilocarpina,6 cuyo isómero

(3S,4R) es el principio activo de un anestésico local, mientras que su enantiómero

es metabolizado de forma parcial en el plasma o en las sinapsis neuronales

convirtiéndose en o-toluidina, que provoca metahemoglobinemia (Figura 1.3).

Figura 1.3

No sólo es visible la importancia de disponer de un único enantiómero de

los dos posibles en el caso de los fármacos, sino que el diferente comportamiento 5 a) Franks, M. E.; Macpherson, G. R.; Figg, W. D. The Lancet 2004, 363, 1802. b) Stephens, T. D. M.; Bunde, C. J.; Fillmore, B. J. Biochem. Pharmacol. 2000, 59, 1489. c) Erikson, T.; Björkman, S.; Roth, B.; Fyge, Ǻ.; Höglund, P. Chirality 1995, 7, 44. d) Mellin, G. W.; Katzenstein, M. N.

Engl. J. Med. 1962, 267, 1184. e) Mellin, G. W.; Katzenstein, M. N. Engl. J. Med. 1962, 267, 1238. 6 Sawaya, A. C. H. F.; Abreu, I. N.; Andreazza, N. L.; Eberlin, M. N.; Mazzafera, P. Alkaloids 2010, 63.

Introducción 77

de dos enantiómeros frente a los receptores biológicos se ve reflejado en otro gran

número de propiedades y efectos fisiológicos. Es conocido que muchos terpenos

presentan propiedades organolépticas distintas en función de su configuración,

siendo fácilmente diferenciables de manera intuitiva por el gusto o el olfato.7 En la

naturaleza encontramos el ejemplo del limoneno, cuyo aroma varía en función del

enantiómero disponible, siendo el aroma de naranja el derivado del enantiómero R

y el del limón el del enantiómero S. También en la naturaleza, encontramos el

ejemplo de la carvona, cuyos enantiómeros R y S presentan olores totalmente

diferenciados, menta y eneldo respectivamente (Figura 1.4).

Figura 1.4

Volviendo a los fármacos quirales, el caso de la talidomida provocó que en

los años noventa las principales agencias reguladoras dedicadas a la aprobación de

nuevos medicamentos, endurecieran los requerimientos para comercializar aquellos

que incorporen como principios activos moléculas que puedan presentar

enantioisomería,8 de tal manera que para que un producto pueda ser

7 a) Ciappa, A.; Bovo, S.; Bertoldini, M.; Scrivanti, A.; Matteoli, U. Chem. Biodiv. 2008, 5, 1058. b) Bentley, R. Chem. Rev. 2006, 106, 4099. c) Abate, A.; Brenna, E.; Fuganti, C.; Gatti, F. G.; Serra, S. Chem. Biodiv. 2004, 1, 1888. d) Brenna, E.; Fuganti, C.; Serra, S. Tetrahedron:

Asymmetry 2003, 14, 1. 8 a) FDA´s Policy Statement for the Development of New Steroisomeric Drugs 1992. b) Committee for Propietary Medical Products, Investigation of Chiral Active Substances 1993.

88 Capítulo 1

comercializado, antes debe conocerse la actividad de todos sus posibles

estereoisómeros y tener la certeza de que ninguno de ellos posea actividad o

efectos secundarios dañinos, y estando prohibida a partir de 1992 la

comercialización de racematos cuando ambos enantiómeros entran en el ciclo de la

vida y/o cuando el enantiómero puro es más eficaz que el racemato.9

Estos ejemplos ponen de manifiesto la necesidad de disponer de métodos

eficaces que permitan el acceso a moléculas enantioméricamente puras, las cuales

son de vital importancia en industrias como la farmacéutica, agroquímica o

alimentaria. Es por ello, por lo que en las últimas décadas los químicos orgánicos

han llevado a cabo grandes avances en el campo de la síntesis, dirigidos al

desarrollo de diversas metodologías que persiguen la obtención de compuestos

quirales de forma estereocontrolada.

En este sentido, además de los métodos tradicionales de obtención de

moléculas quirales de manera enantioenriquecida a partir de sus fuentes naturales o

mediante la resolución, existen metodologías de síntesis en las que se emplea la

inducción asimétrica a través de grupos quirales pertenecientes a las moléculas

implicadas en la reacción o a través de agentes externos.

En 1980, Seebach clasificó las diferentes metodologías que se pueden

emplear para la obtención de compuestos enantioméricamente puros (Figura 1.5).3

Por un lado, encontramos la resolución de racematos, donde el compuesto

objetivo se prepara de manera racémica para ser posteriormente separado en sus

correspondientes enantiómeros, empleando para ello métodos físicos o químicos.

9 a) Bentley, R. Chem. Rev. 2006, 106, 4099. b) Agranat, I.; Caner, H.; Caldwel, J. Nat. Rev. Drug

Discov. 2002, 1, 753. c) Stinson, S. C. Chem. Eng. News 1993, 71, 38. d) Stinson, S. C. Chem. Eng.

News 1992, 70, 46. e) Crossely, R. Tetrahedron 1992, 48, 8155.

Introducción 99

En segundo lugar, los químicos sintéticos cuentan con la metodología del chiral

pool, en la que se utilizan productos ópticamente activos que se encuentran en

fuentes naturales en cantidades importantes como productos de partida. En este

caso, en la estructura de estos precursores se encuentran los centros estereogénicos

que serán incorporados al producto, bien sin creación de nuevos elementos

estereogénicos o bien con creación de éstos mediante reacciones

diastereoselectivas. Finalmente nos encontramos con la síntesis asimétrica,

herramienta que permite la generación de nuevos estereocentros a partir de

sustratos aquirales (Figura 1.5).

Figura 1.5

Dentro de las estrategias disponibles en síntesis asimétrica, encontramos a

los auxiliares quirales, compuestos quirales enantiopuros que se unen

covalentemente al sustrato y, de esta manera inducen quiralidad a un nuevo centro

creado en un proceso diastereoselectivo, para posteriormente ser eliminado del

producto de reacción. Este tipo de compuestos conviene que sean económicos y

accesibles en ambas formas enantioméricas al ser empleados en cantidades

estequiométricas. Otra posibilidad se presenta cuando la información quiral que

permite trasformar sustratos aquirales en productos quirales la puede proporcionar

1100 Capítulo 1

el reactivo. En este caso, nos encontramos con el uso de los ligandos quirales,

empleados también en cantidades estequiométricas. Éstos no se unen de manera

covalente a los reactivos aunque forman parte de los intermedios de reacción que

participan en el proceso mediante por ejemplo la formación de complejos de

coordinación en reacciones en las que participan metales. Finalmente, la catálisis

asimétrica consiste en el empleo de cantidades subestequiométricas de una

sustancia quiral enantiopura que acelera la reacción y permite controlar la

estereoquímica del proceso (Figura 1.5).10

Se conocen distintos tipos de catálisis asimétrica: la biocatálisis, donde los

catalizadores más comunes están basados en proteínas (enzimas), si bien existen

otras biomoléculas con propiedades catalíticas como son las ribozimas y

desoxirribozimas sintéticas. En segundo lugar, la catálisis metálica, basada en

complejos quirales de especies metálicas y, por último, la organocatálisis,

metodología que se ha ido desarrollando a lo largo de la última década y que

consiste en el empleo de moléculas orgánicas quirales de pequeño tamaño que no

contienen elementos metálicos en sus estructura activa para catalizar reacciones

químicas (Figura 1.5).

De entre las metodologías generales descritas por Seebach para obtener

compuestos enantiopuros, la primera de ellas, la resolución de racematos, posee el

inconveniente de perder el 50% del material de partida a no ser que exista

posibilidad de realizar una resolución cinética dinámica. A pesar de todo, en

muchos casos la sencillez del proceso hace que éste siga siendo un método muy

empleado, sobre todo para la producción química a gran escala. El uso de la

10 Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Springer: Heidelberg, 2004; Vol. 1-3, Suppl. 1-2.

Introducción 1111

estrategia del chiral pool está restringido a disponer del precursor natural adecuado

en la configuración correcta, lo que supone una importante limitación a la hora de

poder ser considerado como una estrategia de carácter general. Por otro lado, con

respecto a los métodos de síntesis asimétrica, la catálisis asimétrica se presenta

como una de las aproximaciones más competitivas. Es destacable el hecho de que,

frente al uso de auxiliares quirales, la fuente de control estereoquímico se emplea

de forma subestequiométrica, lo que es una evidente ventaja desde el punto de vista

económico, unido al hecho de que no hace falta llevar a cabo reacciones

adicionales para unir/retirar el inductor al producto de partida/producto final,

elemento necesario cuando se emplean auxiliares quirales. Por lo que respecta a la

biocatálisis, la catálisis asimétrica no presenta los inconvenientes típicamente

asociados al uso de enzimas como promotores de reacciones orgánicas como son la

alta especificidad con respecto al sustrato y los problemas de solubilidad derivados

de la necesidad de trabajar en medios acuosos. Todos estos aspectos hacen que esta

metodología sea muy atractiva no sólo desde el punto de vista de la investigación

básica y aplicada sino también desde un punto de vista del desarrollo de

metodologías de producción química a gran escala más respetuosas con el medio

ambiente.

1122 Capítulo 1

2. CICLOADICIÓN 1,3-DIPOLAR

Las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar, también conocidas como

cicloadiciones (3+2), constituyen un grupo de transformaciones de elevado interés

en síntesis, ya que, permiten la generación de compuestos heterocíclicos de cinco

eslabones de manera sencilla y eficaz.11 Esta transformación implica la reacción de

un dipolarófilo con un 1,3-dipolo (Figura 1.6), permitiendo acceder al heterociclo

correspondiente con un alto grado de funcionalidad y con la generación simultánea

de varios centros estereogénicos en su estructura de manera normalmente regio- y

diastereocontrolada.12 Mecanísticamente es isoelectrónica con la reacción de

Diels-Alder, consistiendo en una cicloadición [4π+2π] en la que el dipolo participa

con cuatro electrones π y el dipolarófilo con dos, estando favorecida en

condiciones térmicas por las reglas de Woodward-Hoffmann.13

Figura 1.6

11 Algunos artículos de revisión: a) Hashimoto, T.; Maruoka, K. 1,3-Dipolar Cycloaddition en

Handbook of Cyclization Reactions; Ma, S., Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2010; Vol. 1, p 87. b) Kissane, M.; Maguire, A. R. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 845. c) Nájera, C.; Sansano, J. M.; Yus, M. J. Braz. Chem. Soc. 2010, 21, 377. d) Pineiro, M.; Pinho e Melo, T. M. V. D. Eur. J. Org. Chem. 2009, 5287. e) Nájera, C.; Sansano, J. M. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4567. f) Chiacchio, U.; Padwa, A.; Romeo, G. Curr. Org. Chem. 2009, 13, 422. g) Stanley, L. M.; Sibi, M. P. Chem. Rev. 2008, 2887. h) Pellissier, H. Tetrahedron 2007, 63, 3235. i) Nair, V.; Suja, T. D. Tetrahedron 2007, 63, 12247. j) Kanemasa, S. Synlett 2002, 1371. k) Gothelf, K. V.; Jørgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 863.

12 Padwa, A. and Pearson W. H. Synhtetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry

Toward Heterocycles and Natural Products; Wiley: New York, 2002. 13 Hoffmann, R.; Woodward, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 2046.

Introducción 1133

Tradicionalmente se ha considerado que las cicloadiciones (3+2) transcurren

mediante un mecanismo concertado, suponiendo por tanto que la formación de

enlaces ocurre simultáneamente, aunque no necesariamente de manera sincrónica.

Este comportamiento de naturaleza concertada viene apoyado por la

diastereoespecificidad de las reacciones en las que la estereoquímica presente en el

dipolo y en el dipolarófilo se mantiene en el producto final. Esto hace que este tipo

de reacción constituya una plataforma ideal para el desarrollo de procesos de

síntesis asimétrica de heterociclos sustituidos de cinco miembros. En concreto, el

desarrollo de variantes enantioselectivas empleando la catálisis como aproximación

metodológica reviste un elevado interés tanto empleando la variante metálica como

la organocatalítica.

La estereoespecificidad de las cicloadiciones (3+2) fue descrita por Huisgen

y colaboradores en 1967 en varios ejemplos de cicloadiciones 1,3-dipolares con

distintos 1,3-dipolos.14 Estos autores, llevaron a cabo una serie de experimentos

que les permitió establecer que la reacción 1,3-dipolar transcurría a través de un

mecanismo concertado. En el Esquema 1.1.a se muestra el caso estudiado para la

reacción entre ésteres α,β-insaturados y diazometano. Posteriormente, sin embargo,

Firestone aportó pruebas experimentales adicionales que cuestionaban la propuesta

y apoyaban por el contrario un mecanismo por etapas a través de intermedios

dirradicalarios (Esquema 1.1.b).15 Esta segunda propuesta se sustentaba en la

observación empírica de mezclas de diastereoisómeros del producto de reacción en

algunos casos en particular.

14 a) Huisgen, R. J. Org. Chem. 1976, 41, 403. b) Huisgen, R. J. Org. Chem. 1968, 33, 2291. c) Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963, 2, 565.

15 a) Firestone, R. A. Tetrahedron 1977, 33, 3009. b) Firestone, R. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2181. c) Firestone, R. A. J. Org. Chem. 1968, 33, 2285.

1144 Capítulo 1

Esquema 1.1

Sin embargo, esta propuesta dirradicalaria fue descartada años más tarde, en

1985, por el grupo de investigación de Houk y por el mismo Firestone quienes

conjuntamente realizaron diferentes estudios para aportar pruebas mecanísticas

concluyentes (Esquema 1.2).16 En concreto, estudiaron la reacción entre óxido de

p-nitrobenzonitrilo y cis/trans 1,2-dideutereoetileno, observando que la reacción

proporcionaba en cada caso el aducto correspondiente manteniendo la

configuración existente en el dipolarófilo empleado, descartando así la existencia

de un intermedio dirradicalario y demostrando de esta manera la naturaleza

concertada del proceso, lo que confirmaba la hipótesis original de Huisgen.

16 Houk, K. N.; Firestone, R. A.; Munchausen, L. L.; Mueller, P. H.; Arison, B. H.; García, L. A. J.

Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7227.

Introducción 1155

Esquema 1.2

Actualmente, el mecanismo más aceptado para gran parte de las reacciones

de cicloadición 1,3-dipolares implica un proceso concertado donde los dos enlaces

σ son formados de forma no sincrónica. Se debe tener en cuenta que el hecho de

que el mecanismo tenga lugar con mayor o menor grado de asincronía se encuentra

directamente relacionado con la naturaleza electrónica del dipolo y del

dipolarófilo.17 Sin embargo, también existen casos de reacciones de cicloadición

1,3-dipolares en las que se ha demostrado la intervención de un mecanismo

puramente iónico en el que la formación de los dos nuevos enlaces tiene lugar en

dos pasos y no mediante un proceso pericíclico.

Asumiendo un mecanismo concertado, el curso de la reacción puede

explicarse en base a la teoría de orbitales frontera (FMO). Así, el estado de

transición está controlado por la diferencia energética de los orbitales frontera, de

manera que cuanto más pequeña sea esta diferencia de energía entre el HOMO de

un reactivo y el LUMO del otro, más efectiva será la interacción y más fácil la

reacción de cicloadición.18 Basándose en las energías relativas y, por lo tanto en la

interacción posible entre los orbitales moleculares frontera de dipolos y

17 Houk, K. N.; González, J.; Li, Y. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 81. 18 Fleming, I. Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions; Wiley-Interscience: London, 1976.

1166 Capítulo 1

dipolarófilos, Sustman clasificó las cicloadiciones 1,3-dipolares en tres tipos: tipo

I, II y III (Figura 1.7).19

LUMO

Tipo I Tipo IIITipo II

LUMO

HOMOHOMO

LUMO

HOMO

LUMO

HOMO

LUMO

HOMO

LUMO

HOMO

dipolo dipolo dipolodipolarófilo dipolarófilo dipolarófilo

Figura 1.7

Dentro del grupo de tipo I, típico de la reacción en la que participan por

ejemplo iluros de azometino e iminas de azometino como 1,3-dipolos, el estado de

transición se encuentra dominado por una interacción entre el HOMO del dipolo y

el LUMO del dipolarófilo. Para las reacciones de tipo II, donde se pueden situar

por ejemplo las nitronas, las energías de los orbitales frontera del dipolo y

dipolarófilo son tan similares que los dos modos de interacción:

HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo y HOMOdipolarófilo-LUMOdipolo pueden tener lugar.

Finalmente, dentro del grupo de tipo III, las reacciones vienen definidas por

interacciones entre el LUMO del dipolo y el HOMO del dipolarófilo, como es el

caso por ejemplo de la reacción de ozonólisis. Las reacciones pertenecientes a este

último caso también se conocen como reacciones de demanda electrónica inversa.

Los sustituyentes de dipolos y dipolarófilos influyen de forma importante en

la energía de estos orbitales frontera. Así, típicamente los sustituyentes

19 a) Houk, K. N.; Yamaguchi, K. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Padwa, A. Wiley: New York, 1984; Vol 2, p 407. b) Sustman, R. Pure Appl. Chem. 1974, 40, 569. c) Houk, K. N.; Sims, J.; Watts, C. R.; Luskus, L. J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7301. d) Sustman, R. Tetrahedron Lett. 1971, 12, 2717.

Introducción 1177

electroatractores presentes en el dipolo o en el dipolarófilo, disminuyen la energía

de sus orbitales HOMO y LUMO respectivamente, mientras que la presencia de

grupos electrodadores aumenta la energía de los mismos. Por otro lado, incluir

sustituyentes con funcionalidades que entran en conjugación con los sistemas π del

dipolo o del dipolarófilo hace que disminuya la energía de sus orbitales LUMO

pero aumente la de los respectivos orbitales HOMO. Además, la presencia de

metales en las reacciones 1,3-dipolares, especialmente ácidos de Lewis, puede

efectuar cambios en la reactividad de la misma, al producir importantes variaciones

en los coeficientes y en las energías de los orbitales frontera implicados tras

interactuar con alguno de estos dos reactivos. La coordinación de estos ácidos con

sustituyentes básicos presentes en la estructura del dipolo o del dipolarófilo

produce una disminución de la energía de sus orbitales HOMO y LUMO.

Por otro lado, no sólo el perfil energético de la interacción dominante entre

los orbitales frontera ha de ser adecuado para que la reacción de cicloadición tenga

lugar de forma satisfactoria, sino que la orientación de estos orbitales y, por lo

tanto el solapamiento entre ellos juegan un papel fundamental. En este sentido, el

estado de transición más favorable será aquel que posibilite que los coeficientes

orbitálicos de mayor magnitud correspondientes al HOMO de uno de los reactivos

y al LUMO del otro interactúen entre sí, a la vez que los coeficientes de menor

magnitud para los orbitales HOMO y LUMO reaccionantes también se solapen

(Figura 1.8). Este aspecto incide directamente en la regioselectividad del proceso,

permitiendo predecir y en su caso controlar de manera eficaz la formación selectiva

de un regiosómero de los dos posibles en función de la naturaleza electrónica de

dipolo y dipolarófilo o bien mediante la elección de los sustituyentes que estos

reactivos incorporan en su estructura.

1188 Capítulo 1

CN

CN

C C

A B B A

favorable desfavorable

vs

Figura 1.8

Tal y como se ha comentado previamente, la reacción de cicloadición

1,3-dipolar además de ser regioselectiva es altamente diastereoespecífica,

manteniéndose la estereoquímica relativa del dipolo y del dipolarófilo en el aducto

final.

Por otro lado, en lo que se refiere a la disposición relativa entre los

sustituyentes provenientes del dipolo y los del dipolarófilo se debe tener en cuenta

que existe la posibilidad de obtener dos diastereoisómeros denominados endo y exo

que difieren en la configuración relativa de los sustituyentes del dipolarófilo con

respecto al dipolo (Esquema 1.3).20 Generalmente, las interacciones orbitálicas

secundarias existentes entre el sustituyente del dipolarófilo, típicamente un grupo

electroatractor, y el sistema π formado por el 1,3-dipolo se traducen en una

situación que favorece el estado de transición que conduce a la formación del

diastereoisómero endo. En los casos en los que se observa la formación preferente

del isómero exo, el origen del cambio de la diastereoselectividad se suele basar en

efectos de tipo estérico, aunque otros factores tales como efectos del disolvente,

enlaces de hidrógeno o incluso interacciones electrostáticas pueden también

intervenir a favor de la formación preferente de uno u otro diastereoisómero. 20 Woodward, R. B.; Hoffmann, R. The Conservation of Orbital Symmetry; Verlag Chemie: Weinheim, 1970.

Introducción 1199

Esquema 1.3

Finalmente, para lograr un control total en la configuración absoluta de los

nuevos estereocentros creados en la reacción de cicloadición, la condición

establecida para la obtención de un único estereoisómero viene dada por la

capacidad para bloquear de manera eficaz una de las caras estereotópicas del dipolo

o del dipolarófilo. Para que esto suceda, son dos los puntos sobre los que se puede

incidir (Esquema 1.4), lo que nos permite clasificar los métodos disponibles para

llevar a cabo reacciones de cicloadición (3+2) estereocontroladas en dos tipos. En

primer lugar, pueden emplearse dipolos o dipolarófilos quirales (Esquema 1.4.a),

dando lugar en este caso a procesos diastereoselectivos. Por otro lado, el empleo de

un complejo metálico quiral o un organocatalizador (Esquema 1.4.b) puede ser el

responsable de esta diferenciación facial, suponiendo en estos casos procesos

enantioselectivos.

2200 Capítulo 1

ba c

R1

R2

R4

R4R2

ab

cR3

R1

Catalizador

a b

+R3

Esquema 1.4

En cuanto al potencial sintético de esta reacción, la gran variedad de dipolos

y dipolarófilos susceptibles de ser empleados en esta reacción le confiere una

elevada versatilidad en la síntesis de compuestos heterocíclicos. Así, casi cualquier

compuesto conteniendo enlaces polares C=X o C≡X de distinta naturaleza puede

emplearse como dipolarófilo,11b mientras que, en cuanto al 1,3-dipolo, existe un

gran número de compuestos orgánicos que cumplen los requisitos que les permiten

participar en la reacción, es decir, la presencia de una estructura electrónica con

separación de cargas en posiciones relativas 1,3.

Estructuralmente, los 1,3-dipolos se clasifican en dos grandes grupos:

aniones tipo alilo y tipo propargilo/alenilo (Figura 1.9).21 Los primeros, de

estructura isoelectrónica con el anión alilo, se caracterizan por poseer cuatro

electrones en tres orbitales pz paralelos entre sí y perpendiculares al plano del

dipolo. Para este tipo de aniones se pueden representar cuatro posibles estructuras

resonantes, en las que en dos de ellas los tres centros se encuentran en un estado de

octete electrónico y otras dos en las que los átomos a o c tienen un sextete

electrónico. En estos casos, el átomo central b puede ser un elemento del grupo V

(como nitrógeno o fósforo), o un elemento del grupo VI (como oxígeno o azufre).

21 a) Gothelf, K. V. Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis; Kabayashi, S.; Jørgensen, K. A. Wiley-VCH: Weinheim, 2002; Cap. 6, p. 211. b) Huisgen, R. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Padwa, A. Wiley: New York, 1984; Vol. 1, p 1.

Introducción 2211

En un segundo grupo encontramos los aniones de tipo propargilo/alenilo que

poseen un orbital π extra y que presentan una estructura lineal en la que el átomo

central b se limita a elementos del grupo V que pueden soportar una carga positiva

en estado tetravalente.

Figura 1.9

Si se restringen a y c a los elementos carbono, nitrógeno y oxígeno, son

doce los dipolos que se forman con estructura tipo alilo y seis del tipo

propargilo/alenilo. En la siguiente tabla se recogen los distintos tipos de dipolos

empleados más frecuentemente en las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar (Tabla

1.1).

2222 Capítulo 1

Tabla 1.1: Distintos 1,3-dipolos empleados en reacciones de cicloadición (3+2)

clasificados según su estructura

Aniones tipo alilo

Nitrógeno comoátomo centr al

Oxígeno comoátomo central

Nitronas

N

Iminas de azometino

Iluros de azometino

Aziminas

N

Compuestos azoxido

Nitrocompuestos

O

N

Iluros de carbonilo

Iminas de carbonilo

Óxidos de carbonilo

Nitrosiminas

Nitróxidos

Ozono

Aniones tipo propargilo/alenilo

Betaínas denitri lo

Betaínas dediazonio

N

N

Óxidos de nitrilo

Iminas de nitrilo

Iluros de nitrilo

N N

N N N

N N O

Diazoalcanos

Azidas

Óxido nitroso

NO

NN

N

NN

NO

O

ON

N O

N

ON

NO

O

ON

O OO

O

O

2.1. Cicloadición 1,3-dipolar con iluros de azometino

La reacción de cicloadición (3+2) empleando iluros de azometino como

1,3-dipolos se presenta como una metodología que ha despertado un especial

Introducción 2233

interés dentro de la síntesis orgánica, ya que se caracteriza por dar lugar a la

formación de pirrolidinas polisustituidas de manera sencilla y eficiente (Esquema

1.5).11,22 Este tipo de estructura es de gran importancia por encontrarse presente en

numerosos productos naturales así como formando parte de otros sistemas de

mayor complejidad, como los alcaloides pirrolizidínicos e indolizidínicos,23 con

importantes propiedades farmacológicas.24 Así, pirrolidinas con diversos patrones

de sustitución y funcionalización, han demostrado ser efectivos agentes

antibacterianos, potentes venenos, inhibidores de glicosidasas, fungicidas, etc.25

R1 N R2

R3R4

NH

* ***

H

R4R3

R1 R2

Esquema 1.5

22 a) Adrio, J.; Carretero, J. C. Chem. Commun. 2011, 47, 6784. Heterocycl. Chem. 2008, 12, 117. d) Pandey, G.; Banerjee, P.; Gadre, S. R. Chem. Rev. 2006, 106, 4484. e) Bonin, M.; Chauveau, A.; Micouin, L. Synlett 2006, 2349. f) Nájera, C.; Sansano, J. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6272. g) Husinec, S.; Savic, V. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2047. h) Coldham, I.; Hufton, R. Chem. Rev. 2005, 105, 2765.

23 Algunos artículos de revisión: a) Fisera, L. Top. Hetrocycl. Chem. 2007, 7, 287. b) Daly, J. W.; Spande, T. F.; Garraffo, H. M. J. Nat. Prod. 2005, 68, 1556. c) Pyne, S. G.; Davis, A. S.; Gates, N. J.; Hartley, J. P.; Lindsay, K. B.; Machan, T.; Tang, M. Synlett 2004, 2670. d) Ayad, T.; Genisson, Y.; Baltas, M. Curr. Org. Chem. 2004, 8, 1211. e) Gallos, J. K.; Koumbis, A. E. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 397. f) Koumbis, A. E.; Gallos, J. K. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 585. g) Pearson, W. H. Pure Appl. Chem. 2002, 74, 1339. h) Enders, D.; Thiebes, T. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 573. i) Cipolla, L.; la Ferla, B.; Nicotra, F. Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 485.

24 Algunos artículos de revisión: a) Efimov, V. A.; Aralov, A. V.; Chakhmakhcheva, O. G. Russ. J.

Bioorg. Chem. 2010, 36, 663. b) Pujals, S.; Giralt, E. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2008, 60, 473. c) Galliford, C. V.; Scheidt, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748. d) Peters, J.-U. Curr. Top.

Med. Chem. 2007, 7, 579. e) Corey, E. J.; Wei-Dong, Z. L. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 1. 25 a) Alan, R. G.; Schuyler, W. Natural Pharmacy: Complete A-Z Reference to Alternative

Treatments for Common Health Conditions; Lininger; 2006. b) Hanson, B. A. Understanding

Medicinal Plants: Their Chemistry and Therapeutic Action; Haworth Herbal Press: Binghamton, New York, 2005. c) Kinghorn, A. D. J. Nat. Prod. 1995, 58, 1149.

2244 Capítulo 1

Además, en el campo de la síntesis orgánica, las pirrolidinas quirales

encuentran una amplia aplicación como building blocks en la obtención de

compuestos de gran interés.26 Del mismo modo, han mostrado una especial

aplicación en síntesis asimétrica bien como auxiliares quirales,27 como ligandos de

complejos metálicos usados como catalizadores metálicos28 o también como

organocatalizadores.29

Los iluros de azometino precursores de pirrolidinas en cicloadiciones (3+2),

poseen, como hemos comentado anteriormente, una estructura típica de un anión

tipo alilo con cuatro electrones en tres orbitales π paralelos entre sí y

perpendiculares al plano del dipolo.14c Como en todos los dipolos de este tipo, son

cuatro las posibles formas resonantes, aunque comúnmente se representa mediante

una estructura de octete en la que el átomo central de nitrógeno está cargado

positivamente y la carga negativa se encuentra distribuida entre los dos átomos de

carbono terminales (Figura 1.10). La naturaleza y número de sustituyentes en los

carbonos terminales determina la magnitud de la carga positiva y negativa en cada

uno de ellos.21b

26 a) Blum, A.; Diederich, W. E. Curr. Org. Synt. 2009, 6, 38. b) Felpin, F.-X.; Lebreton, J. Eur. J.

Org. Chem. 2003, 3693. c) Nemr, A. E. Tetrahedron 2000, 56, 8579. d) Nájera, C.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2245.

27 a) Gnas, Y.; Glorius, F. Synthesis 2006, 1899. b) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in

Asymmetric Synthesis; John Wiley: Nueva York, 1995. 28 a) Trost, B. M.; Silverman, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8238. b) Jiang, B.; Huang, Z.-G.; Cheng, K.-J. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 942. c) Rao, H.; Fu, H.; Jiang, Y.; Zhao, Y. J. Org.

Chem. 2004, 69, 6679. d) Hiroi, K.; Suzuki, Y.; Abe, I. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1173. 29 a) Gruttadauria, M.; Giacalone, F.; Noto, R. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1666. b) List, B.; Chem.

Commun. 2006, 819. c) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138. d) Notz, W.; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 580. e) List, B. Tetrahedron 2002, 58, 5573. f) Jarvo, E. R.; Miller, S. J. Tetrahedron 2002, 58, 2481.

Introducción 2255

N N

N N

estructura deoctete

estructura desextete

Figura 1.10

Debido a que se consideran típicamente como especies inestables,

fundamentalmente por el carácter hidrolizable asociado a la función azometínica,

los iluros de azometino normalmente se preparan in situ existiendo distintos

procesos descritos para su generación (Esquema 1.6.). Uno de los métodos más

comúnmente empleados consiste en la desprotonación/metalación de

α-iminoésteres o derivados de los mismos en el medio de reacción.21b,22h,30 En este

caso, la coordinación del átomo de nitrógeno con la especie metálica activa el

iminoéster para la consiguiente desprotonación que generará el iluro (Esquema

1.6.a). En una aproximación relacionada, se pueden generar iluros de azometino in

situ a partir de glicinas N-alquil sustituidas y aldehídos aromáticos mediante un

proceso de condensación para generar una sal de iminio que, posteriormente,

mediante un proceso de descarboxilación, generará el iluro de azometino

correspondiente (Esquema 1.6.b).31 También se accede a este tipo de iluros a partir

30 a) Pinho e Melo, T. M. V. D. Eur. J. Org. Chem. 2006, 2873. b) Kanemasa, S.; Tsuge, O.

Advances in Cycloaddition; Curran, D. P. JAI Press: Greenwich, CN, 1993; Vol. 3, p. 99. c) Lown, J. W. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Padwa, A. Wiley: New York, 1984; Vol. 1, p. 653. d) Huisgen, R.; Grashey, R.; Steingruber, E. Tetrahedron Lett. 1963, 4, 1441.

31 a) Ardill, H.; Grigg, R.; Sridharan, V.; Surendrakumar, S. Tetrahedron 1988, 44, 4953. b) Grigg, R.; Aly, M. F.; Sridharan, V.; Thianpatanagul, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 182. c) Grigg, R.; Thianpatanagul, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 180.

2266 Capítulo 1

de iminas mediante un proceso de prototropía 1,2 en condiciones térmicas

(Esquema 1.6.c).30c,32 Alternativamente, es posible la generación de iluros de

azometino a partir de aziridinas33 o de munchnonas34 tras un proceso de apertura

del anillo promovido también en condiciones térmicas (Esquema 1.6.d-e),35 o a

partir de un α-aminoorganosilano mediante un proceso de protodesililación

(Esquema 1.6.f).22g,36

32 a) Tsuge, O.; Kanemasa, S. Advances in Heteocyclic Chemistry; Katritzky, A. Academic Press: London, 1989; Vol. 45, p. 231. b) Grigg, R. Chem. Soc. Rev. 1987, 16, 89.

33 a) Garner, P.; Dogan, O. J. Org. Chem. 1994, 59, 4. b) DeShong, P.; Kell, D. A. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3979. c) Huisgen, R.; Scheer, W.; Huber, H. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1753. d) Huisgen, R.; Scheer, W.; Huber, H. Tetrahedron Lett. 1966, 7, 397.

34 a) Gotthardt, H.; Huisgen, R. Chem. Ber. 1970, 103, 2625. b) Huisgen, R.; Gottahardt, H.; Bayer, H. O.; Schaefer, F. C. Chem. Ber. 1970, 103, 2511.

35 a) Orlek, B. S.; Sammes, P. G.; Welker, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1412. b) Bromidge, S. M.; Archer, D. A.; Sammes, P. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 353. c) Vedejs, E.; Grissom, J. W. J. Org. Chem. 1988, 53, 1876. d) Vedejs, E.; Grissom, J. W. J. Am.

Chem. Soc. 1988, 110, 3238. e) Vedejs, E.; Grissom, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6433. f) Sammes, P. G. Gazz. Chim. Ital. 1986, 113, 109. g) Noguchi, M.; Tanigawa, N.; Kajigaeshi, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3444. h) Noguchi, M.; Kan, H.; Kajigaeshi, S. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 3342. i) Sammes, P. G.; Watt, R. A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 367. j) Baldwin, J. E.; Pudussery, R. G.; Qureshi, A. K.; Sklarz, B. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5325.

36 a) Komatsu, M.; Okada, H.; Yokoi, S.; Minakata, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1603. b) Padwa, A.; Fryxell, G. E.; Gasdaska, J. R.; Venkatramanan, M. K.; Wong, G. S. K. J. Org. Chem. 1989, 54, 644. c) Wee, A. G. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 1363. d) Bartnik, R.; Mloston, G. Tetrahedron 1984, 40, 2569.

Introducción 2277

R1 N R2

R3

N

apertura deaziridinas

R1 N R2

R1

R2

metalación/desprotonación

condensación/descarboxilación

R3

ruptura demunchnonas

N

OR1

R3

R4

R1CHO

R3NHCH2COOHR1 N Si(R4)3

R3

protodesililación

R2

R1 N R2

prototropía1,2

(a)(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

+

R2 (R3= MLn)

(R2= H)

(R3= H)

Esquema 1.6

2.2. Cicloadición (3+2) enantioselectiva

El desarrollo de versiones catalíticas enantioselectivas de la reacción de

cicloadición (3+2) empleando iluros de azometino es relativamente reciente. En

concreto, la primera cicloadición (3+2) enantioselectiva con un iluro de azometino

que aparece descrita en la bibliografía, hace referencia al trabajo llevado a cabo por

Grigg y colaboradores en 1995, empleando para promover la transformación, un

sistema derivado de efedrina y cloruro de cobalto (II) en cantidades

2288 Capítulo 1

estequiométricas.37 La reacción entre un α-iminomalonato, que por metalación

genera el correspondiente iluro, y acrilato de metilo proporcionó el cicloaducto

esperado con un exceso enantiomérico excelente, y total endo-selectividad

(Esquema 1.7). Alternativamente, los autores también evaluaron el uso de un

complejo de Ag(I) con una difosfina quiral como ligando, de nuevo en cantidades

estequiométricas, obteniendo los correspondientes cicloaductos con buen

rendimiento aunque con enantioselectividades ligeramente inferiores (Esquema

1.7).

Ar N CO2Me

R NH

NH

MeO2C

Ar CO2Me

R

MeO2C

CO2MeAr

CO2Me

PhHHO N

MeH

N

Bn

CoCl2

AgOTf

Rdto.=84%ee: 96%

Rdto.=83%ee: 70%

R

Ar= naftilo

Ph2P PPh2

Esquema 1.7

Este primer ejemplo se basa en el uso de un ligando quiral en cantidades

estequiométricas y, de hecho, la primera versión catalítica no se describió hasta

2002. En este sentido, al inicio de este trabajo de investigación, en 2006, no

37 a) Grigg, R. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2475. b) Allway, P.; Grigg, R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5817.

Introducción 2299

existían más de diez trabajos publicados en los que se describieran procesos para

llevar a cabo cicloadiciones (3+2) catalíticas enantioselectivas empleando iluros de

azometino como 1,3-dipolos, aunque, a partir de 2007, la aparición de reseñas en la

bibliografía relacionadas con el tema comenzó a incrementarse de forma

importante. Se debe destacar que todas las investigaciones publicadas que datan de

antes de 2007 y la mayoría de los aparecidos después, están enfocados al empleo

de complejos quirales de metales de transición como catalizadores. Sin embargo, el

desarrollo de la organocatálisis en los últimos años no ha sido ajeno a esta

reacción, existiendo también algunas versiones publicadas donde se han empleado

moléculas orgánicas de pequeño tamaño que no contienen elementos metálicos. En

el siguiente diagrama de barras se puede apreciar el desarrollo de estas dos

metodologías (catálisis metálica y organocatálisis) a partir del año 2000 (Figura

1.11). Se puede observar también que al comienzo de esta Tesis Doctoral (2006) no

existía ningún ejemplo descrito en la bibliografía de reacciones de

cicloadición (3+2) organocatalíticas con iluros de azometino y fue a partir de ese

momento y de la primera publicación de parte del trabajo descrito en esta memoria,

cuando comenzaron a desarrollarse más rápidamente.38

38 Primera reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica entre iluros de azometino y aldehídos

α,β-insaturados descrita: Vicario, J. L.; Reboredo, S.; Badía, D.; Carrillo, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5168.

3300 Capítulo 1

Cicloadición (3+2) catalítica enantioselectiva

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Año

nº d

e pu

blic

acio

nes

Organocatálisis

Catálisis metálica

Figura 1.11

En las próximas páginas se describirán los métodos descritos en la

bibliografía para llevar a cabo la reacción de cicloadición 1,3-dipolar empleando

iluros de azometino como 1,3-dipolos de forma enantioselectiva en los que se

emplean estas dos aproximaciones metodológicas: la catálisis metálica y la

organocatálisis.

2.2.1. Catálisis metálica

El empleo de compuestos metálicos como catalizadores en las

cicloadiciones (3+2) con iluros de azometino implica habitualmente un papel doble

del centro metálico del catalizador. Por un lado, participa en la formación del iluro

de azometino según un proceso de metalación/desprotonación a partir de un

α-iminoéster o sustrato relacionado y, en un segundo estadio de la reacción,

Introducción 3311

interactúa con el dipolarófilo, actuando como ácido de Lewis,39 lo que conlleva un

descenso de la energía de su LUMO, resultando así éste activado frente al proceso

de cicloadición. Esto supone la formación de un estado de transición bien ordenado

en donde ambos reactivos, dipolo y dipolarófilo, se encuentran situados en torno al

metal, lo que permite al ligando quiral ejercer el deseado control estereoquímico

(Esquema 1.8).

Esquema 1.8

Tras el precedente de Grigg presentado previamente, se han desarrollado un

número importante de versiones enantioselectivas de esta reacción usando sistemas

metálicos en cantidades subestequiométricas como promotores. A continuación se

pasará a describir una serie de ejemplos seleccionados de cicloadiciones (3+2)

enantioselectivas usando iluros de azometino como dipolos, clasificados en función

del elemento metálico que cataliza la reacción.

39 a) Yamamoto, H. Lewis Acids in Organic Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, 2000. b) Pons, J.; Sartelli, M. Lewis Acids and Selectivity in Organic Synthesis; CRC: Boca Ratón, 1995.

3322 Capítulo 1

• Reacciones catalizadas por plata.

Entre los diferentes metales usados, las sales de plata (I) son, posiblemente,

los ácidos de Lewis más efectivos a la hora de promover las reacciones de

cicloadición (3+2) con iluros de metaloazometino, debido a la elevada afinidad que

este metal posee por los átomos de nitrógeno y oxígeno, lo que facilita en gran

medida, la formación del correspondiente iluro partiendo de un α-iminoéster.

El primer ejemplo en este campo fue publicado en el año 2002 por Zhang y

colaboradores, quienes estudiaron la cicloadición 1,3-dipolar catalizada por

AgOAc entre α-iminoésteres y maleato de dimetilo en presencia de un ligando

quiral derivado de ferroceno y usando iPr2NEt como base encargada de facilitar la

formación del iluro.40 Este complejo catalítico proporcionaba excelentes

rendimientos, la formación exclusiva del diastereoisómero endo y muy buenas

enantioselectividades (Esquema 1.9).

R N CO2Me

NH

AgOAc (3%mol)/ L*(3.3%mol)

CO2Me

iPr2NEt, tolueno, t.a.

Rdto.= 87-98%rd: >95:<5

ee: 87-97%

+

CO2MeMeO2C

R CO2Me

FePAr2

ONH HN

O

Ar= 3,5-(Me)2C6H3

Fe

L =*

Ar2P

MeO2C

Esquema 1.9

40 Longmire, J. M.; Wang, B.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13400.

Introducción 3333

No es este el único ejemplo que aparece descrito en la bibliografía en el que

se emplea un ligando quiral derivado de ferroceno en la reacción de

cicloadición (3+2) enantioselectiva. A modo de resumen, en la siguiente tabla

(Tabla 1.2) se presenta la evolución de este tipo de ligandos a lo largo de los

últimos años en cuanto a su aplicación junto con el uso de sales de Ag(I) como

catalizadores en esta reacción.

Entr. Autores Referencia Sal

metálica/ base

Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones

1 Zhang y col.

J. Am.

Chem. Soc. 2002, 124, 13400.

AgOAc/ iPr2NEt

FePAr12

ONH HN

O

Ar1= 3,5-(Me)2C6H3

Fe

Ar12P

Ar2 N CO2Me NO

O

CO2Me

CO2MeR1O2C

CO2R1

CO2R2

endo -

2 Zhou y col.

Org. Lett. 2005, 7, 5055.

AgOAc/ sin base Fe

Ar1= p-CF3C6H4

PAr12

N

O

Ar2 N CO2R NO

O

Ph

CO2Me

CO2MeMeO2C

CO2Me

CO2tBu

endo -

3 Zhou y col.

J. Am.

Chem. Soc. 2007, 129, 750.

AgOAc/ sin base Fe

Ar1= 3,5-(Me)2C6H3

PAr12

R

R= NMe2, NH2

Ar2 N CO2R MeO2C CO2Me

endo

Distinta selectividad facial en función del

ligando (R= NMe2 o NH2).

4 Zhou y col.

Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4619.

AgOAc/ sin base Fe PAr1

2SAr2

Ar3 N CO2R NO O

Ph

MeO2C CO2Me

endo -

Tabla 1.2


metálica/ base


5 Hu,

Zheng y col.

Tetrahedron:

Asymmetry 2009, 20, 621.

AgOAc/ Et3N

P

NP

O

OFe

Ar N CO2R NO

O

Ph

CO2Me

CO2MeMeO2C CO2Me

CO2tBu

endo

Enantioselectividad relacionada con la naturaleza del grupo Ar en el

iluro.

6 Carretero y col.

Chem. Eur. J. 2010, 16, 5286.

AgOAc/ NaOAc

Fe PPh2NMe2

Ph2P

R N CN

R

R N CN

o

NO

O

PhCO2Me

CO2MeCO2Me

endo

Potencial en síntesis asociado a la reactividad propia del grupo

CN.

7 Fukuzawa y col.

Org. Lett. 2010, 12, 1752.

Tetrahedron

Lett. 2010, 51, 5068.

AgOAc/ Et3N

FePh2PN

NN

Ph

tBuS

Ar N CO2Me NO

O

R1 CO2Me

CO2Me

MeO2C

CO2Me

R2 R3

O

O

CO2R5

R4

PhNO2

endo -

Tabla 1.2 (continuación)

3366 Capítulo 1

De manera general, todos estos ejemplos que aparecen en la Tabla 1.2

poseen como característica común el hecho de que la sal metálica empleada como

catalizador es AgOAc y en todos los casos la selectividad predominante fue la

endo. Cabe mencionar el ejemplo descrito por Zhou y colaboradores (entrada 3),

quienes demostraron que el diseño apropiado de la estructura del catalizador puede

permitir un control muy eficaz en el curso estereoquímico de este tipo de

reacciones mediante la manipulación de los grupos funcionales presentes en el

ligando P,N-bidentado derivado de ferrocenilo, permitiendo así obtener

cicloaductos con distinta configuración a voluntad. Así, con un ligando como el

mostrado en la tabla en el que el sustituyente R es una amina terciaria se obtuvo el

correspondiente cicloaducto endo con buen rendimiento y exceso enantiomérico.

Sin embargo, si este grupo R era sustituido por el grupo NH2, el diastereoisómero

endo se formaba selectivamente pero con configuración absoluta contraria, lo que

se interpretó en términos de la participación de este grupo amino en interacciones

de tipo enlace de hidrógeno con el dipolarófilo, en lugar del patrón de reactividad

normal que supone la activación de éste mediante complejación con el átomo

metálico.

Una serie de ligandos bidentados con quiralidad axial derivados del BINAP

o estructuras relacionadas, han sido también ampliamente utilizados como ligandos

en reacciones de cicloadición (3+2) catalizadas por Ag(I). En la Tabla 1.3 se

recogen de manera esquematizada los distintos ejemplos descritos en la

bibliografía relacionados con este tipo de ligandos.


metálica/ base


1 Schreiber y col.

J. Am.

Chem. Soc. 2003, 125, 10174.

AgOAc/ iPr2NEt

N

PPh2

Ar N CO2Me

R1

R2

CO2tBu

MeO2C

CO2Me

CO2tBu

endo

Los iminoésteres α-sustituidos requerían más carga de catalizador.

2 Carreira y col.

Angew. Chem. Int.

Ed. 2004, 43, 5971.

AgOAc/ iPr2NEt N

N

PPh2

O Ph

Ar N CO2Et CO2tBu endo

Ligando PINAP permite la

introducción de modificaciones estructurales y electrónicas en su estructura.

3 Wang y col.

Adv. Synth.

Catal. 2009, 351, 3101.

Chem.

Commun. 2009, 2905.

AgOAc/ Et3N

NH2

NHP(R2)2

CF3

F3C

F3C

CF3

R1

R1

a) R1= H, R2= Cyb) R1= H, R2= Ph

Ar N CO2Me

R3

NO

O

R4

CO2Me

CO2MeMeO2C

CO2Me

CO2tBu

SO2Ph

endo

Interacción ligando-

dipolarófilo via enlaces de hidrógeno.

Tabla 1.3

Entr. Autores Referencia

Sal metálica/ base

Ligando Dipolo Dipolarófilo Diast. Observaciones

4 Wang y col.

Chem.

Commun. 2010, 46, 1727.

Org. Biomol. Chem. 2011,

9, 3622.

AgOAc/ K3CO3

NH2

NHP(Ph)2

CF3

F3C

F3C

CF3

Br

Br

Ar N CO2Me

R1

R2O2C

R3CO2R2

EtO2C

CO2Et

Ph

Ph

exo

Interacción ligando-

dipolarófilo via enlaces de hidrógeno.

5 Nájera y col.

Org. Lett. 2007, 9, 4025.

Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2913.

AgClO4/ Et3N PPh2

PPh2

Ar N CO2Me

R

NO

O

endo

El complejo puede ser

recuperado por filtración.

6 Kobayashi y col.

J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3262.

Angew.

Chem. Int: Ed. 2011, 123, 4893.

AgOTf/ KHMDS

PAr12

PAr12

Ar1= 3,5-(tBu)2-4-MeOC6H2

O

O

O

O

Ar2 N P

OEt

OEt

OR1

R2 N CO2Me

R3

CO2Me

CO2MeMeO2C

CO2Me

R4

R4= CN, P(O)(OEt)2,SO2Ph,CO(NR5

2), CO2R6

endo-exo

Necesaria base fuerte para desprotonar el iluro. Método válido para

iminas derivadas de aldehídos alifáticos.


Introducción 3399

En todos estos casos, de forma general, la reacción procedió con

rendimientos elevados, proporcionando el diastereoisómero endo de manera

preferente o casi exclusivamente y se obtuvieron excesos enantioméricos altos, en

torno al 90%. Alguna de estas metodologías se ha aplicado a la síntesis de

compuestos relevantes y con aplicaciones derivadas de su actividad biológica,

como es el caso del sistema descrito por Nájera y colaboradores.41 En este caso,

tras una simple derivatización del aducto obtenido tras el proceso de cicloadición,

fue posible la obtención de un efectivo agente inhibidor de la polimerasa HCV

(Esquema 1.10).25a,b,42

41 a) Nájera, C.; Retamosa, M. G.; Martín-Rodríguez, M.; Sansano, J. M.; de Cózar, A.; Cossío, F. P.

Eur. J. Org. Chem. 2009, 5622. b) Nájera, C.; Retamosa, M. G.; Sansano, J. M. Angew. Chem. Int.

Ed. 2008, 47, 6055. 42 a) Burton, G.; Ku, T. W.; Karr, T. J.; Kiesow, T.; Sarisky, R. T.; Lin-Goerke, J.; Hofmann, G. A.; Slater, M. J.; Haig, D.; Dhanak, D.; Johnson, V. K.; Parry, N. R.; Thommes, P. Bioorg. Med. Chem.

Lett. 2007, 17, 1930. b) Slater, M. J.; Amphlett, E. M.; Andrews, D. M.; Bravi, G.; Burton, G.; Cheasty, A. G.; Corfield, J. A.; Ellis, M. R.; Fenwick, R. H.; Fernandes, S.; Guidetti, R.; Haigh, D.; Hartley, D.; Howes, P. D.; Jackson, D. L.; Jarvest, R. L.; Lovegrove, V. L. H.; Medhurst, K. J.; Parry, N. R.; Pritom, H. P.; Onkar, S.; Singh, M. P.; Stocker, R.; Thommes, P.; Wilkinson, C.; Wonacott, A. J. Med. Chem. 2007, 50, 897. Además de este grupo otros dos más han publicado la síntesis total asimétrica de este compuesto: c) Agbodjan, A. A.; Cooley, B. E.; Copley, R. C. B.; Corfield, J. A.; Flanagan, R. C.; Glover, B. N.; Guidetti, R.; Haigh, D.; Howes, P. D.; Jackson, M. M.; Matsuoka, R. T.; Medhurst, K. J.; Millar, A.; Sharp, M. J.; Slater, M. J.; Toczko, J. F.; Xie, S. J. Org. Chem. 2008, 73, 3094. d) Tsubogo, T.; Saito, S.; Seki, K.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13321.

4400 Capítulo 1

N

HO2C

CO2H

SO

CF3

N CO2Me

S

tBu

CO2tBu+

NH

tBuO2C

CO2Me

S

AgClO4/L* (5%mol)

Et3N, -20oC

Rdto.= 70%rd: 98:2ee: 82%

O

OP N

Ph

Ph

L*=

Esquema 1.10

Una versión intramolecular de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar

catalizada por plata y en presencia de un ligando quiral P,N-bidentado fue descrita

por Pfaltz en 2005.43 El ligando quiral utilizado en este caso fue una

fosfino-oxazolina, que permitía acceder a compuestos tricíclicos con buenos

rendimientos, diastereoselectividades totales y un control de la enantioselectividad

elevado (Esquema 1.11).

43 Stohler, R.; Wahl, F.; Pfaltz, A. Synthesis 2005, 9, 1431.

Introducción 4411

O O

PAr2

Rdto.= 61-74%rd: >95:<5ee: 83-99%

L* =

tolueno, 0oC

Ar= o-tolilo

N

O

Ph

Ph

iPr

CO2Me

N R2

CO2R1 HN

HCO2Me

R2CO2R1

H

AgOAc (3%mol)/L* (3.3%mol)

Esquema 1.11

Por otro lado, Lassaleta y Fernández han descrito el uso de un complejo

formado por Ag(I) y ligandos neutros de tipo pincer, con simetría C-2, capaz de

catalizar la reacción de cicloadición asimétrica 1,3-dipolar de α-iminoglicinatos

con acrilato de terc-butilo.44 Estos ligandos S,C,S-tridentados están constituidos

por un carbeno N-heterocíclico que debido a la unión con el metal y la posterior

coordinación con los átomos de azufre, hace que éstos se conviertan en átomos

estereogénicos. Éste fue el primer ejemplo del empleo de grupos tioéter quelantes

en complejos catalíticos basados en carbenos en reacciones 1,3-dipolares. En el

Esquema 1.12 se muestran los resultados obtenidos con el complejo más eficaz de

todos los ensayados.

44 Iglesias-Sigüenza, J.; Ros, A.; Díez, E.; Magriz, A.; Vázquez, A.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaleta, J. M. Dalton Trans. 2009, 8485.

4422 Capítulo 1

NH

Ar+

cat. * (5%mol)

iPr2NEt, Et2O, -25oC

Rdto.= 52-93%rd: >95:<5

ee: 74-80%

CO2Me

Ar N CO2MetBuO2C

cat. * =

N N

S SCy Cy

Ag

Br

CO2tBu

Esquema 1.12

Finalmente, mencionar que en 2005, Jørgensen desarrolló un sistema

catalítico formado por una sal de plata y una base quiral, describiendo un modo de

transferencia de quiralidad diferente al presentado hasta el momento, y que se basa

en la formación de un par iónico de contacto entre el iluro de azometino formado

por metalación en presencia de la sal de plata y el ácido conjugado de la base

quiral.45 En particular, el sistema formado por AgF y un alcaloide derivado de la

cinchona, como base quiral proporcionaba los cicloaductos esperados con buenos

rendimientos, elevada diastereoselectividad y de manera enantioselectiva en la

reacción de cicloadición con acrilatos (Esquema 1.13). Esta metodología presenta

como ventaja el hecho de que no se requería el empleo de condiciones anhidras,

desgasificación de disolventes o uso de atmósfera inerte para llevar a cabo la

reacción.

45 Alemparte, C.; Blay, G.; Jørgensen, K. A. Org. Lett. 2005, 7, 4569.

Introducción 4433

NH

CO2R2

R3O2C

R1

Rdto.= 63-97%rd: >95:<5

ee: 41-92%

AgF/Hidrocinconina(5%mol)

CH2Cl2, -24oC

R1 N CO2R2

+

CO2R3

N

HO N

H

Hidrocinconina

Esquema 1.13

• Reacciones catalizadas por cobre.

A continuación, pasaremos a describir los ejemplos de catálisis metálica

relacionados con la reacción de cicloadición (3+2) en los que se emplea Cu como

átomo metálico. En la bibliografía aparecen descritos ejemplos con Cu(I) o Cu(II)

como catalizador, si bien el Cu(II) se encuentra menos desarrollado. En la Tabla

1.4 se recogen ejemplos relacionados en los se emplean ligandos bidentados con

quiralidad axial tipo BINAP o relacionados, mostrando en diferente color el tipo de

sal empleada (Cu(I) o Cu(II)).

Entr. Autores Referencia Sal metálica/

base Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones

1 Gao y col.

J. Am. Chem. Soc. 2008,

130, 17250. Chem.

Commun. 2011, 47, 2616.

CuBF4/ Et3N

CF3

Br

NH2

NHPPh2

Br

CF3

F3C

F3C

Ar N CO2Me

R2R1

MeO2C

CO2Me

CO2tBu

CO2Me

CO2R3

endo

Ligando empleado también con Ag(I). Síntesis de 5-aza-espiro[2,4]heptanos.

2 Wang y col.

Chem

Commun. 2011, 47, 5494.

CuBF4/ Et3N

NH2

NHP(Ph)2

CF3

F3C

F3C

CF3

Br

Br

Ar N CO2Me CO2tBu

OH

endo -

3 Carretero y col.

Angew.

Chem. Int.

Ed. 2009, 48, 340.

J. Org.

Chem. 2010, 75, 233.

Cu(CH3CN)4PF6/ Et3N

O

O

O

O

Ar1= 3,5-(tBu)2-4-MeOC6H2

o Ph

PAr12

PAr12

Ar2 N CO2Me

R1

CO2MePhO2S

PhO2S R2

O

exo o

endo

El grupo sulfonilo controla la

regioselectividad del proceso. Aductos exo o endo en función del sustituyente Ar en el

ligando.

4 Komatsu y col.

Org. Lett.

2003, 5, 5043.

Cu(OTf)2/ Et3N

PPh2

PPh2

Ar N CO2Me NO

O

R

CN

CNMeO2C

CO2Me

exo o

endo

Isómero exo mayoritario salvo para el empleo de fumaronitrilo y

fumarato de dimetilo.

Tabla 1.4

Introducción 4455

De entre los distintos ejemplos mencionados destacamos el descrito por

Komatsu y colaboradores (entrada 4), quienes empleando un complejo catalítico

con Cu(II) como especie metálica, obtuvieron de manera mayoritaria el

diastereoisómero exo.46 Este comportamiento se ha explicado en base a

argumentos de control estérico. Así, en este sistema se propuso que el origen de la

exo-selectividad se basaba en una aproximación más favorable que minimizaría las

interacciones estéricas entre el grupo unido al nitrógeno de la maleimida y uno de

los grupos fenilo pertenecientes al ligando BINAP, e interacciones del mismo tipo

entre el mismo sustituyente y el grupo arilo unido al carbono azometínico del

1,3-dipolo. Estas interacciones desestabilizan de manera importante la

aproximación endo (Esquema 1.14).47

46 Oderaotoshi, Y.; Cheng, W.; Fujitomi, S.; Kasano, Y.; Minataka, S.; Komatsu, M. Org. Lett. 2003,

26, 5043. 47 Para un ejemplo en que se emplea Cu(II) como especie metálica y el diastereoisómero mayoritario es el endo, ver: Arai, T.; Mishiro, A.; Yokoyama, N.; Suzuki, K.; Sato, H. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5338.

4466 Capítulo 1

PhN OO

NPh

HN

O O

Ar CO2Me

Estado de transición exo

Estado de transición endo(menos favorecido)

+

CuP N

P

Ar

O OMe

OTf

N

O

Ph Ph

PhPh

Ph

Ar N CO2Me

CuP N

P

Ar

O OMe

OTfPh Ph

PhPh

N

O

O

O

NPh

HN

O O

Ar CO2Me

Esquema 1.14

Al igual que para el caso de Ag(I), también se han desarrollado sistemas

catalíticos basados en Cu(I) y Cu(II) empleando ligandos con quiralidad planar

derivados de ferroceno. Así, en la tabla siguiente (Tabla 1.5), se muestran los

ejemplos más representativos ordenados según el tipo de átomo que participa en la

coordinación (P,P, P,N, P,S, etc.) y, a su vez, ordenados de manera cronológica.

Entr. Autores Referencia Sal metálica/


1 Fukuzawa y col.

Org. Lett. 2008, 10, 1747.

CuOAc/ sin base

Fe PPh2NN

N PPh2

Ph

Ar N CO2Me

R1

MeO2C

CO2Me

CO2R2

CO2Me

CO2Me

NPh

O

O

SO2Ph

exo No necesita base

externa.

2 Zhang y col.

Org. Lett. 2005, 7, 4241.

CuClO4/ Et3N

Fe PAr12

N

O

t-Bu

Ar1=3,5-(Me)2C6H3

Ar2 N CO2Me MeO2C

CO2Me

CO2R

exo -

3 Hou y col.

Angew.

Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1979.

CuClO4/ KOtBu

Fe PAr12

N

O

Ar1= 3,5-(CF3)2C6H3, Ph

Ar2 N CO2Me Ph

NO2 endo o exo

Selectividad endo:exo

modulada según sustituyentes sobre el átomo de P. Mecanismo por etapas más plausible.

4 Waldmann y col.

Nature

Chem. 2010, 2, 735.

Cu(CH3CN)4PF6/ Et3N Fe

PPh2

NH2

Ar N CO2Me NH

O

R

endo -

Tabla 1.5

Entr.

Autores Referencia Sal metálica/


5 Zheng y col.

Org. Lett. 2010, 12, 5542.

Cu(CH3CN)4ClO4/ Et3N Fe

Ph2P N

NiPrS

Ar1 N CO2R

O

n

n= 1,2

Ar2 Ar3

O

endo -

6 Carretero y col.

J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394.

Cu(CH3CN)4ClO4/ Et3N Fe

PPh2

StBu

R1 N CO2R

4

R2 R3

NO

O

R5MeO2C

CO2MeMeO2C

CO2Me

CHOPh

NO2

CN

CN

endo o exo -

7 Martín y col.

Nature

Chem. 2009, 1, 578.

Cu(OAc)2/

Et3N Fe

PPh2

StBu

Ar N CO2R

- -

8 Carretero y col.

Synthesis 2007, 950. Org. Lett. 2006, 8, 1795.

Cu(CH3CN)4ClO4/

Et3N Fe PPh2NMe2

Ph2P

Ar1 N CO2Me

R

SO2Ar2

exo -


Introducción 4499

Es importante comentar que el grupo de Carretero ha sido uno de los más

activos en este área, siendo además uno de los pioneros en el desarrollo de una

metodología general para llevar a cabo la reacción de cicloadición (3+2) con iluros

de azometino empleando sales de Cu(I) como catalizador. Este grupo de

investigación comenzó empleando en 2005 el ligando Fesulphos, mostrado en la

Tabla 1.5, entrada 6, en la reacción entre iluros de azometino generados in situ a

partir de α-iminoésteres y maleimidas, comprobando que este ligando combinado

con Cu(CH3CN)4ClO4 proporcionaba excelentes resultados.

Basándose en análisis de RMN y estructuras de rayos-X de distintos

complejos Fesulphos, se propuso un posible complejo intermedio como el más

ajustado a los resultados experimentales.48 En este complejo, los ligandos se sitúan

en torno al centro metálico según una geometría tetraédrica ligeramente

distorsionada, en la que tiene lugar la formación de un átomo de azufre

estereogénico con un grupo terc-butilo como sustituyente en anti con respecto al

resto de ferroceno (Figura 1.12). En este caso la aproximación del dipolo tendrá

lugar por la cara menos impedida (la cara Re del dipolarófilo) en la que las

interacciones estéricas entre el grupo terc-butilo y el grupo fenilo del carbono

azometínico se encuentran minimizadas, lo que explicaría la elevada

enantioselectividad observada con la mayoría de los dipolarófilos.

48 Cabrera, S.; Arrayás, R. G.; Martín-Matute, B.; Cossío, F. P.; Carretero, J. C. Tetrahedron 2007,

63, 6587.

5500 Capítulo 1

intermedio pseudo-tetraédrico

Fe P

S

Cu

tBu

N

Ph

OMeOPh Ph

Figura 1.12

Estudios complementarios dirigidos a la búsqueda de información adicional

relativa a la reactividad y estructura de estos complejos, llevaron a comparar el

comportamiento de este ligando en la misma reacción con Ag(I). Un estudio

computacional reveló que las distancias de los enlaces P-Cu y S-Cu son

ligeramente más cortas que sus correspondientes P-Ag y S-Ag.48 De ahí, que los

complejos de cobre puedan generar un estado de transición más compacto, lo que

favorece además que el grupo terc-butilo, al estar más próximo, pueda ejercer un

efecto estérico más pronunciado. La energía de los estados de transición endo y

exo, calculada por métodos computacionales, justificó la elevada endo-selectividad

observada.

Este ligando Fesulphos ha sido posteriormente empleado por este mismo

grupo para otros dipolarófilos tales como 1,2-trans bisfenilsulfoniletileno49 y

cetonas α,β-insaturadas.50 Otra interesante aplicación de este ligando consiste en la

inmovilización del mismo en fase sólida (un soporte de poliestireno), lo que

49 López-Pérez, A.; Adrio, J.; Carretero, J. C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10084. 50 Hernández-Toribio, J.; Arrayás, R. G.; Martín-Matute, B.; Carretero J. C. Org. Lett. 2009, 11, 393.

Introducción 5511

permite que, una vez finalizada la reacción éste pueda ser recuperado por simple

filtración.51

Por otro lado, el mismo grupo ha mostrado que las N-(2-piridilmetil)iminas

son eficaces precursores de iluros de azometino que, a diferencia de todos los casos

presentados previamente, no derivan de α-iminoésteres. En este caso, el grupo

piridilo actúa de forma similar al grupo alcoxicarbonilo de los α-iminoésteres,

elevando la acidez de los hidrógenos bencílicos y facilitando la formación de un

iluro de azometino metalado cíclico de cinco miembros N,N-bidentado. Para esta

reacción de cicloadición, se empleó Cu(CH3CN)4PF6 como catalizador metálico en

presencia de un ligando bisoxazolidínico, obteniéndose elevadas

enantioselectividades (ee: >97%) y exo-selectividades de moderadas a altas con

una variedad de dipolarófilos que incluían maleimidas, fumaratos, nitroalquenos,

enonas y dibenzoiletileno (Esquema 1.15).52 Las sales de Cu(II) también fueron

evaluadas, pero proporcionaron peores resultados, obteniéndose mezclas endo:exo

cercanas a 1:1. En cuanto a la naturaleza de la imina precursora del

correspondiente iluro, fue posible el empleo de grupos arilo y heteroarilo en el

carbono azometínico. De igual manera, iminas α,β-insaturadas rindieron los

correspondientes productos de cicloadición, aunque en este último caso con

enantioselectividades moderadas.

51 Martín-Matute, B.; Pereira, S. I.; Peña-Cabrera, E.; Adrio, J.; Silva, A. M. S.; Carretero, J. C. Adv.

Synth. Catal. 2007, 349, 1714. 52 Padilla, S.; Tejero, R.; Adrio, J.; Carretero, J. C. Org. Lett. 2010, 12, 5608.

5522 Capítulo 1

R NCu(CH3CN)4PF6/L*

(10%mol)

Et3N, CH2Cl2, t.a.NRH

+

L* =

Rdto.= 62-90%rd: >98:<2

ee: 74-97%

N

N

N

O O

N

Ph

Ph

Ph

Ph

MeNO O

MeNO O

Esquema 1.15

Alternativamente, existen ejemplos en los que se han empleado ligandos

bifuncionales que pueden intervenir en el curso estereoquímico de la reacción

mediante la presencia de grupos capaces de interactuar con el dipolarófilo. Este es

el caso del sistema catalítico desarrollado por el grupo de investigación de Oh,

quienes emplearon sales de Cu(I) en presencia de un aminoalcohol derivado de la

brucina como ligando (Esquema 1.16).53 Este ligando forma un complejo de

coordinación con cobre de geometría tetraédrica a través del átomo de nitrógeno y

del grupo hidroxilo más cercano, quedando el otro grupo hidroxilo secundario libre

y siendo éste capaz de dirigir el ataque del dipolarófilo via interacciones por

enlaces de hidrógeno. Modificaciones en este ligando en las que el átomo de

nitrógeno o los grupos hidroxilo se encontraban protegidos, rendían productos

endo racémicos, lo que soporta esta hipótesis. De manera interesante la misma

reacción catalizada por Ag(I) y en una relación ligando:metal de 2:1 (L*:metal),

53 Kim, H. Y.; Shih, H.-J.; Knabe, W. E.; Oh, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7420.

Introducción 5533

proporcionó los mismos cicloaductos endo de configuración absoluta contraria, lo

que se interpretó debido al menor radio atómico de la plata que, por razones

estéricas hace que el ligando actúe como un ligando nitrogenado monodentado.

Esto se traduce en un cambio conformacional con la posibilidad de que en este

caso sea el grupo OH cercano el que interactúe con el dipolarófilo via enlaces de

hidrógeno, lo que dirigiría la aproximación de los acrilatos por la cara contraria a

la que lo hacen en el caso del cobre (Esquema 1.16).

OtBuO

Ar N CO2Me

tolueno

N CO2MeArH

L* =

Rdto.= 60-98%rd: >99:<1ee: 85-96%

tBuO2C

N CO2MeArH

Rdto.= 65-94%rd: >99:<1

ee: 75-96%

tBuO2C

CuI

CHCl3

AgOAc

N

O

OMe

OMe

O

H

H

NOH

HO

H

N

O

OMe

OMe

O

H

H

N

OO

H

N

O

OMe

OMe

O

H

H

NHO

H

CO2tBu

+

NAr OMe

OCu

H

tBuO

O

MeO

O

NAr

Ag L*O

H

Esquema 1.16

5544 Capítulo 1

• Reacciones catalizadas por otros metales.

La reacción de cicloadición (3+2) con iluros de azometino enantioselectiva

se puede llevar a cabo empleando otro tipo de metales distintos de la plata o el

cobre como catalizadores. De hecho, otros complejos metálicos en los que el metal

presenta una configuración electrónica d10, y por tanto son isoelectrónicos con

Ag(I) y Cu(I), se han empleado con éxito en varios casos. Entre los diversos

ejemplos descritos, el Au(I), destaca por pertenecer al mismo grupo IB. Otros

metales como el Zn(II), el Ni(II), el Ca(II) o el Fe(II) se encuentran presentes en

la bibliografía como parte del sistema catalítico de interesantes ejemplos de

cicloadición (3+2). En la Tabla 1.6 se describen estos ejemplos.


metálica/ base


1 Toste y col.

J. Am.

Chem. Soc. 2007, 129, 12638.

AuOBz/ sin base

PCy2

PCy2

O

O

O

O

O

NPh R1

O

NO

O

Ph

CO2R2

CN

OO

O

- Generación del iluro por parte del ión benzoato

del precatalizador.

2 Nájera y col.

Tetrahedron:

Asymmetry 2010, 21, 1184.

AuOTf/ sin base PPh2

PPh2

Ar N CO2Me

R1

NO

O

R2

SO2Ph

SO2Ph

endo -

3 Jørgensen y col.

Angew.

Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4326.

Zn(OTf)2/ Et3N N

O

N

O

tBu tBu

Ar N CO2Me CO2R

MeO2CCO2Me

endo -

4 Dogan, Garner y col.

Org. Lett. 2006, 8, 4687.

Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2535.

Zn(OTf)2/ Et3N

FeOH

NPhH

Ar N CO2Me CO2R

MeO2CCO2Me

MeO2C

CO2Me

endo -

Tabla 1.6

Entr. Autores Referencia

Sal metálica/ base


5 Shi y col. J. Org.

Chem. 2008, 73, 305.

Ni(ClO4)2/ iPr2NEt

N

NNN

Ar N CO2Me NO

O

R

endo -

6 Arai y col.

Angew.

Chem. Int.

Ed. 2010, 49, 7895.

Ni(OAc)2/ K2CO3

N N

N

OH

Br

BrPh

PhPh

Ts

Ar N CO2Me Ph

NO2 exo Mecanismo por

pasos.

7 Kobayashi

y col.

J. Am.

Chem. Soc. 2008, 130, 13321.

Ca(OiPr)2/

sin base

O

N N

O

Ar N CO2R3

R2R1

CO2R4

R6= OR, NR72

R5 R6

O

endo Mecanismo por pasos.

8 Wang y

col.

Tetrahedron 2011, 67, 1210.

FeCl2/

Et3N NH OH

F3CCF3

CF3

CF3

Ar N CO2Me NO

O

R1CO2R2

CO2R2

endo Sales de Fe(II) más efectivas que las de Fe(III).


Introducción 5577

De manera general, se puede observar que el empleo de metales diferentes a

la plata o el cobre en la reacción de cicloadición (3+2) da lugar mayoritariamente a

compuestos de configuración endo. Los rendimientos tienden a ser elevados al

igual que la enantioselectividad, salvo para el caso del empleo de hierro como

elemento metálico, donde los excesos más altos se sitúan en torno al 80%. En

cuanto al ligando empleado como parte del sistema catalítico, en el caso del oro, al

que habíamos comparado con la plata y cobre empleados con anterioridad debido a

su pertenencia al mismo grupo en la tabla periódica, al igual que en los primeros,

también se han empleado fosfinas quirales de estructura similar. Sin embargo, al

emplear sales de Zn(II), Ni(II) y Ca(II), se ha descrito el uso de aminas bi- o

incluso tetradentadas en la transformación como ligandos más apropiados.

Finalmente, el hierro se diferencia del resto de metales por emplear como sistema

catalítico el formado por FeCl2 y un aminoalcohol, comúnmente empleado en

organocatálisis.

2.2.2. Organocatálisis

“La organocatálisis es la aceleración de una reacción química mediante la

adición de cantidades subestequiométricas de un compuesto orgánico de pequeño

peso molecular que no contiene átomos metálicos”.29i,k,o,p,q,54 Estas palabras definen

54 Para artículos de revisión de organocatálisis asimétrica recientes ver: a) Nielsen, M.; Worgull, D.; Zweifel, T.; Gschwend, B.; Bertelsen, S.; Jorgensen, K. A. Chem. Commun. 2011, 47, 632. b) Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2178. c) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638. d) Enders, D.; Grondal, C.; Huttl, M. R. M. Angew. Chem.

Int. Ed. 2007, 46, 1570. e) Connon, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3909. f) Volumen especial en: Asymmetric Organocatalysis; Acc. Chem. Res. 2004, 37, 487. g) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726.

5588 Capítulo 1

de manera concreta este término, que fue introducido por MacMillan en el año

2000,55 aunque la formación de enlaces C-C de forma enantioselectiva empleando

compuestos orgánicos carentes de metales para promover la reacción ya había sido

descrita en muchos ejemplos anteriores, quizás siendo el primer caso el trabajo de

G. Bredig en 1913 consistente en la adición de HCN a benzaldehído en presencia

de quinina o quinidina. Aunque el exceso enantiomérico obtenido era demasiado

bajo como para que la reacción fuera de utilidad preparativa, este trabajo fue la

base para futuras investigaciones en este campo.56 Sin embargo, a partir del 2000 y

fundamentalmente desde los trabajos pioneros de List y Barbas III en la reacción

aldólica57 y de Mannich58 catalizadas por prolina, la activación via iminio descrita

por MacMillan,59 y los ejemplos de reacción via activación por enlaces de

hidrógeno de Jacobsen,60 el desarrollo de esta metodología ha sido espectacular.

Esto es debido a una serie de ventajas que presenta frente a otras metodologías, en

especial el hecho de que los catalizadores y las especies reaccionantes intermedias

que participan en el ciclo catalítico son estables al aire y a la humedad, no

precisando un ambiente anhidro o una atmósfera inerte lo que facilita

enormemente su manipulación y almacenamiento. Además, la mayoría de los

organocatalizadores se encuentran disponibles comercialmente y son baratos o

bien son fácilmente sintetizables desde precursores sencillos y accesibles. Por otro

55 a) MacMillan, D. W. C. Nature 2008, 455, 304. b) Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243.

56 Langebeck, W. Die Organische Katalysatoren und ihre Beziehungen zu den Fermenten; Springer-Verlag, Berlin, 1949.

57 List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395. 58 List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336. 59 Dalko, P. Enantioselective Organocatalysis; Lelais, G.; MacMillan, D. W. C. Wiley-VCH: Verlag, 2007; Cap. 3, p. 95.

60 a) Vachal, P.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10012. b) Sigman, M. S.; Jacobsen, E. N. J. Am Chem. Soc. 1998, 120, 4901.

Introducción 5599

lado, la ausencia de metales hace de esta estrategia una alternativa atractiva desde

el punto de vista medioambiental, especialmente en la industria farmacéutica y

agroquímica, donde se pueden complicar enormemente los procesos de elaboración

y purificación de sustancias obtenidas mediante catálisis metálica al no estar

permitida la presencia de trazas metálicas en los productos finales.

No obstante, a pesar de estas ventajas evidentes, aún quedan muchas

cuestiones pendientes de resolver como es el caso del escalado de las reacciones y

el elevado porcentaje de catalizador que ha de utilizarse en muchos casos

(5-20% mol), que les hace ser menos competitivas que muchas de las

transformaciones análogas catalizadas por especies metálicas.

En lo que se refiere al tipo de organocatalizadores existentes, éstos se

clasifican en base al tipo de interacción que toma parte en la activación de los

reactivos, definiéndose dos grupos generales de actuación organocatalítica:

catálisis covalente y no covalente. Para la catálisis covalente se forma un enlace

covalente entre el catalizador y el sustrato dentro del ciclo catalítico, generando un

aducto intermedio mediante una reacción reversible que permite la regeneración de

la especie catalítica activa una vez que la formación de los estereocentros ha tenido

lugar. Éste es el caso de la aminocatálisis,61 donde el catalizador es una amina

quiral que activa el reactivo mediante la formación reversible de compuestos

azometínicos (enaminas o sales de iminio), o procesos en los que el catalizador es

61 a) Rios, R.; Moyano, A. Catalytic Asymmetric Conjugate Reactions; Wiley-VCH, 2010; p. 191. b) Vicario, J. L.; Reyes, E.; Badía, D.; Carrillo, L. Catalytic Asymmetric Conjugate Reactions; Wiley-VCH, 2010 p. 219. c) Melchiorre, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1360. d) Kano, T.; Maruoka, K. Chem. Commun. 2008, 5465. e) Renaud, P.; Leong, P. Science 2008, 322, 55. f) Erkkilä, A.; Majander, I.; Pihko, P. M. Chem. Rev. 2007, 107, 5416. g) Sulzer-Mossé, S.; Alexakis, A. Chem. Commun. 2007, 3123. h) Bertelsen, S.; Nielsen, M.; Jørgensen, K. A. Angew.

Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7356. i) Mukherjee, S.; Yang, J. W.; Hoffmann, S.; List, B. Chem. Rev. 2007, 107, 5471. j) Lelais, G.; MacMillan, D. W. C. Aldrichimica Acta 2006, 39, 79.

6600 Capítulo 1

un carbeno N-heterocíclico62 y tiene lugar la formación de intermedios de

adición/eliminación denominados intermedios de Breslow. Por otro lado, la

catálisis no covalente se refiere a procesos donde la unión reactivo-catalizador

ocurre a través de interacciones débiles como por ejemplo enlaces de hidrógeno,

pares iónicos63 o mediante la formación de sales quirales de amonio,64 etc. (Figura

1.13).

Catálisis covalente Catálisis no covalente

N

R1

R2

R*

Enamina

N

R1

R*

R2

Iminio

N

R1

R2

R*

CatiónRadical-iminio

Aminocatálisis

CarbenosN-heterocíclicos

X

X

N

R1

OH

Ar

R*

Intermedio de Breslow

Aminas terciarias

N

O

R1N

R1

R* R*R*

R*

Iluros

Aminas terciarias, fosfinas...

N

R1EWG

R*R*R*

R1EWG

PR*R*

R*

Intermedios Morita-Baylis-Hillman

Ureas, tioureas, ácidos fosfóricos...

R1

X

R2

HR* X

R2

HR*

R1

Interacciones por puentes de H

N R*R*

R* R*

NuCatálisis por

transferencia defase

Sales deamonio quirales

Basesquirales

N HR*

R* R*

Nu

Iones amonio

Péptidos, oligonucleótidos...

Complejos de inclusión

R*reactivo

O O

R*

H2O2,

peróxidos,

...

Dioxiranosquirales

Figura 1.13

62 a) Enders, D.; Niemeier, O.; Henseler, A. Chem. Rev. 2007, 107, 5606. b) Marion, N.; Diez-Gonzalez, S.; Nolan, S. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2988.

63 a) Jew, S.; Park, H. Chem. Commun. 2009, 7090. b) Hashimoto, T.; Maruoka, T. Chem. Rev. 2007, 107, 5656. c) Ooi, T.; Maruoka, K. Aldrichimica Acta 2007, 40, 77. d) Ooi, T.; Maruoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222. e) O´Donnell, M. J. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506. f) Lygo, B.; Anderws, B. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 518. g) Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013. h) Martyres, D. Synlett 1999, 1508. i) Nelson, A. Angew. Chem. Int.Ed. 1999, 38, 1583.

64 a) Palomo, C.; Oiarbide, M.; Lopez, R. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 632. b) Shen, J.; Tan, C. H. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3229.

Introducción 6611

Como ha quedado patente en el gráfico mostrado en la Figura 1.11, la

introducción de la organocatálisis en reacciones enantioselectivas de

cicloadición (3+2) con iluros de azometino ha sido posterior a las metodologías

que implican el empleo de catalizadores metálicos. De hecho, nuestro grupo de

investigación como fruto de las investigaciones realizadas en este trabajo de Tesis

Doctoral, fue el primero en desarrollar un proceso organocatalítico para llevarla a

cabo aplicando el concepto de catálisis via iminio para activar el dipolarófilo

(catálisis covalente), empleando una amina quiral como organocatalizador.38 Estos

resultados, al constituir la parte central de los experimentos descritos en esta

memoria se comentarán en el capítulo correspondiente a resultados y discusión.

Otros grupos de investigación han empleado ácidos de Brønsted como

organocatalizadores (catálisis no covalente) para el diseño de procedimientos que

permitan llevar a cabo esta reacción con regio- y estereoselectividad. En esta

metodología, el catalizador participa en la activación del dipolarófilo cuando éste

es un compuesto carbonílico α,β-insaturado o similar mediante la formación de

enlaces de hidrógeno con los puntos básicos del sistema α,β-insaturado, lo que se

traduce en un descenso de la energía de su orbital LUMO, resultando así activado

hacia el proceso de cicloadición. En ocasiones, el propio catalizador puede actuar

como un sistema bifuncional, participando además en la formación del iluro de

azometino.

Uno de los primeros ejemplos de organocatálisis no covalente en esta

reacción en concreto es el publicado en 2008 por Gong y colaboradores, donde se

describe la cicloadición (3+2) entre iluros de azometino derivados de

α-iminoésteres y nitroalquenos aromáticos empleando una tiourea quiral derivada

6622 Capítulo 1

de quinina como catalizador.65 En este ejemplo, el catalizador facilita, por una

parte la generación in situ del iluro de azometino mediante la participación del

núcleo básico de la quinuclidina que promueve la desprotonación del α-iminoéster

precursor y, por otra, la unidad de tiourea se implica en la activación del

dipolarófilo via formación de enlaces de hidrógeno a través del grupo nitro. El

estudio de la reacción mostró que la naturaleza del dipolarófilo influía de forma

importante en la reacción. Así, en primer lugar quedó restringido al empleo de

nitroestirenos como dipolarófilos siendo dependiente el rendimiento, la diastereo-

y enantioselectividad de la sustitución en el anillo aromático de estos compuestos,

obteniéndose los valores más bajos para los casos en los que éste estaba

desactivado por grupos electroatractores (Esquema 1.17).

NH

cat.* (10%mol)

Rdto.= 49-77%rd: 85:15-99:1ee: 46-65%

cat.* =

CO2tBu

ArO2N

+ciclohexano, 40oC

HN

HN

S

CF3

CF3

N

MeO Ph

Ph

Ph N CO2t-Bu

Ph

ArNO2

Ar

NO O

N N

S

CF3

CF3

N

MeO

H H

Esquema 1.17

65 Xue, M.-X.; Zhang, X.-M.; Gong, L.-Z. Synlett 2008, 691.

Introducción 6633

Chen y colaboradores desarrollaron una versión one-pot tricomponente de

esta misma transformación haciendo reaccionar un aldehído aromático,

aminomalonato de dietilo y un nitroalqueno empleando una pirrolotiourea como

catalizador.66 En este sistema, la formación de una imina por condensación entre el

aldehído aromático y aminomalonato de dietilo, tiene lugar primeramente actuando

ésta como fuente del iluro de azometino que finalmente reacciona con el

nitroalqueno activado por el catalizador via enlaces de hidrógeno. De esta forma,

se accedió al correspondiente cicloaducto pirrolidínico con elevado rendimiento y

total diastereo- y enantioselectividad (Esquema 1.18). La extensión de la

metodología mostró excelentes resultados cuando se aplicó al uso de una amplia

gama de nitroestirenos con sustituyentes tanto electrodadores como

electroatractores como dipolarófilos. Sin embargo, el empleo de nitroalquenos

β-alquil sustituidos condujo a la formación de los aductos pirrolidínicos finales con

valores moderados de ee. En cuanto a la naturaleza de los aldehídos empleados en

la formación in situ del 1,3-dipolo, la reacción quedó restringida al uso de

derivados aromáticos.

66 Liu, Y.-K.; Liu, H.; Du, W.; Yue, L.; Chen, Y.-C. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9873.

6644 Capítulo 1

NH

cat.* (20%mol)

Rdto.= 56-90%rd: >98:<2ee: 80-91%

cat.*=

Ar2O2N

NO2

MTBE

Ar2

CO2Et

CO2Et

Ar1

Ar1 H

O

CO2EtEtO2C

NH2

+

+N N

S

HH

Ar

NOO

N N

S

HH

CF3

CF3N

FF

F

F

Ar2

N

H

Ar1N

EtO2C

O

OEt

Esquema 1.18

En este caso en particular, los autores han hecho una aproximación

mecanística apoyada con datos experimentales que señalan hacia una naturaleza

concertada para la reacción. A pesar de que en primera instancia, los autores

consiguieron aislar productos intermedios derivados de la reacción tipo Michael,

que iniciaría un hipotético proceso por etapas cuando estos aductos

enantioenriquecidos se hacían reaccionar con varias bases para promover la

siguiente reacción Mannich intramolecular, los productos finales se aislaron como

productos racémicos. Esto indicaba que el proceso de adición 1,4 era reversible, y

Introducción 6655

que además, la reacción de cicloadición en presencia del catalizador quiral debía

ocurrir mediante un mecanismo concertado controlado por el catalizador.

Simultáneamente, apareció publicado un trabajo de Takemoto y

colaboradores en el que empleando como catalizador la tiourea quiral desarrollada

por el grupo,67 se obtenían pirrolidinas altamente funcionalizadas por reacción

entre los mismos iluros de azometino, esta vez generados in situ a partir de

α-iminomalonatos, con distintos nitroalquenos obteniendo valores de enantio- y

diastereoselectividad elevados (Esquema 1.19).68 Esta metodología si bien es muy

tolerante en cuanto a la sustitución en el nitroestireno empleado como dipolarófilo,

curiosamente mostró que la naturaleza electrónica del sustituyente aromático del

iluro afectaba al estereocontrol, de tal manera que si éste era fenilo o un grupo arilo

rico en electrones, la enantioselectividad disminuía de forma importante.

67 a) Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119. b) Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672. c) Xu, X.; Furukawa, T.; Okino, T.; Miyabe, H.; Takemoto, Y. Chem. Eur. J. 2006, 12, 466. d) Okimo, T.; Nakamura, S.; Furukawa, T.; Takemoto, Y. Org. Lett. 2004, 6, 625.

68 Xie, J.; Yoshida, K.; Takasu, K.; Takemoto, Y. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6910.

6666 Capítulo 1

NH

cat.*

Rdto.= 52-86%rd: 91:5:4-98:1:1

ee: 54-92%

Ar2O2NNO2

TFE, tolueno, 0oCAr2

NAr3

N

S

CO2Et

CO2Et

Ar1+

Ar1 N CO2Et

CO2Et

NMe2H H

NOO

Ar2

N

CO2Et

O

OEt

H

NAr3

N

S

NHMe2H H

NOO

HN

CO2EtCO2Et

Ar1

Ar2*

H+

Adición Michael

reacciónaza-Henry

N N

S

NMe2H H

cat.*= CF3

F3C

Ar1

Esquema 1.19

Los autores hicieron una propuesta mecanística asumiendo que la reacción

transcurría mediante un mecanismo por pasos consistente en una reacción de

adición de Michael seguida de una reacción aza-Henry intramolecular, ambas

asistidas por el catalizador. Esta propuesta era consistente con el aislamiento como

subproducto de reacción del aducto de Michael intermedio en algunos casos.

Los ácidos fosfóricos quirales derivados de BINOL también son

suficientemente ácidos como para llevar a cabo la activación de un compuesto

Introducción 6677

carbonílico α,β-insaturado como dipolarófilo mediante la formación de enlaces de

hidrógeno. Este concepto ha sido empleado por Gong en el desarrollo de diversos

ejemplos de reacciones de cicloadición (3+2) enantioselectiva con iluros de

azometino según una versión tricomponente C+NC+CC de la misma entre

aldehídos, α-aminoésteres y diferentes maleatos, actuando estos últimos como

dipolarófilos (Esquema 1.20). Cabe destacar el hecho de que en este caso la

reacción toleraba el uso de aldehídos alifáticos como fuente del α-iminoéster que

después generaría el iluro de azometino permitiendo preparar pirrolidinas 5-alquil

sustituidas. De hecho, la naturaleza del aldehído empleado en este contexto no

afectó a la enantioselectividad del proceso en ningún caso, si bien los tiempos de

reacción parecen verse afectados por las características electrónicas o estéricas del

sustrato, en cambio, el aumento en el volumen de los sustituyentes del maleato

empleado como dipolarófilo, ejerció una influencia negativa (Esquema 1.20).69 En

este contexto, los autores proponen que el catalizador, el ácido fosfórico, posee una

naturaleza bifuncional, facilitando en primer lugar la formación del iluro asistiendo

un hipotético proceso de prototropía para, a continuación, participar también en la

activación del dipolarófilo mediante interacciones por enlaces de hidrógeno

(Esquema 1.20).

69 Chen, X.-H.; Zheng, W.-Q.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5652.

6688 Capítulo 1

NH

R1

cat.* (10%mol)

Rdto.= 77-95%rd: >98:<2

ee: 81-97%

cat.*=

CO2R3

CO2R4R4O2CR1 H

O

CO2R3R2

NH2

+ R2

CO2R4R4O2C

CH2Cl2, t.a.

O

O

OO O

P OHO

POOH

R1 N H

R2

CO2R3

POO

OR**RO

H

Esquema 1.20

Esta metodología ha sido también brillantemente aplicada al uso de

alquilidenoxindoles como dipolarófilos,70 un tipo de moléculas que posee una

amplia aplicabilidad tanto en química médica como en intermedios en síntesis

orgánica.71 Aplicando esta metodología, estos mismos autores han desarrollado

muy recientemente, la síntesis de los dos diastereoisómeros de la

70 Chen, X.-H.; Wei, Q.; Luo, S.-W.; Xiao, H.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13819. 71 a) Shangary, S.; Qin, D.; McEachern, D.; Liu, M.; Miller, R. S.; Qiu, S.; Nikolovska-Coleska, Z.; Ding, K.; Wang, G.; Chen, J.; Bernard, D.; Zhang, J.; Lu, Y.; Gu, Q.; Shah, R. B.; Pienta, K. J.; Ling, X.; Kang, S.; Guo, M.; Sun, Y.; Yang, D.; Wang, S. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 3933. b) Galliford, C. V.; Scheidt, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748. c) Ding, K.; Nikolovska-Coleska, Z.; Wang, G.; Qiu, S.; Shangary, S.; Gao, W.; Qin, D.; Stuckey, J.; Krajewski, K.; Roller, P. P.; Wang, S. J. Med. Chem. 2006, 49, 3432. d) Ding, K.; Lu, Y.; Nikolovska-Coleska, Z.; Qiu, S.; Ding, Y.; Gao, W.; Stucky, J.; Krajewski, K.; Roller, P. P.; Tomita, Y.; Parrish, D. A.; Deschamps, J. R.; Wang, S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10130. e) Lo, M. M.-C.; Neumann, C. S.; Nagayama, S.; Perlstein, E. O.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16077.

Introducción 6699

espirotriprostatina A, siendo el proceso de cicloadición el primer paso en la síntesis

(Esquema 1.21).72 Este alcaloide posee un esqueleto al que previamente habían

accedido por un lado Waldmann y colaboradores (Tabla 1.5, entrada 4) y, por otro,

Wang y colaboradores73 empleando una cicloadición (3+2) enantioselectiva como

paso clave de la síntesis, ambos con la catálisis metálica como estrategia.

NH

NH

O

NO

O

H

9,18-bis-epiespirotriprostina A

CHO CO2Et

CO2EtH2N

CO2Me

NO2MeO

MeO

H

+

+

NH

MeO

NH

NH

O

NO

O

H

MeO

H

18-epiespirotriprostina A

+

cat.* (10%mol)

tolueno, 40oC

Rdto.= 94%rd: >99:<1ee: 99%

cat.*=

O

O

OO O

P OHO

POOH

EtO2C CO2Et

NO2

CO2Me

Esquema 1.21

72 Cheng, M.-N.; Wang, H.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2011, 13, 2418. 73 Liu, T.-L.; Xue, Z.-Y.; Tao, H.-Y.; Wang, C.-J. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 1980.

7700 Capítulo 1

Por otro lado, y haciendo uso de una versión intramolecular de la misma

reacción, estos autores han sido capaces de sintetizar

hexahidrocromeno[4,3-b]pirrolidinas sustituidas con rendimientos de moderados a

buenos y elevada diastereoselectividad y pureza óptica (Esquema 1.22).74 Esta

reacción, que está catalizada por el ácido de Brønsted mostrado en el Esquema

1.22, ofrece la posibilidad de acceder a esqueletos de pirrolidinas policíclicas con

un gran potencial desde un punto de vista farmacológico.

cat.* (10%mol)

Rdto.= 42-89%rd: 94:6->99:<1

ee: 53-94%

cat.*=

Ar1EtO2C

NH2

+ tolueno, t.a.

O

OP

O

OH

CHO

O CO2R2

R1

Ar2

Ar2

Ar2= naftilo

O

NH

CO2R2

CO2EtAr1

R1

Esquema 1.22

74 Li, N.; Song, J.; Tu, X.-F.; Liu, B.; Chen, X.-H.; Gong, L.-Z. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2016.

Introducción 7711

Posteriormente, empleando una metodología similar a la descrita con

anterioridad, estos autores desarrollaron por primera vez el uso de 2,3-alenoatos75

como dipolarófilos en reacciones de cicloadición (3+2) con iluros de azometino

como dipolos preparando, de forma muy eficaz, pirrolidinas 3-metiliden sustituidas

(Esquema 1.23).76 Se pudo comprobar que para que la reacción transcurriera con

elevada enantioselectividad era necesaria la presencia de un grupo voluminoso

como sustituyente alcoxilo en el 2,3-alenoato. En concreto, el sustituyente

9-antracenilmetilo resultó ser el adecuado para este propósito. En general, para una

variedad de distintos sustratos ensayados, la reacción rindió los correspondientes

cicloaductos con elevados rendimientos y enantioselectividades (Esquema 1.23).

Esta metodología ha sido empleada con eficacia en la resolución cinética de

2,3-alenoatos racémicos con quiralidad axial.77

75 a) Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6559. b) Jung, M. E.; Nishimura, N. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3529. c) Jung, M. E.; Nishimura, N. Org. Lett. 2001, 3, 2113. d) Laia, F. M. R.; e Melo, T. M. V. D. P. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6180.

76 Yu, J.; He, L.; Chen, X.-H.; Song, J.; Chen, W.-J.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2009, 11, 4946. 77 Yu, J.; Chen, W.-J.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2010, 12, 4050.

7722 Capítulo 1

NH

Ar

cat.* (10%mol)

Rdto.= 67-99%rd: >98:<2

ee: 75-96%

cat.*=

CO2Et

RO2C

Ar H

O

CO2EtEtO2C

NH2

+

+

CO2EtCH2Cl2, t.a.

O

O

OO O

P OHO

POOH

ORO

R= 9-AnCH2

Esquema 1.23

De entre las publicaciones más recientes encontramos el trabajo de Terada y

colaboradores en el que se emplean guanidinas quirales como catalizadores

bifuncionales eficaces (Esquema 1.24).78 Estos compuestos poseen un fuerte

carácter como bases de Brønsted, que les hace adecuados para realizar la

desprotonación de α-iminoésteres promoviendo así un proceso de prototropía 1,2

que generará el correspondiente iluro. La elevada basicidad de las guanidinas hace

que cualquier α-iminoéster pueda ser empleado en este contexto, aún cuando éstos

sean monosustituidos y su acidez no sea tan elevada como la de sus análogos los

α-iminomalonatos. Una vez formado el iluro, el catalizador se mantiene unido a

78 Nakano, N.; Terada, M. Synlett 2009, 1670.

Introducción 7733

éste durante el proceso de cicloadición permitiendo el control estereoquímico de la

misma como consecuencia de la formación de enlaces de hidrógeno. Debe tenerse

en cuenta que las propiedades electrónicas y la posición de los sustituyentes en el

anillo aromático del dipolo influyen acusadamente en la enantioselectividad del

proceso, obteniéndose los valores más elevados para aquellos casos en los que se

introducen sustituyentes electroatractores (Esquema 1.24).

NH

cat.* (2%mol)

Rdto.= 53-80%rd: >98:<2ee: 59-91%

CO2MeMeO2C

CO2Me

Et2O, 0oC CO2EtAr1+

Ar1 N CO2Et

MeO2C

NNH2

NH

Ar2

Ar2

Ar2= 4-[3,5-(tBu)2C6H3]C6H4

cat.*=

Esquema 1.24

En resumen, a la vista de los ejemplos presentados queda patente el hecho

de que al comienzo de este trabajo de investigación no existía ningún ejemplo

descrito en la bibliografía en el que se llevara a cabo la reacción de

cicloadición (3+2) según una versión organocatalítica de la misma. A partir de

2007 versiones organocatalíticas de la misma comenzaron a desarrollarse

rápidamente, con un número importante de ejemplos publicados,

fundamentalmente empleando ácidos de Brønsted como organocatalizadores.

7744 Capítulo 1

22222222 OOOOOOOObbbbbbbbjjjjjjjjeeeeeeeettttttttiiiiiiiivvvvvvvvoooooooo,,,,,,,, hhhhhhhhiiiiiiiippppppppóóóóóóóótttttttteeeeeeeessssssssiiiiiiiissssssss yyyyyyyy ppppppppllllllllaaaaaaaannnnnnnn ddddddddeeeeeeee ttttttttrrrrrrrraaaaaaaabbbbbbbbaaaaaaaajjjjjjjjoooooooo

1. Objetivo e hipótesis.

2. Plan de trabajo.

7788 Capítulo 2

Las líneas de investigación de nuestro grupo, en rasgos generales, se centran

en el desarrollo de metodologías en síntesis asimétrica y la aplicación de éstas a la

obtención de moléculas de interés. En los últimos años se han desarrollado con

éxito una serie de reacciones empleando la estrategia del auxiliar quiral como

aproximación metodológica para lograr el control estereoquímico. En concreto, se

ha empleado el aminoalcohol (S,S)-(+)-seudoefedrina, lo que ha permitido acceder

a una gran variedad de compuestos quirales polifuncionales de manera

estereocontrolada. En este sentido, se han puesto a punto metodologías que

permiten llevar a cabo reacciones aldólicas,1 de Mannich,2 de aminación

electrófila3 y de apertura de aziridinas4 con total control estereoquímico en las

que el auxiliar quiral se une al componente nucleófilo de la reacción, en este caso

enolatos derivados de amidas de seudoefedrina (Esquema 2.1). Además, en estos

trabajos queda patente la versatilidad sintética de la función amida de

seudoefedrina para convertir los productos procedentes de estas reacciones en

moléculas de interés, ya que se han puesto a punto metodologías que permiten la

obtención de β-hidroxicetonas, 1,3-dioles y β-aminoalcoholes, así como α-, β- y

γ-aminoácidos con un altísimo grado de pureza óptica y con excelentes

rendimientos. De manera adicional, los aductos correspondientes han sido

1 a) Ocejo, M.; Carrillo, L.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Reyes, E. J. Org. Chem. 2011, 76, 460.

b) Rodríguez, M.; Vicario,. J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Biomol. Chem. 2005, 10, 2026.

c) Vicario, J. L.; Rodríguez, M.; Badía, D.; Carrillo, L.; Reyes, E. Org. Lett. 2004, 6, 3171.

d) Vicario, J. L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Rodríguez, M.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2000, 65, 3754. e) Vicario, J. L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Carrillo, L. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9267.

2 a) Iza, A.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Synthesis 2006, 4065. b) Vicario, J. L.; Badía, D.;

Carrillo, L. Org. Lett. 2001, 3, 773. c) Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2001, 66, 9030.

3 a) Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 745. b) Anakabe, E.;

Vicario, J. L; Badía, D.; Carrillo, L.; Yoldi, V. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4343. c) Vicario, J. L.;

Badía, D.; Domínguez, E.; Crespo, A.; Carrillo, L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7123. 4 Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2001, 66, 5801.

Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 7799

posteriormente modificados con el objetivo de obtener compuestos heterocíclicos

de interés como es el caso de β- y γ-lactamas y alcaloides isoquinolínicos.

R1 NPh

O

OH

R1 NPh

O

OHR3HN

NPh

O

OH

R2R1

OH

NPh

O

OH

R2R1

NPh

O

OH

R2

R1

Reacción deMannich

Reacción aldólica

Aperturade aziridinas

Reacción deaminación

R3HN

HNR3

Esquema 2.1

También hemos demostrado que el auxiliar quiral es efectivo en diversas

reacciones de adición conjugada, donde es el sustrato α,β-insaturado que participa

como electrófilo quien posee el inductor quiral anclado en su estructura. En este

sentido, se han desarrollado reacciones de adición conjugada de reactivos

organolíticos,5 de adición tándem 1,4/αααα-alquilación6 y reacciones aza-Michael,7

5 a) Ocejo, M.; Carrillo, L.; Badía, D.; Vicario, J. L.; Fernández, N.; Reyes, E. J. Org. Chem. 2009, 74, 4404. b) Reyes, E.; Vicario, J. L.; Carrillo, L.; Badía, D.; Uria, U.; Iza, A. J. Org. Chem. 2006, 71, 7763.

6 Reyes, E.; Vicario, J. L.; Carrillo, L.; Badía, D.; Iza, A.; Uria, U. Org. Lett. 2006, 8, 2535. 7 a) Etxebarria, J.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Ruiz, N. J. Org. Chem. 2005, 70, 8790.

b) Etxebarria, J.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2004, 69, 2588.

8800 Capítulo 2

obteniendo en todos los casos los productos objetivo con buenos resultados

(Esquema 2.2).

Reacciónaza-Michael

Adiciónconjugada

Adicióntandem

1) R2Li

2) H2O

1) R2Li

2) R3X

R1 NPh

O

OH

R1 NPh

O

OH

NR2Bn

R2BnNLi,

tolueno, -90ºC

R1 NPh

O

OH

R2

R1 NPh

O

OH

R2

R3

Esquema 2.2

Además, nuestro grupo tiene una amplia experiencia en el campo de la

aminocatálisis utilizando mecanismos de activación via iminio y enamina. Más

concretamente nos hemos centrado en el empleo de derivados de prolina como

organocatalizadores, comenzando por un primer trabajo en el que se demostró que

el simple L-prolinol podía actuar como excelente organocatalizador, mediante un

mecanismo de activación via enamina en la reacción de Michael entre aldehídos y

β-nitroacroleína dimetil acetal (Esquema 2.3).8 La reacción procede con buenos

rendimientos y enantioselectividades elevadas con una amplia gama de aldehídos,

formando de este modo compuestos enantioenriquecidos altamente funcionalizados

con dos grupos formilo, químicamente diferenciados, en su estructura.

8 Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Lett. 2006, 8, 6135.


NH OH

MeO NO2

OMe

+(10%mol)

iPrOH, t.a.

OHC NO2

R

MeO OMe

Rdto.= 46-99%rd: 1.3:1-9:1ee: 40-88%

RH

O

Esquema 2.3

En trabajos posteriores, se ha conseguido mejorar tanto el control

estereoquímico como el rendimiento de la transformación, modificando tanto el

catalizador como el disolvente utilizado (Esquema 2.4).9 Además, cabe mencionar

que se ha puesto a punto un protocolo sencillo y eficaz para la síntesis de

pirrolidinas polifuncionales enantioenriquecidas conteniendo dos o tres

estereocentros contiguos partiendo de los aductos Michael obtenidos por este

procedimiento, exponiendo así, la aplicabilidad que posee esta metodología desde

el punto de vista sintético.

9 Ruiz, N.; Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Uria, U. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9357.

8822 Capítulo 2

NH OTMS

MeO NO2

OMe

+

(10%mol)

DMF, t.a.OHC NO2

R

MeO OMe

Rdto.= 61-86%rd: 3:1->20:1ee: 92-99%

Ph

PhNH

OMe

MeOR

EtO2C

NH

OMe

MeOR

Rdto.= 33-60%(en 2 pasos)

Rdto.= 51-81%

1) Ph3P=CHCO2Et,CH2Cl2, t.a.

1) Zn, AcOH, t.a.2) NaOH

2) Zn, AcOH, t.a.3) NaOH

H2O (2 equiv.)

H

O

R

Esquema 2.4

El concepto de activación via ión iminio se ha aplicado para llevar a cabo

versiones organocatalíticas de la reacción aza-Michael, una transformación que ya

había sido estudiada con éxito en el grupo empleando la metodología del auxiliar

quiral tal y como se ha comentado previamente. En este sentido, se han utilizado

distintos heterociclos nitrogenados como nucleófilos y aldehídos α,β-insaturados

diferentemente sustituidos como aceptores conjugados. Por un lado, se ha descrito

una reacción de este tipo en la que el catalizador de MacMillan de segunda

generación resultó ser el más adecuado para promover la adición conjugada al

aceptor empleando 5-fenil-1H-tetrazol como dador de Michael.10 El rendimiento y

enantioselectividad se mantuvieron en valores elevados bajo las condiciones

optimizadas, que suponían el empleo de bajas temperaturas así como tiempos de

reacción largos seguido de reducción in situ de los productos obtenidos con el

10 Uria, U.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Chem. Commun. 2007, 2509.


objetivo de evitar la racemización de los mismos, dada la inestabilidad

configuracional de este tipo de aductos (Esquema 2.5).

R H

O

+R OH

NN

N

N

Ph

N

HNN

N

Ph 2) LiBH4, MeOH,-88/-78 ºC

(10%mol),TFA (10%mol),EtCN, -78/-88 ºC

N

NH

Bn

MeO

tBu

1)

Rdto.= 59-97%ee: 71-99%

Esquema 2.5

Por otro lado, el empleo de 1H-tetrazol-5-(4H)-tionas diferentemente

sustituidas como dadores de Michael en esta misma transformación, ha permitido

la obtención de aductos aza-Michael con excelentes rendimientos y excesos

enantioméricos, así como con tiempos de reacción más cortos con distintos

aceptores conjugados alifáticos empleando, en este caso, un diarilprolinol

O-sililado como catalizador.11 Además, los productos obtenidos resultaron

excelentes precursores en la síntesis de otras moléculas de alto valor añadido como

es el caso de oxaziniminas, formamidinas, ureas e isoureas (Esquema 2.6).

11 Uria, U.; Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Lett. 2011, 13, 336

8844 Capítulo 2

NN

N

NR2

HS

R1 H

O

(10%mol),PhCO2H (20%mol),tolueno, -30 ºC

2) NaBH4, MeOH,-78 -30 ºC

Rdto.= 39-87%ee: 89-99%

R1 OH

NN

NN

S

R2

NH

Ar

OTMSAr: 3,5-(CF3)2C6H3

Ar1)

+

Esquema 2.6

El concepto de activación via ión iminio también ha resultado eficaz para

desarrollar un procedimiento dirigido a la adición conjugada enantioselectiva de

equivalentes sintéticos de aniones formilo y/o hidroximoílo. En concreto, se ha

puesto a punto un protocolo para llevar a cabo la β-hidroxiiminometilación formal

de aldehídos α,β-insaturados usando N-nitrometilftalimida como equivalente

sintético del grupo N-hidroxiiminometilo (Esquema 2.7).12 Esta reacción permite el

acceso a oximas quirales funcionalizadas de manera sencilla con elevado

estereocontrol, que pueden ser posteriormente transformadas proporcionando

succinaldehídos 2-sustituidas con los grupos formilo diferenciados.

12 Alonso, B.; Reyes, E.; Carrillo, L.; Vicario, J. L.; Badia, D. Chem. Eur. J. 2011, 17, 6048.


Esquema 2.7

Además, una de las características más atractivas de la aminocatálisis es la

posibilidad de combinar las catálisis via enamina y via ión iminio en procesos en

cascada, accediendo así a moléculas complejas partiendo de precursores muy

sencillos en procesos donde se generan varios enlaces y centros estereogénicos de

forma selectiva. En este sentido, se ha desarrollado una nueva metodología para la

síntesis enantioselectiva de hexahidrofuro[3,4-c]furanos mediante la reacción entre

dihidroxiacetona y distintos aldehídos α,β-insaturados catalizada por un derivado

8866 Capítulo 2

de diarilprolinol O-sililado (Esquema 2.8).13 Dicha transformación consiste en una

reacción oxa-Michael seguida de una reacción aldólica intramolecular y un

último paso de hemiacetalización que finaliza el proceso con la formación de dos

nuevos enlaces C-O y un enlace C-C así como la generación simultánea de cuatro

centros estereogénicos. La reacción proporciona excelentes rendimientos y

enantioselectividades así como un único diastereoisómero de los ocho posibles.

Además, la posibilidad de manipular selectivamente las diferentes funcionalidades

presentes en el aducto obtenido, demuestran el potencial de la metodología para la

síntesis enantioselectiva de posibles building blocks quirales.

NH

Ph

OTMSPh

PhCO2H (40%mol),CHCl3, t.a.

Rdto.= 67-98%rd: 7:1->10:1ee: 90-99%

O

O

HO

OH

OH

HO O

O

(20%mol)HO H

OH

R

+R H

O

Esquema 2.8

Por otro lado, también hemos empleado este concepto en la síntesis de

ciclopropanos polifuncionalizados enantioméricamente enriquecidos mediante

reacción entre aldehídos α,β-insaturados y bromomalonato de dietilo.14 Esta

reacción consiste en un proceso en cascada que comienza con una adición

conjugada basada en catálisis via iminio seguida de αααα-alquilación

intramolecular. En un único paso de reacción se consigue la formación de dos

13 Reyes, E.; Talavera, G.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48,

5701. Destacado en Synfacts 2009, 9, 1032. 14 Uria, U.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Reyes, E.; Pesquera, A. Synthesis 2010, 4, 701.


enlaces C-C y dos nuevos centros estereogénicos (Esquema 2.9). Esta reacción

tiene como novedoso el hecho de que se lleva a cabo en medio acuoso.

Esquema 2.9

Teniendo en cuenta nuestra experiencia en metodologías que emplean la

aminocatálisis como herramienta en síntesis asimétrica y con la intención de

investigar su aplicación a la puesta a punto de nuevas metodologías sintéticas, no

explotadas a la fecha de inicio de este trabajo, se plantearon una hipótesis, un

objetivo y un plan de trabajo que se enunciarán a continuación.

1. OBJETIVO E HIPÓTESIS

Como se ha puesto de manifiesto anteriormente, hasta el desarrollo del

presente trabajo no existía ningún método para llevar a cabo cicloadiciones (3+2)

enantioselectivas empleando iluros de azometino como 1,3-dipolos mediante

métodos organocatalíticos. De hecho, los únicos métodos existentes en cuanto a

reacciones de cicloadición 1,3-dipolar organocatalíticas enantioselectivas se

refiere, se limitaban al uso de nitronas15 e iminas de azometino16 como 1,3-dipolos.

15 a) S. Karlsson, H.-E. Högberg, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 923. b) Jen, W.S.; Wiener, J. J.

M.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9874.

8888 Capítulo 2

En este sentido, y en concordancia con las líneas de investigación del grupo, nos

propusimos como objetivo de investigación de esta Tesis Doctoral establecer un

procedimiento general para realizar reacciones de cicloadición (3+2) asimétricas

con iluros de azometino bajo condiciones organocatalíticas que proporcionen

pirrolidinas quirales enantioméricamente puras con distintos sustituyentes.

Este objetivo se sustenta en una serie de consideraciones que permiten

definir una hipótesis de partida. Así, de entre los distintos tipos de activación

organocatalítica descritos, se pensó, dada nuestra experiencia, en emplear la

aminocatálisis como herramienta. La elección del dipolarófilo más adecuado para

nuestra reacción, gravitó en los trabajos pioneros de MacMillan y colaboradores,

quienes describieron la primera reacción de Diels-Alder organocatalítica

enantioselectiva empleando una amina quiral secundaria como catalizador

(Esquema 2.10).17 En este caso, al emplear aldehídos α,β-insaturados como

dienófilos observaron que la formación de una sal de iminio18 entre el catalizador y

el compuesto α,β-insaturado conducía a una disminución de la energía de su orbital

LUMO, lo que se traducía en reacciones de cicloadición (4+2) energéticamente

más favorables (Esquema 2.10).19 Este hecho nos hizo pensar que los aldehídos

α,β-insaturados podían resultar dipolarófilos válidos en la reacción de cicloadición

proyectada, aplicando el mismo concepto de activación del dipolarófilo.

16 Chen, W.; Yuan, X.-H.; Li, R.; Du, W.; Wu, Y.; Ding, L.-S.; Chen, Y.-C. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1818.

17 Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243. 18 Dalko, P. Enantioselective Organocatalysis; Lelais, G.; MacMillan, D. W. C. Wiley-VCH: Verlag,

2007; Cap. 3, p. 95. 19 a) Wilson, R. M.; Jen, W. S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11616.

b) Northrup, B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458.


Esquema 2.10

En cuanto a la elección del organocatalizador, la bibliografía indica que para

activar un aldehído α,β-insaturado en forma de ión iminio, las aminas secundarias

quirales son los catalizadores más apropiados, en concreto, son típicamente

empleados en otras reacciones en las que se aplica el mismo concepto derivados

quirales con estructura pirrolidínica o imidazolidínica. En este sentido, hay una

serie de factores estructurales que hay que considerar a la hora de encontrar un

aminocatalizador que sea efectivo en la transformación proyectada y que además

permita ejercer un control estereoquímico eficaz en el proceso.

De manera general se acepta que la formación del ión iminio reactivo

ocurrirá de forma preferente, estando favorecido el ión iminio de configuración E,E

9900 Capítulo 2

frente al Z,E debido a factores de tipo estérico, cuando se emplean pirrolidinas con

un sustituyente voluminoso en posición C-2, (Esquema 2.11).20

Esquema 2.11

De hecho, cálculos teóricos realizados20g

indican una diferencia de energía

entre ambas configuraciones, estando favorecido el isómero E,E según una relación

E,E:Z,E aproximada en la mayoría de los casos de 9:1. Por otro lado, una vez

asumida la participación exclusiva de este isómero en la reacción, el ataque del 1,3-

20 a) Groselj, U.; Seebach, D.; Badine, D. M.; Schweizer, W. B.; Beck, A. K.; Krossing, I.; Klose, P.;

Hayashi, Y.; Uchimaru, T. Helv. Chim. Acta 2009, 92, 1225. b) Lakhdar, S.; Tokuyasu, T.; Mayr,

H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8723. c) Ibrahem, I.; Hammar, P.; Vesely, J.; Rios, R.;

Eriksson, L.; Cordova, A. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1871. d) Ibrahem, I.; Hammar, P.; Vesely,

J.; Rios, R.; Eriksson, L.; Himmo, F.; Cordova, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4507.

e) Cabrera, S.; Reyes, E.; Alemán, J.; Milelli, A.; Kobbelgaard, S.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem.

Soc. 2008, 130, 12031. f) Maerten, E.; Cabrera, S.; Kjaesgaard, A.; Jørgensen, K. A. J. Org. Chem.

2007, 72, 8893. g) Diner, P.; Nielsen, M.; Marigo, M.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed.

2007, 46, 1983.


dipolo debería lugar por la cara menos impedida, la cara Si,Re, ya que la otra se

encontrará bloqueada por la presencia del sustituyente voluminoso de catalizador

(Esquema 2.11). Esta diferenciación será la responsable de que el proceso tenga

lugar de manera enantioselectiva.

Con respecto al 1,3-dipolo, en la introducción se ha mencionado el hecho de

que los iluros de azometino son compuestos inestables que han de ser preparados in

situ en el medio de reacción y, por ello, es necesaria la búsqueda de un método de

generación de este reactivo que sea compatible con el modo de activación elegido.

En este sentido, el proceso de metalación/desprotonación, muy común entre los

procedimientos de preparación de iluros y empleados habitualmente en los métodos

descritos que emplean catálisis metálica, no resulta válido en nuestro caso en

particular. Sin embargo, en la bibliografía también aparece descrito que iminas

derivadas de α-aminoácidos pueden producir iluros de azometino en condiciones

térmicas según un proceso de prototropía 1,221 mencionando que, para que este

proceso ocurra de forma espontánea, se debe tener en cuenta que la acidez del

protón en α al grupo carbonilo es crítica.22

Por ello, se propone como hipótesis de partida que las iminas con la

estructura general mostrada en el Esquema 2.12, pueden ser sustratos adecuados

para sufrir un proceso de prototropía 1,2 generando fácilmente un iluro de

azometino en el medio de reacción, dada la elevada acidez que la presencia de dos

grupos electroatractores confieren al hidrógeno situado en α con respecto a estos

21 a) Grigg, R.; Sridharan, V. Advances in Cycloaddition; Curran, D. P. JAI Press: Greenwich, CM,

1993. b) Tsuge, O.; Kanemasa, S. Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. Academic

Press: London, 1989; Vol. 45, p. 231. c) Grigg, R. Chem. Rev. 1987, 17, 89. 22 Grigg, R.; Donegan, G.; Gunaratne, H. Q. N.; Kennedy, D. A.; Malone, J. F.; Sridharan, V.;

Thianpatanagul, S. Tetrahedron 1989, 45, 1723.

9922 Capítulo 2

dos grupos. Se piensa que, a priori, las condiciones por las que se formará el iluro

en este caso serán compatibles con el proceso global de activación via iones iminio.

Una vez generado el iluro de azometino, éste procedería a reaccionar con el

dipolarófilo convenientemente activado por el aminocatalizador en forma de la

correspondiente sal de iminio (Esquema 2.12). La información quiral presente en la

amina secundaria utilizada como catalizador será la responsable de la

diferenciación de las caras enantiotópicas del dipolarófilo, dando lugar a la

formación de pirrolidinas enantioenriquecidas. La diastereoespecificidad junto a la

diastereoselectividad asociada a la reacción de cicloadición permitiría, controlar

eficazmente la configuración relativa de los distintos estereocentros generados.

Esquema 2.12


2. PLAN DE TRABAJO.

Para cumplir el objetivo propuesto y en consonancia con la hipótesis

formulada se propuso el siguiente plan de trabajo:

1. En primer lugar se pretende encontrar las condiciones más adecuadas

empleando la reacción entre bencilidenaminomalonato de dietilo y crotonaldehído

como sistema modelo (Esquema 2.13). La imina elegida como fuente del dipolo

posee dos grupos fuertemente electroatractores que confieren elevada acidez al

hidrógeno situado en posición α (pKa en torno a 12)23 y, cumple por tanto la

hipótesis al respecto anteriormente mencionada. Esta imina además se prepara por

condensación de benzaldehído y aminomalonato de dietilo, dos compuestos

comercialmente disponibles y baratos.

Esquema 2.13

Empleando esta reacción modelo, se estudiarán las distintas condiciones

experimentales requeridas para que, en primer lugar, la reacción tenga lugar y,

posteriormente, para que esto ocurra con los mejores resultados desde un punto de

vista de la regio-, diastereo- y enantioselectividad.

2. Una vez establecidas las condiciones óptimas, se examinará el alcance

de la reacción evaluando la introducción de modificaciones, tanto en el dipolo

23 a) Zhang, X. M.; Bordwell, F. G.; Van Der Puy, M.; Fried, H. E. J. Org.Chem. 1993, 58, 3060.

b) O'Donnell, M. J.; Bennett, W. D.; Bruder, W. A.; Jacobsen, W. N.; Knuth, K.; LeClef, B.; Polt,

R. L.; Bordwell, F. G.; Mrozack, S. R.; Cripe, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8520.

9944 Capítulo 2

como en el dipolarófilo (Figura 2.1). Se comenzará trabajando con

bencilidenaminomalonato de dietilo como imina precursora del correspondiente

dipolo, estudiando la generalización de la metodología en cuanto al dipolarófilo se

refiere y evaluando por tanto aldehídos α,β-insaturados con sustituyentes de

distinta naturaleza y en distintas posiciones (Figura 2.1).

Figura 2.1

Posteriormente, se analizará el alcance de la reacción en relación al iluro de

azometino. Para ello, se estimará el efecto ejercido por la sustitución en el carbono

azometínico de la imina precursora, así como la presencia de grupos activantes de

distinta naturaleza en el carbono alifático en α al nitrógeno, contemplando la

posibilidad de que éstos sean diferentes entre sí (Figura 2.2). En este caso, de ser

factible, la reacción daría lugar a cicloaductos con un centro estereogénico,

adicional cuaternario

Figura 2.2

3. Por otro lado se pretende poner a punto un método one-pot lo más

sencillo y directo posible desde el punto de vista operacional, para obtener

pirrolidinas enantiopuras mediante la reacción de cicloadición (3+2)

organocatalítica enantioselectiva con iluros de azometino. Así, la compatibilidad de

las especies reaccionantes en el ciclo catalítico asociado a la catálisis via iones


iminio con la presencia de H2O permite anticipar la posibilidad de llegar a los

mismos cicloaductos partiendo de aminomalonato de dietilo, un aldehído aromático

y un aldehído α,β-insaturado (Esquema 2.14) en una secuencia de acoplamiento

C+NC+CC que supone un primer paso de condensación entre aminomalonato de

dietilo y el aldehído aromático para formar una imina que en el medio de reacción

sigue una prototropía 1,2 dando lugar al dipolo y que posteriormente reaccionará

con el dipolarófilo previamente activado por el aminocatalizador. En este punto, se

deben tener en cuenta los posibles problemas de quimioselectividad asociados al

proceso dada la presencia de dos aldehídos y dos aminas como reactivos y las

posibles reacciones competitivas que pueden tener lugar entre ellos. En este

sentido, se empleará la reacción entre aminomalonato de dietilo, benzaldehído y

crotonaldehído como sistema modelo sobre el que trabajar.

Esquema 2.14

Posteriormente, y una vez encontradas las condiciones óptimas para llevar a

cabo la reacción, se realizará una extensión de la metodología, para ver el alcance y

las limitaciones de la misma, introduciendo modificaciones tanto en el aldehído,

encargado de la formación del α-iminomalonato (R1), como en el aldehído

α,β-insaturado empleado como dipolarófilo (R2) (Figura 2.3).

Figura 2.3

9966 Capítulo 2

4. Adicionalmente, y teniendo en cuenta el interés que suscitan los

cicloaductos pirrolidínicos densamente sustituidos obtenidos en estas reacciones de

cicloadición, se llevará a cabo un estudio de su reactividad. Además, se

contemplará la posibilidad de llevar a cabo una manipulación selectiva de los

grupos funcionales presentes en estas moléculas, lo que permitiría demostrar su

versatilidad y su aplicabilidad como building blocks (Figura 2.4).

Figura 2.4

5. Por último, se llevará a cabo un estudio mecanístico riguroso de la

reacción basándonos en los datos experimentales y apoyándonos en estudios

computacionales, lo que nos permitiría dar luz sobre posibles modificaciones

metodológicas, así como su grado de aplicabilidad.

33333333 RRRRRRRReeeeeeeessssssssuuuuuuuullllllllttttttttaaaaaaaaddddddddoooooooossssssss yyyyyyyy ddddddddiiiiiiiissssssssccccccccuuuuuuuussssssssiiiiiiiióóóóóóóónnnnnnnn

1. Estudio de la reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva.

1.1. Síntesis de precursores.

1.2. Reacción de cicloadición: viabilidad y optimización de condiciones.

2. Naturaleza del dipolarófilo y del dipolo.

2.1. Dipolarófilo. Alcance y limitaciones.

2.2. Iluro de azometino. Alcance y limitaciones.

3. Cicloadición (3+2) organocatalítica one-pot.

4. Manipulación de los grupos funcionales presentes en los cicloaductos.

4.1. Síntesis de heterociclos nitrogenados con cuatro centros estereogénicos en su estructura. Determinación de la configuración absoluta.

Determinación de la configuración absoluta

Manipulación de los grupos alcoxicarbonilo. Síntesis de prolinas polisustituidas

4.2. Síntesis de derivados de 5-formilpirrolidinas polisustituidas mediante manipulación de 5-alquenilpirrolidinas.

5. Aspectos mecanísticos.

110000 Capítulo 3

1. ESTUDIO DE LA REACCIÓN DE CICLOADICIÓN (3+2)

ORGANOCATALÍTICA ENANTIOSELECTIVA

Una vez definidos la hipótesis y el objetivo general, se comenzará con la

descripción y discusión de los resultados más relevantes del presente trabajo de

investigación. De acuerdo con el plan de trabajo descrito en el capítulo anterior, se

empezará optimizando la reacción modelo entre crotonaldehído como aldehído

α,β-insaturado y α-bencilidenaminomalonato de dietilo (1a) con el objetivo de

encontrar las condiciones experimentales que proporcionen los mejores resultados

en cuanto a rendimiento y selectividad se refiere (Esquema 3.1).

Esquema 3.1

1.1. Síntesis de precursores

Previo al estudio de la reacción modelo (Esquema 3.1) se debe tener en

cuenta que esta reacción emplea la imina derivada de benzaldehído y

aminomalonato de dietilo como precursor del iluro de azometino. Considerando

que esta imina no se encuentra disponible comercialmente se procedió, en primer

lugar, a su síntesis a partir de productos comercialmente disponibles.

Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 110011

En una primera aproximación, se ensayó su formación mediante

condensación de aminomalonato de dietilo, producto disponible en forma de

clorhidrato, y benzaldehído. La adición de trietilamina con el fin de liberar in situ

la amina, y el empleo de Na2SO4 anhidro como agente desecante, permitió obtener

tras tres días de reacción la bencilidenamina 1a como un aceite que no pudo ser

cromatografiado dada su tendencia a hidrolizarse en presencia de gel de sílice

(Esquema 3.2). Sin embargo, experimentos de RMN-1H, nos indicaron que el

bruto aislado presentaba un grado de pureza suficiente para poder ser empleado en

la reacción de cicloadición proyectada sin elaboración adicional. Hay que

mencionar que este compuesto debe almacenarse a una temperatura de -30oC, ya

que, con el tiempo evoluciona hacia el derivado dimérico más estable 2 (Esquema

3.2). La formación e identificación de la imidazolidinona 2, como veremos más

adelante, resulta un modo práctico a la hora de seguir el curso de la reacción

objetivo.

Esquema 3.2

110022 Capítulo 3

Una vía alternativa para la preparación de 1a, consiste en realizar la

reacción de condensación empleando directamente aminomalonato de dietilo

como base libre, para lo cual se procedió, en primer lugar al tratamiento del

clorhidrato con una disolución de NH4OH. Tras extracción y evaporación del

disolvente, la amina libre se hizo reaccionar con benzaldehído en presencia de

Na2SO4 a temperatura ambiente. El derivado 1a se aisló tras filtrado y evaporación

del disolvente. El espectro de RMN-1H del aceite obtenido mostró una menor

proporción de subproductos que en el caso anterior, si bien el rendimiento del

proceso global era claramente inferior (Esquema 3.3).

Esquema 3.3

Teniendo en cuenta los parámetros, rendimiento y pureza, se consideró el

primero de los métodos como más adecuado para la síntesis de la imina 1a.

1.2. Reacción de cicloadición: viabilidad y optimización de condiciones

Una vez se dispuso del precursor necesario para llevar a cabo la reacción de

cicloadición (3+2) proyectada, se procedió al estudio de la misma. La sistemática

seguida fue la siguiente: en primer lugar, sobre el sistema modelo en condiciones

estándar se evaluará la viabilidad de la reacción en lo que se refiere a la capacidad

del aminocatalizador para activar el dipolarófilo, así como la posibilidad de


formación del dipolo en el medio de reacción. A continuación, sobre el mismo

sistema modelo se estudiará el efecto que el medio de reacción ejerce en el

rendimiento y selectividad del proceso y, consecuentemente, se optará por el más

adecuado. Finalmente, se procederá a la identificación del organocatalizador más

efectivo así como de las condiciones experimentales más apropiadas para la

reacción modelo.

• Viabilidad de la reacción

En una primera aproximación, se trató la imina 1a con crotonaldehído en

condiciones estándar que incluían DMF como disolvente a temperatura ambiente

empleando L-Prolina 3 como catalizador, una amina secundaria quiral muy

habitual en otros trabajos de organocatálisis además de ser comercialmente

disponible y barata. Tras 72 horas de reacción se observó la desaparición del

producto de partida y la obtención, con elevado rendimiento, de una mezcla de dos

productos diastereoméricos que se identificaron a priori como los cicloaductos 4a

endo y 4a exo en una proporción 77:23 (determinado por análisis de RMN-1H del

crudo de reacción) (Esquema 3.4).

Esquema 3.4

110044 Capítulo 3

Este primer análisis de los productos obtenidos en la reacción nos permitió

establecer que el proceso cursaba con total regioselectividad, proporcionando

únicamente cicloaductos pirrolidínicos 4-formil sustituidos. La asignación

estructural se llevó a cabo por RMN-1H basándonos en los desplazamientos

químicos y el patrón de acoplamiento entre los protones en C-4 y C-5. Por otro

lado, las constantes de acoplamiento son congruentes con una configuración trans

para H3 y H4, lo que indica que la configuración del dipolarófilo se mantiene en el

producto de ciclación, hecho que apunta hacia una naturaleza diastereoespecífica

propia de los procesos de cicloadición pericíclicos. En pasos más avanzados de la

investigación se llevó a cabo una determinación inequívoca de la estructura del

aducto mayoritario como se comentará, pero en este momento esta asignación

provisional fue suficiente para nuestro fin que era estudiar la viabilidad de la

reacción.

El hecho de que la reacción tenga lugar muestra que la hipótesis planteada

con anterioridad era correcta: el protón situado en α al grupo carbonilo de la imina

1a es suficientemente ácido como para que tenga lugar el proceso de prototropía

1,2 postulado, lo que se traduce en la formación in situ del correspondiente dipolo.

Por otro lado, queda pendiente demostrar si el catalizador interviene en la reacción

de cicloadición. Para ello, se llevó a cabo la reacción en las mismas condiciones

pero en esta ocasión en ausencia de L-Prolina, comprobándose en este caso que la

reacción no tenía lugar, ya que tras 72 horas se observó la presencia de la imina de

partida 1a junto con el correspondiente dímero 2, producto de su dimerización.

Por ello, para que la reacción de cicloadición suceda ha sido necesario un proceso

de activación del dipolarófilo via formación reversible de un intermedio tipo ión

iminio con el catalizador.


Con el objetivo de mejorar la diastereoselectividad de la reacción, ésta se

llevó a cabo a una menor temperatura (-30oC), comprobándose que, si bien el

rendimiento de la misma disminuía ligeramente (pasaba de 83 a 77%), esta forma

de operar influía favorablemente en la diastereoselectividad, observándose en el

espectro del bruto de reacción un único diastereoisómero, pasando a ser la relación

entre ambos endo:exo de >95:<5. Dada la inestabilidad del cicloaducto se

procedió a su reducción con el fin de llevar a cabo su correcta caracterización.

Para ello se trató una disolución de la pirrolidina obtenida en metanol con NaBH4

a 0oC, obteniéndose el correspondiente aminoalcohol 5a tras purificación

mediante cromatografía flash en columna (Esquema 3.5).

Esquema 3.5

La espectroscopía de RMN-1H a través de experimentos n.O.e. realizados

sobre el derivado 5a nos permitió comprobar que el diastereoisómero mayoritario

formado en la reacción era el de configuración relativa endo, y por tanto una

configuración cis entre el sustituyente formilo del dipolarófilo y el sustituyente

fenilo en el 1,3-dipolo (n.O.e. entre H4 y H5). De la misma manera, la presencia de

n.O.e. entre los hidrógenos del grupo metilo en C-3 y H4 es congruente con una

disposición relativa trans de los sustituyentes en C-3 y C-4 del heterociclo. El

110066 Capítulo 3

conjunto de todos estos efectos muestra, asimismo, que la configuración del

aldehído α,β-insaturado de partida se mantiene E (Figura 3.1).

Figura 3.1

La determinación del exceso enantiomérico del aducto 4a endo se realizó

mediante cromatografía de HPLC en fase estacionaria quiral. Para ello se procedió

a preparar el correspondiente estándar racémico empleando DL-Prolina como

catalizador. Los intentos de realizar la medida a partir de la formilpirrolidina 4a

fracasaron al no poder encontrar unas condiciones adecuadas para la separación de

ambos enantiómeros. Por ello, se sometió al racemato a las mismas condiciones de

reducción previamente empleadas. En este caso el par de aminoalcoholes

enantioméricos (±5a) pudieron ser separados empleando una columna

cromatográfica OD con hexano e iso-propanol como disolventes en una

proporción de 95:5 con un flujo de 1mL/min. Al someter a la

hidroximetilenpirrolidina 5a obtenida mediante el empleo de L-Prolina como

organocatalizador al análisis por HPLC en las mismas condiciones, se comprobó

que la reacción había transcurrido con un muy prometedor enantiocontrol ya que

el exceso enantiomérico calculado fue del 70%. Los cromatogramas obtenidos

para la mezcla racémica y el compuesto 5a fueron respectivamente los mostrados

en la Figura 3.2:


Auto-ScaledChromatogram

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

Minutes0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00 80.00 90.00

PeakResults

Figura 3.2: Cromatograma de HPLC para ±5a y 5a.

En este punto quedaba pendiente la determinación de la configuración

absoluta del enantiómero mayoritario, la cual se llevó a cabo por correlación

química tal y como se describe en la página 165 de esta memoria.

• Estudio del efecto del disolvente

Una vez constatada la validez de la hipótesis propuesta y teniendo en

cuenta la necesidad de la activación del dipolarófilo via ión iminio, se llevó a cabo

la búsqueda de condiciones experimentales que proporcionaran los mejores

resultados en términos de rendimiento, diastereo- y enantioselectividad. Es bien

conocido que el disolvente puede afectar tanto en la reactividad como en el

estereocontrol de un proceso químico.1 En reacciones con dominio de orbitales

frontera el disolvente puede modificar tanto sus energías como sus coeficientes,

pero además de este efecto estimable, hay otras interacciones adicionales que el

disolvente puede ejercer sobre los reactivos, estados de transición y productos que

hace que los resultados no sean previsibles y que la búsqueda del disolvente

adecuado deba hacerse a través de un estudio experimental. Para ello, partiendo de

110088 Capítulo 3

los resultados obtenidos (Rdto.= 77%, rd: >95:<5, ee: 70%) para la reacción en

DMF a -30oC, se realizaron modificaciones en cuanto al disolvente se refiere

manteniendo el resto de variables constantes (Tabla 3.1).

En este sentido, planeamos llevar a cabo la reacción empleando una batería

de disolventes con distintas características de polaridad, capacidad donante y

aceptora de enlaces de hidrógeno, etc. En la Tabla 3.1 se muestran los disolventes

empleados en orden creciente de constante dieléctrica y los resultados obtenidos

en la reacción modelo.2

1 Cainelli, C.; Galleti, P.; Giacomini, D. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 990. 2 Los datos de las constantes dieléctricas se han obtenido a partir de: http://www2.onu.edu/~b-myers/organic_solvents.html


Tabla 3.1: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído. Estudio de disolventes.

Entrada Disolvente Rdto. (%) endo:exoa eeendo

b

1 hexano 42 60:40 54

2 tolueno 45 52:48 41

3 CHCl3 47 77:23 19

4 EtOH 60 77:23 21

5 THF 52 >95:<5 68

6 AcOEt 20 n.d.c n.d.

7 acetona <5 n.d. n.d.

8 CH3NO2 <5 n.d. n.d.

9 DMF 77 >95:<5 70

10 CH3CN 52 44:56 23

11 DMSO 38 79:21 6 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado.

Como se puede observar en la Tabla 3.1, en todos los casos en los que la

reacción tuvo lugar, el rendimiento fue inferior al obtenido con DMF como

disolvente (entrada 9) no apreciándose una correlación directa con la polaridad

(mirar a modo de ejemplo las entradas 1 y 11 de la tabla). Es de notar que cuando

se empleó acetona como disolvente (entrada 7) la reacción no progresó,

111100 Capítulo 3

observándose mediante RMN-1H la formación en el medio de la imidazolidina 2.

La presencia de este producto puede ser indicativa de un consumo del catalizador

por el disolvente. Tampoco se observó la formación del cicloaducto pero sí

evolución hacia subproductos no identificados, cuando fue nitrometano el

disolvente empleado (entrada 8). Se puede postular que, debido a la capacidad del

nitrometano para generar iones nitronato de carácter nucleófilo, éste pueda

interferir en la reacción a través de una adición Michael con el aldehído

α,β-insaturado. En cuanto al estereocontrol del proceso, todos los disolventes

probados, salvo el THF (entrada 5) dieron peores resultados tanto en lo referente a

la diastereoselectividad, como a la enantioselección. En todos los casos se observó

la formación exclusiva de un único regioisómero y la generación preferente del

diastereoisómero endo. En base a estos resultados se optó por utilizar DMF como

disolvente en los ensayos posteriores (Tabla 3.1 , entrada 9)

• Estudio de organocatalizadores

Tomando como referencia los mejores resultados obtenidos en los ensayos

realizados con L-Prolina como catalizador se procedió a la búsqueda de un

catalizador que mejorara la enantioselectividad de la reacción. Se eligieron una

serie de organocatalizadores comerciales que presentaran distintos grupos

funcionales en su estructura. Por un lado se englobaron prolinas con diferente

sustitución en el anillo pirrolidínico (catalizadores 6-10), y por otro, derivados del

prolinol (11-14)3 y los catalizadores de MacMillan 15 y 16 preparados ex profeso

3 a) Nielsen, M.; Worgull, D.; Zweifel, T.; Gschwend, B.; Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Commun. 2011, 47, 632. b) Mielgo, A.; Palomo, C. Chem. Asian J. 2008, 3, 922. c) Palomo, C.; Mielgo, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7876.


para la reacción de Diels-Alder,4 isoelectrónica con la reacción en estudio, y

empleados con éxito en cicloadiciones (3+2) con nitronas (Figura 3.3).5

Figura 3.3

Pasaremos a comentar los resultados de los ensayos realizados empleando

las prolinas sustituidas (6-10) que se resumen en la Tabla 3.2.

4 a) Austin, J. F.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1172. b) Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243.

5 Jen, W.S. Wiener, J. J. M.¸ MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9874.

111122 Capítulo 3

Tabla 3.2: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído. Empleo de derivados de L-Prolina como catalizadores.

Entrada catalizador Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b

1

77 >95:<5 70

2

51 >95:<5 31

3

60 >95:<5 82

4

44 90:10 84

5

21 n.d.c n.d.

6

<5 n.d. n.d.

a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado.


Así, la incorporación del grupo hidroxilo en C-4 del esqueleto de prolina

(entradas 2 y 3), supuso un descenso notable del rendimiento de la reacción con

respecto al empleo de L-Prolina 3 (entrada 1), manteniéndose la

diastereoselectividad en valores elevados. La configuración del centro en posición

C-4 del catalizador condujo a un diferente comportamiento en lo que respecta a la

formación enantioselectiva del isómero endo (ee: 82% en entrada 3 vs ee: 31% en

entrada 2) mostrando, si comparamos los resultados con L-Prolina que la

configuración en C-4 ejerce un efecto cooperante en 7 y no cooperante en 6. Con

el fin de estudiar si la presencia del grupo hidroxilo era importante en el

estereocontrol se probó la reacción en presencia del aminocatalizador 8, con la

misma configuración que 7 pero con el grupo hidroxilo enmascarado como grupo

trialquil sililoxilo (entrada 4). Se constató que la presencia de este grupo

voluminoso afectaba negativamente a la reactividad, si bien los resultados

estereoquímicos fueron similares. La presencia de un grupo metilo en C-2 en la

prolina (catalizador 9, entrada 5), redujo drásticamente el rendimiento, debido

posiblemente a la dificultad para formar el ión iminio intermedio por razones

estéricas. Cuando se empleó el ácido indol 2-carboxílico 10 como catalizador

(entrada 6) la reacción no tuvo lugar. En este caso la falta de reactividad puede ser

atribuida al bajo carácter nucleófilo del átomo de nitrógeno por la conjugación del

par de electrones con el anillo aromático que hace de este último

organocatalizador, un promotor mucho menos eficaz.

En la siguiente tabla se comentarán los resultados obtenidos al utilizar el

segundo grupo de catalizadores, de estructura tipo diarilprolinol o derivados, así

como las imidazolidinonas 15 y 16. Como en el caso anterior en la entrada 1 se

111144 Capítulo 3

muestran los datos experimentales obtenidos con el catalizador de referencia

L-Prolina (Tabla 3.3).

Tabla 3.3: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído. Uso de diarilprolinoles, derivados e imidazolidinonas como catalizadores.

Entrada catalizador Rdto. (%) endo:exoa

ee (%)b

1

77 >95:<5 70

2

58 >95:<5 >99

3

56 >95:<5 >99

4

<5 n.d.c n.d.

5

86 60:40 5

6

<5 n.d. n.d.

7

<5 n.d. n.d.

a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado.


Como se puede ver en la Tabla 3.3, el (S)-α,α-difenilprolinol comercial 11

(entrada 2), dio lugar a la formación del cicloaducto 4a con excelente diastereo- y

enantioselectividad, aunque con un rendimiento moderado. Se preparó y evaluó un

derivado similar, 12, empleado con éxito en otras transformaciones

organocatalíticas y que incorpora un mayor volumen estérico efectivo en el

sustituyente en C-2 del anillo pirrolidínico,6 constatando que en todos los

parámetros estudiados los resultados fueron muy similares (entradas 2 y 3). El

empleo como catalizador del derivado sililado 13 (entrada 4), eficaz en múltiples

casos de reacciones organocatalíticas via ión iminio,3 no mostró ser adecuado en

nuestro caso particular. Con difenilmetilpirrolidina 14 (entrada 5) como

catalizador se observó que la reacción procedía con un excelente rendimiento

aunque con un escaso grado de control estereoquímico, sugiriendo este hecho que

la diferenciación facial del dipolarófilo no se realiza por impedimentos estéricos

exclusivamente. Por último, las imidazolidinonas de MacMillan de primera y

segunda generación, 15 y 16, revelaron ser completamente inactivas en esta

transformación (entradas 6 y 7).

Curiosamente, estando ya publicado este estudio, el grupo de Cordova7

publicó un trabajo en el que empleando (S)-α,α-difenilprolinol sililado 13 como

catalizador, accedían a productos con la misma estructura pirrolidínica a la

descrita por nuestro Grupo de Investigación en una versión tricomponente de la

reacción (Esquema 3.6).

6 Chen, W.; Yuan, X.-H.; Li, R.; Du, W.; Wu, Y.; Ding, L.-S.; Chen, Y.-C. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1818.

7 Ibrahem, I.; Rios, R.; Vesely, J.; Cordova, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6252.

111166 Capítulo 3

Teniendo en cuenta que a nosotros el catalizador 13 trabajando con DMF

como disolvente no nos había funcionado (entrada 4, Tabla 3.3), aplicamos las

condiciones descritas en el trabajo de Córdova a nuestra reacción de cicloadición.

El rendimiento de la reacción no superó en ningún ensayo el 37% y el ratio de

diastereoisómeros, en el mejor de los casos fue 63:37, por lo que se volvió a

desechar este catalizador para desarrollar la cicloadición en estudio.

Esquema 3.6

Retomando el trabajo de optimización de condiciones, podemos observar

que son dos los catalizadores que mejores resultados proporcionaron, los

catalizadores 11 y 12 (Tabla 3.3, entradas 2 y 3). Si bien los aspectos mecanísticos

de esta reacción serán tratados más a fondo en el apartado 5 del presente capítulo

los resultados estereoquímicos muestran que ambos bloquean con eficacia una de

las caras estereotópicas del dipolarófilo como consecuencia de la presencia del

grupo diarilhidroximetilo, obligando al dipolo a acercarse por la cara Si,Re del

dipolarófilo activado como ión iminio (Figura 3.4). Dados los resultados similares

alcanzados mediante el uso de los catalizadores 11 y 12 y teniendo en cuenta que

este último no se encontraba disponible comercialmente cuando realizamos este


trabajo, decidimos continuar el estudio de la reacción empleando

(S)-α,α-difenilprolinol 11 comercial como catalizador.

Figura 3.4

• Optimización de condiciones

A continuación, nos propusimos mejorar el rendimiento de la reacción sin

influir negativamente en el excelente grado de estereocontrol ya alcanzado. Para

ello se diseñó una batería de experimentos en los que además de evaluar la

temperatura de la reacción se estudiaría el efecto que la presencia de diversos

aditivos ejercía en la reacción (Tabla 3.4). Como disolvente se optó por incluir

THF en el estudio por haber aportado unos buenos resultados con el catalizador 3

en los estudios preliminares (ver Tabla 3.1, entrada 5). Como en los casos

anteriores en la entrada 1 se muestran los resultados al llevar a cabo la reacción en

las condiciones que se pretenden mejorar, en este caso, las que derivan del uso del

catalizador 11, trabajando en DMF a -30oC.

111188 Capítulo 3

Tabla 3.4: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído catalizada por 11. Estudio del efecto del disolvente, temperatura y el uso de aditivos.

Entrada Disolvente Ta (oC) Aditivo (equiv.) Rdto.

(%) endo:exo

a ee

(%)b

1 DMF -30 - 56 >95:<5 >99

2 DMF 4 - 67 >95:<5 98

3 THF 4 - 65 >95:<5 98

4 THF 4 PhCO2H (0.2) 55 >95:<5 97

5 THF 4 p-TsOH (0.2) 31 >95:<5 n.d.c

6 THF 4 TFA (0.2) 13 >95:<5 n.d.

7 THF 4 AcOH (0.2) 65 >95:<5 n.d.

8 THF 4 Ph2CHCO2H (0.2) 60 >95:<5 n.d.

9 THF 4 H2O (4) 89 >95:<5 98

10d THF 4 H2O (4) 79 >95:<5 98 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado. d Catalizador= 10%mol.

Con el objeto de aumentar la reactividad, lo primero que se ensayó fue la

realización del experimento a mayor temperatura (4ºC). Este cambio se tradujo en

un aumento apreciable del rendimiento sin apenas variar la diastereo- y

enantioselectividad (entrada 2). Se observó que la reacción transcurría con

similares resultados en THF como disolvente (entrada 3) y teniendo en cuenta que


el uso de este disolvente facilita las condiciones experimentales en cuanto a

manejo y tratamiento durante la purificación de los productos, se optó por su

empleo en los ensayos posteriores. A continuación, se evaluó la inclusión de

distintos aditivos/cocatalizadores, y en particular, se estudió el empleo de aditivos

de tipo ácido de Brønsted, dada su conocida capacidad para favorecer la formación

del ión iminio intermedio (entradas 4-8).3a Los ensayos que incluyeron ácido

p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético y ácido difenilacético,

contrariamente a lo descrito en la bibliografía, no aumentaron apreciablemente la

reactividad (entradas 4, 7 y 8) o la disminuyeron drásticamente (entradas 5 y 6)

volviendo en estos casos a detectar la presencia de una cantidad significativa de la

imidazolidina 2 formada por dimerización de la imina.

En los dos siguientes experimentos (entradas 9 y 10) se estudió el efecto

del agua en el medio de reacción, ya que hay muchos precedentes bibliográficos

en los que se demuestra que su adición produce una aceleración en ciertas

reacciones organocatalíticas.6,8 En primer lugar, se procedió a llevar a cabo la

reacción en THF como disolvente en presencia de cuatro equivalentes de H2O

(entrada 9), observando que se conseguía un aumento considerable en el

rendimiento manteniendo los valores de diastereo- y enantioselectividad elevados.

Ante estos buenos resultados se decidió llevar a cabo la reacción con una menor

carga de catalizador (entrada 10). Se pudo constatar que menor carga iba

acompañada de un rendimiento inferior. Por ello, se concluye que las mejores

condiciones de reacción, hasta el momento, son las que se muestran en la entrada

9 de la Tabla 3.4.

8 Ruiz, N.; Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Uria, U. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9357.

112200 Capítulo 3

Viendo el papel beneficioso ejercido por la presencia de H2O en el medio,

se procedió a cuantificar de forma exacta la cantidad más apropiada a incluir como

aditivo en el medio de reacción, comenzando el trabajo desde el empleo de

condiciones escrupulosamente anhidras (Tabla 3.5, entrada 1).

Tabla 3.5: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído catalizada por 11. Estudio del efecto la cantidad de H2O empleada.

Entrada H2O (equiv.) Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b

1 - 65 >95:<5 98

2 0.2 59 >95:<5 98

3 0.4 66 >95:<5 98

4 1 68 >95:<5 98

5 4 89 >95:<5 98

6 8 86 >95:<5 98 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol.

Observando los resultados de la Tabla 3.5 se puede apreciar una tendencia

general según la cual la adición de pequeñas cantidades de H2O (entradas 2-4) no

modificó de manera sustancial los resultados obtenidos en ausencia de H2O

(entrada 1). Este hecho cambió de manera importante cuando se adicionaron

cuatro equivalentes de H2O. La posterior adición de una cantidad superior (entrada

6) no supuso grandes variaciones en los resultados. Como se muestra en la Tabla


3.5 la presencia de H2O no afectó a la diastereo- ni enantioselectividad del

proceso, ya que ésta se mantuvo en valores elevados en todos los ensayos

realizados.

Se concluyó por tanto, que las condiciones óptimas para llevar a cabo la

reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica asimétrica entre el iluro de

azometino derivado de la imina 1a y crotonaldehído, incluían el empleo de

(S)-α,α-difenilprolinol 11 en una cantidad del 20% como catalizador, THF como

disolvente, H2O como aditivo (cuatro equivalentes) y trabajando a 4oC (Esquema

3.7).

Esquema 3.7

112222 Capítulo 3

2. NATURALEZA DEL DIPOLARÓFILO Y DEL DIPOLO

Tras llevar a cabo el trabajo de optimización de condiciones sobre la

reacción modelo y una vez encontrado el catalizador más eficaz y las condiciones

más adecuadas, se procedió a estudiar el alcance de la metodología desarrollada

con respecto a la naturaleza tanto del dipolo como del dipolarófilo empleado.

2.1. Dipolarófilo. Alcance y limitaciones

Concretamente, se procedió a investigar el grado de aplicabilidad de la

reacción con respecto a los requisitos que debe cumplir el aldehído α,β-insaturado

para poder ser activo como dipolarófilo en esta reacción. En primer lugar, se

evaluó el comportamiento de aldehídos monosustituidos en posición β con

distintos requerimientos estéricos y electrónicos con el fin de evaluar

fundamentalmente estos parámetros en el proceso de cicloadición. Se decidió

estudiar, asimismo, el empleo de aldehídos disustituidos en posiciones α,β; α,α y

β,β. Estos dipolarófilos permiten determinar no sólo los requerimientos

estereoelectrónicos en la reacción de cicloadición en sí misma, sino que además, al

congestionar al grupo formilo permiten evaluar su papel en la reacción

organocatalítica. Es de notar que si la reacción es viable al uso de aldehídos

disustituidos como dipolarófilos, ésta adquiere un valor añadido ya que permitiría

la construcción, de centros cuaternarios en C-3 o C-4. Por último, resulta

interesante evaluar la extensión de la metodología a la síntesis de

dihidropirrolidinas, por lo que se examinará el empleo de inales como

dipolarófilos.


• Empleo de enales monosustituidos en posición β

Se comenzó estudiando el alcance de la reacción en lo que se refiere al

empleo de aldehídos α,β-insaturados con distinto patrón de sustitución en β como

dipolarófilos en la reacción de cicloadición (3+2), empleando las condiciones

previamente optimizadas para crotonaldehído (Tabla 3.6).

Tabla 3.6: Cicloadición entre la imina 1a y varios dipolarófilos con patrón de sustitución variable en β catalizada por 11.

Entrada Producto R Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b

1 4a Me 89 >95:<5 98

2 4b Et 91 >95:<5 97

3 4c nPr 87 >95:<5 97

4 4d nBu 88 >95:<5 99

5 4e iPr 85 >95:<5 95

6 4f (E)-CH3-CH=CH 40 >95:<5 n.d.c

7 4g Ph 82 >95:<5 >99

8 4h p-NO2Ph 80 >95:<5 94

9 4i p-MeOPh 91 92:8 >99

10 4j 2-furilo 90 >95:<5 99 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol.

c No determinado.

112244 Capítulo 3

Tal y como puede observarse en la Tabla 3.6, la reacción cursó con alto

rendimiento para todos los aldehídos α,β-insaturados alifáticos ensayados

manteniéndose, además, un excelente nivel de diastereo- y enantioselectividad

(entradas 1-5), por lo que se puede deducir que el aumento en el volumen de los

sustituyentes en esta posición no influye en los parámetros en estudio. El empleo

de un enal con conjugación extendida condujo a un drástico descenso en el

rendimiento de la reacción aunque se mantuvo el grado de estereocontrol (entrada

6). Cuando el sustituyente introducido en la posición β del aldehído

α,β-insaturado era un grupo arilo (entradas 7-10), el rendimiento se mantuvo

igualmente elevado, tanto con sustituyentes aromáticos ricos como pobres en

electrones (entradas 8 y 9). En todos estos casos la reacción transcurrió con total

estereocontrol.

Para la correcta caracterización de los cicloaductos 4, dada su inestabilidad

ya comentada, fue necesario proceder a su reducción siguiendo las condiciones

mostradas en el Esquema 3.8 (ver parte experimental).

Esquema 3.8

La determinación de los excesos enantioméricos de los cicloaductos endo

4b-j se llevó a cabo sobre los alcoholes correspondientes mediante HPLC en fase

estacionaria quiral, lo que implicó la preparación de los correspondientes


estándares rac-5b-j mediante reacción de cicloadición (3+2) empleando

DL-Prolina como catalizador seguido de la correspondiente reducción.

• Empleo de enales disustituidos

En primer lugar se procedió al estudio del alcance de la reacción con

respecto al empleo de aldehídos α,β-insaturados disustituidos en posición β como

dipolarófilos. Los aldehídos seleccionados se muestran en la Figura 3.5 y, si bien,

los compuestos 17 y 18 son compuestos comerciales, los aldehídos 19 y 20 fueron

preparados siguiendo un procedimiento bibliográfico.9 Estos enales presentan

sustituyentes de diferente volumen estérico y demanda electrónica por lo que

pueden influir no sólo en un eficaz solapamiento orbitálico durante el proceso de

cicloadición, sino que además pueden hacerlo en la formación del ión iminio

intermedio. Se puede apreciar que los aldehídos 18-20 darían lugar a la formación

de una pirrolidina con un estereocentro cuaternario en posición C-3, como

consecuencia de los dos sustituyentes diferentes presentes en la posición β del

aldehído precursor.

Figura 3.5

9 a) Miller, D. J.; Yu, F.; Young, N. J.; Allemann, R. K. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3287. b) Nicolau, K. C.; Nantermet, P. G.; Ueno, H.; Guy, R. K.; Couladouros, E. A.; Sorensen, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624.

112266 Capítulo 3

En una primera aproximación se llevó a cabo la cicloadición entre el

aldehído comercial 17 y la imina 1a empleando las condiciones de reacción

optimizadas para la reacción modelo (Esquema 3.9). En este caso, sólo fue posible

aislar el producto de cicloadición con un rendimiento del 38% y un ee del 62%,

valores muy bajos si se comparan con los obtenidos al emplear crotonaldehído. Se

intentó mejorar este resultado empleando DMF como disolvente, pero en este caso

la reacción ni siquiera tuvo lugar. Por otra parte, los experimentos realizados

variando el organocatalizador (se ensayaron los catalizadores 13, 14 y el derivado

sililado del catalizador 13) tampoco proporcionaron mejores resultados.

Esquema 3.9

Los resultados obtenidos al emplear los aldehídos β,β-disustituidos 18-20

fueron todavía más negativos ya que con ninguno de ellos la cicloadición tuvo

lugar. El hecho de que la reacción sólo ocurra con dipolarófilos monosustituidos

en posición β y que no progrese cuando éstos están disustituidos,

independientemente del carácter electrónico del mismo, es un claro indicador de

que el factor determinante para que la reacción tenga lugar o no se debe a razones

de tipo estérico que o bien dificultan la formación del ión iminio intermedio o que,

en un estadío más avanzado del proceso, impidan la aproximación del dipolo al

dipolarófilo activado. Esta hipótesis se ve corroborada con la falta de reactividad


observada al usar los aldehídos α,β-disustituidos 21 y 22, aún cuando la reacción

se probó en distintas condiciones e incluso a temperaturas superiores a las

optimizadas (Figura 3.6).

Figura 3.6

• Empleo de inales como dipolarófilos

El uso de inales como sustratos en reacciones organocatalíticas mediante

activación via iones iminio, está muy poco documentada en la bibliografía,

limitándose a unos pocos ejemplos de reacciones de adición conjugada,10 o de

cicloadiciones Diels-Alder.11 En nuestro caso, el uso de inales como dipolarófilos

nos permitiría acceder a la estructura de dihidropirrolidina de forma directa, en un

proceso sin precedentes en la bibliografía.12

Comenzamos el estudio evaluando la viabilidad de la reacción de

cicloadición entre la imina 1a y 3-fenil-2-propinal 23 comercial bajo las

condiciones previamente optimizadas. Lamentablemente, tampoco en este caso

10 Aleman, J.; Núñez, A.; Marzo, L.; Marcos, V.; Alvarado, C.; García Ruano, J. L. Chem. Eur. J. 2010, 16, 9453.

11 Jones, S. B.; Simmons, B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13606. 12 Un ejemplo para acceder a este tipo de estructuras de manera indirecta mediante el uso de acrilato de sulfonilo como dipolarófilo: López-Pérez, A.; Adrio, J.; Carretero, J. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 340.

112288 Capítulo 3

pudo conseguirse el producto derivado de la cicloadición. Se realizaron numerosos

ensayos, con modificaciones en el disolvente, la temperatura, catalizador

empleado, inclusión de aditivos o tiempos de reacción, sin proporcionar los

resultados deseados. Sin embargo, sí pudieron ser aislados e identificados los

productos 24 y 25 cuando se utilizó la imina 1g trabajando a -30oC, en DMF como

disolvente y empleando difenilprolinol sililado 13 como catalizador y ácido

benzoico como aditivo (Esquema 3.10). Dada la inestabilidad mostrada por 25, su

caracterización requirió su transformación a la hidrazona 26.

H

O

Ph

N CO2Et

CO2Et+

NH

OH

CO2Et

CO2Et

Ph

N

Ph OTMSPh

24

H

O Ph

CO2Et

NH2

CO2Et

+

25

Rdto.= 8%

Rdto.= 42%

NH OTMS

Ph

Ph

13 (20%mol)

F

F

PhCO2H (20%mol),

DMF, -30oC

1g

23

N

Ph

CO2Et

NH2

CO2EtNTs

H

26

Ts

HN

NH2

tolueno, t.a.

Rdto.= 30%

Esquema 3.10


Una racionalización que justifique la formación de estos productos puede

darnos una idea de la causa de esta falta de reactividad. Así, la formación del

producto 24 es compatible con un consumo no productivo del catalizador que

ataca al 3-fenil-2-propinal 23 dando lugar a un aleno nucleófilo intermedio, que se

adiciona, via reacción de Mannich, a 1g proporcionando un β-aminoaldehído

intermedio cuya evolución mediante reacción aldólica intramolecular proporciona

el derivado pirrolidínico 24 (Esquema 3.11).

Esquema 3.11

Por otra parte, la formación de 25 implica una adición 1,4 de la imina al

inal 23. Esta adición puede ser a través de la activación del aldehído mediante la

formación del ión iminio correspondiente por condensación con la amina

113300 Capítulo 3

secundaria empleada como catalizador (Esquema 3.12, Ruta B) o bien realizarse

sin previa activación (Esquema 3.12, Ruta A).

H

O Ph

CO2EtNH2

CO2Et

H

O

Ph

N CO2Et

CO2Et+

NH OTMS

Ph

Ph

F

NOTMS

Ph

Ph

Ph

N CO2Et

CO2Et

F

H

N

CO2Et

Ph

N

CO2Et

F

1g

25

hidrólisis

reacción deMichael+hidrólisis

Ruta A

Ruta B

23

reacción deMichael

13

Esquema 3.12

Por tanto, la formación de 24 y 25 es indicativo del elevado carácter

electrófilo del carbono en posición β del inal 23 que da procesos no deseables de

adición conjugada con nucleófilos existentes en el medio, como por ejemplo con

el catalizador, para formar la pirrolidina 24 o con la imina 1g para derivar hacia la

formación del producto 25. Por tanto, no ha sido posible llevar a cabo la reacción


de cicloadición (3+2) con inales como dipolarófilos bajo catálisis via ión iminio

debido a las reacciones competitivas que tienen lugar.

De manera general podemos concluir que el estudio de la variación del

dipolarófilo empleado nos ha mostrado que la metodología desarrollada es

tolerante en cuanto al empleo de aldehídos α,β-insaturados como dipolarófilos,

con una variedad de patrones de sustitución en β, admitiendo tanto sustituyentes

alquílicos como arílicos, en este último caso con la posibilidad de poseer

sustituyentes dadores o aceptores en su estructura, rindiendo los correspondientes

cicloaductos, con diastereo- y enantioselectividades excelentes de manera

totalmente regioselectiva y con rendimientos muy buenos. La introducción de un

segundo sustituyente en β o en α, no resultó posible para la obtención de los

cicloaductos buscados. Por otro lado, el uso de inales como dipolarófilos demostró

que éstos no resultaban eficaces en esta transformación ya que participaban en

reacciones paralelas indeseadas.

2.2. Iluro de azometino. Alcance y limitaciones

Con el fin de determinar los requerimientos que debe presentar la imina

precursora del iluro de azometino para participar en la cicloadición (3+2)

organocatalítica enantioselectiva desarrollada, se procedió a realizar los

experimentos pertinentes de acuerdo con el plan de trabajo diseñado. Se comenzó

el estudio analizando la influencia que el sustituyente R1 en el carbono

azometínico de la imina ejerce tanto en la reactividad como en el estereocontrol

del proceso y, para ello se preparó una serie de iminas derivadas de

aminomalonato de dietilo y diferentes aldehídos (Figura 3.7.a). A continuación se

113322 Capítulo 3

estudiaron los requerimientos estructurales a cumplir con respecto a la sustitución

en el carbono alifático en α al átomo de nitrógeno. En este contexto, en primer

lugar, se emplearon grupos electroatractores de distinta naturaleza (Figura 3.7.b),

donde, al generarse un centro estereogénico en la posición C-2 del cicloaducto

pirrolidínico, se deben considerar los aspectos relacionados con la formación

diastereoselectiva del mismo. Una hipótesis ya confirmada es la necesidad de que

el derivado azometínico deba presentar una acidez suficiente para generar in situ

el dipolo mediante prototropía 1,2. Por ello, se probó la viabilidad de la reacción

empleando como precursores iminas con diferente acidez o un único grupo

electroatractor (Figura 3.7.c).

Figura 3.7

• Influencia del sustituyente del carbono azometínico

Comenzando por el estudio centrado en la influencia que el sustituyente R1

situado en el carbono azometínico de la imina precursora del dipolo tiene en la

reacción, en primer lugar se prepararon una variedad de iminas con distintos

patrones de sustitución (1b-k) derivadas de aminomalonato de dietilo (Tabla 3.7),

siguiendo el método empleado para la síntesis del α-bencilidenaminomalonato de

dietilo (1a) (Esquema 3.2). La serie preparada engloba las bases de Schiff 1b-i

derivadas de aldehídos aromáticos de naturaleza electrónica diferente

(entradas 1-9), y las iminas 1j y 1k que incorporan en su estructura una cadena


alquílica α,β-insaturada (entrada 10) y una saturada (entrada 11) (ver Tabla 3.7).

Todos estos derivados fueron aislados e identificados por RMN-1H a excepción de

1k que debido a ser una imina enolizable mostró una alta tendencia a

descomponerse por lo que tuvo que ser empleada inmediatamente tras su

preparación.

Tabla 3.7: Preparación de iminas precursoras.

Entrada R Producto Rdto. (%)a

1 Ph 1a 97

2 o-tolilo 1b 85

3 p-MeOPh 1c 92

4 o-MeOPh 1d 95

5 (3,4-OCH2O)Ph 1e 89

6 3,5-(MeO)2Ph 1f 87

7 p-FPh 1g 90

8 o-FPh 1h 89

9 2-furilo 1i 95

10 (E)-CH3CH=CH 1j 87

11 CH3CH2CH2 1k n.d.b a Rendimiento del producto crudo sin purificar. b No determinado.

La validez de estas iminas como fuente de iluros de azometino y por ende

su aplicación en la reacción de cicloadición (3+2) en estudio, se evaluó empleando

crotonaldehído como dipolarófilo y utilizando las condiciones previamente

113344 Capítulo 3

optimizadas para la imina 1a como fuente del dipolo, es decir, THF como

disolvente de reacción, (S)-α,α-difenilprolinol como catalizador, 4oC de

temperatura y en presencia de cuatro equivalentes de H2O. En la Tabla 3.8 se

muestran los resultados alcanzados. Como referencia, en la entrada 1 de la tabla se

muestran los datos aportados por la reacción modelo.

Tabla 3.8: Influencia de la sustitución del carbono azometínico.


1 4a Ph 89 >95:<5 98

2 4l o-tolilo 91 >95:<5 99

3 4m p-MeOPh 88 93:7 85

4 4n o-MeOPh 86 91:9 93

5 4o (3,4-OCH2O)Ph 93 >95:<5 >99

6 4p 3,5-(MeO)2Ph 91 >95:<5 94

7 4q p-FPh 74 >95:<5 99

8 4r o-FPh 72 >95:<5 93

9 4s 2-furilo 84 >95:<5 98

10 4t (E)-CH3-CH=CH 57 91:9 97

11 4u CH3CH2CH2 <5 n.d.c n.d. a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado.


Tal y como se observa en la Tabla 3.8, los rendimientos obtenidos en los

ensayos con todas las iminas derivadas de aldehídos aromáticos 1a-k, fueron

significativamente elevados (entradas 2-9), aunque hay que destacar que aquellas

iminas que poseen grupos dadores en el anillo aromático (entradas 2-6) o un

heterociclo rico en electrones (entrada 9) proporcionaron rendimientos

ligeramente superiores debido, posiblemente, a la capacidad de este tipo de

sustituyentes para estabilizar la carga positiva localizada sobre el carbono

bencílico en el 1,3-dipolo formado tras el proceso de prototropía. En todos los

casos la diastereo- y enantioselectividad fue excelente. Peor comportamiento

mostraron las iminas 1j y 1k. Así, si bien 1j mostró su capacidad para participar

en la reacción, el rendimiento con que se aisló 4t fue significativamente menor a

pesar de que el estereocontrol fue excelente (entrada 10). El descenso en el

rendimiento de la reacción, cuando se empleaba como fuente de dipolo la imina

1j, ya había sido descrito por otros autores en reacciones de cicloadición (3+2)

catalizadas por metales13 y puede ser achacado a la dispersión de la carga positiva

del dipolo en el sistema conjugado. Aún así, es de notar el interés que aporta la

pirrolidina 5-alquenil sustituida 4t ya que la manipulación del sustituyente vinílico

en C-5 puede hacer de ella un precursor adecuado para productos de elevado

interés (ver apartado 4.2 de este capítulo). Finalmente, la única limitación

encontrada se observó al emplear la imina alquil sustituida 1k (entrada 11)

enolizable, lo que puede ser debido a que su inestabilidad la hace inadecuada para

la formación del dipolo.14

13 Groundwater, P. W.; Sharif, T.; Arany, A.; Hibbs, D. E.; Hursthouse, M. B.; Garnett, I.; Nyerges, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1998, 2837.

14 El primer ejemplo de cicloadición (3+2) asimétrica empleando iminas alifáticas data del presente año: Yamashita, Y.; Imaizumi, T.; Kobayashi, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4893.

113366 Capítulo 3

Operando de la forma habitual, la caracterización de los productos de

cicloadición 4l-u se realizó sobre los alcoholes correspondientes 5l-u (Esquema

3.13). La determinación del exceso enantiomérico de éstos se efectuó mediante

análisis por HPLC en fase estacionaria quiral para lo que previamente se

prepararon los correspondientes estándares racémicos mediante el proceso

habitual.

Esquema 3.13

En conclusión, la metodología puesta a punto es compatible con el empleo

de iminas aromáticas y de conjugación extendida derivadas de aminomalonato de

dietilo como fuente del dipolo. La única limitación encontrada se centra en la

imposibilidad de emplear iminas enolizables derivadas de aldehídos alifáticos

como fuente del 1,3-dipolo.

• Influencia del sustituyente en el nitrógeno imínico

Una hipótesis sobre la que se apoyaba este trabajo es que el protón en el

carbono alifático en α al átomo de nitrógeno, debe presentar una acidez suficiente

como para generar in situ el dipolo mediante un proceso de prototropía 1,2 rápido

y espontáneo. En base a ello se han empleado hasta ahora iminas derivadas de

diferentes aldehídos y aminomalonato de dietilo. En esta parte del trabajo nos

proponemos trabajar en dos vertientes, por una parte estimar el carácter ácido que


debe tener la imina para ser eficaz en la generación del dipolo utilizando para ello

iminas con menor carácter ácido en esta posición y por otra ver la influencia que

ejercen en la reacción grupos electroatractores diferentes al etoxicarbonilo

manteniendo una elevada acidez en la imina precursora.

Comenzando por este último punto, se comenzó estudiando la influencia del

sustituyente alcoxilo presente en los α-iminomalonatos empleados para sintetizar

la imina precursora del correspondiente dipolo. Para ello, tomando como imina

precursora aquella derivada de aminomalonato de dimetilo (27) se llevó a cabo la

reacción de cicloadición empleando las condiciones óptimas con una serie de

aldehídos α,β-insaturados alifáticos lineales y ramificados así como aldehídos

aromáticos α,β-insaturados (Tabla 3.9).

Tabla 3.9: Empleo de la imina 27 derivada de aminomalonato de dimetilo.


1 28a Me 79 >95:<5 99

2 28b Et 62 >95:<5 97

3 28c iPr 50 >95:<5 96

4 28d Ph 47 >95:<5 96

5 28e 2-furilo 50 >95:<5 92 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir de los correspondientes alcoholes.

113388 Capítulo 3

Los resultados recogidos en la Tabla 3.9 muestran en general, un descenso

del rendimiento de la reacción con respecto al obtenido al usar α-iminomalonatos

de dietilo (ver Tabla 3.6), aunque el cambio realizado no parece influir en la

diastereo- y enantioselección ya que los valores obtenidos para el ratio endo:exo y

exceso enantiomérico del diastereoisómero de configuración endo son

prácticamente igual de elevados.

El siguiente paso fue estudiar, fundamentalmente desde un punto de vista

estereoquímico, el empleo de iminas de acidez elevada como precursoras de los

correspondientes iluros de azometino pero con dos grupos activantes diferentes. El

empleo de estos sustratos daría lugar a la formación de un centro estereogénico

adicional en C-2 del cicloaducto y por tanto su configuración debe ser controlada.

La bibliografía indica que la configuración relativa 2,5 de los productos

obtenidos en las reacciones de cicloadición (3+2) empleando iluros de azometino

como 1,3-dipolos, dependen exclusivamente de la geometría del 1,3-dipolo.15 Así,

la formación de pirrolidinas 2,5-cis-disustituidas es concomitante al empleo de

dipolos con las geometrías denominadas W o U, mientras que las pirrolidinas

2,5-trans-disustituidas se forman a partir de dos iluros posibles tipo S (Figura 3.8).

Ahora bien, esto no siempre es así ya que incluso cuando se parte de iluros de

geometría bien determinada, pueden aparecer mezclas de estereoisómeros como

consecuencia de isomerizaciones en el medio de reacción.15

15 a) Pandey, G.; Banerjee, P.; Gadre, S. R. Chem. Rev. 2006, 106, 4484. b) Coldham, I.; Hufton, R. Chem. Rev. 2005, 105, 2765.


Figura 3.8

De todas formas, teniendo en cuenta estos aspectos referentes a la

influencia de la geometría de dipolo en la diastereoselectividad del proceso, se

decidió emplear iluros en los que la geometría estuviera bien definida. En este

sentido, el empleo de iminas en las que sólo uno de los grupos electroatractores

fuera capaz de actuar como aceptor de un enlace de hidrógeno, fijaría la geometría

del iluro además de la disposición espacial de ambos sustituyentes (Esquema

3.14). Por ello, se eligió como precursor adecuado el derivado de

aminocianoacetato de etilo suponiendo que el dipolo adquiriría una geometría W

como consecuencia de la formación del enlace de hidrógeno intramolecular

postulado entre el oxígeno carbonílico del grupo etoxicarbonilo y el grupo NH, lo

que daría lugar a la formación del cicloaducto pirrolidínico en el que, el grupo en

C-5 presentaría una configuración relativa cis con respecto al sustituyente

etoxicarbonilo y, por tanto, trans al ciano (Esquema 3.14).

114400 Capítulo 3

Esquema 3.14

Por tanto, se procedió a preparar la imina 30a necesaria para llevar a cabo

la reacción, para lo que previamente era necesario disponer de la correspondiente

amina primaria precursora, el aminocianoacetato de etilo (Esquema 3.15). Ésta se

preparó partiendo de la oxima de cianoglioxilato de etilo 33 mediante un proceso

bibliográfico16 consistente en una reducción con hidrotiosulfito sódico. El lavado

de la fase orgánica y su posterior concentración proporcionaron un residuo que fue

tratado con ácido p-toluensulfónico para provocar la precipitación del

correspondiente tosilato 34 lo que permitió su aislamiento y purificación

(Esquema 3.15). La amina liberada obtenida tras neutralización de la sal, se

disolvió en Et2O y reaccionó con benzaldehído a 0oC rindiendo la imina deseada

30a como un aceite que también presentaba tendencia a la descomposición por lo

que fue almacenada a -30oC durante un periodo máximo de 2-3 semanas (Esquema

3.15.Ruta A).

16 Heitsch, H.; Wagner, A.; Yaday-Bhatnagar, N.; Griffoul-Marteau, C. Synthesis 1996, 11, 1325.


Esquema 3.15

Dado el bajo rendimiento alcanzado se modificó el procedimiento

bibliográfico fundamentalmente en lo referente al aislamiento del tosilato 34. El

bajo rendimiento global se atribuía a la pérdida de producto en la fase de

neutralización de la sal de amonio 34, debido al carácter anfótero del

aminocianoacetato de etilo resultante, por ello, se eliminó su aislamiento por

precipitación via formación de tosilato de amonio, purificando la amina 35

directamente mediante cromatografía flash en columna (Esquema 3.15.Ruta B). La

posterior reacción de condensación con PhCHO y Na2SO4 anhidro como agente

desecante proporcionó la imina 30a con un rendimiento muy superior al obtenido

anteriormente.

Con la imina preparada se procedió a estudiar la reacción de cicloadición

modelo empleando crotonaldehído como dipolarófilo y bajo las condiciones de

reacción optimizadas con anterioridad (Esquema 3.16). Se puede observar que en

114422 Capítulo 3

este caso fue posible la obtención del cicloaducto con un valor de rendimiento del

78% y excelente diastereo- y enantioselectividad, si bien para ello fue necesario

incorporar 30a en exceso (4 equivalentes).17 Otras condiciones ensayadas

variando el disolvente, temperatura e incluso la inclusión de diversos aditivos no

ofrecieron mejores resultados.

Esquema 3.16

La asignación de la estereoquímica relativa del compuesto 31a (Figura 3.9)

se realizó mediante un experimento n.O.e. Se observó que existía un n.O.e.

significativo entre los hidrógenos H4 y H5, y no existía el mismo efecto entre los

protones H5 y el hidrógeno perteneciente al grupo formilo, lo que indica una

configuración relativa cis entre H4 y H5. De la misma manera, la presencia de

n.O.e. entre los hidrógenos del grupo metilo en C-3 y H4 implica que en este caso

los grupos CHO y CH3, cuyos hidrógenos no presentan n.O.e., se situarían en

disposición relativa trans, manteniendo así la disposición de los sustituyentes en el

aldehído α,β-insaturado de configuración E de partida. Por último, la existencia de

n.O.e. entre H3 y los protones metilénicos correspondientes al grupo

etoxicarbonilo, aunque débil nos parecía indicar que ambos grupos se encontraban

en disposición relativa cis. Todos estos datos son concordantes con una

17 Para el empleo de 1.3 equivalentes de imina 30a, el rendimiento fue del 61%.


disposición relativa cis de los grupos fenilo y etoxicarbonilo, lo que corrobora

nuestra hipótesis inicial relativa a la formación de un iluro de geometría W, debido

a la participación selectiva del grupo etoxicarbonilo en un enlace de hidrógeno

intramolecular (Figura 3.9).

Figura 3.9

Ahora bien, la configuración relativa de todos los centros estereogénicos se

realizó sin ambigüedad a partir del compuesto 31a racémico del que pudieron

conseguirse monocristales aptos para la determinación de su estructura mediante

difracción de rayos X (Figura 3.10). El cristal obtenido se clasifica dentro del

sistema cristalino monoclínico, y su grupo espacial P21/c, pudo determinarse de

manera inequívoca a partir de las extinciones sistemáticas dando lugar, por tanto, a

una estructura cristalina centrosimétrica en la que ambos enantiómeros estaban

presentes. Este análisis permitió corroborar la estructura molecular propuesta, ya

que se pudo observar que los sustituyentes etoxicarbonilo, formilo y fenilo de los

carbonos C-2, C-4 y C-5 se orientaban hacia la misma cara del anillo heterocíclico,

mientras que los grupos ciano y metilo en C-2 y C-3 se orientaban hacia la opuesta

(Figura 3.10, Figura 3.11).

114444 Capítulo 3

Figura 3.10: Diagrama ORTEP con los elipsoides térmicos al 50% de probabilidad.

Figura 3.11: Vistas de la estructura cristalina de rac-31a a lo largo de los ejes cristalográficos.

En vista a los buenos resultados obtenidos se evalúo el alcance y las

limitaciones de esta reacción con respecto tanto al sustituyente del carbono


azometínico de la imina precursora del dipolo, preparando para ello la serie de

iminas 30a-e según el procedimiento experimental empleado para la síntesis de la

imina 30a. Asimismo, se estudiará el alcance de la reacción frente al empleo de

aldehídos α,β-insaturados con sustituyentes en β-sustituidos como dipolarófilos

(Tabla 3.10).

Tabla 3.10: Cicloadición (3+2) entre varias iminas 30 y varios aldehídos α,β-insaturados.

Entrada Producto R1 R2 Rdto.

(%)a

2,5-syn:2,5-anti

a endo:exo

c ee

(%)b

1 31a Ph Me 78 >95:<5 >95:<5 99

2 31b Ph Et 77 >95:<5 >95:<5 97

3 31c Ph iPr 74 >95:<5 >95:<5 >99

4 31d Ph Ph 76 >95:<5 >95:<5 98

5 31e Ph 2-furilo 78 >95:<5 >95:<5 91

6 31f Ph p-MeOPh 43 >95:<5 >95:<5 83

7 31g o-tolilo Me 79 >95:<5 >95:<5 98

8 31h p-MeOPh Me 80 >95:<5 >95:<5 90

9 31i 3,5-(MeO)2Ph Me 75 >95:<5 >95:<5 92

10 31j (3,4-OCH2O)Ph Me 51 >95:<5 >95:<5 >99 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir de los correspondientes alcoholes.

114466 Capítulo 3

Es de destacar que en todos los casos estudiados los aductos 31 fueron

obtenidos con rendimientos de moderados a buenos y excelente endo-selectividad,

presentando una configuración 2,5-cis entre los grupos etoxicarbonilo y R1 al igual

que en el sustituyente modelo. Por tanto podemos afirmar que el sustituyente R1

no interfiere en la estabilización de la geometría del iluro de azometino a través de

la formación del puente de hidrógeno intramolecular, origen de la

diastereoselectividad 2,5. Además, puede observarse que los compuestos

obtenidos fueron altamente enantiopuros. Al igual que en los casos anteriores,

para una mejor caracterización de los cicloaductos, fue necesaria la reducción de

los mismos mediante el empleo de NaBH4 como agente reductor

Tal como se puede apreciar en la Tabla 3.10, esta reacción de cicloadición

también tolera la introducción de sustituyentes de distinta naturaleza en el

dipolarófilo. Para el caso de los aldehídos α,β-insaturados alifáticos, tanto los que

incorporan sustituyentes lineales en la posición β (entradas 1-2), como los

ramificados (entrada 3), así como los enales aromáticos (entradas 4-6)

proporcionaron buenos resultados en el proceso de cicloadición. Por otro lado,

para aquellos casos en los que el dipolarófilo empleado era crotonaldehído, y se

realizaron modificaciones en el iluro empleado, utilizando en todos los casos

iminas 30 derivadas de aldehídos aromáticos, se observa una tendencia general a

los buenos rendimientos y excelentes diastereo- y enantioselectividades

independientemente de la posición del sustituyente introducido en el anillo

aromático (entradas 7-10).

Estos resultados nos llevaron a concluir que el empleo de las iminas 30

como precursoras de los correspondientes dipolos ofrece la posibilidad de

sintetizar una variedad de pirrolidinas polisustituidas con cuatro centros


estereogénicos, uno de los cuales es cuaternario, con rendimientos de buenos a

moderados, como únicos diastereoisómeros y elevada pureza óptica, mediante el

empleo de las condiciones óptimas de cicloadición (3+2) desarrolladas con

anterioridad.

A continuación pasaremos a comentar los resultados obtenidos en el

estudio sobre la necesidad de incorporar dos grupos activantes en la estructura de

la imina precursora del 1,3-dipolo y su influencia en el proceso de prototropía.

Para ello sintetizamos las iminas 36 y 37 con una acidez menor que las utilizadas

hasta ese momento (Figura 3.12).18

Figura 3.12

Para la preparación de 36 y 37, se operó de la manera habitual, es decir, se

trató una suspensión del hidrocloruro correspondiente en CH2Cl2 con Et3N y

PhCHO en presencia de Na2SO4 como agente desecante, seguido de filtración,

lavado con H2O y eliminación del disolvente (Esquema 3.17). Tal y como se

puede observar, las iminas 36 y 37 se obtuvieron con buenos resultados.

18 El valor de pKa de 37 aparece descrito en la bibliografía, pKa=19.5: a) Zhang, X. M.; Bordwell, F. G.; Van Der Puy, M.; Fried, H. E. J. Org.Chem. 1993, 58, 3060. b) O'Donnell, M. J.; Bennett, W. D.; Bruder, W. A.; Jacobsen, W. N.; Knuth, K.; LeClef, B.; Polt, R. L.; Bordwell, F. G.; Mrozack, S. R.; Cripe, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8520. Para el caso del compuesto 36, no nos ha sido posible localizar el valor exacto del mismo, sin embargo consideramos que es ligeramente inferior al de 37 como consecuencia de la sustitución del grupo H por un grupo Ph.

114488 Capítulo 3

Esquema 3.17

Una vez preparadas estos hipotéticos precursores del dipolo, se comenzó a

estudiar la correspondiente reacción de cicloadición con crotonaldehído como

dipolarófilo empleando las condiciones de reacción previamente optimizadas y

observando que la reacción no tenía lugar en ninguno de los casos. Tampoco se

observó reacción cuando se prolongó el tiempo de reacción, se emplearon

diferentes disolventes o catalizadores o se aumentó la temperatura.

Estos resultados, junto con los positivos derivados de la reacción con las

iminas 1, 27 y 30, cuyos pKa aproximados se encuentran en torno a 12, nos

confirman nuestra hipótesis de partida ya que muestran inequívocamente que la

acidez del protón en α al grupo activante de las iminas precursoras del 1,3-dipolo,

es un factor clave en la formación del iluro de azometino en el medio de reacción

mediante el proceso de prototropía 1,2 propuesto. Los datos obtenidos nos llevan a

concluir, por tanto, que la presencia de dos grupos activantes en la imina

precursora del correspondiente 1,3-dipolo es necesaria para generar el dipolo en el

medio de reacción.


3. CICLOADICIÓN (3+2) ORGANOCATALÍTICA ONE-POT

Una prolongación inmediata de nuestro trabajo lo constituye el estudio de

posibles mejoras que desde el punto de vista metodológico permitan llevar a cabo

la reacción de cicloadición de manera más práctica, sencilla y eficaz. En este

sentido, un proceso one-pot que combina la síntesis de la imina precursora del

iluro de azometino con la siguiente reacción de cicloadición, constituiría a todas

luces una gran ventaja, ya que permitiría acceder a los cicloaductos pirrolidínicos

finales en un único paso desde reactivos comerciales (Esquema 3.18).

Esquema 3.18

Ahora bien, debemos considerar que en un proceso de estas características,

se encuentran en el medio de reacción dos compuestos aldehídicos, uno para dar la

reacción de condensación con aminomalonato de dietilo y otro para actuar como

dipolarófilo, y dos aminas: el organocatalizador y el mismo aminomalonato de

dietilo. Por tanto, el papel de todos estos reactivos en la reacción ha de estar

perfectamente definido. En base a ello, planteamos nuestro trabajo estudiando en

primer lugar la viabilidad del proceso usando un único aldehído α,β-insaturado, el

cual condensaría en el medio con aminomalonato de dietilo para dar lugar al

precursor del dipolo, en este caso una imina α,β-insaturada y a su vez, actuaría

como dipolarófilo una vez activado como ión iminio por el organocatalizador. Este

estudio tiene como fin comprobar si es factible que ambas aminas jueguen el papel

115500 Capítulo 3

deseado en la reacción. A continuación, en base a los resultados obtenidos se

investigará la reacción de cicloadición one-pot cruzada, lo que implica el empleo

de dos aldehídos diferentes para los que han de buscarse las condiciones

experimentales adecuadas para que cada uno de ellos lleve a cabo su rol.

• Reacción de cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos

α,β-insaturados

Comenzamos el trabajo empleando la reacción de dos equivalentes de

crotonaldehído con un equivalente de aminomalonato de dietilo como sistema

modelo catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol. Se consideró como premisa de

partida que la amina primaria daría lugar a la reacción de condensación con una

unidad de crotonaldehído más eficazmente que la amina secundaria empleada

como organocatalizador y que simultaneamente una segunda unidad de

crotonaldehído se activaría con (S)-α,α-difenilprolinol formando la sal de iminio

intermedia, transcurriendo por tanto la reacción de cicloadición con elevada

selectividad química además de con control regio-y estereoquímico. Hay que tener

en cuenta que un cambio en los papeles que ha de jugar cada amina daría lugar a

una falta de reactividad o a la obtención de aductos racémicos.

Con estas premisas en mente iniciamos nuestro trabajo. Las primeras

condiciones evaluadas para llevar a cabo la reacción fueron las optimizadas con

anterioridad, es decir, THF como disolvente en presencia de cuatro equivalentes

de H2O y 4oC como temperatura de reacción. Se observó que en tan sólo un día de

reacción, el producto 4t se obtenía con un 66% de rendimiento, un rd: >95:<5 y un

ee: 99% en un único paso (Esquema 3.19). Ensayos posteriores realizados


variando el disolvente, la temperatura, los tiempos de reacción e incluso el empleo

de aditivos, no mejoraron los buenos resultados obtenidos al emplear las

condiciones optimizadas para el proceso llevado a cabo anteriormente por pasos.

Esquema 3.19

Los resultados obtenidos nos muestran que en la reacción no hay problemas

relacionados con la quimioselectividad, que pudieran surgir por la presencia de

dos reactivos de tipo amina. El obtener un único producto y como un único

estereoisómero está en consonancia con lo siguiente: a) la naturaleza del producto

con dos grupos etoxicarbonilo en C-1, muestra que el aminomalonato de dietilo es

la única amina capaz de formar una imina que pueda actuar como precursora de un

iluro azometínico; b) la total enantioselectividad con que se obtiene 4t implica que

el único catalizador participando en la activación del dipolo via formación ión

iminio ha sido el (S)-α,α-difenilprolinol y c) el que la reacción tenga lugar

demuestra que no hay un consumo improductivo del aminocatalizador ya que la

activación del dipolarófilo es esencial para que sea viable (ver apartado 1.2 de esta

Memoria).

115522 Capítulo 3

Dado lo interesante de esta metodología se procedió a estudiar el alcance

de este proceso one-pot en lo referente al empleo de diversos aldehídos

α,β insaturados con sustituyentes en β alquílicos lineales, ramificados y

funcionalizados, con diferente demanda estérica, así como sustituidos por un

grupo aromático (Tabla 3.11).

Tabla 3.11: Síntesis de 5-alquenilpirrolidinas. Extensión de la metodología.


1 4t Me 66 >95:<5 99

2 38a Et 44 92:8 >99

3 38b nPrc 56 94:6 93

4 38c nBuc 63 >95:<5 92

5 38d nC5H11 39 92:8 98

6 38e nC6H13 72 >95:<5 98

7 38f (Z)-CH3CH2CH=CH(CH2)2 50 92:8 97

8 38g nC8H17 30 90:10 92

9 38h iPr <5 n.d.d n.d.

10 38i Ph 90 90:10 98 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir de los correspondientes alcoholes. c El tiempo de reacción en este caso fue de 2 días. d No determinado.


Como puede apreciarse en la tabla, la metodología es compatible con el

empleo de aldehídos α,β-insaturados alifáticos (entradas 1-8), obteniéndose en un

único paso de reacción las correspondientes 5-alquenilpirrolidinas con una elevada

diastereoselectividad y excelente grado de pureza óptica aunque el rendimiento se

ve afectado por la longitud de la cadena. Sin embargo, la metodología no es

compatible con el empleo de aldehídos alifáticos ramificados (entrada 9). En este

caso el volumen del aldehído α,β-insaturado parece impedir la formación inicial

de la imina precursora del dipolo en primer lugar. Por otro lado, el cinamaldehído

también resultó válido en esta transformación (entrada 10), rindiendo el

correspondiente cicloaducto con elevado rendimiento, una diastereoselectividad

ligeramente inferior a los casos anteriores y con excelente enantioselectividad.

Como en todos los casos anteriores, los cicloaductos se caracterizaron a partir de

los correspondientes alcoholes donde también se llevó a cabo la determinación del

exceso enantiomérico.

• Reacción de cicloadición (3+2) one-pot cruzada

Con los conocimientos adquiridos pasamos al siguiente reto consistente en

la búsqueda de condiciones que permitieran llevar a cabo un proceso one-pot

(C+NC+CC) eficiente empleando dos aldehídos diferentes, uno que actuara como

precursor del dipolo y otro como dipolarófilo (Esquema 3.20). Este hecho es el

que da nombre a la reacción como reacción one-pot de cicloadición (3+2) cruzada.

115544 Capítulo 3

Esquema 3.20

Iniciamos nuestro trabajo partiendo de los precursores comerciales más

sencillos: aminomalonato de dietilo, benzaldehído y crotonaldehído con el fin de

obtener en un único paso el cicloaducto 4a. Dada la similar reactividad de los

aldehídos empleados se decidió no trabajar en estrictas condiciones

multicomponente sino que se optó por añadir al matraz de reacción en primer

lugar los precursores de la imina, dejar un tiempo de evolución y añadir entonces

el dipolarófilo y el aminocatalizador. Al llevar a cabo la reacción en las

condiciones mostradas en el Esquema 3.21, se observó la formación del

cicloaducto buscado 4a con un bajo rendimiento pero elevada diastereo- y

enantioselectividad.

Esquema 3.21

Con el fin de mejorar el rendimiento del proceso, se diseñaron diferentes

experimentos consistentes, por una parte, en variar las relaciones de los tres

componentes manteniendo fija la del catalizador así como realizar modificaciones

en el disolvente, la temperatura y el empleo de aditivos (Tabla 3.12).


Tabla 3.12: Cicloadición (3+2) entre aminomalonato de dietilo, benzaldehído y crotonaldehído. Estudio del efecto del disolvente, temperatura, el uso de aditivos y número de equivalentes.

Entrada Disolvente Aditivo

(equiv.) Ta (oC) Equiv.a

Rdto.

4a (%) endo:exo

b

ee

(%)c

1 THF H2O (4) 4 1:1:1 11 >95:<5 98

2 THF - 4 1:1:1 21 >95:<5 n.d.d

3 THF H2O (8) 4 1:1:1 25 >95:<5 n.d.

4 THF/H2Oe - 4 1:1:1 31 >95:<5 98

5 THF/H2Oe

PhCO2H (0.2)

4 1:1:1 29 >95:<5 n.d.

6 THF/H2Oe - 4 1:2:1 53 >95:<5 98

7 THF/H2Oe - 4 1:3:1 49 >95:<5 98

8 THF/H2Oe - 4 1.2:1:1:5 47 >95:<5 98

9 THF/H2Oe - 4 1:1:2 34 >95:<5 98

10 CH2Cl2/H2Oe - 4 1:2:1 24 >95:<5 n.d.

11 Et2O/H2Oe - 4 1:2:1 10 >95:<5 n.d.

12 CF3CH2OH - 4 1:2:1 20 >95:<5 n.d.

13 NaCl sat.:THFf - 4 1:2:1 12 >95:<5 n.d.

14 THF/H2Oe - t.a. 1:2:1 33 >95:<5 98

15 NaCl sat.:THFf - t.a 1:2:1 54 >95:<5 98 a Equivalentes referidos a aminomalonato de dietilo:benzaldehído:crotonaldehído. b Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. c Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol 5a. d No determinado. e Relación de disolventes (1:1). f Relación NaCl sat.:THF (9:1).

115566 Capítulo 3

En primer lugar, eliminamos el uso de H2O como aditivo, pensando que su

presencia dificultaría el primer paso de condensación entre benzaldehído y

aminomalonato de dietilo. Sin embargo, al aplicar estas condiciones, aunque el

cicloaducto 4a se obtuvo con mejor rendimiento (Rdto.= 21%, entrada 2), se

observó la presencia de la pirrolidina 4t en un 11% de rendimiento, formada como

consecuencia de la participación de dos unidades de crotonaldehído en el proceso.

En vista de estos resultados, y teniendo en cuenta que la imina derivada de

crotonaldehído ha de ser a priori más fácilmente hidrolizable que la base de Schiff

derivada del benzaldehído se especuló que la presencia de H2O provocaría una

disminución del producto 4t. Observamos que, efectivamente, el incremento de la

cantidad de H2O en la reacción hasta ocho equivalentes (entrada 3), suponía un

aumento en el rendimiento de 4a a la vez que se inhibía la formación del

subproducto 4t. Teniendo en cuenta este resultado, se realizó la reacción

empleando una mezcla (1:1) de THF/H2O, lo que condujo a la formación de 4a

con un rendimiento mejorado pero aún muy moderado (entrada 4). La adición de

ácido benzoico como cocatalizador al medio de reacción (entrada 5) no supuso

ninguna mejora. Se modificó la proporción de los reactivos (entradas 6-9),

observando que el empleo de dos equivalentes de benzaldehído con respecto a los

otros reactivos daba lugar a un incremento importante del rendimiento (entrada 6),

por lo que se consideró la proporción 1:2:1 (aminomalonato de

dietilo:benzaldehído:crotonaldehído) como la óptima, ya que un incremento mayor

de la proporción de benzaldehído (entrada 7), una disminución (entrada 8) o un

aumento en la proporción de crotonaldehído (entrada 9) no resultaron positivos. Se

debe observar que en todos los casos se obtuvieron elevadas endo- y

enantioselectividades.


Otros disolventes empleados (entradas 10-13) no mejoraron el rendimiento

obtenido con la mezcla 1:1 de THF/H2O. Este parámetro tampoco se mejoró

cuando la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente (entrada 14). Sin

embargo, cuando se empleó una mezcla de una disolución saturada de NaCl junto

con una pequeña cantidad de THF para facilitar la disolución de los reactivos, el

rendimiento ascendió a un 54% (entrada 15) manteniendo la diastereo- y

enantioselectividad del proceso.

A pesar de que este resultado no pudo ser mejorado con otros experimentos

puntuales realizados, se puede concluir que la reacción de cicloadición (3+2) one-

pot cruzada no sólo es posible, sino que es competitiva en ciertos aspectos frente a

la correspondiente por pasos sobre todo si nos fijamos en el menor tiempo de

reacción requerido (1 día vs 3 días) y la sencillez operacional como consecuencia

de prescindir de procesos intermedios de aislamiento y purificación de las iminas

correspondientes. Por ello, con las condiciones óptimas en mano, nos planteamos

extender la reacción al empleo de aldehídos aromáticos con diferente demanda

electrónica para valorar el alcance de la metodología. Es de notar que el empleo de

estos aldehídos conduciría a pirrolidinas ya sintetizadas mediante un proceso en

pasos, lo que nos permitiría comparar ambas formas de operar (Tabla 3.13).

115588 Capítulo 3

Tabla 3.13: Cicloadición (3+2) one-pot cruzada. Extensión de la metodología en cuanto al empleo de aldehídos se refiere.


1 4a Ph 54 >95:<5 99

2 4l o-tolilo 58c >95:<5 99

3 4m p-MeOPh 15c 86:14 n.d.d

4 4n o-MeOPh 41c 84:16 <99

5 4o (3,4-OCH2O)Ph <5 n.d. n.d.

6 4q p-FPh 40 >95:<5 99

7 4s 2-furilo 41 >95:<5 98

8 4v p-NO2Ph <5 n.d. n.d. a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c El tiempo de reacción en este caso fue de 3 días. d No determinado.

Los resultados obtenidos muestran que la versión one-pot de la reacción no

se ajusta a una tendencia general según las propiedades electrónicas o el volumen

de los sustituyentes presentes en el anillo aromático en R. El hecho de que la

reacción transcurra o no va más asociado a las características del medio

salmuera:THF y la capacidad de los reactivos para formar una emulsión en el

medio de reacción. Así, los mejores rendimientos se lograron cuando el aldehído

aromático utilizado era líquido a temperatura ambiente, con lo que la formación de

la emulsión era más sencilla (entradas 1, 5-7). Por el contrario, cuando los


aldehídos aromáticos de partida eran sólidos, la reacción de cicloadición no tuvo

lugar (entradas 3 y 8). Cabe destacar que, a pesar de que el rendimiento era

variable, en todos los casos en los que la reacción tuvo lugar, la

diastereoselectividad se mantuvo en valores de buenos a excelentes y el grado de

exceso enantiomérico obtenido siempre fue excelente.

Hay que recordar en este punto que la reacción de cicloadición por pasos

estudiada inicialmente, presentó una limitación relacionada con el empleo de

iminas derivadas de aldehídos alifáticos saturados como precursores del iluro.

Esto, lógicamente, se trasladó a la reacción one-pot en la que al hacer reaccionar

butiraldehído, aminomalonato de dietilo y crotonaldehído, únicamente se observó

la obtención del producto 4t con un rendimiento del 17% sin obtener el producto

de cicloadición deseado con el sustituyente alquílico en C-5 (Esquema 3.22).

Esquema 3.22

Tampoco se obtuvo el cicloaducto deseado cuando se empleó el

formaldehído como precursor de la imina sino que en este caso, se aisló el

derivado bicíclico 40 racémico indicativo de que la reacción transcurría sin la

participación del catalizador. La formación de 40 es compatible con un proceso

116600 Capítulo 3

inicial de adición Michael del enolato derivado del aminomalonato de dietilo al

crotonaldehído y una evolución del aducto según se muestra en el Esquema 3.23.

N

CO2Et

CO2EtO

O

H

O

EtO2C CO2Et

NH2

N CO2Et

CO2Et

HH

ON

CO2Et

CO2EtO

HH

NH

CO2Et

CO2EtHO

H

O

H

N

CO2Et

CO2EtHO

H

O

HH H

N

CO2Et

CO2EtO

O H H40

Esquema 3.23

Para obtener conclusiones sobre cual de las dos metodologías de

cicloadición (3+2) organocatalítica, por pasos o one-pot, resulta más eficaz, hemos

realizado una serie de comparativas. En el Esquema 3.24 se presentan de manera

resumida las dos metodologías propuestas. El método A, se corresponde con la

reacción de cicloadición según un proceso por etapas, mientras que el método B

presenta la obtención de los mismos cicloaductos 4 según un proceso de

cicloadición one-pot.


Esquema 3.24

En la Tabla 3.14 aparecen recogidos los resultados relacionados con el

rendimiento, diastereo- y enantioselectividad obtenidos en ambos procesos.

Tabla 3.14: Estudio comparativo entre métodos A y B.

Entrada Producto R Rdto. A (%)

endo:exo

a

ee (%)b Rdto. B (%)

endo:exo a ee (%)b

1 4a Ph 86 >95:<5 98 54 >95:<5 99

2 4r o-tolilo 77 >95:<5 99 58 >95:<5 99

3 4n o-MeOPh 82 91:9 93 41 84:16 >99

4 4q p-FPh 70 >95:<5 98 40 >95:<5 99

5 4s 2-furilo 81 >95:<5 98 41 >95:<5 98 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol.

116622 Capítulo 3

La comparación de los rendimientos obtenidos mediante la síntesis de los

diferentes cicloaductos 4 por el método A o B muestran un valor inferior para la

versión one-pot de la cicloadición Sin embargo, la metodología B resulta en

muchos casos más beneficiosa a efectos prácticos en términos de tiempo de

reacción y ahorro de disolventes orgánicos. Otra ventaja adicional del método B es

la rapidez y sostenibilidad con que transcurre la reacción ya que es posible la

síntesis de los compuestos 4a, 4q y 4s en tan sólo un día de reacción con una

pequeña cantidad de THF como único disolvente orgánico presente en la reacción.

En cuanto a la diastereoselectividad y enantioselectividad, estos parámetros fueron

igualmente elevados en ambos métodos y muy similares entre sí.

Para terminar el estudio de este proceso (C+NC+CC), se variaron los

dipolarófilos empleados y, para ello, se utilizaron los aldehídos aromáticos que

mejores resultados habían proporcionado en el estudio anterior como precursores

de los iluros de azometino. Se testaron aldehídos α,β-insaturados con

sustituyentes alifáticos lineales y ramificados en el carbono β del aldehído así

como sustituyentes aromáticos en esa posición, todos ellos reactivos líquidos a

temperatura ambiente. Los resultados obtenidos aparecen recogidos en la Tabla

3.15.


Tabla 3.15: Cicloadición (3+2) one-pot. Extensión de la metodología.

Entrada Producto R1 R2 Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b

1 4v o-tolilo nBu 36c >95:<5 97

2 4w o-tolilo iPr 48c >95:<5 97

3 4x o-tolilo Ph 26c >95:<5 99

4 4y p-FPh nBu 43 92:8 96

5 4z p-FPh iPr 50 >95:<5 99

6 4aa 2-furilo nBu 42 85:15 97

7 4ab 2-furilo iPr 54 >95:<5 99

8 4ac 2-furilo Ph 46 92:8 97 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir de los correspondientes alcoholes. c El tiempo de reacción en este caso fue de 3 días.

Los resultados muestran un comportamiento similar en todos los casos

estudiados, con unos rendimientos moderados, diastereoselectividades de buenas a

excelentes y un control estereoquímico total. Los mejores resultados corresponden

a aquellos casos en los que el aldehído α,β-insaturado era ramificado

(entradas 2, 5 y 7), aunque se puede comprobar que la metodología tolera la

presencia de aldehídos α,β-instaurados con cualquiera de las sustituciones

estudiadas.

A la vista de los resultados obtenidos en este apartado podemos concluir

que la reacción de cicloadición (3+2) one-pot es posible a partir de un proceso di-

116644 Capítulo 3

o tricomponente según una secuencia: formación de imina/cicloadición (3+2), en

un único paso de reacción con tiempos cortos, rendimientos moderados, y

excelentes diastereo- y enantioselectividades, lo que supone una ventaja

operacional en cuanto a tiempos de reacción y ahorro de disolventes se refiere.

4. MANIPULACIÓN DE LOS GRUPOS FUNCIONALES

PRESENTES EN LOS CICLOADUCTOS

Los cicloaductos pirrolidínicos obtenidos mediante el proceso

enantioselectivo de cicloadición (3+2) poseen todos ellos dos grupos

electroatractores en posición C-2 procedentes del dipolo y un grupo formilo en

C-4 aportado por el dipolarófilo. La modificación y/o manipulación de los mismos

aporta a la metodología puesta a punto un valor adicional innegable. Así, por

ejemplo, en el caso de presentar dos grupos alcoxicarbonilo en C-2, la eliminación

diastereoselectiva de uno de ellos daría lugar a prolinas con cuatro centros

estereogénicos ópticamente enriquecidas. Por otra parte, las pirrolidinas 5-alquenil

sustituidas obtenidas a partir de aldehídos α,β-insaturados y aminomalonato de

dietilo, en un proceso organocatalítico one-pot, son particularmente interesantes

ya que el referido sustituyente en C-5 puede considerarse un grupo formilo

enmascarado. Son estas dos transformaciones de grupos funcionales las que nos

propusimos investigar (Figura 3.13). Hay que indicar que a lo largo de esta

memoria ya se ha puesto de manifiesto la facilidad de realizar la transformación

del grupo formilo en C-4 a hidroximetilo mediante un proceso de reducción

iónica.


Figura 3.13

4.1. Síntesis de heterociclos nitrogenados con cuatro centros

estereogénicos en su estructura. Determinación de la configuración absoluta

• Determinación de la configuración absoluta

La configuración relativa de los derivados pirrolidínicos sintetizados fue

determinada, como se ha comentado en la página 105 de esta memoria, mediante

experimentos de RMN, quedando pendiente la determinación de la configuración

absoluta. Una búsqueda bibliográfica nos mostró que era posible esta

determinación por correlación química ya que estaba descrita la configuración

absoluta del compuesto 41 y su poder rotatorio.19 Para ello, se planteó el siguiente

esquema retrosintético que permitiría la transformación de 29a a 41 (Figura 3.14).

Figura 3.14

19 Chen, C.; Li, X.; Schreiber, L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174.

116666 Capítulo 3

Para lograr nuestro fin, la primera transformación a realizar consistió en

una protonación descarboxilativa diastereoselectiva que requería la previa

formación del hemiéster a partir del aducto 29a, que por acción de una base o

calor elimina CO2 dando lugar a una especie enólica plana. Su protonación,

mediante acción de un ácido o por tautomería, da el producto de reacción. Es por

tanto en este último paso cuando tiene lugar la generación del nuevo centro

estereogénico.

Así, la pirrolidina 29a se trató con una disolución de NaOH (aq.) a

temperatura ambiente en MeOH, tras la pertinente neutralización, extracción, y

eliminación de los volátiles de la mezcla, se sometió al crudo de reacción a reflujo

de dioxano y en estas condiciones, tuvo lugar la esperada descarboxilación

obteniéndose diastereoselectivamente el pirrolidincarboxilato de etilo 42 deseado

(Esquema 3.25). La configuración relativa 2,5-sin requerida para poder aplicar

esta transformación a la asignación configuracional, se pudo comprobar mediante

experimentos n.O.e. La existencia de n.O.e positivos entre los hidrógenos H2 y H5,

indica una configuración relativa cis entre ambos protones y, del mismo modo, la

presencia de n.O.e. significativo entre los hidrógenos H4 y H5, indica que se

encuentran espacialmente próximos y por ello se situarían también en posiciones

relativas cis (Esquema 3.25).

Esquema 3.25


La minimización de la energía del sistema mediante cálculos MM2 muestra

que la energía total para el caso en el que los grupos metilo y metoxicarbonilo se

encuentran en trans, es menor que para el caso en el que estos mismos grupos se

encuentran en configuración relativa cis, lo que indica que la diastereoselectividad

del proceso está motivada por condiciones de control termodinámico.

Una vez se dispuso del aducto 42 con la configuración adecuada, se

procedió a realizar una serie de modificaciones con la intención de sintetizar la

molécula objetivo 41 (Esquema 3.26). En el proceso diseñado se debe realizar una

oxidación del alcohol primario a ácido carboxílico, por ello, se procedió a la

protección de la amina mediante su modificación al correspondiente

bencilcarbamato en condiciones estándar.20 La oxidación del alcohol primario 43

se llevo a cabo empleando Ru(IV) como agente oxidante generado in situ por

oxidación de Ru(III) con NaIO4.21 Posteriormente, la esterificación se realizó por

tratamiento con (Boc)2O, el cual dio lugar a la formación del anhídrido mixto y

liberó el alcohol terc-butilíco requerido para la esterificación.22 El éster

terc-butílico 44 fue obtenido tras una noche de reacción. Finalmente, la

eliminación del grupo protector mediante hidrogenación catalítica liberó el aducto

41 deseado (Esquema 3.26).

20 Bernardi, L.; López-Cantarero, J.; Niess, B.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5772. 21 Hart, B. P.; Verma, S. K.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 2003, 68, 187. 22 Qiu, X.-L.; Qing, F.-L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3614.

116688 Capítulo 3

NH

CO2MePh

NH

tBuO2C

CO2MePh

CbzCl, K2CO3

H2, Pd/C, MeOH

43

44

[ ]D20 obs.= -16.3 (c=0.50, CH2Cl2)

[ ]D20 bibl.= -15.1 (c=0.48, CH2Cl2)

NCbz

CO2MePh

45

NCbz

CO2MePh

46

1) NaIO4, RuCl3.xH2O

2) Boc2O, Et3N, DMAP

Rdto.= 68%

O

O

Rdto.= 87%

Rdto.= 37%

HO HO

Esquema 3.26

El hecho de que la configuración relativa de 41 coincidiera con la del

derivado descrito, nos permitió asignar la configuración absoluta de nuestro

compuesto comparando los valores de rotación óptica, [α]D20= -16.3, c= 0.50 para

nuestro producto y [α]D20= -15.1, c= 0.48 para el descrito en la bibliografía. De

estos datos se concluye que ambos derivados tienen la configuración absoluta

(2R,3R,4R,5S), lo que indica que el cicloaducto 29a, preparado mediante reacción

de cicloadición (3+2) entre la imina 27 y crotonaldehído catalizada por

(S)-α,α-difenilprolinol debe tener una configuración (3R,4R,5S). Por extensión

esta configuración es también aplicable al resto de pirrolidinas 5 y 32 sintetizadas.


• Manipulación de los grupos alcoxicarbonilo. Síntesis de prolinas

polisustituidas

Una vez se hubo determinado la configuración absoluta de los cicloaductos

y con la intención de llevar a cabo un estudio del alcance de la reacción de

hidrólisis-descarboxilación, se procedió a evaluar este proceso sobre otras

pirrolidinas diferentes. A nuestro pesar, pudimos comprobar que el proceso en

estudio no tenía lugar cuando se utilizaban pirrolidinas que variaban con respecto

a 29a en el sustituyente en posición C-3. La modificación de la base empleada en

el proceso de hidrólisis, KOH en lugar de NaOH, en alguno de los casos

ensayados nos llevó a la obtención de los monoésteres buscados con rendimientos

nunca superiores al 20%. Consultada la bibliografía pudimos constatar que el

proceso de hidrólisis-descarboxilación de α-aminodiésteres heterocíclicos,

generalmente 2,2-alcoxicarbonil pirimidinas no sustituidas en C3, tenía lugar

cuando previamente la función amínica era modificada a amida23

Desafortunadamente en nuestro caso tampoco fue posible la monohidrólisis de los

aductos 5, ni para aquellos casos en los que se emplearon NaOH o KOH, ni

tampoco mediante el empleo de LiOH como base. Estos resultados nos llevaron a

intuir que, si bien era posible llevar a cabo el proceso de hidrólisis y posterior

descarboxilación cuando el sustrato empleado era 29a, un mayor bloqueo estérico

de los grupos carboxilato en C-2 de la pirrolidina ejercido bien por el sustituyente

en la posición contigua del heterociclo o por los grupos alcoxilo de los esteres,

hacían inviable la transformación deseada. Estos resultados explicarían el hecho

de que en la bibliografía no exista ningún ejemplo en el que se realice la hidrólisis

23 a) Blanchet, J.; Baudoux, J.; Amere, M.; Lasne, M.-C.; Rouden, J. Eur. J. Org. Chem. 2008, 5493. b) Seitz, T.; Baudoux, J.; Bekolo, H.; Cahard, D.; Plaquevent, J.-C.; Lasne, M.-C.; Rouden, J.

117700 Capítulo 3

y posterior descarboxilación de este tipo de compuestos, cuando es una

modificación obvia de los cicloaductos.7,24 De hecho, sólo hemos encontrado una

referencia muy reciente en la que Gong y colaboradores describen esta

transformación sobre espiropirrolidinoxindoles empleando Ba(OH)2.8H2O como

base. En este único caso descrito, es importante constatar que la posición C-3 del

anillo pirrolidínico está vacante lo que apoya nuestra hipótesis.25

Con el objetivo de comprobar si la razón de la baja reactividad se debía a

un ineficaz acceso del reactivo a cualquiera de los grupos carboxilato, llevamos a

cabo una serie de experimentos utilizando diferentes nucleófilos de eficacia

probada frente a ésteres. El tratamiento de diferentes aductos 5 y 29 con

reductores como L-selectride, DIBAL o LiEt3BH26 no provocó cambios en la

estructura, siendo únicamente el LAH un reductor capaz de transformar ambos

grupos etoxicarbonilo a los correspondientes alcoholes.

Cuando se trató con metillitio el aducto pirrolidínico 45k tuvo lugar la

monoadición del organolítico mostrando que el impedimento estérico no parece

ser la causa determinante para que la reacción de hidrólisis-descarboxilación se de

y que, quizás el empleo de bases más reactivas hagan viable el proceso, por ello,

queda pendiente para futuras investigaciones la búsqueda y optimización de las

Tetrahedron 2006, 62, 6155. c) Rogers, L. M.-A.; Rouden, J.; Lecomte, L.; Lasne, M.-C. Tetrahedron Lett. 2003, 3047. d) Brunner, H.; Baur, M. A. Eur. J. Org. Chem. 2003, 2854.

24 a) Yu, J.; Chen, W.-J.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2010, 12, 4050 y referencias citadas en él. b) Liu, Y.-K.; Liu, H.; Du, W.; Yue, L.; Chen, Y.-C. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9873. c) Xie, J.; Yoshida, K.; Takasu, K.; Takemoto, Y. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6910. d) Garner, P.; Kaniskan, H. Ü. J. Org. Chem. 2005, 70, 10868.

25 Cheng, M.-N.; Wang, H.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2011, 13, 2418. 26 a) Endo, A.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8298. b) Mulholland, N. P.; Pattenden, G.; Walters, I. A. S. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2782.


condiciones de la reacción de hidrólisis/protonación descarboxilativa

diastereoselectiva de las pirrolidinas 5 y 29.

En vista de la reactividad mostrada por el metillitio, decidimos estudiar la

reacción de adición de organolíticos a sustratos en los que el grupo amino se

encontrara libre. En este caso, esperabamos que se produjera en primer lugar la

formación del correspondiente amiduro y que esta especie diera lugar a la adición

nucleófila con la consiguiente formación de la cetona o del alcohol terciario.

Ahora bien, cuando la reacción se realizó empleando un único equivalente de

metillitio en THF, a -78oC, tras una hora de reacción, sorprendentemente se aisló,

con rendimiento prácticamente cuantitativo, un único producto que se identificó

sin ambigüedad como 46a, mostrando que, diastereoselectivamente, había tenido

lugar una migración del grupo etoxicarbonilo pro-R de la posición C-2 del

heterociclo al átomo de nitrógeno (Esquema 3.27).

Esquema 3.27

La determinación estructural de este nuevo compuesto se realizó mediante

el empleo de una serie de experimentos de RMN-1H. El espectro del compuesto

46a era más complejo como consecuencia de una duplicidad de las señales en las

resonancias de ciertos núcleos, siendo significativas las debidas a H5 y a los

protones metílicos de uno de los grupos etoxicarbonilo. Esta duplicidad se

descartó que fuera debida a la existencia de diastereoisómeros, ya que la

intensidad relativa correspondiente al mismo tipo de protón variaba al realizar los

117722 Capítulo 3

espectros con distintos disolventes y a diferentes temperaturas. Por lo tanto, este

comportamiento es atribuible a la existencia en distinta proporción, según

disolvente y temperatura, de rotámeros detectables en el espacio de la resonancia

magnética nuclear. Además, el espectro mostraba claramente una nueva señal que

se asignó a H2 en coherencia con los desplazamientos y los resultados aportados

por los experimentos bidimensionales de resonancia magnética nuclear de protón

realizados que además, nos permitieron determinar una configuración relativa

2,3-trans en el derivado sintetizado 46a (Figura 3.15).

Figura 3.15

Una búsqueda bibliográfica sobre reacciones de transposición en

aminomalonatos promovida por reactivos organoliticos, nos mostró que no había

sido previamente descrita y que por tanto, nos encontrábamos con un proceso no

conocido en el que en una única operación sintética tenía lugar, con elevado

rendimiento y en un corto espacio de tiempo, un proceso tándem de

descarboxilación diastereoselectiva y derivatización de la amina a amida. Por ello,

decidimos someter a las pirrolidinas 45a-i a reacción con metillitio con el fin de

estudiar el alcance de esta reacción. Los resultados obtenidos aparecen recogidos

en la Tabla 3.16.


Tabla 3.16: Síntesis de carbamatos. Extensión de la metodología.

Entr. Producto R1 R2 R3 rda Rdto. (%)

1 46a Ph Me Et >95:<5 96

2 46b Ph iPr Et >95:<5 99

3 46c Ph Ph Et >95:<5 94

4 46d o-tolilo Me Et >95:<5 72

5 46e (3,4-CH2O)Ph Me Et >95:<5 99

6 46f 3,5-(MeO)2Ph Me Et >95:<5 88

7 46g (E)-CH=CH-CH3 Me Et >95:<5 85

8 46h Ph Et Me >95:<5 68

9 46i Ph Ph Me >95:<5 77 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción.

Tal y como muestran los datos de la Tabla 3.16, la reacción transcurrió

satisfactoriamente en todos los casos con rendimientos elevados y excelente

diastereoselectividad, tolerando sustituyentes alifáticos lineales, ramificados o

aromáticos en C-3. La reacción tampoco se mostró sensible al volumen de los

sustituyentes en C-5, ni a la naturaleza de los grupos alcoxilo en C-2, aislándose

en todos los casos, de manera sencilla y eficaz, en un único paso de reacción, el

aducto derivado de la transposición de uno de los grupos CO2R3 presentes en

posición C-2 del sustrato como un único diastereoisómero de elevada pureza

óptica.

117744 Capítulo 3

A continuación, se estudió si la metodología era aplicable al empleo de

organolíticos diferentes. En este sentido, experimentos llevados a cabo con

n-butillitio ó terc-butillitio conducían a los mismos resultados a los previamente

descritos para el empleo de metillitio si bien, los rendimientos eran inferiores. Se

constató que el número de equivalentes de organolítico empleado no modificaba

los resultados pero sí marcó una diferencia interesante la variación de la

temperatura de parada de la reacción. Así, al tratar el aducto 45g con exceso de n-

butillitio en las mismas condiciones que las empleadas hasta el momento, pero

realizando la adición de H2O a temperatura ambiente en lugar de a -78oC, se

observó, que seguía teniendo lugar el proceso de transposición de uno de los

grupos etoxicarbonilo, pero, al parecer, la combinación de factores de exceso de

organolítico más aumento de temperatura provocó además la adición del

organolítico a uno de los grupos etoxicarbonilo, originando el compuesto 47

mostrando en el Esquema 3.28. Estos hechos nos indican que no es el exceso de

organolítico el que asegura una adición del mismo sino que es necesario un

aumento de temperatura para que tenga lugar la adición 1,2.Nos encontramos por

tanto con un proceso en cascada más interesante si cabe donde además de la

descarboxilación y formación del carbamato tiene lugar una transformación del

mismo en amida. Para este compuesto, y al igual que para el caso de 46a, se

llevaron a cabo experimentos bidimensionales de resonancia magnética nuclear de

protón dirigidos a la determinación de su configuración relativa, observándose que

la obtenida en el centro C-2 en el proceso de transposición era la misma que la que

presentaba el derivado 42, obtenido mediante hidrólisis/descarboxilación del

aducto 29a.


Esquema 3.28

La obtención de los productos 46 y 47 puede explicarse en base al

mecanismo propuesto en el Esquema 3.29. En un primer ataque del reactivo

organolítico se produciría la abstracción del protón amínico que dejaría una carga

negativa situada sobre el átomo de nitrógeno. Posteriormente, tendría lugar un

ataque de nitrógeno nucleófilo al grupo carboxílico tras el cual, probablemente en

un proceso concertado rápido a través de estados de transición tipo aziridina, se

generaría un intermedio plano que, en función de la temperatura podría protonarse

por la adición de H2O al medio de reacción originando el producto 46 (Esquema

3.29) y, a mayor temperatura, sufrir una adición 1,2 de un segundo equivalente del

n-butillitio al carbamato previamente formado, dando lugar a la amida 47

(Esquema 3.29).

117766 Capítulo 3

NH

CO2R3

CO2R3

R2

R1

N

R2

R1

CO2R3

O

OR3

N

R2

R1

OR3

O

R3O O

N

R2

R1

OR3

OH

R3O O

N

R2

R1

OEt

O

R3O O

H2O

N

R2

R1

OEt

O

EtO O

nBuLi

N

R2

R1

OEt

O

Bu O

TBDPSO

TBDPSO

TBDPSO

TBDPSO

TBDPSO

TBDPSO

TBDPSO

45

46

47

Esquema 3.29

Posteriores pruebas dirigidas a la comprensión del mecanismo nos llevaron

a parar la reacción con D2O en lugar de H2O (Esquema 3.30). En este caso, se


pudo comprobar que el protón situado en posición C-2 desaparecía, lo que

indicaba la incorporación de deuterio en esa posición. Este hecho resulta

interesante desde el punto de vista sintético, ya que ofrece la posibilidad de

emplear diferentes electrófilos que, al adicionarse, generarían

diastereoselectivamente centros cuaternarios con sustituyentes de diferente

naturaleza.

Esquema 3.30

En resumen, tenemos en nuestras manos un nuevo proceso interesante a

explotar y por ello están abiertas en nuestro Grupo, investigaciones conducentes a

determinar el mecanismo de la reacción y al estudio de otras variantes de la misma

que permitan conocer su versatilidad y grado de aplicabilidad.


mediante manipulación de 5-alquenilpirrolidinas

Las pirrolidinas 38a-i obtenidas mediante cicloadición one-pot empleando

el mismo aldehído α,β-insaturado como fuente de dipolo y dipolarófilo, presentan

en su estructura un grupo alquenilo en C-5 que puede ser considerado como grupo

formilo enmascarado, siendo por tanto estas pirrolidinas precursoras de

α-aminoaldehídos. Por ello, se pensó en explorar la viabilidad de realizar una

117788 Capítulo 3

ruptura oxidante de dicha cadena alquenílica. Teniendo en cuenta la inestabilidad

mostrada por los cicloaductos 38 se utilizaron como sustratos en este estudio los

derivados 39.

Como es habitual, la reacción se ensayó empleando como sustrato de

partida 5t por ser el más sencillo estructuralmente. En primer lugar, dada la

labilidad de los grupos hidroxilo y amino frente a reactivos oxidantes, se procedió

a su protección mediante procesos de O-alquilación y N-benzoilación

respectivamente para obtener un producto 49a con buen rendimiento (Esquema

3.31).

Esquema 3.31

El tratamiento de 49a con ozono seguido de liberación del ozónido

resultante con Me2S proporcionó con excelente rendimiento el aminoaldehído

objetivo 50. (Esquema 3.32), ahora bien, este aldehído presentaba una alta

facilidad para la epimerización en C-5 posiblemente asociada a la elevada acidez

del hidrógeno en dicho carbono. Para proporcionar una estabilidad configuracional

a la molécula decidimos transformar el grupo formilo en un hemiacetal empleando

como fuente de hidroxilo el existente en el sustituyente en C-4, para ello se

procedió a la desprotección in situ del alcohol primario. Así, el crudo de reacción

obtenido tras el proceso de ozonólisis se disolvió en THF, y se le adicionó TBAF,

obteniéndose el compuesto hexahidrofuropirrol 51a con un buen rendimiento y


como una mezcla de epímeros en C-6 pero manteniendo la integridad

configuracional del centro C-6a (Esquema 3.32).

Esquema 3.32

Esta transformación que permite disponer de 5-formilpirrolidinas

configuracionalmente estables, se aplicó a un cierto número de

5-alquenilpirrolidinas que habían sido sintetizadas con anterioridad. Los

resultados obtenidos aparecen recogidos a continuación en la Tabla 3.17 y Tabla

3.18.

118800 Capítulo 3

Tabla 3.17: Secuencia de protección de los grupos hidroxilo y amino.

Entrada R Sustrato Producto Rdto. (%) Producto Rdto. (%)

1 Et 39a 45j 56 49b 87

2 nBu 39c 45k 69 49c 97

3 nC5H11 39d 45l 42 49d 96

4 nC6H13 39e 45m 52 49e 91

5 Ph 39i 45n 92 49f 69

Tabla 3.18: Transformación de 49 en 51.

Entrada R Sustrato Producto Rdto. (%) rd

1 Et 49b 51b 79 75:25

2 nBu 49c 51c 77 76:24

3 nC5H11 49d 51d 80 67:33

4 nC6H13 49e 51e 88 70:30

5 Ph 49f 51f 88 61:39


Los compuestos 51a-f se obtuvieron como mezclas de isómeros α y β

debido a la presencia del carbono azometínico. En este sentido, y para la correcta

caracterización de estos aductos, se procedió a la oxidación del hemiacetal para

obtener las correspondientes lactonas. La oxidación de los compuestos 51 con

PCC permitió acceder con elevados rendimientos a las

tetrahidro-furo[3,4-b]pirrol-6-onas 52 (Tabla 3.19).

Tabla 3.19: Oxidación de los aductos 51.

Entrada R Sustrato Producto Rdto. (%)

1 Me 51a 52a 78

2 Et 51b 52b 99

3 nBu 51c 52c 97

4 nC5H11 51d 52d 86

5 nC6H13 51e 52e 87

6 Ph 51f 52f 86

De manera alternativa, el tratamiento con el par Et3SiH/BF3.Et2O promovió

la reducción del hemiacetal formando hexahidro-1H-furo[3,4-b]pirroles sin afectar

la integridad de los estereocentros presentes en la estructura (Esquema 3.33).

118822 Capítulo 3

N

CO2Et

CO2Et

R

PhO

O

HO H

H

N

CO2Et

CO2Et

R

PhO

O

H

H

Et3SiH, BF3.Et2O,

51c, f 53a-b

CH2Cl2, t.a.

R= nBu Rdto.= 43%

R= Ph Rdto.= 53%

Esquema 3.33

Esta metodología nos ha ofrecido por tanto, la posibilidad de acceder a

hexahidro-1H-furo[3,4-b]pirroles y tetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-6(6aH)onas

con rendimientos de moderados a buenos, manteniendo la configuración de los

centros presentes en el esqueleto pirrolidínico a partir de las

5-alquenilpirrolidinas, sintetizadas empleando precursores comerciales sencillos

según un proceso de reacción de cicloadición one-pot.

De entre los distintos productos sintetizados, algunos de ellos fueron

aislados como sólidos cristalinos. Este hecho nos llevó a pensar que sería posible

hacer crecer cristales apropiados para el análisis de su estructura por rayos X, lo

que además nos permitiría corroborar la configuración absoluta de los

cicloaductos obtenida en la reacción de cicloadición (3+2) catalizada por

(S)-α,α-difenilprolinol determinada previamente por correlación química. Sin

embargo, como ninguno de los compuestos sintetizados poseía el requisito

indispensable de poseer un átomo pesado en la estructura del compuesto para

poder llevar a cabo la determinación de la configuración absoluta mediante

análisis de rayos X basado en parámetros de Flack, se procedió a la síntesis del

derivado de p-clorobenzoílo 54 según la secuencia sintética mostrada en el

Esquema 3.34. Partiendo de aminomalonato de dietilo y cinamaldehído se llevó a

cabo el proceso de cicloadición obteniéndose un aducto que fue reducido y,


posteriormente, protegido en forma de éter de sililo. A continuación tuvo lugar la

N-benzoilación, pero en este caso empleando cloruro de p-clorobenzoílo como

reactivo, incluyendo así el átomo pesado necesario para la determinación de la

configuración absoluta. La última de las transformaciones fue realizada con PCC,

para dar lugar a la oxidación del aducto rindiendo el producto 55 con un

rendimiento global del 35% en seis pasos de reacción (Esquema 3.34).

Esquema 3.34

118844 Capítulo 3

Una vez sintetizado el producto 54, cuya configuración absoluta se

estimaba a priori como 3S,7R,8S, se procedió mediante difracción de rayos X, a la

determinación de su estructura absoluta, lo que confirmaría la configuración

propuesta en base a la ruta sintética empleada, a datos espectroscópicos y a la

correlación química de su análogo 29a.

Así, el hecho de que el cristal pertenezca al grupo P212121, indica que se

trata de una estructura quiral. Por otra parte, la determinación de la configuración

absoluta se realizó mediante una toma de datos en los que se incluyeron pares de

Friedel con una cobertura del 96% que permitió calcular el parámetro de Flack,

x=0.03, con un valor de incertidumbre próximo a 0 (0.05).27 Ambos valores son

indicativos de que la medida tiene la calidad suficiente como para descartar la

configuración opuesta a la propuesta, o bien, de que se trate de una mezcla

racémica.

A continuación, utilizando el programa PLATON, 28 se realizó un análisis

de los pares de Friedel usando estadística bayesiana con una cobertura,29 también

en este caso, del 96%, lo que permitió confirmar el parámetro de Flack y

determinar el parámetro de estructura absoluta de Hooft, equivalente al anterior,

como y=0.04(3). Estos valores permiten asegurar con un grado de certeza próximo

al 100%, que la configuración de la molécula es 3S,7R,8S, de hecho, la

27 a) Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908. b) Flack, H. D.; Bernardinelli G. J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143.

28 a) Spek A. L. (2010) PLATON, A Multipurpose Crystallographic Tool, Utrecht University,

Utrecht, The Netherlands. b) Spek, A. L. J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7. 29 Hooft, R. W. W.; Straver, L. H.; Spek, A. L. J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96.


probabilidad de que la configuración sea la contraria se puede estimar como

menor de 10-99 (Figura 3.16, Figura 3.17).30

Figura 3.16: Diagrama ORTEP con los elipsoides térmicos al 50% de probabilidad.

Figura 3.17: Análisis de la estructura absoluta mediante estadística bayesiana

usando el programa PLATON.

30 Thompson, A. L.; Watkin, D. J. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 712.

118866 Capítulo 3

5. ASPECTOS MECANÍSTICOS

A continuación, se procederá a explicar los resultados experimentales

obtenidos en la reacción de cicloadición (3+2) desde el punto de vista mecanístico.

En un primer momento, y teniendo en cuenta la hipótesis inicial, se propuso un

mecanismo concertado como el más plausible para la reacción de cicloadición

(3+2) entre los iluros de azometino derivados de α-iminomalonatos y aldehídos

α,β-insaturados catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol 11 (Esquema 3.35). Según

este mecanismo, la imina empleada como precursora del dipolo (1), sufriría

inicialmente un proceso de prototropía 1,2 en condiciones térmicas favorecido por

la acidez del protón situado en α al grupo carbonilo generando in situ el

correspondiente iluro de azometino. Esta espacio intermedio generado en el

medio, reaccionaría con el correspondiente aldehído α,β-insaturado, previamente

activado por el catalizador a través de la formación de un ión iminio intermedio de

configuración E, presente de forma mayoritaria en una geometría E,E. Así, la

aproximación del dipolo ocurrirá por la cara menos impedida, la cara Si,Re31, ya

que la opuesta se encontraría bloqueada debido a la presencia del grupo

voluminoso difenilhidroximetilo. La activación via iminio disminuiría la energía

del LUMO del dipolarófilo, lo que facilitaría el solapamiento de los orbitales

frontera. La aproximación del dipolo al dipolarófilo tendría lugar a través de un

estado de transición endo formado como consecuencia de las interacciones

orbitálicas secundarias entre el sustituyente del dipolarófilo, típicamente un grupo

electroatractor, y el 1,3-dipolo. Tras el proceso de cicloadición se liberaría el

31 Asumiendo las preferencias según la regla CIP para la cara Si,Re del ión iminio como: C-1>C-3>H y C-2>R2>H.


cicloaducto mediante un proceso de hidrólisis y se regeneraría el catalizador 11,

que se encontraría disponible para participar en un nuevo ciclo catalítico

(Esquema 3.35).

EWG

EWGNH

R1H

NH

PhPh

OH

N

PhPh

O

R2

NH

R1EWG

EWG

N

OPhPh

R2

N

PhPhO

HEWG N

H

EWG

R1

H2O

NH

R1EWG

EWG

R2OHC

O

R2

EWG N

EWG

R1

4

1

H2O

11

R2

Esquema 3.35

Por otro lado, el papel del H2O como aditivo acelerando el proceso, puede

interpretarse teniendo en cuenta el posible equilibrio entre la sal de iminio A y su

correspondiente tautómero oxazolidínico B dada la naturaleza del catalizador con

estructura de tipo β-aminoalcohol (Esquema 3.36). Si el equilibrio se desplaza

hacia la forma cíclica B, la reacción se ralentiza, por ello, la presencia de agua,

118888 Capítulo 3

que posee capacidad para estabilizar la forma abierta en oxazolidinas,32 facilitaría

el desplazamiento del equilibrio hacia la forma imínica abierta A, es decir, hacia el

tautómero activo.

NH

R1EWG

EWG

N

OPhPh

R2+

NH

R1EWG

EWG

N

O

PhPh

R2

N

PhPh

O

R2

N

O

R2

PhPh

A B

Esquema 3.36

Sin embargo, además de un mecanismo concertado, también es posible

proponer un mecanismo alternativo por etapas que consiste en un primer paso de

reacción de Michael, según el cual tras la activación del aldehído α,β-insaturado

mediante la formación de un ión iminio tendría lugar la adición del nucleófilo al

C-3 del ión iminio, para posteriormente participar en una reacción de Mannich

intramolecular que terminaría por formar el cicloaducto buscado.

32 Para equilibrios iminio-oxazolidina: a) Valters, R. E.; Fülop, F.; Korbonits, D. Adv. Heterocyclic Chem. 1996, 66, 1. b) Fülop, F. Acta Chim. Hung. 1994, 131, 697. c) Astudillo, M. E. A.; Chokotho, N. C. J.; Jarvis, T. C.; Johnson, C. D.; Lewis, C. C.; McDonnell, P. D. Tetrahedron 1985, 41, 5919. d) Lambert, J. B.; Majchrzak, M. W. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3588.


De manera general, en la bibliografía aparecen descritos estudios

computacionales centrados en el mecanismo de la reacción de cicloadición (3+2)

empleando iluros de azometino N-sustituidos relacionados con los empleados en el

presente trabajo, que demuestran que el tipo de mecanismo (concertado o por

pasos) que finalmente tiene lugar se encuentra directamente relacionado con la

estructura y naturaleza de los sustituyentes de los dos reactivos implicados en el

proceso.33

Teniendo en cuenta estos hechos, se comenzó tratando de encontrar alguna

evidencia experimental que apoyara un proceso por etapas. En primer lugar, se

siguió la reacción por RMN tratando de identificar un intermedio derivado de la

reacción por etapas, pero en todos los casos únicamente se pudo observar la

presencia de los reactivos de partida o en todo caso de los productos finales de

cicloadición. Por otro lado, se emplearon sustratos con una estructura particular

con el objetivo de impedir, o al menos ralentizar, el hipotético paso de reacción de

Mannich una vez hubiera tenido lugar el primer paso de adición de Michael y así

poder identificar este intermedio. En concreto, cuando se empleó metacroleína

(modificación en el dipolarófilo) (Esquema 3.37.a) se recuperaron los precursores

de partida inalterados. Al utilizar un iluro derivado de la imina de benzofenona y

aminomalonato de dietilo (modificación en el dipolo) (Esquema 3.37.b)

únicamente se aislaron los reactivos de partida y el producto de cicloadición en

una pequeña cantidad.

33 Vivanco, S.; Lecea, B.; Arrieta, A.; Prieto, P.; Morao, I.; Linden, A.; Cossío, F. P. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6078.

119900 Capítulo 3

Esquema 3.37

La ausencia de intermedios derivados de adición de Michael no descartan

un posible mecanismo por etapas, ya que éste podría tener lugar si suponemos que

la segunda etapa del proceso, la reacción de Mannich intramolecular, es lo

suficientemente rápida como para no permitirnos aislar el intermedio formado tras

la adición Michael. Por este motivo, y con el objetivo de esclarecer la naturaleza

del mecanismo de la cicloadición (3+2) en nuestras condiciones, se llevó a cabo

un estudio computacional detallado de la reacción en colaboración con el grupo de

investigación del profesor Fernando P. Cossío del Departamento de Química

Orgánica I de la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea.

En el Esquema 3.38 se muestran las dos posibilidades mecanísticas por las

que la reacción puede transcurrir, a través de una cicloadición concertada o según

un proceso Michael-Mannich. Ambas propuestas parten de la base de que el

1,3-dipolo, generado en el medio de reacción a partir de la correspondiente imina

según un proceso de prototropía 1,2, reacciona con el ión iminio intermedio

formado por la interacción del aldehído α,β-insaturado con el catalizador.


N

PhPh

OH MeO2C NH

CO2Me

Ph

N

PhPh

OH

HN

MeO2C CO2Me

Ph

MeN

PhPh

OH

HN

MeO2C CO2Me

Ph

Me

N

PhPh

OH

HN

MeO2C CO2Me

Ph

Me

N

PhPh

OH

HN

MeO2C CO2Me

Ph

Me

N

PhPh

OH

HN

MeO2C CO2Me

Ph

Me

TS-1

TS-2

TS-3

Michael-Mannich

Cicloadiciónconcertada

Michael

Mannich

Me

+

I

III

IV

II-a

Esquema 3.38

Los estudios comenzaron a través de un análisis conformacional de los dos

reactivos implicados en el proceso, el ión iminio I y el iluro de azometino II-a. Tal

119922 Capítulo 3

y como muestra la Figura 3.18, los cálculos indican que el intermedio II-a

adoptará preferentemente una disposición que puede estabilizarse por la formación

de un enlace de hidrógeno (1.95 Å) entre el oxígeno del grupo carbonilo de uno de

los grupos metoxicarbonilo y NH del iluro. En cuanto al ión iminio I, y de acuerdo

con los precedentes bibliográficos,34 el isómero E,E adoptará preferentemente una

conformación s-trans según la cual, las repulsiones entre el sustituyente

difenilhidroximetilo y la cadena lateral alquenilo quedan minimizadas (Figura

3.18).

Figura 3.18

34 a) Groselj, U.; Seebach, D.; Badine, D. M.; Schweizer, W. B.; Beck, A. K.; Krossing, I.; Klose, P.; Hayashi, Y.; Uchimaru, T. Helv. Chim. Acta 2009, 92, 1225. b) Lakhdar, S.; Tokuyasu, T.; Mayr, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8723. c) Ibrahem, I.; Hammar, P.; Vesely, J.; Rios, R.; Eriksson, L.; Cordova, A. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1871. d) Ibrahem, I.; Hammar, P.; Vesely, J.; Rios, R.; Eriksson, L.; Himmo, F.; Cordova, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4507. e) Cabrera, S.; Reyes, E.; Aleman, J.; Milelli, A.; Kobbelgaard, S.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12031. f) Maerten, E.; Cabrera, S.; Kjaesgaard, A.; Jørgensen, K. A. J. Org. Chem. 2007, 72, 8893. g) Diner, P.; Nielsen, M.; Marigo, M.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1983.


A continuación, pasamos a estudiar la reacción de cicloadición entre el ión

iminio I y el iluro de azometino II-a, para formar el correspondiente cicloaducto

IV (Esquema 3.39). En todos los casos estudiados se consideró que la

aproximación del nucleófilo, el iluro II-a, al aceptor de Michael, la sal de iminio

I, debería ocurrir por la cara menos impedida de esta última, en consonacia con la

configuración absoluta de los centros estereogénicos generados en esas posiciones

en los cicloaductos obtenidos 4. En este contexto, inicialmente consideramos una

posible orientación para la aproximación de II-a a I en la que el sustituyente

bencilideno del iluro de azometino se mantuviera cercano a la enamina que se

estaría formando durante la reacción (Esquema 3.39). Esta disposición facilitaría a

su vez la subsecuente reacción intramolecular de Mannich que tendría lugar en el

siguiente paso. Asumiendo esta predisposición conformacional de los reactivos

durante su aproximación, calculamos los estados de transición TS-1a-endo y

TS-1a-exo resultantes del acercamiento del iluro de azometino II-a a través de sus

caras Si o Re respectivamente (denominadas aproximaciones endo y exo

respectivamente) que darán lugar a los intermedios derivados de la adición de

Michael endo-III-a (∆Greact= 2.3 kcal/mol) y exo-III-a (∆Greact= 6.7 kcal/mol)

respectivamente (Esquema 3.39). La barrera de activación asociada a la formación

de exo-III-a (TS-1a-exo), es 2.2 kcal/mol superior a la derivada de la formación

endo-III-a (TS-1a-endo), indicativo de que la formación de endo-III-a está

favorecida por condiciones de control cinético.

119944 Capítulo 3

TS-1a-endo

G‡=11.2 kcal/molTS-1a'-endo

G‡=12.5 kcal/mol

MeO2C N

HMe

N

H

Ph OH

PhPh

MeO O

aproximación sinclinal II-aa través de su cara Si

=45.7º(TS-1a-endo)

N

CO2Me

HMe

N OH

PhPh

OMe

O

H

aproximación anticlinal II-aa través de su cara Si

=161.8º(TS-1a'-endo)

Ph

2.17Å

3.07Å

2.14Å

endo-III-aGreact=2.3 kcal/mol

N

NH

PhPh

HO

MeMeO2C CO2Me

PhH

TS-1a-exo

G‡= 13.4 kcal/mol

N

HMe

N

Ph

OH

PhPh

O

MeO

MeO O

aproximación sinclinal de II-aa través de su cara Re

= 42.3º(TS-1a-exo)

H

2.11Å

3.61Å

exo-III-aGreact= 6.7 kcal/mol

N

NH

PhPh

HO

MeMeO2C CO2Me

HPh

Esquema 3.39


De igual manera, se evaluó una posible aproximación alternativa de II-a a I

(TS-1a’-endo) en la que el iluro de azometino se encuentra rotado con respecto a

la orientación presentada en TS-1a-endo (los ángulos diedros para C=C---C-N

son, respectivamente, ϕ=45.70 y 161.8º). En este caso, el estado de transición

calculado dará lugar a la formación de la enamina endo-III-a, pero en esta ocasión

el grupo bencilideno se posicionará alejado del centro reactivo de la enamina. Para

este caso sin embargo, la energía del estado de transición calculada, resulta

superior que para TS-1a-endo aunque inferior que para el caso de TS-1a-exo.

Estos datos nos confirman que la aproximación preferente de los reactivos que

intervienen en el proceso de cicloadición, el iluro de azometino II-a y el ión

iminio I, tiene que darse a través de una disposición geométrica que sea muy

similar a la derivada de un mecanismo concertado. A pesar de que la distancia de

enlace C-4-C-5 en el estado de transición más estable, TS-1a-endo, es de 3.07Å,

no tienen lugar interacciones enlazantes apreciables entre esos átomos.

A continuación, evaluamos el siguiente paso en la reacción por etapas, la

reacción Mannich intramolecular. Este paso originaría un enlace entre los átomos

C-4-C-5 dando así el aducto pirrolidínico final. Al igual que en el paso de adición

de Michael, consideramos que la aproximación del electrófilo tendría lugar a

través de la cara menos impedida de la enamina, la cara Si. Tal y como se ha

demostrado en cálculos descritos en la bibliografía,3 las reacciones en las que

están implicadas enaminas formadas a partir de diarilprolinol y diferentes

electrófilos, se encuentran dispuestas en su conformación más estable, anti, por lo

que en TS-2a-endo, el sustituyente voluminoso (difenilhidroximetilo) se

encontrará lo más alejado posible del alqueno reactivo. Este estado de transición

dará lugar a la formación del producto endo-IV-a (Esquema 3.40). Por otro lado si

la aproximación tiene lugar a través de la cara Re del iminio, nos encontramos

119966 Capítulo 3

TS-2a-exo, formado a partir del intermedio exo-III-a y que originaría el producto

exo-IV-a. Comparando los dos estados de transición podemos observar que el

estado de transición TS-2a-endo para la reacción del intermedio enamínico

endo-III-a, es 3.0 kcal/mol más estable que el estado de transición TS-2a-exo

(Esquema 3.40). Se debe tener en cuenta que es posible la interconversión de los

intermedios enamínicos endo y exo-III-a como consecuencia de la libre rotación a

través del enlace C-Niluro. Además, el segundo paso de la reacción, la reacción de

Mannich, es tan rápido que no es posible la rotación a través del enlace C-Nenamina,

por lo que, una vez formado el estereocentro en posición C-3 en el primer paso, la

formación de los otros dos estereocentros restantes (C-4 y C-5) será consecuencia

de la formación del primero, permitiendo la formación de un estereoisómero. El

que la reacción de Mannich sea muy rápida viene apoyado por el hecho

experimental de no poder aislarse los correspondientes intermedios que nos

confirmarían el mecanismo de la reacción por etapas. Posteriormente, los aductos

endo-IV-a y exo-IV-a, sufrirían un proceso de hidrólisis en el que se liberaría el

catalizador, y se generarían los correspondientes cicloaductos endo-V-a y

exo-V-a. Tal y como se muestra en el Esquema 3.40 el exo-aducto final es 2.4

kcal/mol más estable que su diastereoisómero endo, lo que indica que la reacción

global está bajo control cinético, consecuente con un proceso catalítico y

enantioselectivo.


TS-2a-endo

G‡=7.6 kcal/mol

2.25Å

NH

Ph CO2Me

CO2Me

MeN

PhOH

Ph

endo-IV-aGreact=2.5 kcal/mol

2.35Å

enamina Si-ión iminio SiTS-2a-exo

G‡=10.6 kcal/mol

NH

Ph CO2Me

CO2Me

MeN

PhOH

Ph

exo-IV-aGreact=0.3 kcal/mol

enamina Si-ión iminio Re

NH

Ph CO2Me

CO2Me

Me

NH

Ph CO2Me

CO2Me

MeO O

exo-V-aGreact=0.8 kcal/mol

endo-V-aGreact=3.2 kcal/mol

Esquema 3.40

En la Figura 3.19 se muestra el diagrama de energías libres de Gibbs para

la transformación I+II-a→IV-a según un mecanismo por etapas

(Michael-Mannich) a través de las dos posibles vías que terminan con la

formación de los aductos endo-V-a y exo-V-a. Tal y como muestra el diagrama, la

119988 Capítulo 3

primera etapa de la reacción, la adición de Michael (sin tener en cuenta la

formación del ión iminio), resulta ser el paso limitante de la velocidad con una

barrera de activación de 11.2 kcal/mol. Se puede observar que a lo largo de toda la

reacción existe una preferencia global por la formación de los intermedios y

estados de transición endo sobre los exo aunque el aducto exo-IV-a se encuentra

favorecido según el control termodinámico (Figura 3.19). Teniendo en cuenta que

la diferencia de energía entre los estados de transición TS-2a-endo y TS-2a-exo

que dan lugar a la respectiva formación de los aductos endo y exo tras la liberación

del catalizador es de ∆∆G±=2.2 kcal/mol se esperaría una relación endo:exo de

97:3, lo cual se encuentra en concordancia con el valor obtenido de manera

experimental, rd: 95:5. Finalmente, intentamos evaluar el perfil energético de la

reacción asociado a un mecanismo concertado, sin embargo, todos los intentos

llevados a cabo para tratar de localizar TS-3 resultaron fallidos.

Figura 3.19

Por otro lado, se estudió también la reacción cuando se empleaba la imina

30a derivada de bencilidenaminocianoacetato de etilo, que posee dos sustituyentes


diferentes, como precursora del correspondiente iluro, con el objetivo de explicar

el excelente 2,5-diastereocontrol obtenido en todos los casos (Esquema 3.41). Al

igual que para el estudio anterior, se comenzó con la optimización de la geometría

del iluro II-b, que se propone se genere in situ tras un proceso de prototropía 1,2.

En este caso, los cálculos indican que la conformación energéticamente preferida

es aquella en la que tiene lugar la formación de un enlace de hidrógeno

intramolecular (Esquema 3.41). Al igual que para el caso del iluro de azometino

II-a, todas las pruebas realizadas para localizar un estado de transición

relacionado con un mecanismo concertado resultaron infructuosos. Por ello, de

nuevo, se decidió estudiar la reacción según un mecanismo por etapas (Esquema

3.41). Este estudio se basó en el realizado anteriormente, por lo que se consideró

que la primera etapa de la reacción, la adición de Michael, sería la etapa

determinante en la formación de los dos primeros centros estereogénicos en

posiciones C-2 y C-3, además, como consecuencia de los datos obtenidos

anteriormente, únicamente se tomaron en cuenta los estados de transición endo.

220000 Capítulo 3

N

PhPh

OHN

CN

Ph

N

PhPh

OH

HN

MeO2C CN

Ph

Me

N

PhPh

OH

HN

MeO2C CN

Ph

Me

Me

+

II-bI

endo-III-b-cis

endo-IV-b-cis

N

PhPh

OH

HN

NCCO2Me

Ph

Me

endo-IV-b-trans

N

PhPh

OH

HN

NC CO2Me

Ph

Me

endo-III-b-trans

H

MeO

O

Esquema 3.41

Nuevamente estudiamos la aproximación del iluro por la cara menos

impedida del ión iminio (E)-I, la cara Re. Esta aproximación puede darse de dos

maneras diferentes, a través de la cara Si del iluro según un TS-1b-endo-cis, o a

través de su cara Re, TS-1b-endo-trans (Figura 3.20). En el primer caso, el

estereocentro, en este caso cuaternario, situado en posición C-2 estaría de acuerdo

con una relación experimental 2,5-cis entre los grupos CO2Me y Ph, al contario

que para el segundo caso, donde estos mismos grupos se situarían según una


configuración relativa 2,5-trans. Una vez identificados los estados de transición,

se calcularon las energías libres de Gibbs mostrando una preferencia por el

TS-1b-endo-cis, con 3.1 kcal/mol menos que TS-1b-endo-trans, hecho que apoya

los resultados experimentales en los que se observa una elevada

2,5-cis-diastereoselectividad cuando se emplea la imina 30a en el proceso de

cicloadición (3+2) catalizado por 11 con aldehídos α,β-insaturados (Figura 3.20).

Figura 3.20

Por otro lado, para estudiar mejor el papel que el catalizador juega en la

reacción, se estableció una comparación de la misma reacción según una vía no

catalítica frente al caso en el que ésta transcurría a través de activación via iminio.

En concreto, se evaluó la reacción directa entre crotonaldehído y el iluro de

azometino II-a. En este caso, y al contrario de lo observado en los estudios

anteriores, sí fue posible localizar un estado de transición derivado de un

220022 Capítulo 3

mecanismo concertado (TS-4a) y que llevara a la formación del cicloaducto

endo-V-a (Esquema 3.42).

Esquema 3.42

Es importante destacar que, en este caso en el que el proceso transcurría sin

catalizador, la energía calculada para la barrera de activación asociada a este

estado de transición fue más alta que su análoga para la misma reacción catalizada

por 11 a través de un ión iminio (TS-2a-endo) (Esquema 3.40). Este hecho indica

la capacidad del catalizador para activar el aldehído α,β-insaturado en el proceso

de cicloadición según la formación reversible de un ión iminio. Sin embargo, el

dato más relevante de este estudio comparativo surge del hecho de que la

activación del dipolarófilo via formación de un ión iminio además origina un

cambio en el mecanismo de la reacción, siendo pericíclico para el caso en la

reacción transcurre sin catalizador y por etapas en el proceso catalizado por la

amina secundaria a través de la formación de un ión iminio intermedio.

Con el objetivo de entender las razones que llevan a este cambio

mecanístico, se analizó el comportamiento de la reacción modelo entre


crotonaldehído y el iluro de azometino II-a con o sin catalizador. En este caso, se

empleó dimetilamina como catalizador más sencillo, que simplificaba los cálculos.

Comenzando por el mecanismo por etapas, el primer paso de reacción

implicaría un ataque nucleófilo del C-3 al C-4 (Figura 3.21). Sin embargo, para el

caso del mecanismo concertado de cicloadición (3+2) tiene lugar un proceso

[π4s+π2s] en el que interaccionan C-1-C-5 y C-3-C-4 de ambos reactivos,

implicando sus correspondientes orbitales moleculares. Estos orbitales

moleculares deberán presentar una simetría adecuada para asegurar una

deslocalización electrónica cíclica.

XMeO2C N

H

MeO2C

Ph

Me

BA

X = O, NMe2

13

4

5

X

HN

MeO2C CO2Me

Ph

Me

X

HN

MeO2C CO2Me

Ph

Me

mecanismo por etapas mecanismo concertado

1o

2o

Figura 3.21

A continuación, se calcularon las energías para las distintas distancias de

enlace, lo que nos permitió diseñar dos superficies diferentes en función de la

reacción estudiada bien con crotonaldehído o bien a través de la sal de iminio

derivada correspondiente. En la Figura 3.22 aparecen las superficies de energía

potencial (nivel B3LYP/6-31G*) proyectadas en las distancias de enlace C-1-C-5

y C-3-C-4 asociadas al proceso de cicloadición (3+2) entre el iluro de azometino

220044 Capítulo 3

II-a y crotonaldehído, sin catalizador (A), con dimetilamina como catalizador (B).

Los puntos estacionarios de ambos mecanismos de reacción se encuentran

representados por esferas.

2

3

2

3

20

40 E /kcal mol-1

d (C3-C4) / Å

d (C1-C5) / Å

2

3

3

2

20

40E /

kcal mol-1

d (C3-C4) / Å

d (C1-C5) / Å

A)

B)

TS-4a

ProdA

ProdB

TS-5a

TS-6a INTB

X = O

X = NMe2

Figura 3.22


Para la reacción de crotonaldehído con el iluro de azometino II-a en

ausencia de catalizador (Figura 3.22.A), se observó una superficie en la que se

puede comprobar que para llevar a cabo el paso desde reactivos a productos a

través del menor contenido energético, existe un posible camino con un máximo

que representa el estado de transición (TS-4a). Esta superficie, representa por

tanto un mecanismo según el cual reactivos y productos se encuentran unidos a

través de un proceso de una única etapa. Por otro lado, para el caso de la reacción

catalizada por dimetilamina (Figura 3.22.B), la superficie de energía resulta

cualitativamente diferente ya que, el camino a seguir para conseguir los

correspondientes cicloaductos a partir de el iluro A y, el ión iminio B (Figura

3.21), pasa a través de dos máximos, los estados de transición TS-5a y TS-6a,

corroborando así que el mecanismo sucede por etapas.

Con la intención de desvelar el origen de los distintos perfiles energéticos,

se estudiaron en primer lugar los orbitales moleculares frontera de los reactivos

que participan en el proceso de cicloadición (Figura 3.23, Figura 3.24). Las

respectivas energías orbitálicas y los coeficientes de expansión fueron

recalculados empleando un método AM1 Hamiltoniano semiempírico.35 En la

Figura 3.23 aparecen los orbitales moleculares asociados al proceso de

cicloadición (3+2) entre el iluro de azometino II-a y crotonaldehído calculados

según un nivel de teoría RHF/AM1 sin catalizador.

35 Dewar, M. J. S.; Zoebisch, E. G.; Healy, E. F.; Stewart, J. J. P. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 223.

220066 Capítulo 3

LUMO

HOMO

HOMO-1

LUMO

1

2

2

1

-0.072

-0.194

-0.390

-0.005

45

45

31

31

-0.445

0.621

0.3950.103

-0.5550.239

0.231 0.132

E (eV)

HOMO

Figura 3.23

En cuanto a la Figura 3.24 aparecen los correspondientes datos para el caso

en el que la reacción esté catalizada por dimetilamina.


Figura 3.24

Las interacciones más relevantes surgen de la asociación de los orbitales

moleculares ϕ1, ϕ2 asociados con el dipolarófilo y φ1, φ2 referidas al iluro de

azometino. Los modelos de interacción mayoritarios compatibles con una

cicloadición (3+2) y simétricamente permitidos son φ1→ϕ2, y ϕ1→φ2,

correspondientes a las interacciones HOMO-LUMO y HOMO-1-LUMO ya que,

de acuerdo con una simetría π del orbital HOMO del dipolarófilo, éste no participa

en el proceso pericíclico (Figura 3.23, Figura 3.24).

Cossío y colaboradores desarrollaron en un trabajo previo una predicción

de la naturaleza mecanística en cicloadiciones (4+3) intermoleculares de

220088 Capítulo 3

diferentes cationes alílicos36 según una teoría de perturbación de segundo orden.37

Aplicando este modelo al caso que nos concierne, la contribución al incremento de

energía en el paso desde los reactivos hasta el estado de transición a través de un

mecanismo concertado puede descomponerse en dos términos: uno estará

relacionado con la repulsión de los cuatro electrones E(4)CON entre los átomos de

carbono reaccionantes y un segundo término asociado a las interacciones

estabilizantes de dos electrones entre estos centros. Esta interacción puede, a su

vez, descomponerse en la contribución de la transferencia de electrones del iluro

de azometino (con subíndice A) al dipolarófilo (con subíndice B) denominada

E(2)

A→B, y la transferencia electrónica inversa de B a A (E(2)

B→A) completando así la

circulación electrónica cíclica requerida para el proceso pericíclico.

(4) (2) (2)CON CON A B B AE E E E→ →= + +

El término referido a los cuatro electrones se puede calcular a su vez según:

( )(4)3,4 3,4 1,5 1,52CONE S Sβ β= − +

Donde los términos βi,j y Si,j se corresponden con la resonancia y el

solapamiento de las integrales entre los átomos de carbono i y j respectivamente.

Estas integrales se encuentran conectadas según la aproximación de Mulliken.38

Teniendo en cuenta que los átomos a considerar son átomos de carbono,

βi= βj=-178.01 kcal/mol, valor optimizado para un átomo de carbono 2p según el

cálculo semiempírico AM1 Hamiltoniano.37

36 Fernández, I.; Cossío, F. P.; de Cózar, A.; Lledós, A.; Mascareñas, J. L. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12417.

37 a) Salem, L. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 543. b) Salem, L. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 223.


0 0

, ,2i j

i j i jSβ β

β+

=

Las integrales de solapamiento Si,j pueden calcularse a su vez usando la

fórmula desarrollada por Mulliken para dos orbitales atómicos p que

interaccionan.

( )2 2 3 3 4 4

, , ,, , ,1 2 exp

5 15 15i j i j i j

i j i j i j

R R RS R R

ζ ζ ζζ ζ

= − − − + + −

Ri,j es la distancia entre los átomos i y j, y, según el código AM1, ζ =3.185

Å-1. De acuerdo con la teoría de perturbación de segundo orden, el término (2)A BE →

se calcula según:

( )1 1 1 2

1 2

2 1

2

3 4 3,4 1 5 1,5(2) (2) 2A B

c c c cE E

φ ϕ φ ϕ

φ ϕϕ φ

β βε ε→ →

+= = −

−

De manera similar, el término de donación inversa, (2)B AE → , viene dado

según la expresión:

( )2 1 2 1

1 2

2 1

2

3 4 3,4 1 5 1,5(2) (2) 2B A

c c c cE E

φ ϕ φ ϕ

ϕ φφ ϕ

β βε ε→ →

+= = −

−

38 Mulliken, R. S.; Rieke, C. A.; Orloff, D.; Orloff, H. J. Chem. Phys. 1949, 17, 1248.

221100 Capítulo 3

Los orbitales moleculares nφ y mϕ , las energías orbitálicas nφε y

mϕε y los

coeficientes de expansión n

icφ y m

jcϕ en los átomos i y j están indicados según la

Figura 3.23 y la Figura 3.24.

Por otro lado, si en lugar de un mecanismo concertado hablamos de un

mecanismo por etapas, el primer paso, asociado al ataque nucleófilo del iluro de

azometino al ión iminio viene dado por:

(4) (2) Coul

STP STP Nu ABE E E E= + +

Como en este primer ataque sólo intervienen los átomos C-3

(del nucleófilo) y C-4 (del electrófilo), el término de repulsión se reduce a:

(4)3,4 3,42STPE Sβ= −

El término estabilizante en el que intervienen dos electrones asociado al

ataque nucleófilo se calcula según:

( )1 2

2 1

2

3 4 3,4(2) 2Nu

c cE

φ ϕ

ϕ φ

βε ε

= −−

Finalmente, el término electrostático correspondiente a la adición

nucleófila en unidades atómicas es:

,

i jCoul

AB

i A i jj B

q qE

R∈∈

=∑


Donde qi y qj son las cargas de los respectivos átomos.

Una vez realizado este análisis previo, se calcularon ECON y ESTP para los

diferentes valores de Ri,j correspondientes a los primeros momentos de los

procesos concertados y por pasos. Los valores de los coeficientes de expansión y

las energías orbitálicas aparecen recogidos en la Figura 3.22 y la Figura 3.23. Los

puntos de carga se determinaron según “Natural Bonding Analysis” de cada

estructura incluyendo los átomos de hidrógeno que estaban unidos en los casos en

los que fue necesario. Los resultados obtenidos para los primeros momentos de las

correspondientes superficies Born-Oppenheimer se muestran en la Figura 3.25,

donde aparecen los diagramas de energías de interacción asociados a los primeros

momentos de los mecanismos concertado (ECON) y por etapas (ESTP) de la

cicloadición (3+2) con el iluro de azometino II-a y crotonaldehído (A) o la de la

reacción entre el mismo iluro y la sal de iminio derivada de crotonaldehído

catalizada por dimetilamina (B). En ambos casos las esferas representan las

distancias críticas C-1-C-5 y C-3-C-4 de las estructuras de transición

anteriormente calculadas.

Para el caso de la reacción no catalizada (Figura 3.25.A), para las

distancias C-1-C-5 y C-3-C-4 con valores bajos, el mecanismo concertado es el

menos energético según el modelo (Figura 3.25). Este comportamiento puede

relacionarse con la importante contribución del término (2)B AE → asociado con el

proceso ϕ1→φ2, el cual asegura la circulación electrónica cíclica necesaria para

completar el mecanismo concertado. La activación del electrófilo por parte del

catalizador mediante la formación de una sal de iminio (Figura 3.25.B) promueve

una importante reducción de la energía de ϕ2 (Figura 3.24). Por ello, en este caso

la diferencia energética φ1→ϕ2 es inferior si se compara con la reacción no

221122 Capítulo 3

catalizada, y el término (2)NuE se convierte en la interacción estabilizante más

importante. Además, la baja contribución del término (2)B AE → hace que la

circulación electrónica cíclica no sea posible, con lo que el mecanismo por etapas

se propone como más plausible (Figura 3.25).

R1,5 / Å

R3,4 / Å

2.0

2.0

2.5

2.53.0

3.0

0

10

20

30

R1,5 / Å

R3,4 / Å

2.0

2.0

2.5

2.5

3.0

3.0

0

5

10

15

A)

B)

ECON,ESTP

kcal mol-1

TS-4a

TS-5a

ECON,ESTP

kcal mol-1

Figura 3.25


Por tanto, los estudios computacionales llevados a cabo para esta reacción,

han demostrado que la reacción transcurre a través de un proceso por etapas

Michael/Mannich, siendo el primer paso, la adición de Mannich, la etapa limitante

de la velocidad y el paso en el que se fija la información estereoquímica. Por otro

lado, los cálculos muestran que la formación del ión iminio responsable de la

activación del enal en el proceso de cicloadición, da lugar a un cambio en el perfil

mecanístico de la reacción, siendo pericíclico para la reacción no catalizada y por

pasos cuando ésta transcurre a través de la activación via ión iminio.

221144 Capítulo 3

44444444 CCCCCCCCoooooooonnnnnnnncccccccclllllllluuuuuuuussssssssiiiiiiiioooooooonnnnnnnneeeeeeeessssssss ffffffffiiiiiiiinnnnnnnnaaaaaaaalllllllleeeeeeeessssssss

221188 Capítulo 4

A lo largo del presente trabajo ha quedado de manifiesto que la

organocatálisis es una herramienta adecuada y eficaz para llevar a cabo reacciones

de cicloadición (3+2) enantioselectivas entre iluros de azometino y aldehídos α,β-

insaturados catalizadas por aminas secundarias. De manera general podemos

extraer una serie de conclusiones derivadas del trabajo realizado:

1. Las aminas secundarias son capaces de catalizar la reacción de

cicloadición (3+2) formal entre iluros de azometino y aldehídos α,β-insaturados

de forma eficiente, operando mediante la activación del dipolarófilo a través de la

formación reversible de sales de iminio. Por otro lado, los iluros de azometino han

de ser generados en el medio de reacción bajo condiciones que sean compatibles

con este mecanismo de activación y, en este sentido, se ha constatado que los α-

iminomalonatos y α-iminocianoacetatos constituyen excelentes precursores de

estos reactivos, generando el 1,3-dipolo mediante un proceso de prototropía 1,2

que ocurre de forma rápida y espontánea, gracias a la elevada acidez del protón

situado entre ambos grupos activantes.

2. Bajo las premisas anteriores, se ha puesto a punto la primera reacción de

cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva entre iluros de azometino y

aldehídos α,β-insaturados encontrando que el (S)-α,α-difenilprolinol es un

catalizador excelente cuando se emplea en presencia de cantidades variables de

agua como aditivo. Bajo las condiciones optimizadas, la reacción tiene lugar con

excelentes valores de rendimiento, proporcionando un único regioisómero, un

único diastereoisómero y con una enantioselectividad muy elevada. En este

proceso, se generan pirrolidinas polisustituidas con tres centros estereogénicos en

Conclusiones 221199

su estructura, siendo incluso posible la creación de un cuarto centro, en este caso

cuaternario, mediante el empleo de un dipolo con dos grupos activantes diferentes.

3. La reacción tiene un espectro de aplicabilidad muy amplio, permitiendo

incorporar un variado patrón de sustitución tanto en el dipolo como en el

dipolarófilo. Las únicas limitaciones encontradas se centran en la imposibilidad de

emplear aldehídos α,β-insaturados β,β- o α,β-disustituidos, o bien inales como

dipolarófilos y en la necesidad de emplear iminas con un protón ácido (pKa en

torno a 12 o inferior) en el carbono alifático en α al átomo de nitrógeno como

precursoras del iluro de azometino. Tampoco es posible emplear iminas derivadas

de aldehídos alifáticos en este contexto debido a su baja estabilidad.

4. Se puede llevar a cabo la síntesis de los mismos cicloaductos

pirrolidínicos directamente desde productos comerciales mediante un proceso one-

pot, consistente en llevar a cabo un proceso que comienza por la reacción de

condensación que forma la imina precursora del iluro de azometino seguida de la

reacción de cicloadición (3+2) en presencia del correspondiente dipolarófilo y el

catalizador.

5. Los compuestos pirrolidínicos obtenidos a lo largo de la investigación,

han mostrado ser excelentes building blocks para la síntesis de distintos

compuestos heterocíclicos de interés, mediante la correcta manipulación de los

grupos funcionales presentes en la estructura. En este sentido, de entre todas las

transformaciones estudiadas, hay que destacar que se pueden obtener derivados de

prolina altamente sustituidos de forma sencilla y eficaz por tratamiento de los

cicloaductos obtenidos con una base fuerte, que promueve un proceso de

222200 Capítulo 4

transposición 1,2 diastereoselectiva de uno de los grupos alcoxilcarbonilo. Esta

transformación no tiene precedentes en la bibliografía.

6. Los resultados experimentales, apoyados por estudios computacionales

indican que la reacción de cicloadición (3+2) estudiada tiene lugar a través de un

proceso por etapas en una transformación en cascada que comienza por una

reacción de Michael bajo catálisis via iminio seguida de reacción de Mannich

intramolecular via enamina. Los estudios computacionales indican que la primera

etapa es el paso limitante de la reacción. Por otro lado, se ha podido observar que

la activación del dipolarófilo via formación de un ión iminio origina un cambio en

el mecanismo de la reacción, siendo pericíclico para el caso en que la reacción

transcurre sin catalizador.

55555555

EEEEEEEExxxxxxxxppppppppeeeeeeeerrrrrrrriiiiiiiimmmmmmmmeeeeeeeennnnnnnnttttttttaaaaaaaallllllll

1. Técnicas experimentales.

2. Síntesis de precursores.

2.1. Síntesis de las iminas precursoras 1a-j, 27a.

2.2. Síntesis de las iminas precursoras 30a-e.

3. Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva

3.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1 y 27 y aldehídos

α,β-insaturados.

3.1.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1a-k y 27a y

aldehídos α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a-t, 28a-e.

3.1.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4a-t, 28a-e.

Síntesis de los alcoholes 5a-t, 29a-e.

3.2. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30 y aldehídos

α,β-insaturados.

222244 Capítulo 5

3.2.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30a-e y aldehídos

α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 31a-j.

3.2.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 31a-j.

Síntesis de los alcoholes 32a-j.

3.3. Intentos de cicloadición (3+2) con inales.

3.4. Cicloadición (3+3) one-pot.

3.4.1. Cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos

α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a, 38a-i.

3.4.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4t, 38a-i.

Síntesis de los alcoholes 5t, 39a-i.

3.4.3. Cicloadición (3+2) one-pot cruzada. Síntesis de los

aductos 4a, 4l, 4n, 4q, 4s, 4v-4ac.

3.4.4. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4. Síntesis

de los alcoholes 5a, 5l, 5n, 5q, 5s, 5v-5ac.

4. Manipulación de los grupos funcionales presentes en la estructura.

4.1. Determinación de la configuración absoluta por correlación

química.

4.2. Síntesis de derivados de prolina polisustituidos por

transposición de acilo.

4.2.1. Protección de los alcoholes 5 y 29. Síntesis de los

aductos 45a-i.

4.2.2. Reacción de transposición de acilo. Síntesis de los

carbamatos 46a-i.

Experimental 222255



4.3.1. Protección de los alcoholes 39. Síntesis de los aductos

45j-n.

4.3.2. N-benzoilación de los aductos 45. Síntesis de los

aductos 49a-f.

4.3.3. Ozonólisis/oxidación de los aductos 49. Síntesis de

los aductos 52a-f.

4.3.4. Ozonólisis/reducción de los aductos 49. Síntesis de

los aductos 53a-b.

4.4. Determinación de la configuración absoluta por rayos X.

222266 Capítulo 5

1. TÉCNICAS EXPERIMENTALES

RMN: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón y carbono

(RMN-1H y RMN-

13C) monodimensionales y/o bidimensionales se realizaron a

25°C en un espectrómetro Bruker AC-300 (300MHz para 1H y 75.5MHz para

13C)

o en un espectrómetro Bruker AC-500 (500MHz para 1H y 125.7MHz para

13C)

utilizando cloroformo deuterado como disolvente y patrón interno: CDCl3, δ = 7.26

(1H) y 77.0 ppm (

13C). Los desplazamientos químicos están dados en δ (ppm) y las

constantes de acoplamiento (J) en hercios (Hz). Los espectros de RMN-13C se

realizaron con desacoplamiento total de protón, empleando experimentos DEPT

para la asignación de los distintos tipos de carbono. Asimismo, se realizaron

espectros, COSY y HSQC para la asignación de las señales en los casos en los que

se consideró necesario, así como espectros NOESY en los casos en los que se

buscaba la determinación de la configuración relativa.

IR: Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrómetro Perkin

Elmer 1600 Series FTIR y Perkin Elmer Spectrum BX FTIR, en el intervalo de

4000 a 400cm-1 con una resolución de 4cm

-1, por deposición de una disolución

saturada en CH2Cl2 del analito seguido de evaporación del disolvente (film) para

los aceites. En cada caso únicamente se citan las bandas de absorción más

características dadas en unidades de cm-1.

EM: Los espectros de masas se registraron utilizando condiciones de

impacto electrónico (IE) o ionización química (IQ). Los análisis GC-MS se

realizaron con un cromatógrafo Agilent 7890A acoplado a un espectrómetro de

Experimental 222277

masas Agilent 5975 usando una columna TRB-1 (100% metil polisiloxano, 30m x

0.25mm x 0.25µm). Los espectros de masas de alta resolución (EMAR) fueron

realizados por los Servicios Generales de Espectroscopía de Masas de la

Universidad del País Vasco con un cromatógrafo de gases (Agilent 6890N)

acoplado a un espectrómetro de masas con un analizador de tiempo de vuelo (TOF)

(modelo GTC de micromass) en condiciones de impacto electrónico (IE) a 70eV o

ionización química (IQ) a 230eV (metano como gas reactivo, modo positivo). Los

datos obtenidos están expresados en unidades de masa (m/z) y los valores entre

paréntesis corresponden a las intensidades relativas respecto del pico base (100%).

P.f.: Los puntos de fusión se midieron en un aparato Büchi Melting Point

540 en tubos capilares abiertos y se encuentran sin corregir.

Polarimetría: Los valores de rotación óptica se midieron en un polarímetro

Perkin-Elmer 241 y Jasco P-2000 a 20oC con una lámpara de sodio a 589nm, en

una celda de 1 dm y con la muestra en el disolvente y a la concentración que se

indica en cada caso.

Análisis Elemental: Los microanálisis fueron realizados por la Universidad

de Burgos en un analizador elemental Perkin-Elmer 2400 CHN.

HPLC: La cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral se llevó a

cabo empleando un cromatógrafo Waters 600A con detector de fotodiodos (Waters

996) y un cromatógrafo Waters 2695 con detector de fotodiodos (Waters 2998),

utilizando columnas Chiralcel OJ-H, OJ y OD y Chiralpak AD-H, IC e IA de 0.46

cm x 25 cm, en las condiciones indicadas en cada caso.

222288 Capítulo 5

Rayos X: Los rayos X fueron realizados por el Servicio General de Rayos

X (Unidad de Moléculas u Materiales) de la Universidad del País Vasco con un

difractómetro STOE IPDS 2T equipado con un detector de tipo image plate, a una

temperatura de 100K usando un Cryostream 600 de Oxford Cryosystems

alimentado con nitrógeno líquido para la determinación de la configuración relativa

y un difractómetro Oxford Diffraction Xcalibur 2, equipado con detector de tipo

CCD modelo Sapphire 2, a una temperatura de 100K, usando un Cryostream 700

de Oxford Cryosystems alimentado con nitrógeno líquido para la determinación de

la configuración absoluta.

Varios: Las reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina con

cromatofolios de silicagel Merck 60 F254, utilizando como revelador luz UV

(λ=254nm y 360nm) o reactivos como ácido fosfomolíbdico y/o p-anisaldehído.1

Para las separaciones cromatográficas en columna se utilizó silicagel Merck 60.2

En aquellos casos en los que se trabajó bajo atmósfera inerte, el argón

utilizado se secó previamente haciéndolo pasar a través de una precolumna de P2O5

y una columna de KOH y CaCl2, los disolventes empleados se purificaron y

secaron previamente a su utilización siguiendo los procedimientos descritos en la

bibliografía.3 Además, todo el material de vidrio necesario fue secado, antes de ser

utilizado, en un horno a 140 °C durante 12 horas, y enfriado en atmósfera

1 Stahl, E. Thin Layer Chromatography, Springer-Verlag, Berlín, 1969. 2 Still, W. C.; Kann, H.; Mitra, A. J. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923. 3 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon Press, Oxford,

1997.

Experimental 222299

deshumificada. Las transferencias de disolventes o disoluciones se hicieron

mediante jeringa, o vía cánula.4

Cuando se emplearon reactivos organolíticos, éstos fueron periódicamente

valorados con ácido difenilacético5 antes de su uso.

El resto de reactivos se utilizaron sin purificación previa.

4 Kramer, G. W.; Levy, A. B.; Midland, M. M. Organic Synthesis vía Boranes, John Wiley & Sons,

Nueva York, 1975. 5 Schlosser, M. en Organometallics in Synthesis. A Manual, Schlosser, M. Ed., John Wiley & Sons,

West Sussex, 2002. p. 1.

223300 Capítulo 5

2. SÍNTESIS DE PRECURSORES

2.1. Síntesis de las iminas precursoras 1a-j, 27

Procedimiento general:

Sobre una disolución del hidrocloruro de aminomalonato de dietilo (1.00

mmol en CH2Cl2 (20 mL), se añadió trietilamina (1.00 mmol) y después el

correspondiente aldehído (1.00 mmol) así como Na2SO4 como agente desecante.

La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período de 3 días. Una vez

transcurrido este tiempo se filtró la mezcla de reacción para eliminar el Na2SO4

presente y se eliminó el disolvente a presión reducida. La fase orgánica obtenida se

lavó con agua (3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4,

se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvieron así las iminas 1

que no pudieron ser cromatografiadas y fueron empleadas sin purificación

adicional en el siguiente paso. Estas iminas se guardaron a -30oC durante un

periodo máximo de 2-3 semanas ya que en función del tiempo transcurrido se

podía observar la aparición del producto 2 (aislado a partir la imina 1a) como

consecuencia de la dimerización de la misma hacia una especie más estable.

Bencilidenaminomalonato de dietilo (1a)

La imina 1a (6.03 g, 22.91 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general empleando el

hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (5.00 g, 23.62

mmol), benzaldehído (2.40 mL, 23.62 mmol) y trietilamina

Ph N CO2Et

CO2Et

1a

Experimental 223311

(3.29 mL, 23.62 mmol).

Rendimiento: 97%.

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.30 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);

4.28 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.86 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 7.36-7.49 (m, 3H,

Carom-H); 7.77-787 (m, 2H, Carom-H); 8.37 (s, 1H, CHN).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 14.0

(CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 75.1 (CH(CO2Et)2);

126.8 (Carom-H); 127.0 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 129.0 (Carom-

H); 131.7 (Carom-C); 166.9 (CHN); 167.3 (CO2Et); 168.4 (CO2Et).

2-Metilbencilidenaminomalonato de dietilo (1b)

La imina 1b (2.22 g, 8.03 mmol) se preparó de



mmol), o-tolualdehído (1.09 mL, 9.45 mmol) y trietilamina

(1.32 mL, 9.45 mmol).

Rendimiento: 85%.


2.52 (s, 3H, CH3-Carom); 4.28 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.86 (s, 1H,

CH(CO2Et)2); 7.10-7.26 (m, 2H, Carom-H); 7.27-7.35 (m, 1H, Carom-H); 7.97 (d, 1H,

J=7.6 Hz, Carom-H); 8.68 (s, 1H, CHN).

N CO2Et

CO2Et

1b

223322 Capítulo 5


(CO2CH2CH3); 19.3 (Carom-CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.2 (CO2CH2CH3); 75.5

(CH(CO2Et)2); 126.2 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 130.8 (Carom-H); 131.3 (Carom-H);

133.2 (Carom-C); 138.4 (Carom-C); 165.9 (CHN); 167.0 (CO2Et).

p-Metoxibencilidenaminomalonato de dietilo (1c)

La imina 1c (2.54 g, 8.69 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general empleando

el hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00

g, 9.45 mmol), p-metoxibenzaldehído (1.12 mL,

9.45 mmol) y trietilamina (1.15 mL, 9.45 mmol).

Rendimiento: 92%.


3.73 (s, 1H, CH3O); 4.14 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.70 (s, 1H,

CH(CO2Et)2); 6.81 (d, 1H, J=8.7 Hz, Carom-H); 6.89 (d, 1H, J=8.7 Hz, Carom-H);

7.66 (d, 1H, J=8.7 Hz, Carom-H); 7.72 (d, 1H, J=8.7 Hz, Carom-H); 8.18 (s, 1H,

CHN).


(CO2CH2CH3); 45.6 (CH3O); 55.1 (CO2CH2CH3); 55.3 (CO2CH2CH3); 61.8

(CH(CO2Et)2); 113.7 (Carom-H); 114.0 (Carom-H); 130.4 (Carom-H); 131.7 (Carom-C);

162.2 (Carom-C); 166.2 (CHN); 166.8 (CO2Et); 169.2 (CO2Et).

N CO2Et

CO2Et

MeO1c

Experimental 223333

2-Metoxibencilidenaminomalonato de dietilo (1d)

La imina 1d (2.62 g, 8.98 mmol) se preparó de



mmol), o-anisaldehído (1.29 g, 9.45 mmol) y trietilamina

(1.32 mL, 9.45 mmol).

Rendimiento: 95%.



CH(CO2Et)2); 6.73-7.03 (m, 3H, Carom-H); 7.65-7.85 (m, 2H, Carom-H); 8.10 (s, 1H,

CHN).



(CH(CO2Et)2); 120.0 (Carom-H); 120.7 (Carom-H); 129.3 (Carom-H); 129.9 (Carom-H);

133.2 (Carom-C); 149.8 (Carom-O); 166.8 (CHN); 167.0 (CO2Et).

3,4-Metilendioxibencilidenaminomalonato de dietilo (1e)

La imina 1e (2.58 g, 8.41 mmol) se preparó de


hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g,

9.45 mmol), piperonal (1.42 g, 9.45 mmol) y

trietilamina (1.32 mL, 9.45 mmol).

N CO2Et

CO2Et

1e

O

O

N CO2Et

CO2EtOMe

1d

223344 Capítulo 5

Rendimiento: 89%.

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.27-1.35 (m, 6H, CO2CH2CH3); 4.22-

4.30 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.81 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 6.01 (s, 2H, OCH2O); 6.83

(d, 1H, J=8.0 Hz, Carom-H); 7.19 (dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz, Carom-H); 7.48 (d, 1H,

J=1.5 Hz, Carom-H); 8.24 (s, 1H, CHN).


(CO2CO2CH2CH3); 74.9 (CH(CO2Et)2); 101.3 (OCH2O); 107.1 (Carom-H); 108.0

(Carom-C); 125.9 (Carom-O); 166.2 (CHN); 167.0 (CO2Et).

3,5-Dimetoxibencilidenaminomalonato de dietilo (1f)

La imina 1f (2.66 g, 8.22 mmol) se preparó de


hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g,

9.45 mmol), 3,5-dimetoxibenzaldehído (1.58 g, 9.45

mmol) y trietilamina (1.32 mL, 9.45 mmol).

Rendimiento: 87%.

P.f.: 68-70oC (Et2O).



CH(CO2Et)2); 6.54 (tap, 1H, J=2.3 Hz, Carom-H); 6.96 (d, 2H, J=2.3 Hz, Carom-H);

8.26 (s, 1H, CHN).

N CO2Et

CO2Et

MeO

OMe

1f

Experimental 223355



(CH(CO2Et)2); 104.6 (Carom-H); 106.4 (Carom-H); 137.2 (Carom-C); 160.9 (Carom-O);

166.8 (CHN); 167.3 (CO2Et).

p-Fluorobencilidenaminomalonato de dietilo (1g)

La imina 1g (2.40 g, 8.50 mmol) se preparó de



mmol), p-fluorobenzaldehído (1.01 mL, 9.45 mmol) y


Rendimiento: 90%.



Carom-H); 7.77-7.88 (m, 2H, Carom-H); 8.35 (s, 1H, CHN).


(CO2CH2CH3); 74.8 (CH(CO2Et)2); 115.6 (d, JC-F=22.0 Hz, Carom-H); 130.2 (d, JC-

F=210.0 Hz, Carom-F ); 130.9 (d, JC-F=8.9 Hz, Carom-H) 131.6 (Carom-C); 166.6

(CHN); 166.8 (CO2Et).

N CO2Et

CO2Et

F 1g

223366 Capítulo 5

(2-Fluorobencilidenamino)malonato de dietilo (1h)

La imina 1h (2.37 g, 8.41 mmol) se preparó de



mmol), o-fluorobenzaldehído (1.00 mL, 9.45 mmol) y


Rendimiento: 89%.



Carom-H); 7.27-7.55 (m, 2H, Carom-H); 8.69 (s, 1H, CHN).



115.2 (d, JC-F=28.6 Hz, Carom-H); 124.5 (d, JC-F=3.5 Hz, Carom-H); 128.2 (Carom-C);

129.9 (d, JC-F=8.2 Hz, Carom-H); 131.1 (d, JC-F=8.7 Hz, Carom-H); 166.7 (d, JC-

F=150.2 Hz, Carom-F); 168.0 (CO2Et); 168.7 (CO2Et).

Furan-2-metilidenaminomalonato de dietilo (1i)

La imina 1i (2.27 g, 8.98 mmol) se preparó de



mmol), 2-furaldehído (0.78 mL, 9.45 mmol) y trietilamina

(1.32 mL, 9.45 mmol).

N CO2Et

CO2EtF

1h

N CO2Et

CO2Et

1iO

Experimental 223377

Rendimiento: 95%.


4.16 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 4.27 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 6.50 (m, 1H,

Carom-H); 6.93 (d, 1H, J=3.5 Hz, Carom-H); 7.56 (d, 1H, J=3.5 Hz, Carom-H); 8.19 (s,

1H, CHN).



111.1 (Carom-H); 116.7 (Carom-H); 143.0 (Carom-H); 145.8 (Carom-C); 152.9 (CHN);

166.7 (CO2Et).

Butenilidenaminomalonato de dietilo (1j)

La imina 1j (2.06 g, 8.22 mmol) se preparó de



mmol), trans-crotonaldehído (0.78 mL, 9.45 mmol) y


Rendimiento: 87%.

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.29-1.36 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.62

(d, 3H, J=4.6 Hz, CH3CH=CH); 3.10 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 3.98-4.04 (m, 4H,

CO2CH2CH3); 5.19 (m, 1H, CH=CHCH3); 5.43 (m, 1H, CH=CHCH3); 7.26 (s, 1H,

CHN).

N CO2Et

CO2Et

1j

223388 Capítulo 5


(CO2CH2CH3); 15.8 (CH3CH=CH); 62.0 (CO2CH2CH3); 64.0 (CO2CH2CH3); 75.1

(CH(CO2Et)2); 128.0 (CH=CHCH3); 130.2 (CH=CHCH3); 169.1 (CHN); 171.4

(CO2Et); 171.9 (CO2Et).

Bencilidenaminomalonato de dimetilo (27)

La imina 27 (2.11 g, 8.82 mmol) se preparó de


hidrocloruro del aminomalonato de dimetilo (2.00 g, 10.89

mmol), benzaldehído (1.11 mL, 10.89 mmol) y trietilamina

(1.52 mL, 10.89 mmol).

Rendimiento: 81%.

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 3.62 (s, 6H, CO2CH3); 4.89 (s, 1H,

CH(CO2Me)2); 7.35-7.51 (m, 3H, Carom-H); 7.82 (d, 2H, J=7.9 Hz, Carom-H); 8.34

(s, 1H, CHN).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 52.8 (CO2CH3); 53.4 (CO2CH3); 74.9

(CH(CO2Me)2); 126.5 (Carom-H); 126.9 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 129.0 (Carom-

H); 129.4 (Carom-H); 135.1 (Carom-C); 167.3 (CHN); 167.5 (CO2Et).

Ph N CO2Me

CO2Me

27

Experimental 223399

1-(1,3-Dietoxi-1-3-dioxopropanil)-2,5-difenilimidazolidina4,4-dicarboxilato de

dietilo (2)

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78 (t, 3H,

J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.05 (t, 3H, J=7.1 Hz,

CO2CH2CH3); 1.12 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28

(t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.31 (m, 1H,

CO2CHaHbCH3); 3.54-3.94 (m, 6H, CO2CH2CH3+

CO2CHaHbCH3+NH); 4.07 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 4.24 (m,

1H, CO2CHcHdCH3); 4.44 (m, 1H, CO2CHcHdCH3); 5.28 (d, 1H, J=10.8 Hz, CH-

Ph); 5.62 (s, 1H, CH-Ph); 7.18-7.35 (m, 3H, Carom-H); 7.36-7.46 (m, 3H, Carom-H);

7.55 (d, 2H, J=6.9 Hz, Carom-H); 7.68-7.75 (m, 2H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 13.8 (CO2CH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3); 61.1 (CO2CH2CH3); 61.1

(CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.2 (CO2CH2CH3); 62.3 (CH(CO2Et)2); 67.7

(CH-Ph); 77.1 (C(COEt)2); 78.4 (CH-Ph); 127.8 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.5

(Carom-H); 128.6 (Carom-H); 129.2 (Carom-H); 138.0 (Carom-C); 138.9 (Carom-C);

166.6 (CO2Et); 166.8 (CO2Et); 168.3 (CO2Et); 169.6 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3354 (NH); 1736 (CO).

EM (IE) m/z (%): 234 (16), 206 (1), 190 (78), 160 (52), 144 (11), 133 (9),

117 (100), 105 (10), 90 (32), 79 (9).

2

N

HN

Ph Ph

CO2Et

CO2Et

EtO2C CO2Et

224400 Capítulo 5

2.2. Síntesis de las iminas precursoras 30a-e

Bencilidenaminocianoacetato de etilo (30a)

Sobre una disolución de la oxima de cianoglioxilato de

etilo (2.00 g, 14.07 mmol) en H2O se añadió una disolución

saturada de NaHCO3 (1:1.3 en volumen) e hidrotiosulfito

sódico (6.62 g, 38.00 mmol). Después se sometió la mezcla a

35oC durante un periodo de 30 minutos. Transcurrido este tiempo la mezcla se

saturó con NaCl (5 g). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5x25 mL) y las fases

orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron

evaporando el disolvente. El crudo de reacción se sometió directamente a

purificación por cromatografía flash en columna (CH2Cl2/AcOEt 1:1),

proporcionando el aminocianoacetato de etilo con un 65% de rendimiento. Esta

amina (1.19 g, 11.96 mmol) se disolvió en Et2O y se adicionó benzaldehído (1.21

mL, 11.96 mmol) así como Na2SO4 anhidro como agente desecante a 0oC. Se

mantuvo con agitación constante durante una hora para, finalmente, y mediante un

lavado con H2O, obtener por secado y concentración de las fases orgánicas la imina

deseada 30a.

Rendimiento: 85%.

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.36 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH2CH3); 4.29-

4.36 (m, 2H, CH2CH3); 5.38 (s, 1H, CH(CO2Et)(CN)); 7.30-7.55 (m, 2H, Carom-H);

7.76-7.92 (m, 2H, Carom-H); 8.06-8.14 (m, 1H, Carom-H); 8.55 (s, 1H, CHN).

Ph N CO2Et

CN

30a

Experimental 224411

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 15.2 (CH2CH3); 53.3 (CH(CO2Et)(CN);

63.0 (CH2CH3); 128.5 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 129.2 (Carom-H); 129.8 (Carom-

H); 132.4 (Carom-H); 133.6 (Carom-C); 166.7 (CHN); 174.5 (CO2Et).

El resto de iminas 30b-e fueron preparadas siguiendo el mismo

procedimiento experimental realizando variaciones en el aldehído empleado.

224422 Capítulo 5

3. CICLOADICIÓN (3+2) ORGANOCATALÍTICA

ENANTIOSELECTIVA

3.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1 y 27 y aldehídos α,β-insaturados


Sobre una disolución de (S)-α,α-difenilprolinol 11 (0.20 mmol) en THF (6

mL) a 0oC se adicionó el aldehído α,β-insaturado (1.00 mmol). Tras someter la

mezcla de reacción a agitación durante un período de 30 minutos a esta

temperatura, se añadieron de una sola vez la imina correspondiente 1 ó 27 (1.30

mmol) y H2O (4.00 mmol). La reacción se agitó a 4oC durante 72 horas, tras lo cual

se evaporó el disolvente y el crudo de reacción se sometió directamente a

purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2),

proporcionando el correspondiente producto de cicloadición 4 ó 28 como un aceite

incoloro.

3.1.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1a-k y 27a y aldehídos

α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a-t, 28a-e

Experimental 224433

(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4a)

La pirrolidina 4a (208 mg, 0.62 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-

crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol

(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80 mmol) y la imina 1a

(239 mg, 0.91 mmol).

Rendimiento: 89%.

endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de

reacción).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=6.8 Hz, CHCH3); 1.29 (t,

6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.92 (dtap, 1H, J=9.2, 2.9 Hz, CHCHO); 3.06 (sa, 1H,

NH); 3.24-3.37 (m, 1H, CHCH3); 4.19-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.11 (d, 1H,

J=9.2 Hz, CH-Ph); 7.18-7.34 (m, 5H, Carom-H); 9.00 (d, 1H, J=2.9 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CHCH3); 14.2 (CO2CH2CH3);

15.1 (CO2CH2CH3); 38.7 (CHCH3); 60.9 (CHCHO); 61.2 (CH-Ph); 61.7

(CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 77.1 (C(CO2Et)2); 127.1 (Carom-H); 127.7

(Carom-H); 128.7 (Carom-H); 140.0 (Carom-C); 169.6 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.4

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3357 (NH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 333 (1, M+), 260 (100), 214 (14), 186 (13), 158 (9), 143

(7), 91 (7).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

4a

224444 Capítulo 5

EMAR: Calculado para C18H23NO5 [M+]: 333.1576. Encontrado: 333.1570.

(3R,4R,5S)-3-Etil-5-fenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4b)

La pirrolidina 4b (221 mg, 0.64 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general utilizando

trans-2-pentenal (69 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-

difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80

mmol) y la imina 1a (239 mg, 0.91 mmol).

Rendimiento: 91%.


reacción).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz, CHCH2CH3);

1.16-1.37 (m, 7H, CO2CH2CH3+CHCHaHbCH3); 1.83 (m, 1H, CHCHaHbCH3);

2.92 (m, 1H, CHCHO); 3.02 (sa, 1H, NH); 3.25 (m, 1H, CHCH2CH3); 4.17-4.42

(m, 4H, CO2CH2CH3); 5.15 (d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ph); 7.18-7.57 (m, 5H, Carom-H);

9.06 (d, 1H, J=4.3 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.9 (CHCH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3);

14.2 (CO2CH2CH3); 23.8 (CHCH2CH3); 45.7 (CHCH2CH3); 59.2 (CHCHO); 61.7

(CH-Ph); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-

H); 127.7 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 139.0 (Carom-C); 169.6 (CO2Et); 171.8

(CO2Et); 202.2 (CHO).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

4b

Experimental 224455

IR (Film, cm-1): 3348 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 347 (1, M+), 274 (100), 228 (11), 200 (12), 172 (6), 143

(7), 117 (11), 91 (7).


(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4c)

La pirrolidina 4c (220 mg, 0.61 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-2-

hexenal (81 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (35 mg,

0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80 mmol) y la imina 1a (239

mg, 0.91 mmol).

Rendimiento: 87%.


reacción).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH2CH2CH3);

1.12-1.37 (m, 9H, CO2CH2CH3+CH2CHaHbCH3); 1.69 (m, 1H, CH2CHaHbCH3);

2.84-2.96 (m, 1H, CHCHO); 3.05 (sa, 1H, NH); 3.31 (m, 1H, CH(CH2)2CH3);

4.15-4.40 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.14 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-Ph); 7.28-7.36 (m,

5H, Carom-H); 9.02 (d, 1H, J=4.2 Hz, CHO).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

4c

224466 Capítulo 5


(CO2CH2CH3); 14.2 (CH2CH2CH3); 21.4 (CH2CH2CH3); 33.0 (CH(CH2)2CH3);

43.8 (CH2CH2CH3); 59.6 (CHCHO); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3);

62.0 (CH-Carom); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 128.6 (Carom-

H); 139.0 (Carom-C); 169.6 (CO2Et); 171.8 (CO2Et); 202.1 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3345 (NH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 332 (3, M+-C2H5), 288 (100), 242 (10), 214 (11), 189 (8),

144 (8), 117 (14), 91 (10).


(3R,4R,5S)-3-Butil-5-fenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4d)

La pirrolidina 4d (231 mg, 0.62 mmol) se preparó de


heptenal (92 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (35 mg,

0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80 mmol) y la imina 1a (239 mg,

0.91 mmol).

Rendimiento: 88%.

endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H

del crudo de reacción).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78 (t, 3H, J=6.4 Hz,

CH2CH2CH2CH3); 1.16-1.38 (m, 10H, 2xCO2CH2CH3+CH2CH2CH2CH3); 1.68

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

4d

Experimental 224477

(m, 1H, CH2CH2CHaHbCH3); 1.76 (m, 1H, CH2CH2CHaHbCH3); 2.75 (m, 1H,

CHCHO); 2.91 (sa, 1H, NH); 3.42 (m, 1H, CHCH2CH2CH2CH3); 4.15-4.45 (m,

4H, CO2CH2CH3); 5.15 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-Ph); 7.29-7.37 (m, 5H, Carom-H);

9.08 (d, 1H, J=4.5 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 14.3 (CH(CH2)3CH3); 22.4 (CHCH2CH2CH2CH3); 27.8, 30.7, 31.8

(CHCH2CH2CH2CH3); 44.0 (CHCHO); 59.6 (CH-Ph); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.0

(CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 128.6 (Carom-


IR (Film, cm-1): 3362 (NH); 1725 (CO).

EM (IE) m/z (%): 346 (6, M+-C2H5), 218 (100), 191 (5), 136 (7), 115 (12),

91 (6).


(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4e)

La pirrolidina 4e (215 mg, 0.60 mmol) se preparó de


metil-2-pentenal (83 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol


(239 mg, 0.91 mmol).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

4e

224488 Capítulo 5

Rendimiento: 85%.


reacción).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.80 (d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 1.00

(d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 1.25-1.32 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.11 (m, 1H,

CH(CH3)2); 2.89 (sa, 1H, NH); 3.03 (m, 1H, CHCHO); 3.35 (m, 1H,

CHCH(CH3)2); 4.11-4.25 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.27-4.35 (m, 2H, CO2CH2CH3);

5.07 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-Ph); 7.20-7.30 (m, 5H, Carom-H); 9.05 (d, 1H, J=4.5 Hz,

CHO).


(CO2CH2CH3); 23.5 (CH(CH3)2); 27.7 (CH(CH3)2); 50.0 (CHCH(CH3)2); 55.8

(CHCHO); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.7 (CH-Ph); 74.8

(C(CO2Et)2); 127.3 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 138.9 (Carom-C);

169.7 (CO2Et); 172.2 (CO2Et); 202.5 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3365 (NH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 361 (1, M+), 288 (100), 214 (7), 189 (7), 144 (9), 117

(10), 91 (7).


Experimental 224499

(3R,4R,5S,1´E)-5-Fenil-4-formil-3-(1-propen-1-il)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (4f)

La pirrolidina 4f (84 mg, 0.23 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general utilizando 2,4-

hexadienal (68 µL, 0.58 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol

(30 mg, 0.12 mmol), H2O (42 µL, 2.32 mmol) y la imina

1a (200 mg, 0.76 mmol).

Rendimiento: 40%.


reacción).


1.78 (m, 3H, CH=CHCH3); 3.08-3.22 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.93 (dd, 1H, J=8.2,

5.1 Hz, CHCH=CH); 4.16-4.54 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.10 (dd, 1H, J=8.6, 4.7 Hz,

CH-Ph); 5.43 (m, 1H, CH=CHCH3); 5.66 (m, 1H, CH=CHCH3); 7.17-7.43 (m, 5H,

Carom-H); 8.97 (d, 1H, J=4.0 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 17.9 (CH=CHCH3); 47.9 (CHCH=CH); 50.0 (CHCHO); 63.4

(CH-Ph); 75.9 (C(CO2Et)2); 126.9 (Carom-H); 124.2 (Carom-H); 128.5 (Carom-H);

131.9 (CH=CH); 142.8 (CH=CH); 169.8 (CO2Et); 170.6 (CO2Et); 199.7 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3340 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 359 (2, M+), 330 (1), 315 (1), 286 (100), 263 (4), 240 (2),

212 (6), 184 (11), 117 (19).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

4f

225500 Capítulo 5

(3S,4R,5S)-3,5-Difenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4g)

La pirrolidina 4g (227 mg, 0.57 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general utilizando

cinamaldehído (88 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol


(239 mg, 0.91 mmol).

Rendimiento: 82%.


reacción).


1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.30 (sa, 1H, NH); 3.51 (m, 1H, CHCHO);

3.84 (m, 1H, CH-Ph); 4.19-4.41 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.84 (d, 1H, J=7.9 Hz, CH-

Ph); 7.15-7.47 (m, 10H, Carom-H); 9.07 (d, 1H, J=3.2 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 48.3 (CH-Ph); 60.0 (CHCHO); 61.6 (CH-Ph); 61.8 (CO2CH2CH3);

62.9 (CO2CH2CH3); 76.9 (C(CO2Et)2); 127.1 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 128.4

(Carom-H); 128.6 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 131.3 (CH-Ph); 137.5

(CH-Ph); 169.5 (CO2Et); 171.6 (CO2Et); 200.6 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3345 (NH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 395 (6, M+), 350 (11), 249 (6), 189 (8), 144 (12), 115 (9),

91 (7), 77 (100).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC Ph

4g

Experimental 225511


(3S,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-(p-nitrofenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4h)

La pirrolidina 4h (247 mg, 0.56 mmol) se

preparó de acuerdo con el procedimiento general

utilizando p-nitrocinamaldehído (124 mg, 0.70 mmol),

(S)-α,α-difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50

µL, 2.80 mmol) y la imina 1a (239 mg, 0.91 mmol).

Rendimiento: 80%.


reacción).


1.24 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.28 (d, 1H, J=3.6 Hz, NH); 3.61 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 3.38-4.04 (m, 2H, CHCHO); 4.14-4.46 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.87

(d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ar); 5.47 (m, 1H, CH-Ph); 7.19-7.44 (m, 5H, Carom-H); 7.55

(d, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H); 8.13 (d, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H); 9.04 (d, 1H, J=1.8 Hz,

CHO).


(CO2CH2CH3); 47.7 (CH-Ar); 59.4 (CHCHO); 61.9 (CO2CH2CH3); 62.2

(CO2CH2CH3); 62.3 (CH-Ph); 76.5 (C(CO2Et)2); 123.4 (Carom-H); 127.1 (Carom-H);

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

NO2

4h

225522 Capítulo 5

128.2 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 129.9 (Carom-H); 138.9 (Carom-C); 145.0 (Carom-

C); 147.3 (Carom-N) ; 169.0 (CO2Et); 171.1 (CO2Et); 199.3 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 440 (15, M+), 355 (41), 281 (93), 267 (71), 221 (52), 207

(100), 147 (47), 115 (48), 101 (24), 85 (36), 71 (42).

EMAR: Calculado para C23H24N2O7 [M+]: 440.1584. Encontrado: 440.1596.

(3S,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-(p-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4i)

La pirrolidina 4i (271 mg, 0.64 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general utilizando p-

metoxicinamaldehído (113 mg, 0.70 mmol), (S)-α,α-



Rendimiento: 91%.

endo:exo: 92:8 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).


1.26 (t, 3H, J=7.0 Hz, CO2CH2CH3); 3.26 (sa, 1H, NH); 3.44-3.55 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 3.74 (s, 3H, CH3O); 3.83-3.99 (m, 2H, CHCHO); 4.14-4.41 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 4.73 (d, 1H, J=8.3 Hz, CH-Ar); 5.38 (d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ph);

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

OMe

4i

Experimental 225533

6.81 (d, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H); 7.12-7.48 (m, 7H, Carom-H); 9.03 (d, 1H, J=3.3

Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 47.7 (CH-Ar); 52.6 (CH3O); 55.3 (CH-Ar); 59.9 (CHCHO); 61.6

(CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.6 (CH-Ph); 76.7 (C(CO2Et); 113.7 (Carom-

H); 127.1 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 129.8 (Carom-H); 130.4

(Carom-C); 139.2 (Carom-C); 159.0 (Carom-O); 169.6 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 200.8

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3355 (NH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 394 (7, M+-C2H5), 274 (53), 223 (38), 201 (100), 139

(26), 112 (11), 91 (31), 77 (10), 69 (36).


(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-(2-furil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4j)

La pirrolidina 4j (242 mg, 0.63 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-

3-(2-furil)acroleína (85 mg, 0.70 mmol), (S)-α,α-



Rendimiento: 90%.

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC O

4j

225544 Capítulo 5


reacción).


1.25 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.25 (sa, 1H, NH); 3.45-3.60 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 3.76 (m, 1H, CHCHO); 4.20-4.35 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.87 (d,

1H, J=8.6 Hz, CH-fur); 5.35 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH-Ph); 6.18-6.32 (m, 2H, Carom-

H); 7.02-7.38 (m, 6H, Carom-H); 9.06 (d, 1H, J=2.6 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 42.4 (CH-Ar); 57.9 (CHCHO); 61.9 (CO2CH2CH3); 62.2

(CO2CH2CH3); 62.5 (CH-Ph); 75.0 (C(CO2Et)2); 108.7 (Carom-H); 110.6 (Carom-H);


C); 150.8 (Carom-C); 168.9 (CO2Et); 171.1 (CO2Et); 200.0 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3348 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 385 (1, M+), 318 (38), 211 (26), 147 (100), 126 (8), 91

(10), 71 (5), 65 (43).


Experimental 225555

(4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3,3-dimetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4k)

La pirrolidina 4k (77 mg, 0.22 mmol) se


utilizando 3-metil-2-butenal (58 µL, 0.58 mmol),


µL, 2.32 mmol) y la imina 1a (200 mg, 0.76 mmol).

Rendimiento: 38%.


reacción).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.18-1.46 (m, 12H,

2xCO2CH2CH3+C(CH3)2); 2.91 (dd, 3H, J=8.3, 5.1 Hz, CHCHO); 3.20 (d, 1H,

J=4.7 Hz, NH); 4.16-4.43 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.03 (m, 1H, CH-Ph); 7.16-7.75

(m, 4H, Carom-H); 7.87 (m, 1H, Carom-H); 9.22 (d, 1H, J=5.1 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 21.0 (C(CH3)2); 26.1 (C(CH3)2); 47.9 (C(CH3)2); 59.4 (CHCHO);

61.4 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 63.5 (CH-Ph); 77.4 (C(CO2Et)2); 126.8

(Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.3 (Carom-H); 139.4 (Carom-C); 170.5 (CO2Et); 171.0

(CO2Et); 204.2 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3351 (NH); 1729 (CO).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

4k

225566 Capítulo 5

EM (IE) m/z (%): 347 (1, M+), 274 (100), 201 (42), 175 (15), 116 (6), 91

(4).

(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4l)

La pirrolidina 4l (221 mg, 0.64 mmol) se preparó de



(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1b

(208 mg, 0.75 mmol).

Rendimiento: 91%.


reacción).


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.21 (s, 3H,

CH3-Carom); 2.77-2.92 (m, 2H, CHCH3+NH); 3.25 (m, 1H, CHCHO); 4.13-4.37

(m, 4H, CO2CH2CH3); 5.27 (d, 1H, J=9.3 Hz, CH-Ar); 6.98-7.20 (m, 3H, Carom-H);

7.65 (d, 1H, J=7.1 Hz, Carom-H); 8.86 (d, 1H, J=4.4 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 15.0 (CHCH3); 19.4 (CHCH3); 38.9 (Carom-CH3); 57.5 (CHCHO);

59.3 (CH-Ar); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 126.2

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4l

Experimental 225577

(Carom-H); 126.5 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 130.4 (Carom-H); 134.6 (Carom-C);

137.5 (Carom-C); 169.4 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.2 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 347 (6, M+), 274 (100), 228 (9), 200 (13), 172 (8), 157

(9), 131 (10), 105 (7), 91 (4).


(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(p-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4m)

La pirrolidina 4m (225 mg, 0.62 mmol) se


utilizando trans-crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol),


µl, 2.80 mmol) y la imina 1c (220 mg, 0.75 mmol).

Rendimiento: 88%.




NH); 3.28 (m, 1H, CHCH3); 3.76 (s, 3H, CH3O); 4.15-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3);

5.07 (d, 1H, J=9.4 Hz, CH-Ar); 6.78 (d, 2H, J=8.7 Hz, Carom-H); 7.23 (d, 2H, J=8.7

Hz, Carom-H); 9.02 (d, 1H, J=3.4 Hz, CHO).

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

MeO

4m

225588 Capítulo 5


(CO2CH2CH3); 15.1 (CHCH3); 38.6 (CHCH3); 55.2 (CH3O); 60.6 (CHCHO); 60.9

(CH-Ar); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 114.0 (Carom-

H); 128.2 (Carom-H); 131.9 (Carom-C); 159.1 (Carom-O); 169.6 (CO2Et); 171.7

(CO2Et); 201.6 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1726 (CO).

EM (IE) m/z (%): 363 (1, M+), 290 (100), 218 (47), 135 (13), 91 (6), 77 (7),

63 (9).


(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(o-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4n)

La pirrolidina 4n (218 mg, 0.60 mmol) se preparó



(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1d

(205 mg, 0.75 mmol).

Rendimiento: 86%.


RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.10 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.22-

1.36 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.85-3.04 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.15 (m, 1H,

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

OMe

4n

Experimental 225599

CHCH3); 3.74 (s, 3H, CH3O); 4.18-4.39 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.30 (d, 1H, J=9.0

Hz, CH-Ar); 6.74-6.83 (m, 1H, Carom-H); 6.87-6.99 (m, 1H, Carom-H); 7.15-7.26

(m, 1H, Carom-H); 7.50-7.60 (m, 1H, Carom-H); 8.96 (d, 1H, J=4.6 Hz, CHO).


14.8 (CO2CH2CH3); 38.8 (CHCH3); 55.0 (CH-Ar); 55.6 (CHCHO); 59.4 (CH3O);

61.6 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 74.9 (C(CO2Et)2); 109.7 (Carom-H); 120.7

(Carom-H); 127.5 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.6 (Carom-C); 155.8 (Carom-O);

169.8 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.7 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1726 (CO).

EM (IE) m/z (%): 363 (1, M+), 290 (100), 219 (15), 206 (15), 188 (12), 172

(12), 149 (12), 132 (15), 91 (12).


(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (4o)

La pirrolidina 4o (247 mg, 0.65 mmol) se



(S)-α,α-difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O

(50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1e (230 mg, 0.75

mmol).

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4o

O

O

226600 Capítulo 5

Rendimiento: 93%.


reacción).


1.32 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.84 (dtap, 1H, J=9.3, 3.4 Hz, CHCHO); 3.00 (sa, 1H,

NH); 3.24 (m, 1H, CHCH3); 4.14-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.03 (d, 1H, J=9.3

Hz, CH-Ar); 5.89 (s, 2H, OCH2O); 6.63-6.85 (m, 3H, Carom-H); 9.04 (d, 1H, J=3.4

Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 15.1 (CHCH3); 38.5 (CHCH3); 60.7 (CHCHO); 60.9 (CH-Ar);

61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 74.0 (C(CO2Et)2); 101.1 (OCH2O); 107.5

(Carom-H); 108.2 (Carom-H); 120.2 (Carom-H); 134.0 (Carom-C); 147.0 (Carom-O);

148.0 (Carom-O); 169.5 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.4 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3342 (NH); 1727 (CO).

EM (IE) m/z (%): 377 (14, M+), 307 (21), 304 (100), 258 (13), 233 (37),

202 (17), 191 (18), 114 (9), 77 (10).


Experimental 226611

(3R,4R,5S)-(3,5-Dimetoxifenil)-4-formil-3-metil-5-pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4p)

La pirrolidina 4p (252 mg, 0.64 mmol) se




(50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1f (242 mg, 0.75

mmol).

Rendimiento: 91%.


reacción).


1.31 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.84 (dtap, 1H, J=9.4, 3.6 Hz, CHCHO); 3.03 (sa, 1H,

NH); 3.15-3.31 (m, 1H, CHCH3); 3.70 (s, 6H, CH3O); 4.13-4.35 (m, 4H,

CO2CH2CH3); 4.98 (d, 1H, J=9.4 Hz, CH-Ar); 6.27 (t, 1H, J=2.2 Hz, Carom-H);

6.45 (d, 2H, J=2.2 Hz, Carom-H); 8.99 (d, 1H, J=3.6 Hz, CHO).


14.9 (CO2CH2CH3); 38.6 (CHCH3); 55.3 (CH3O); 60.6 (CHCHO); 61.1 (CH-Ar);


(Carom-H); 142.6 (Carom-C); 161.0 (Carom-O); 169.5 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.2

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3355 (NH); 1727 (CO).

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

MeO

MeO4p

226622 Capítulo 5

EM (IE) m/z (%): 393 (18, M+), 320 (100), 302 (9), 292 (8), 281 (8), 250

(12), 218 (11), 207 (19), 191 (7), 146 (21), 101 (17), 91 (32).


(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4q)

La pirrolidina 4q (182 mg, 0.52 mmol) se




µl, 2.80 mmol) y la imina 1g (211 mg, 0.75 mmol).

Rendimiento: 74%.


reacción).



NH); 3.15-3.30 (m, 1H, CHCH3); 4.07-4.32 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.07 (d, 1H,

J=9.4 Hz, CH-Ar); 6.81-6.98 (m, 2H, Carom-H); 7.18-7.30 (m, 2H, Carom-H); 8.98

(d, 1H, J=3.5 Hz, CHO).



NH

CO2Et

CO2Et

OHC

F

4q

Experimental 226633

60.7 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 115.6 (d, JC-F=21.4 Hz,

Carom-H); 128.7 (d, JC-F=8.0 Hz, Carom-H); 135.7 (d, JC-F=2.7 Hz, Carom-C); 162.5 (d,

JC-F=247.4 Hz, Carom-F); 169.5 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.2 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3342 (NH); 1727 (CO).

EM (IE) m/z (%): 351 (1, M+), 281 (5), 278 (100), 232 (15), 207 (11), 204

(22), 176 (15), 161 (10), 134 (11), 108 (13).

EMAR: Calculado para C18H22FNO5 [M+]: 351.1482. Encontrado:

351.1491.

(3R,4R,5S)-5-(o-Fluorofenil)-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4r)

La pirrolidina 4r (177 mg, 0.50 mmol) se preparó



(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80 mmol) y la imina

1h (211 mg, 0.75 mmol).

Rendimiento: 72%.


reacción).

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

F4r

226644 Capítulo 5


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.00 (dtap, 1H,

J=3.1, 8.7 Hz, CHCHO); 3.81 (m, 1H, CHCH3); 4.17-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3);

5.37 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-Ar); 6.98 (t, 1H, J=3.3 Hz, Carom-H); 7.12 (t, 1H, J=4.2

Hz, Carom-H); 7.25 (m, 1H, Carom-H); 7.52 (m, 1H, Carom-H); 9.14 (d, 1H, J=3.3 Hz,

CHO).



61.9 (CO2CH2CH3); 62.4 (CO2CH2CH3); 74.8 (C(CO2Et)2); 114.9 (d, JC-F=21.4 Hz,

Carom-H); 124.3 (d, JC-F=2.0 Hz, Carom-C); 124.8 (d, JC-F=8.0 Hz, Carom-H); 128.1 (d,

JC-F=10.4 Hz, Carom-H); 131.2 (d, JC-F=34.0 Hz, Carom-H); 160.2 (d, JC-F=249.7 Hz,

Carom-F); 168.0 (CO2Et); 168.7 (CO2Et); 201.7 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3345 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 351 (1, M+), 278 (100), 232 (19), 207 (23), 204 (19), 176

(14), 149 (15), 135 (10), 109 (15).

EMAR: Calculado para C18H22FNO5 [M+]: 351.1482. Encontrado:

351.1475.

Experimental 226655

(3R,4R,5S)-4-Formil-5-(2-furil)-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4s)

La pirrolidina 4s (190 mg, 0.59 mmol) se preparó


crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-

difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80

mmol) y la imina 1i (190 mg, 0.75 mmol).

Rendimiento: 84%.


reacción).


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.99 (m, 1H,

CHCHO); 3.14 (sa, 1H, NH); 3.29 (m, 1H, CHCH3); 4.12-4.40 (m, 4H,

CO2CH2CH3); 5.01 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-fur); 6.15-6.38 (m, 2H, Carom-H); 7.28

(d, 1H, J=11.7 Hz, Carom-H); 9.24 (d, 1H, J=3.1 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 14.6 (CHCH3); 39.0 (CHCH3); 55.4 (CHCHO); 60.6 (CH-fur);


(Carom-H); 142.4 (Carom-C); 153.6 (Carom-O); 169.9 (CO2Et); 171.3 (CO2Et); 200.3

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3342 (NH); 1727 (CO).

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

O

4s

226666 Capítulo 5

EM (IE) m/z (%): 323 (1, M+), 250 (100), 204 (7), 176 (15), 148 (8), 105

(4), 91 (7).


(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-3-metil-5-(1-propen-1-il)pirrolidina-2,2-

dicarboxilato de dietilo (4t)

La pirrolidina 4t (119 mg, 0.40 mmol) se preparó de



(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1j

(171 mg, 0.75 mmol).

Rendimiento: 57%.



6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.64 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH3CH=CH); 2.73-2.91 (m,

2H, CHCHO+NH); 3.14 (m, 1H, CHCH3); 4.09-4.30 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.34

(tap, 1H, J=8.4 Hz, CHCH=CH); 5.33 (m, 1H, CH=CHCH3); 5.67 (m, 1H,

CHCH=CH); 9.58 (d, 1H, J=2.7 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 15.0 (CHCH3); 17.6 (CH3CH=CH); 38.9 (CHCH3); 60.3

(CHCHO); 60.8 (CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 74.7

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4t

Experimental 226677

(C(CO2Et)2); 128.9 (CH=CHCH3); 129.6 (CHCH=CH); 170.2 (CO2Et); 171.3

(CO2Et); 201.7 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3339 (NH); 1725 (CO).

EM (IE) m/z (%): 297 (4, M+), 224 (100), 178 (9), 150 (16), 122 (12), 107

(8), 95 (8), 80 (11), 55 (7).


(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dimetilo

(28a)

La pirrolidina 28a (157 mg, 0.51 mmol) se


utilizando trans-crotonaldehído (55 µl, 0.65 mmol), (S)-

α,α-difenilprolinol (34 mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL,

2.60 mmol) y la imina 27 (200 mg, 0.85 mmol).

Rendimiento: 79%.

endo/exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de

reacción).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=7.4 Hz, CHCH3); 2.92

(dtap, 1H, J=9.4, 3.4 Hz, CHCHO); 3.31 (m, 1H, CHCH3); 3.78 (s, 3H, CO2CH3);

3.81 (s, 3H, CO2CH3); 5.12 (d, 1H, J=9.4 Hz, CH-Ph); 7.25-7.29 (m, 5H, Carom-H);

9.00 (d, 1H, J=3.4 Hz, CHO).

NH

CO2Me

CO2Me

Ph

OHC

28a

226688 Capítulo 5

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.9 (CHCH3); 38.7 (CHCH3); 52.5

(CHCHO); 52.7(CH-Ph); 60.6 (CO2CH3); 61.0 (CO2CH3); 75.0 (C(CO2Me)2);

127.2 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 139.7 (Carom-C); 169.9

(CO2Me); 172.0 (CO2Me); 201.1 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3340 (NH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 305 (M+, 3), 246 (100), 214 (14), 186 (20), 175 (18), 158

(13), 143 (19), 91 (11).


(3R,4R,5S)-3-Etil-5-fenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dimetilo

(28b)



2-pentenal (67 µL, 0.65 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (34

mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL, 2.60 mmol) y la imina 27

(200 mg, 0.85 mmol).

Rendimiento: 62%.


RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH2CH3); 1.24

(m, 1H, CHaHbCH3); 1.83 (m, 1H, CHaHbCH3); 2.87-3.03 (m, 2H, CHCHO+NH);

3.23 (m, 1H, CHCH2CH3); 3.79 (s, 3H, CO2CH3); 3.83 (s, 3H, CO2CH3); 5.14 (dd,

NH

CO2Me

CO2Me

OHC

28b

Ph

Experimental 226699

1H, J=9.1, 4.1 Hz, CH-Ph); 7.19-7.39 (m, 5H, Carom-H); 9.05 (d, 1H, J=4.1 Hz,

CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.8 (CHCH2CH3); 23.7 (CHCH2CH3);

45.8 (CHCH2CH3); 52.5 (CO2CH3); 52.9 (CO2CH3); 59.1 (CHCHO); 62.0 (CH-

Ph); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 138.8

(Carom-C); 170.1 (CO2Me); 172.2 (CO2Me); 202.0 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3352 (NH); 1735 (CO).

EM (IE) m/z (%): 319 (3, M+), 290 (6), 260 (100), 235 (14), 200 (15), 175

(21), 143 (19), 116 (12).

(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-iso-propil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dimetilo (28c)

La pirrolidina 28c (109 mg, 0.33 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-4-

metil-2-pentenal (80 µL, 0.65 mmol), (S)-α,α-


mmol) y la imina 27 (200 mg, 0.85 mmol).

Rendimiento: 50%.

endo:exo: 92:8 (Calculado por análisis de RMN-1H

del crudo de reacción).

NH

CO2Me

CO2Me

OHC

28c

Ph

227700 Capítulo 5


(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 2.09 (m, 1H, CHCH(CH3)2); 2.95-3.12 (m, 2H,

CHCHO+NH); 3.36 (dd, 2H, J=7.7, 4.7 Hz, CHCH(CH3)2); 3.81 (s, 3H, CO2CH3);

3.83 (s, 3H, CO2CH3); 5.07 (dd, 1H, J=9.1, 4.7 Hz, CH-Ph); 7.19-7.39 (m, 5H,

Carom-H); 9.05 (d, 1H, J=4.7 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 19.0 (CH(CH3)2); 23.3 (CH(CH3)2); 27.6

(CH(CH3)2); 50.1 (CHCH(CH3)2); 52.8 (CO2CH3); 53.0 (CO2CH3); 55.6

(CHCHO); 62.6 (CH-Ph); 74.6 (C(CO2Me)2); 127.2 (Carom-H); 127.8 (Carom-H);

129.0 (Carom-H); 138.6 (Carom-C); 170.2 (CO2Me); 172.5 (CO2Me); 202.4 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3352 (NH); 1735 (CO).

EM (IE) m/z (%): 333 (1, M+), 304 (4), 290 (4), 274 (100), 235 (8), 175

(16), 143 (17), 91 (13).

(3S,4R,5S)-3,5-Difenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dimetilo (28d)

La pirrolidina 28d (113 mg, 0.31 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general utilizando

cinamaldehído (82 µL, 0.65 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol

(34 mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL, 2.60 mmol) y la imina 27

(200 mg, 0.85 mmol).

Rendimiento: 47%.


NH

CO2Me

CO2Me

OHC Ph

28d

Ph

Experimental 227711

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 3.23 (s, 3H, CO2CH3); 3.57 (dtap, 1H,

J=8.4, 3.2 Hz, CHCHO); 3.83 (s, 3H, CO2CH3); 4.82 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-Ph);

5.44 (dd, 1H, J=8.4, 4.6 Hz, CH-Ph); 7.19-7.46 (m, 10H, Carom-H); 9.08 (d, 1H,

J=3.2 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 48.5 (CH-Ph); 52.3 (CO2CH3); 53.0

(CO2CH3); 59.9 (CHCHO); 63.0 (CH-Ph); 77.0 (C(CO2Me)2); 127.1 (Carom-H);


H); 137.3 (Carom-C); 138.9 (Carom-C); 169.9 (CO2Me); 171.9 (CO2Me); 200.4

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3368 (NH); 1732 (CO).

EM (IE) m/z (%): 367 (2, M+), 338 (1), 308 (100), 290 (4), 248 (7), 220

(14), 176 (7), 131 (16), 116 (22).

(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-(2-furil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dimetilo (28e)


acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-3-(2-

furil)acroleína (82 mg, 0.65 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol

(34 mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL, 2.60 mmol) y la imina 27

(200 mg, 0.85 mmol).

Rendimiento: 50%.

NH

CO2Me

CO2Me

OHC

28e

Ph

O

227722 Capítulo 5


RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 3.22 (sa, 1H, NH); 3.47 (s, 3H,

CO2CH3); 2.56 (ddd, 1H, J=8.9, 7.7, 2.6 Hz, CHCHO); 3.81 (s, 3H, CO2CH3); 4.88

(d, 1H, J=7.7 Hz, CH-Ph); 5.36 (d, 1H, J=8.9 Hz, CH-fur); 6.29 (d, 2H, J=1.3 Hz,

Carom-H); 7.20-7.43 (m, 7H, Carom-H); 9.07 (d, 1H, J=2.6 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 42.6 (CH-fur); 53.1 (CO2CH3); 53.1

(CO2CH3); 58.0 (CHCHO); 62.3 (CH-Ph); 74.8 (C(CO2Me)2); 108.8 (Carom-H);


C); 142.2 (Carom-H); 150.7 (Carom-C); 169.4 (CO2Me); 171.5 (CO2Me); 199.8

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3349 (NH); 1736 (CO).

EM (IE) m/z (%): 357 (4, M+), 328 (2), 298 (100), 248 (8), 235 (79), 210

(19), 175 (63), 143 (25), 116 (29), 106 (24), 90 (17).

3.1.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4a-t, 28a-e. Síntesis de los

alcoholes 5a-t, 29a-e


Se adicionó NaBH4 (4.00 mmol) a una disolución del correspondiente

aducto 4 ó 28 en MeOH (3 mL) a 0oC. Tras agitar durante 30 minutos a esta

temperatura, se añadió una disolución saturada de NH4Claq.. (3 mL) y CH2Cl2 (5

mL) y se mantuvo agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla

se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron con

Experimental 227733

Na2SO4 anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los

alcoholes 5 ó 29 fueron obtenidos tras purificación por cromatografía flash en

columna (hexanos:AcOEt 1:1) como aceites incoloros.

(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5a)

La reducción de 4a (183 mg, 0.55 mmol) según el

procedimiento general utilizando NaBH4 (85 mg, 2.20 mmol)

proporcionó el alcohol 5a como un aceite incoloro (171 mg,

0.51 mmol).

Rendimiento: 93%.

ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD,

n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario

(3R,4R,5S): 12.97 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 15.17 min).

[αααα]D20= −46.2 (c=1.0, CHCl3).



CHCH2OH); 2.94 (m, 1H, CHCH3); 3.00 (sa, 1H, OH o NH); 3.19 (dd, 1H,

J=11.3, 7.3 Hz, CHaHbOH); 3.35 (dd, 1H, J=11.3, 5.3 Hz, CHaHbOH); 4.15-4.36

(m, 4H, CO2CH2CH3); 4.86 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-Ph); 7.16-7.42 (m, 5H, Carom-H).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO

5a

227744 Capítulo 5


(CO2CH2CH3); 15.7 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.6 (CHCH2OH); 61.5 (CH2OH);

61.7 (CO2CH2CH3); 61.9 (CH-Ph); 75.0 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-H); 127.3

(Carom-H); 128.4 (Carom-H); 141.5 (Carom-C); 170.7 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3366 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 335 (1, M+), 289 (5), 262 (12), 245 (46), 216 (67), 172

(62), 156 (52), 143 (27), 129 (85), 117 (100), 106 (17), 91 (48), 77 (14), 55 (10).

Análisis elemental: Calculado para C18H25NO5: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.18.

Encontrado: C, 64.42; H, 7.49; N, 4.23.

(3R,4R,5S)-3-Etil-5-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(5b)

La reducción de 4b (203 mg, 0.58 mmol) según el

procedimiento general utilizando NaBH4 (90 mg, 2.32

mmol) proporcionó el alcohol 5b como un aceite incoloro

(186 mg, 0.53 mmol).

Rendimiento: 91%.

ee.: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel

OD, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario


[αααα]D20= −69.4 (c=1.0, CH2Cl2).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO

5b

Experimental 227755


1.31 (t, 6H, J=7.1 Hz,CO2CH2CH3); 1.43 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 1.67 (m, 1H,

CHCHaHbCH3); 2.30 (m, 1H, CHCH2OH); 2.87 (m, 1H, CHCH2CH3); 3.06 (sa,

1H, OH o NH); 3.18-4.42 (m, 2H, CH2OH); 4.15-4.40 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.88

(d, 1H, J=7.0 Hz, CH-Ph); 7.20-7.48 (m, 5H, Carom-H).


14.2 (CO2CH2CH3); 23.5 (CHCH2CH3); 46.9 (CHCH2CH3); 49.3 (CHCH2OH);

61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.2 (CH-Ph); 62.5 (CH2OH); 74.7


170.9 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3357 (NH+OH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 349 (3, M+), 259 (16), 230 (100), 216 (14), 186 (29), 156

(35), 143 (37), 117 (46), 106 (7), 91 (22), 77 (6).


Encontrado: C, 65.38; H, 7.86; N, 3.94.

(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5c)

La reducción de 4c (200 mg, 0.55 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5c como un aceite incoloro

(191 mg, 0.53 mmol).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO

5c

227766 Capítulo 5

Rendimiento: 95%.

ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-

propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 11.64

min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 13.55 min).

[αααα]D20= −57.2 (c=1.0, CHCl3).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.92 (t, 3H, J=6.3 Hz, CHCH2CH2CH3);

1.17-1.33 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.33-1.60 (m, 4H, CHCH2CH2CH3); 2.17-2.31

(m, 1H, CHCH2OH); 2.84-3.00 (m, 2H, OH o NH+CH(CH2)2CH3); 3.15-3.34 (m,

2H, CH2OH); 4.14-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.84 (d, 1H, J=7.1 Hz, CH-Ph);

7.16-7.44 (m, 5H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CH(CH2)2CH3); 14.2

(CO2CH2CH3); 14.4 (CO2CH2CH3); 21.5, 32.9 (CHCH2CH2CH3); 44.9

(CH(CH2)2CH3); 49.7 (CHCH2OH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.2

(CH-Ph); 62.4 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 126.9 (Carom-H); 127.2 (Carom-H);

128.4 (Carom-H); 140.5 (Carom-C); 170.9 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3360 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 363 (2, M+), 317 (3), 273 (19), 244 (53), 230 (100), 216

(21), 200 (56), 156 (47), 143 (25), 128 (22), 117 (68), 91 (29).


Encontrado: C, 66.12; H, 8.11; N, 3.77.

Experimental 227777

(3R,4R,5S)-3-Butil-5-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5d)

La reducción de 4d (223 mg, 0.59 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5d como un aceite incoloro

(208 mg, 0.55 mmol).

Rendimiento: 93%.

ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel

OD, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el

isómero mayoritario (3R,4R,5S): 11.21 min; tR para el isómero minoritario

(3S,4S,5R): 12.46 min).

[αααα]D20= −62.5 (c=1.0, CHCl3).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=6.4 Hz, CH(CH2)3CH3);

1.20-1.37 (m, 10H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2(CH2)2CH3); 1.38-1.49 (m, 2H,

CHCH2(CH2)2CH3); 1.56 (m, 1H, OH o NH); 2.27 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 2.88-

3.00 (m, 2H, CHCH2OH+OH o NH); 3.18-3.36 (m, 2H, CH2OH); 4.14-4.36 (m,

4H, CO2CH2CH3); 4.86 (d, 1H, J=7.0 Hz, CH-Ph); 7.18-7.45 (m, 5H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 14.2 (CH(CH2)3CH3); 22.6, 28.1, 30.7 (CH(CH2)3CH3); 45.2

(CH(CH2)3CH3); 49.8 (CHCH2OH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.3 (CO2CH2CH3); 62.3

(CH-Ph); 62.4 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 126.9 (Carom-H); 127.3 (Carom-H);


NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO

5d

227788 Capítulo 5

IR (Film, cm-1): 3440 (NH+OH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 359 (1, M+-H2O), 206 (100), 189 (15), 147 (33), 117 (12),

91 (21).


Encontrado: C, 66.77; H, 8.34; N, 3.65.

(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5e)

La reducción de 4e (207 mg, 0.57 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5e como un aceite incoloro

(185 mg, 0.51 mmol).

Rendimiento: 89%.




[αααα]D20= −74.7 (c=1.0, CHCl3).


(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.25-1.40 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.61 (sa, 1H, OH o

NH); 2.26 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.40 (m, 1H, CHCH2OH); 2.96-3.04 (m+sa, 2H,

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO

5e

Experimental 227799

CHCH(CH3)2+OH o NH); 3.34 (d, 2H, J=5.4 Hz, CH2OH); 4.17-4.39 (m, 4H,

CO2CH2CH3); 4.82 (d, 1H, J=7.1 Hz, CH-Ph); 7.20-7.49 (m, 5H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 17.7 (CH(CH3));

23.7 (CH(CH3)2); 27.1 (2CH(CH3)2); 45.3 (CHCH(CH3)2); 51.0 (CHCH2OH); 61.7

(CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 63.5 (CH-Ph); 63.6 (CH2OH); 74.0


170.6 (CO2Et); 172.6 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3437 (NH+OH); 1726 (CO).

EM (IE) m/z (%): 363 (1, M+), 272 (7), 230 (100), 216 (11), 200 (11), 156

(32), 143 (16), 117 (26), 91 (12).


Encontrado: C, 65.97; H, 8.11; N, 3.91.

(3S,4R,5S)-3,5-Difenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(5g)

La reducción de 4g (205 mg, 0.52 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5g como un aceite incoloro

(181 mg, 0.46 mmol).

Rendimiento: 88%.

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

Ph

5g

HO

228800 Capítulo 5

ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-

propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3S,4R,5S): 21.18

min; tR para el isómero minoritario (3R,4S,5R): 24.38 min).

[αααα]D20= −37.6 (c=1.0, CHCl3).


1.24 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.98 (m, 1H, CH-Ph); 3.07-3.38 (m, 3H,

CHCH2OH+NH+OH); 3.49 (m, 1H, CHaHbOH); 3.87 (m, 1H, CHaHbOH); 4.16-

4.40 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.17 (d, 1H, J=8.1 Hz, CH-Ph); 7.15-7.50 (m, 10H,

Carom-H).


(CO2CH2CH3); 50.5 (CH-Ph); 61.5 (CHCH2OH); 61.6 (CH-Ph); 62.0

(CO2CH2CH3); 63.0 (CH2OH); 76.6 (C(CO2Et)2); 127.1 (Carom-H); 127.2 (Carom-


(Carom-C); 141.1 (Carom-C); 170.2 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3368 (NH+OH); 1726 (CO).

EM (IE) m/z (%): 351 (5, M+-EtOH), 307 (18), 278 (19), 234 (41), 218 (16),

191 (36), 129 (23), 117 (100), 91 (21).


Encontrado: C, 69.43; H, 6.83; N, 3.44.

Experimental 228811

(3S,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-(p-nitrofenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5h)

La reducción de 4h (231 mg, 0.53 mmol) según

el procedimiento general utilizando NaBH4 (82 mg, 2.12

mmol) proporcionó el alcohol 5j como un aceite

incoloro (202 mg, 0.46 mmol).

Rendimiento: 87%.


propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero minoritario (3R,4S,5R): 24.75

min; tR para el isómero mayoritario (3S,4R,5S): 27.52 min).

[αααα]D20= −27.7 (c=1.0, CHCl3).


1.27 (t, 3H, J=8.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.96 (m, 1H, CHCH2OH); 3.15 (sa, 1H, OH o

NH); 3.27 (m+sa, 2H, CH-Ar+OH o NH); 3.54 (m, 1H, CHaHbOH); 3.94 (m, 1H,

CHaHbOH); 4.14-4.39 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.15 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-Ph);

7.20-7.47 (m, 5H, Carom-H); 7.55 (d, 2H, J=7.2 Hz, Carom-H); 8.14 (d, 2H, J=7.2

Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 50.2 (CH-Ar); 50.4 (CHCH2OH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.8

(CO2CH2CH3); 62.0 (CH-Ph); 62.7 (CH2OH); 76.5 (C(CO2Et)2); 123.3 (Carom-H);


C); 146.5 (Carom-C); 147.1 (Carom-N); 169.8 (CO2Et); 171.4 (CO2Et).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO

NO2

5h

228822 Capítulo 5

IR (Film, cm-1): 3364 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 442 (1, M+), 400 (15), 355 (40), 341 (24), 281 (79), 267

(29), 219 (100), 207 (92), 191 (25), 155 (20), 149 (42), 127 (29); 115 (38); 97 (23),

88 (28), 73 (62).

Análisis elemental: Calculado para C23H26N2O7: C, 62.43; H, 5.92; N, 6.33.

Encontrado: C, 62.41; H, 6.04; N, 6.28.

(3S,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-(p-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5i)

La reducción de 4i (177 mg, 0.42 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5i como un aceite incoloro

(160 mg, 0.37 mmol).

Rendimiento: 90%.

ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-

propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero minoritario (3R,4S,5R): 34.91

min; tR para el isómero mayoritario (3S,4R,5S): 39.76 min).

[αααα]D20= −45.8 (c=1.0, CHCl3).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83 (t, 3H, J=7.1, Hz CO2CH2CH3);

1.25 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.94 (m, 1H, CHCH2OH); 3.10-3.37 (m, 3H,

CH-Ar+NH+OH); 3.56 (m, 1H, CHaHbOH); 3.79 (s, 3H, CH3O); 3.92 (m, 1H,

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO

OMe

5i

Experimental 228833

CHaHbOH); 4.05-4.40 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.14 (d, 1H, J=8.2 Hz, CH-Ph); 6.82

(d, 2H, J=8.7 Hz, Carom-H); 7.20-7.49 (m, 7H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 49.7 (CH-Ar); 50.4 (CHCH2OH); 55.3 (CH3O); 61.5

(CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.0 (CH2OH); 62.8 (CH-Ph); 76.6

(C(CO2Et)2); 113.7 (Carom-H); 127.2 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.5 (Carom-H);

129.8 (Carom-H); 130.4 (Carom-C); 141.4 (Carom-C); 158.8 (Carom-O); 170.3 (CO2Et);

172.1 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3364 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 427 (20, M+), 400 (17), 354 (85), 341 (31), 281 (97), 266

(35), 263 (61), 221 (46), 207 (100), 189 (39), 155 (30), 147 (63); 141 (30), 117

(43), 111 (37), 91 (22), 71 (46).


Encontrado: C, 67.55; H, 6.86; N, 3.36.

(3R,4R,5S)-5-Fenil-3-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5j)

La reducción de 4j (225 mg, 0.58 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5j como un aceite incoloro

(204 mg, 0.53 mmol). NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO O

5j

228844 Capítulo 5

Rendimiento: 91%.




[αααα]D20= −7.9 (c=1.0, CHCl3).


1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.92 (m, 1H, CHCH2OH); 3.10-3.40 (m, 3H

CH-fur+OH+NH); 3.79 (m, 1H, CHaHbOH); 4.02 (m, 1H, CHaHbOH); 4.15-4.40

(m, 4H, CO2CH2CH3); 5.11 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-Ph); 6.21-6.35 (m, 2H, Carom-H);

7.20-7.46 (m, 6H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 44.7 (CH-fur); 49.0 (CHCH2OH); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.8

(CO2CH2CH3); 62.1 (CH-Ph); 62.5 (CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 108.3 (Carom-H);


H); 141.7 (Carom-C); 152.3 (Carom-C); 169.9 (CO2Et); 171.5 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3368 (NH+OH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 341 (21, M+-EtOH), 297 (42), 268 (12), 224 (19), 209

(10), 181 (20), 157 (25), 153 (11), 117 (100), 107 (24), 91 (14), 77 (12).


Encontrado: C, 65.04; H, 6.63; N, 3.57.

Experimental 228855

(4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3,3-dimetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5k)

La reducción de 4k (77 mg, 0.22 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5k como un aceite


Rendimiento: 54%.

ee: 62%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak ADH, n-hexano:2-

propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (4R,5S): 40.21

min; tR para el isómero minoritario (4S,5R): 31.61 min).

[αααα]D20= −19.8 (c=0.5, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.14 (s, 3H, C(CH3)2); 1.23-1.39 (m,

9H, 2xCO2CH2CH3+C(CH3)2); 2.66-2.82 (m, 2H, CHCH2OH+OH o NH); 3.22-

3.43 (m, 2H, CH2OH); 3.70 (sa, 1H, OH o NH); 4.14-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3);

4.87 (m, 1H, CH-Ph); 7.18-7.44 (m, 4H, Carom-H); 7.51 (d, 1H, J=7.3 Hz, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 19.6 (C(CH3)2);

20.6 (C(CH3)2); 53.1 (C(CH3)2); 58.0 (CHCH2OH); 60.4 (CH2OH); 61.1

(CO2CH2CH3); 61.3 (CO2CH2CH3); 63.6 (CH-Carom); 77.2 (C(CO2Et)2); 127.4

(Carom-H); 128.3 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 170.7 (CO2Et); 171.0 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3368 (NH+OH); 1731 (CO).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

HO

5k

228866 Capítulo 5

EM (IE) m/z (%): 349 (1, M+), 276 (100), 259 (7), 244 (8), 230 (8), 189 (9),

172 (9), 143 (10), 117 (43), 91 (10), 77 (4).

(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5l)

La reducción de 4l (207 mg, 0.60 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5l como un aceite incoloro

(189 mg, 0.54 mmol).

Rendimiento: 91%.




[αααα]D20= −71.7 (c=1.0, CHCl3).


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.48 (sa, 1H,

OH o NH); 2.20-2.36 (m, 4H, Carom-CH3+CHCH2OH); 2.84 (sa, 1H, OH o NH);

3.02 (m, 1H, CHCH3); 3.20 (m, 2H, CH2OH); 4.14-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3);

5.05 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH-Ar); 7.05-7.23 (m, 3H, Carom-H); 7.66 (d, 1H, J=7.5 Hz,

Carom-H).

NH

CO2Et

CO2Et

5l

HO

Experimental 228877


(CO2CH2CH3); 16.7 (CHCH3); 19.4 (Carom-CH3); 40.2 (CHCH3); 49.7

(CHCH2OH); 58.2 (CH-Ar); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.3

(CH2OH); 74.4 (C(CO2Et)2); 126.0 (Carom-H); 126.4 (Carom-H); 126.9 (Carom-H);

130.2 (Carom-H); 135.2 (Carom-C); 138.8 (Carom-C); 170.7 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3355 (NH+OH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 349 (2, M+), 276 (100), 230 (7), 203 (12), 184 (10), 170

(5), 157 (9), 131 (14), 105 (9), 91 (6).


Encontrado: C, 65.23; H, 7.75; N, 3.96.

(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(p-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5m)

La reducción de 4m (198 mg, 0.53 mmol)

según el procedimiento general utilizando NaBH4 (80

mg, 2.12 mmol) proporcionó el alcohol 5m como un

aceite incoloro (182 mg, 0.50 mmol).

Rendimiento: 95%.

ee: 84%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJ, n-hexano:2-propanol

80:20, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 8.80 min; tR

para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 10.94 min).

NH

CO2Et

CO2Et

MeO5m

HO

228888 Capítulo 5

[αααα]D20= −38.2 (c=1.0, CHCl3).


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.23 (m, 1H

CHCH2OH); 2.88 (m, 1H, CHCH3); 3.00 (sa, 1H, OH o NH); 3.15-3.41 (m, 2H,

CH2OH); 3.78 (s, 3H, CH3O); 4.14-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.81 (d, 1H, J=8.2

Hz, CH-Ar); 6.87 (d, 2H, J=8.2 Hz, Carom-H); 7.21 (d, 2H, J=8.2 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 15.6 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.4 (CHCH2OH); 55.2 (CH3O);

61.3 (CH-Ar); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CH2OH); 74.9

(C(CO2Et)2); 113.8 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 133.4 (Carom-C); 158.8 (Carom-O);

170.7 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3355 (NH+OH); 1727 (CO).

EM (IE) m/z (%): 319 (13), 275 (39), 260 (23), 246 (22), 201 (40), 186 (30),

161 (17), 154 (16), 146 (100), 135 (34), 121 (30), 91 (19), 77 (11).


Encontrado: C, 62.41; H, 7.37; N, 3.88.

Experimental 228899

(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(o-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5n)

La reducción de 4n (195 mg, 0.54 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5n como un aceite incoloro

(176 mg, 0.48 mmol).

Rendimiento: 90%.


OJ, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario

(3R,4R,5S: 11.79 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 13.57 min).

[αααα]D20= −33.7 (c=1.0, CHCl3).



OH o NH); 2.42 (m, 1H, CHCH2OH); 2.85 (m, 1H, CHCH3); 3.03 (sa, 1H, OH o

NH); 3.11 (m, 1H, CHaHbOH); 3.30 (m, 1H, CHaHbOH); 3.82 (s, 3H, CH3O);

4.13-4.39 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.17 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-Ar); 6.81-7.02 (m,

2H, Carom-H); 7.23 (m, 1H, Carom-H); 7.48 (m, 1H, Carom-H).



55.7 (CH-Ar); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.1 (CH2OH); 74.9


130.2 (Carom-C); 156.0 (Carom-O); 170.8 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).

NH

CO2Et

CO2EtHO

OMe

5n

229900 Capítulo 5

IR (Film, cm-1): 3350 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 319 (15, M+-EtOH), 275 (99), 260 (85), 246 (49), 202

(67), 186 (41), 172 (20), 147 (100), 134 (20), 121 (26), 91 (49).


Encontrado: C, 62.37; H, 7.38; N, 3.79.

(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(3,4-metilenodioxifenil)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (5o)

La reducción de 4o (215 mg, 0.57 mmol)


mg, 2.28 mmol) proporcionó el alcohol 5o como un


Rendimiento: 92%.

ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJ, n-hexano:2-



[αααα]D20= −25.9 (c=1.0, CHCl3).



OH o NH); 2.18 (m, 1H CHCH2OH); 2.85 (m, 1H, CHCH3); 2.97 (sa, 1H, OH o

NH); 3.18 (dd, 1H, J=11.2, 7.3 CHaHbOH); 3.33 (dd, 1H, J=11.2, 5.1 CHaHbOH);

NH

CO2Et

CO2EtHO

5o

O

O

Experimental 229911

4.10-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.75 (d, 1H, J=8.1 Hz, CH-Ar); 5.89 (s, 2H,

OCH2O); 6.64-6.91 (m, 3H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 15.6 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.4 (CHCH2OH); 61.4 (CH2OH);

61.5 (CH-Ar); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 74.9 (C(CO2Et)2); 101.0

(OCH2O); 107.8 (Carom-H); 108.0 (Carom-H); 120.1 (Carom-H); 135.6 (Carom-C);

146.6 (Carom-O); 147.7 (Carom-O); 170.6 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3350 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 379 (3, M+), 306 (100), 242 (14), 233 (26), 214 (12), 201

(10), 193 (37), 187 (13), 159 (26), 148 (10), 134 (16), 130 (6).


Encontrado: C, 60.05; H, 6.71; N, 3.62.

(3R,4R,5S)-5-(3,5-Dimetoxifenil)-4-hidroximetil-3-metil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (5p)

La reducción de 4p (200 mg, 0.51 mmol)

según el procedimiento general utilizando NaBH4

(77 mg, 2.04 mmol) proporcionó el alcohol 5p como

un aceite incoloro (187 mg, 0.47 mmol).

Rendimiento: 93%.

ee: 94%, calculado por HPLC (Columna

Chiralcel OJ, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero

NH

CO2Et

CO2EtHO

MeO

MeO 5p

229922 Capítulo 5

minoritario (3S,4R,5R): 46.07 min; tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S):

54.39 min).

[αααα]D20= −33.4 (c=1.0, CHCl3).



OH o NH); 2.18 (m, 1H, CHCH3); 2.89 (m, 1H, CHCH2OH); 3.00 (sa, 1H, OH o

NH); 3.21 (dd, 1H, J=11.6, 6.9 CHaHbOH); 3.55 (dd, 1H, J=11.6, 5.3 CHaHbOH);

3.76 (s, 6H, CH3O); 4.11-4.31 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.76 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-

Ar); 6.31 (m, 1H, Carom-H); 6.48-6.52 (m, 2H, Carom-H).



61.4 (CO2CH2CH3); 61.5 (CH2OH); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.0 (CH-Ar); 74.9

(C(CO2Et)2); 99.0 (Carom-H); 105.0 (Carom-H); 144.3 (Carom-C); 160.8 (Carom-O);

170.6 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3348 (NH+OH); 1726 (CO).

EM (IE) m/z (%): 349 (9, M+-EtOH), 302 (7), 276 (9), 232 (14), 216 (9),

203 (7), 176 (100), 164 (7), 151 (6), 91 (7), 77 (9).


Encontrado: C, 60.79; H, 7.32; N, 3.61.

Experimental 229933

(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5q)

La reducción de 4q (147 mg, 0.42 mmol) según

el procedimiento general utilizando NaBH4 (64 mg,

1.68 mmol) proporcionó el alcohol 5q como un aceite


Rendimiento: 89%.



mayoritario (3R,4R,5S): 17.53 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R):

22.95 min).

[αααα]D20= −51.3 (c=1.0, CHCl3).


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.23 (m, 1H

CHCH2OH); 2.89 (m, 1H, CHCH3); 3.05 (sa, 1H, OH o NH); 3.11 (dd, 1H,

J=11.5, 6.5 Hz, CHaHbOH); 3.33 (dd, 1H, J=11.5, 5.6 Hz, CHaHbOH); 4.13-4.37

(m, 4H, CO2CH2CH3); 4.84 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-Ar); 6.98 (tap, 2H, J=8.5 Hz,

Carom-H); 7.32 (dd, 2H, J=8.5, 5.6 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 15.7 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.4 (CHCH2OH); 61.2 (CH-Ar);

61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CH2OH); 61.8 (CO2CH2CH3); 74.9 (C(CO2Et)2); 115.2

NH

CO2Et

CO2EtHO

F

5q

229944 Capítulo 5

(d, JC-F=21.2 Hz, Carom-H); 128.8 (d, JC-F=7.9 Hz, Carom-H); 137.1 (JC-F=2.9 Hz,

Carom-C); 161.8 (d, JC-F=247.4 Hz, Carom-F); 170.6 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3350 (NH+OH); 1726 (CO).

EM (IE) m/z (%): 307 (5, M+-EtOH), 280 (28), 263 (63), 248 (38), 234 (58),

217 (10), 189 (50), 174 (43), 161 (23), 154 (16), 135 (100), 129 (29), 108 (54), 55

(13).

Análisis elemental: Calculado para C18H24FNO5: C, 61.18; H, 6.85; N,

3.96. Encontrado: C, 61.23; H, 6.77; N, 4.04.

(3R,4R,5S)-5-(o-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5r)

La reducción de 4r (151 mg, 0.43 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5r como un aceite incoloro

(134 mg, 0.38 mmol).

Rendimiento: 88%.


OJ, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario


[αααα]D20= −34.9 (c=1.0, CHCl3).

NH

CO2Et

CO2EtHO

F5r

Experimental 229955



OH o NH); 2.37 (m, 1H, CHCH2OH); 2.93 (sa, 1H, OH o NH); 3.06 (m, 1H,

CHCH3); 3.20 (dd, 1H, J=11.5, 6.0 Hz, CHaHbOH); 3.33 (m, 1H, J=11.5, 6.6 Hz,

CHaHbOH); 4.15-4.39 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.13 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-Ar); 7.00

(m, 1H, Carom-H); 7.11 (t, 1H, Carom-H); 7.21 (m, 1H, Carom-H); 7.56 (t, 1H, Carom-

H).


(CO2CH2CH3); 16.1 (CHCH3); 39.6 (CHCH3); 50.5 (CHCH2OH); 55.2 (CH-Ar);

61.6 (CH2OH); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 76.8 (C(CO2Et)2); 114.8

(d, JC-F=21.8 Hz, Carom-H); 124.1 (d, JC-F=3.2 Hz, Carom-H); 124.2 (d, JC-F=9.7 Hz,

Carom-H); 128.5 (d, JC-F=7.9 Hz, Carom-H); 131.6 (d, JC-F=37.5 Hz, Carom-C); 159.4

(d, JC-F=237.2 Hz, Carom-F); 170.7 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3348 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 307 (5, M+-EtOH), 246 (13), 263 (92), 248 (66), 234 (93),

206 (10), 190 (90), 174 (59), 161 (31), 154 (34), 149 (28), 135 (100), 124 (25), 109

(68), 83 (11), 55 (15).

Análisis elemental: Calculado para C18H24FNO5: C, 61.18; H, 6.85; N,

3.96. Encontrado: C, 61.13; H, 6.91; N, 4.92.

229966 Capítulo 5

(3R,4R,5S)-5-(2-Furil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5s)

La reducción de 4s (173 mg, 0.54 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5s como un aceite incoloro

(157 mg, 0.48 mmol).

Rendimiento: 90%.




[αααα]D20= −11.2 (c=1.0, CHCl3).



OH o NH); 2.19 (m, 1H, CHCH2OH); 2.85 (m, 1H, CHCH3); 2.97 (sa, 1H, OH o

NH); 3.19 (dd, 1H, J=11.3, 7.1 Hz, CHaHbOH); 3.32 (dd, 1H, J=11.3, 5.4 Hz,

CHaHbOH); 4.08-4.34 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.75 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-fur);

5.84-5.92 (m, 2H, Carom-H); 6.65-6.90 (m, 2H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 14.6 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.3 (CHCH2OH); 56.7

(CO2CH2CH3); 61.6 (CH-fur); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.9 (CH2OH); 75.0


170.8 (CO2Et); 171.8 (CO2Et).

NH

CO2Et

CO2Et

5s

HO

O

Experimental 229977

IR (Film, cm-1): 3350 (NH+OH); 1727 (CO).

EM (IE) m/z (%): 325 (2, M+), 252 (100), 206 (8), 188 (36), 161 (29), 139

(30), 107 (16), 81 (12).


Encontrado: C, 58.97; H, 7.08; N, 4.26.

(3R,4R,5R,1’E)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(1-propen-1-il)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (5t)

La reducción de 4t (97 mg, 0.33 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5t como un aceite incoloro

(86 mg, 0.29 mmol).

Rendimiento: 88%.


propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1’E):

9.18 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1’E): 11.06 min).

[αααα]D20= −12.5 (c=1.0, CHCl3).


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.69 (d, 3H,

J=6.1 Hz, CH3CH=CH); 1.87 (sa, 1H, OH o NH); 2.10 (m, 1H, CHCH2OH); 2.74

(m+sa, 2H, CHCH3+OH o NH); 3.55-3.73 (m, 2H, CH2OH); 4.09 (tap, 1H, J=7.9

NH

CO2Et

CO2EtHO

5t

229988 Capítulo 5

Hz, CHCH=CH); 4.12-4.33 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.50 (m, 1H, CH=CHCH3);

5.68 (m, 1H, CH=CHCH3).


(CO2CH2CH3); 15.5 (CHCH3); 17.8 (CH3CH=CH); 40.1 (CHCH3); 51.0

(CHCH2OH); 61.0 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.9

(CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 128.1 (CH=CHCH3); 130.7 (CH=CHCH3); 171.0

(CO2Et); 171.7 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3353 (NH+OH); 1724 (CO).

EM (IE) m/z (%): 299 (2, M+), 253 (4), 226 (100), 194 (7), 180 (14), 154

(11), 134 (14), 120 (10), 95 (9), 55 (6).


Encontrado: C, 60.23; H, 8.47; N, 4.59.


dimetilo (29a)

La reducción de la pirrolidina 28a (157 mg, 0.51

mmol) según el procedimiento general utilizando NaBH4

(24 mg, 0.61 mmol) proporcionó el alcohol 29a como un


Rendimiento: 96%.

NH

CO2Me

CO2Me

Ph

HO

29a

Experimental 229999




[αααα]D20= −21.2 (c=1.0, CH2Cl2).


(m, 1H, CHCH3); 2.93 (m, 1H, CHCH2OH); 3.08 (sa, 1H, OH o NH); 3.21 (dd,

1H, J=11.5, 7.1 Hz, CHaHbOH); 3.36 (dd, 1H, J=11.5, 4.9 Hz, CHaHbOH); 3.79 (s,

3H, CO2CH3); 3.80 (s, 3H, CO2CH3); 4.85 (d, 1H, J=8.2 Hz, CH-Ph); 7.27-7.40

(m, 5H, Carom-H).


(CHCH2OH); 52.5 (CH2OH); 52.8 (CH-Ph); 61.6 (CO2CH3); 61.9 (CO2CH3); 75.1

(C(CO2Me)2); 127.2 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 141.4 (Carom-C);

171.1 (CO2Me); 172.6 (CO2Me).

IR (Film, cm-1): 3353 (NH+OH); 1724 (CO).

EM (IE) m/z (%): 289 (M+-18, 2), 248 (100), 216 (14), 175 (16), 170 (15),

149 (15), 117 (10), 91 (13).


Encontrado: C, 62.49; H, 6.91; N, 4.50.

330000 Capítulo 5

(3R,4R,5S)-3-Etil-5-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dimetilo (29b)



mmol) proporcionó el alcohol 29b como un aceite incoloro

(85 mg, 0.26 mmol).

Rendimiento: 65%.

ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak

IA, n-hexano:2-propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario


[αααα]D20= −96.4 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.03 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH2CH3); 1.29-

1.46 (m, 2H, CH2CH3); 1.61 (m, 1H, OH o NH); 2.28 (m, 1H, CHCH2OH); 2.83-

3.00 (m+sa, 2H, CHCH2CH3+OH o NH); 3.21-3.39 (m, 2H, CH2OH); 3.78 (s, 3H,

CO2CH3); 3.80 (s, 3H, CO2CH3); 4.87 (dd, 1H, J=6.8, 4.4 Hz, CH-Ph); 7.21-7.44

(m, 5H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.9 (CHCH2CH3); 23.6 (CHCH2CH3);

47.2 (CHCH2CH3); 49.3 (CHCH2OH); 52.4 (CO2CH3); 52.9 (CO2CH3); 62.3 (CH-

Ph); 62.5 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Me)2); 126.9 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.5

(Carom-H); 140.2 (Carom-C); 171.3 (CO2Me); 172.6 (CO2Me).

IR (Film, cm-1): 3354-2954 (NH+OH); 1734 (CO).

NH

CO2Me

CO2Me

29b

Ph

HO

Experimental 330011

EM (IE) m/z (%): 289 (2, M+-MeOH), 262 (100), 245 (17), 230 (23), 216

(76), 202 (86), 156 (43), 117 (57), 91 (36).


Encontrado: C, 63.34; H, 7.12; N, 4.16.

(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-iso-propil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dimetilo (29c)




(62 mg, 0.19 mmol).

Rendimiento: 57%.




[αααα]D20= −70.6 (c=0.5, CH2Cl2).


(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.33 (m, 1H, OH o NH); 2.23 (m, 1H, CH(CH3)2);

2.41 (m, 1H, CHCH2OH); 2.92-3.03 (m, 2H, CHCH(CH3)2+OH o NH); 3.33 (tap,

2H, J=5.6 Hz, CH2OH); 3.79 (s, 6H, CO2CH3); 4.80 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-Ph);

7.22-7.50 (m, 5H, Carom-H).

NH

CO2Me

CO2Me

29c

Ph

HO

330022 Capítulo 5

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 17.5 (CH(CH3)2); 23.6 (CH(CH3)2); 27.2

(CH(CH3)2); 45.3 (CHCH(CH3)2); 51.3 (CHCH2OH); 52.8 (CO2CH3); 52.9

(CO2CH3); 63.4 (CH-Ph); 63.6 (CH2OH); 74.0 (C(CO2Me)2); 126.8 (Carom-H);

127.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 140.1 (Carom-C); 171.0 (CO2Me); 172.9

(CO2Me).

IR (Film, cm-1): 3315 (NH+OH); 1733 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 336 (90, M++H), 318 (10), 305 (11), 304 (56), 276 (100),

216 (23), 149 (13), 143 (9), 117 (6).

EMAR: Calculado para C18H25NO5 [M+1]+: 335.1733. Encontrado:

336.1809.

(3S,4R,5S)-3,5-Difenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dimetilo

(29d)




(98 mg, 0.26 mmol).

Rendimiento: 86%.

ee: 96%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-

propanol 85:15, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S):

15.37 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 21.41 min).

NH

CO2Me

CO2Me

Ph

29d

Ph

HO

Experimental 330033

[αααα]D20= +24.4 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 2.99 (m, 1H, CHCH2OH); 3.24 (s, 3H,

CO2CH3); 3.15-3.36 (m, 2H, CH2OH); 3.80 (s, 3H, CO2CH3); 4.23 (d, 1H, J=8.7

Hz, CH-Ph); 5.18 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-Ph); 7.19-7.49 (m, 10H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 50.4 (CH-Ph); 50.8 (CHCH2OH); 52.2

(CO2CH3); 52.9 (CO2CH3); 62.0 (CH2OH); 63.0 (CH-Ph); 76.8 (C(CO2Me)2);


H); 128.7 (Carom-H); 138.4 (Carom-C); 141.1 (Carom-C); 170.7 (CO2Me); 172.3

(CO2Me).

IR (Film, cm-1): 3369 (NH); 1734 (CO).

EM (IE) m/z (%): 370 (100, M++H), 339 (15), 311 (19), 310 (86), 293 (20),

235 (23), 149 (13), 117 (16).


Encontrado: C, 67.90; H, 6.67; N, 3.28.

330044 Capítulo 5

(3R,4R,5S)-5-Fenil-3-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dimetilo (29e)



mmol) proporcionó el alcohol 29e como un aceite


Rendimiento: 81%.




[αααα]D20= +4.0 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 2.95 (m, 1H, CHCH2OH); 3.16-3.28

(m, 2H, CHaHbOH+OH o NH); 3.28-3.33 (m, 1H, CHaHbOH); 3.49 (s, 3H,

CO2CH3); 3.81 (s, 3H, CO2CH3); 4.35 (d, 1H, J=8.2 Hz, CH-fur); 5.11 (dd, 1H,

J=7.8, 5.6 Hz, CH-Ph); 6.26-6.34 (m, 2H, Carom-H); 7.22-7.45 (m, 7H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 44.9 (CH-fur); 48.8 (CHCH2OH); 53.0

(CO2CH3); 53.0 (CO2CH3); 61.7 (CH2OH); 62.5 (CH-Ph); 74.7 (C(CO2Me)2);


H); 140.8 (Carom-C); 141.9 (Carom-H); 152.1 (Carom-C); 170.3 (CO2Me); 171.9

(CO2Me).

IR (Film, cm-1): 3362 (NH+OH); 1735 (CO).

NH

CO2Me

CO2Me

29e

Ph

O

HO

Experimental 330055

EM (IE) m/z (%): 359 (1, M+), 327 (12), 300 (76), 283 (34), 235 (25), 224

(11), 175 (21), 156 (15), 117 (100), 107 (30), 91 (19), 77 (15).


Encontrado: C, 63.21; H, 6.02; N, 3.48.

3.2. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30 y aldehídos α,β-insaturados

3.2.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30a-e y aldehídos α,β-

insaturados. Síntesis de los aductos 31a-j


Sobre una disolución de (S)-α,α-difenilprolinol (0.20 mmol) en THF (6 mL)

a 0oC se adicionó el correspondiente aldehído α,β-insaturado (1.00 mmol). Tras

someter la mezcla de reacción a agitación durante un período de 30 minutos a esta

temperatura, se añadieron de una sola vez la imina 30 (4.00 mmol) y H2O (4.00

mmol). La reacción se agitó a 4oC durante 72 horas, tras lo cual se evaporó el

disolvente y el crudo de reacción se sometió directamente a purificación por

cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el

correspondiente producto de cicloadición 31 como un aceite salvo que se indique lo

contrario.

330066 Capítulo 5

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2-carboxilato de

etilo (31a)

La pirrolidina 31a (78 mg, 0.27 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general como un sólido

amarillo utilizando trans-crotonaldehído (29 µl, 0.35

mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (18 mg, 0.07 mmol), H2O

(25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a (300 mg, 1.39 mmol).

Rendimiento: 78%.


reacción).

P.f.: 51-53oC (hexanos:AcOEt).


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.92 (d, 1H, J=4.2 Hz, NH); 3.06 (m, 1H, J=16.6, 2.2

Hz, CHCHO); 3.10 (m, 1H, CHCH3); 4.32-4.46 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.99 (dd,


CHO).


41.3 (CHCH3); 60.0 (CHCHO); 61.4 (CH-Ph); 63.5 (CO2CH2CH3); 67.8

(C(CO2Et)(CN)); 117.1 (CN); 127.3 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 129.0 (Carom-H);

137.6 (Carom-C); 166.4 (CO2Et); 199.2 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3340 (NH); 2250 (CN); 1750 (CO).

NH

CO2Et

CN

Ph

OHC

31a

Experimental 330077

EM (IE) m/z (%): 287 (42, M++H), 260 (21), 216 (100), 213 (61), 142 (59),

131 (12), 91 (20).


(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-3-etil-5-fenil-4-formilpirrolidina-2-carboxilato de etilo

(31b)



2-pentenal (36 µl, 0.35 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (18

mg, 0.07 mmol), H2O (25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a

(300 mg, 1.39 mmol).

Rendimiento: 77%.


reacción).


1.39 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.71 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 1.87 (m, 1H,

CHCHaHbCH3); 2.85 (d, 1H, J=4.4 Hz, NH); 2.91-3.14 (m, 2H,

CHCHO+CHCH2CH3); 4.31-4.44 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.94 (dd, 1H, J=9.4, 4.4

Hz, CH-Ph); 7.28-7.45 (m, 5H, Carom-H); 9.06 (d, 1H, J=2.8 Hz, CHO).


24.6 (CHCH2CH3); 47.5 (CHCH2CH3); 58.7 (CHCHO); 62.2 (CH-Ph); 63.5

NH

CO2Et

CN

Ph

OHC

31b

330088 Capítulo 5

(CO2CH2CH3); 67.3 (C(CO2Et)(CN)); 117.1 (CN); 126.5 (Carom-H); 127.3 (Carom-

H); 128.5 (Carom-H); 129.0 (Carom-H); 136.6 (Carom-C); 166.5 (CO2Et); 199.7

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3331 (NH); 2275 (CN); 1725 (CO).

EM (IE) m/z (%): 274 (100, M+-CN), 244 (8), 217 (11), 216 (6).

EMAR: Calculado para C17H22N2O3 [M+-CN]: 274.1443. Encontrado:

274.1455.

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-formil-3-iso-propilpirrolidina-2-carboxilato

de etilo (31c)

La pirrolidina 31c (81 mg, 0.26 mmol) se preparó de


metil-2-pentenal (42 µl, 0.35 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol

(18 mg, 0.07 mmol), H2O (25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a

(300 mg, 1.39 mmol).

Rendimiento: 74%.


reacción).


(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.38 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.00 (m, 1H,

CH(CH3)2); 2.79 (d, 1H, J=3.9 Hz, NH); 2.94-3.05 (m, 1H, CHCHO); 3.10 (dd,

NH

CO2Et

CN

Ph

OHC

31c

Experimental 330099

1H, J=10.5, 6.8 Hz, CHCH(CH3)2); 4.38 (q, 2H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.92 (dd,


CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 21.3 (CH(CH3)2);

21.5 (CH(CH3)2); 31.3 (CH(CH3)2); 52.5 (CHCH(CH3)2); 57.7 (CHCHO); 63.2

(CH-Ph); 63.5 (CO2CH2CH3); 67.3 (C(CO2Et)(CN)); 117.3 (CN); 127.3 (Carom-H);

128.5 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 135.9 (Carom-C); 166.7 (CO2Et); 199.9 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3317 (NH); 2350 (CN); 1726 (CO).

EM (IE) m/z (%): 288 (100, M+-CN), 217 (12), 216 (8).


288.1612.

(2S,3S,4R,5S)-2-Ciano-3,5-difenil-4-formilpirrolidina-2-carboxilato de etilo

(31d)

La pirrolidina 31d (92 mg, 0.26 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general utilizando

cinamaldehído (44 µl, 0.35 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol

(18 mg, 0.07 mmol), H2O (25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a

(300 mg, 1.39 mmol).

Rendimiento: 76%.

NH

CO2Et

CN

Ph

OHC Ph

31d

331100 Capítulo 5


reacción).


3.05 (d, 1H, J=4.7 Hz, NH); 3.81 (dtap, 1H, J=9.8, 2.3 Hz, CHCHO); 4.20-4.40 (m,

2H, CO2CH2CH3); 4.44 (d, 1H, J=9.8 Hz, CH-Ph); 5.22 (dd, 1H, J=9.8, 4.7 Hz,

CH-Ph); 7.28-7.54 (m, 10H, Carom-H); 9.03 (d, 1H, J=2.3 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 51.5 (CH-Ph); 58.3

(CHCHO); 62.1 (CH-Ph); 63.6 (CO2CH2CH3); 68.9 (C(CO2Et)(CN)); 117.3 (CN);


H); 129.1 (Carom-H); 133.8 (Carom-C); 137.2 (Carom-C); 166.2 (CO2Et); 198.5

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3330 (NH); 2375 (CN); 1750 (CO).

EM (IE) m/z (%): 322 (100), 293 (20), 217 (18), 133 (14).


322.1427.

Experimental 331111

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-formil-3-(2-furil)pirrolidina-2-carboxilato de

etilo (31e)


acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-3-(2-

furil)acroleína (44 µg, 0.35 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (18

mg, 0.07 mmol), H2O (25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a (300

mg, 1.39 mmol).

Rendimiento: 78%.


reacción).


3.00 (d, 1H, J=4.7 Hz, NH); 3.80 (dtap, 1H, J=9.6, 1.9 Hz, CHCHO); 4.31-4.47 (m,

2H, CO2CH2CH3); 4.57 (d, 1H, J=8.9 Hz, CH-fur); 5.18 (dd, 1H, J=9.7, 4.7 Hz,

CH-Ph); 6.36 (s, 1H, Carom-H); 7.27-7.53 (m, 7H, Carom-H); 9.05 (d, 1H, J=1.9 Hz,

CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 45.2 (CH-fur); 56.5

(CHCHO); 62.0 (CH-Ph); 63.7 (CO2CH2CH3); 67.2 (C(CO2Et)(CN)); 109.2

(Carom-H); 110.7 (Carom-H); 116.8 (CN); 127.4 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 129.1

(Carom-H); 136.6 (Carom-C); 143.0 (Carom-H); 148.3 (Carom-C); 165.8 (CO2Et); 198.0

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3332 (NH); 2305 (CN); 1747 (CO).

NH

CO2Et

CN

Ph

OHC

31e

O

331122 Capítulo 5

EM (IE) m/z (%):312 (100), 217 (27), 206 (32), 123 (17).


312.1239.

(2S,3S,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-formil-3-(p-metoxifenil)

pirrolidina-2-carboxilato de etilo (31f)

La pirrolidina 31f (57 mg, 0.15 mmol) se


utilizando 4-metoxicinamaldehído (58 µg, 0.35 mmol),


µl, 1.39 mmol) y la imina 30a (300 mg, 1.39 mmol).

Rendimiento: 43%.

endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de

RMN-1H del crudo de reacción).


3.04 (d, 1H, J=4.7 Hz, NH); 3.70-3.87 (m, 4H, CHCHO+CH3O); 4.24-4.46 (m,

3H, CH-Ar+CO2CH2CH3); 5.19 (dd, 1H, J=9.9, 4.7 Hz, CH-Ph); 6.89 (d, 2H,

J=8.7 Hz, Carom-H); 7.30-7.53 (m, 7H, Carom-H); 9.01 (d, 1H, J=2.4 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 51.0 (CH-Ar); 55.2

(CHCHO); 58.4 (CH3O); 62.0 (CH-Ph); 63.5 (CO2CH2CH3); 69.1

(C(CO2Et)(CN)); 114.2 (Carom-H); 117.4 (CN); 125.4 (Carom-C); 127.4 (Carom-H);

NH

CO2Et

CN

Ph

OHC

31f

OMe

Experimental 331133


O); 166.3 (CO2Et); 198.7 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3340 (NH); 2275 (CN); 1750 (CO).

EM (IE) m/z (%): 272 (9), 245 (2), 227 (3), 199 (100), 183 (19), 134 (81),

119 (12), 91 (12), 77 (9).

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-formil-3-metil-5-(p-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato

de etilo (31g)

La pirrolidina 31g (77 mg, 0.25 mmol) se preparó



(17 mg, 0.06 mmol), H2O (23 µl, 1.30 mmol) y la imina

30b (300 mg, 1.30 mmol).

Rendimiento: 79%.


reacción).

Dada su inestabilidad, la pirrolidina fue reducida directamente empleando el

procedimiento general de reducción.

NH

CO2Et

CN

OHC

31g

331144 Capítulo 5


de etilo (31h)

La pirrolidina 31h (77 mg, 0.24 mmol) se


utilizando trans-crotonaldehído (26 µl, 0.30

mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (16 mg, 0.06

mmol), H2O (22 µl, 1.22 mmol) y la imina 30c

(300 mg, 1.22 mmol).

Rendimiento: 80%.


reacción).


3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.86 (d, 1H, J=4.5 Hz, NH); 2.96-3.15 (m, 2H,

CHCHO+CHCH3); 3.79 (s, 3H, CH3O); 4.32-4.46 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.95 (dd,

1H, J=9.5, 4.5 Hz, CH-Ar); 6.84-6.90 (m, 2H, Carom-H); 7.25-7.31 (m, 2H, Carom-

H); 9.07 (d, 1H, J=2.1 Hz, CHO).


41.3 (CHCH3); 55.3 (CH3O); 60.1 (CHCHO); 60.9 (CH-Ar); 67.7 (CO2CH2CH3);

67.7 (C(CO2Et)(CN)); 114.4 (Carom-H); 117.1 (CN); 128.5 (Carom-H); 129.5 (Carom-

C); 159.5 (Carom-O); 166.2 (CO2Et); 199.3 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3337 (NH); 2350 (CN); 1749 (CO).

NH

CO2Et

CN

OHC

31hMeO

Experimental 331155

EM (IE) m/z (%): 317 (12, M+), 290 (100), 260 (16), 163 (11), 135 (12),

109 (13), 108 (8)


(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-(3,5-dimetoxi)fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2-

carboxilato de etilo (31i)

La pirrolidina 31i (71 mg, 0.20 mmol) se




(20 µl, 1.09 mmol) y la imina 30d (300 mg, 1.09

mmol).

Rendimiento: 75%.


reacción).


3H, J=8.4 Hz, CO2CH2CH3); 2.89 (d, 1H, J=4.2 Hz, NH); 2.94-3.12 (m, 2H,

CHCHO+CHCH3); 3.76 (s, 6H, CH3O); 4.32-4.44 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.90 (dd,

1H, J=9.3, 4.2 Hz, CH-Ar); 6.36 (s, 1H, Carom-H); 6.53 (s, 2H, Carom-H); 9.07 (d,

1H, J=2.1 Hz, CHO).

NH

CO2Et

CN

OHC

31i

MeO

MeO

331166 Capítulo 5


41.2 (CHCH3); 59.9 (CHCHO); 61.4 (CH-Ar); 63.5 (CO2CH2CH3); 67.8

(C(CO2Et)(CN)); 105.1 (Carom-H); 100.1 (Carom-H); 117.1 (CN); 140.2 (Carom-C);

161.3 (Carom-O); 166.4 (CO2Et); 199.0 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3333 (NH); 2350 (CN); 1749 (CO).

EM (IE) m/z (%): 320 (100, M+-CN), 302 (12), 291 (22).


320.1496.


de etilo (31j)

La pirrolidina 31j (49 mg, 0.15 mmol) se




µl, 1.15 mmol) y la imina 30e (300 mg, 1.15 mmol).

Rendimiento: 51%.


reacción).

Dada su inestabilidad la, pirrolidina fue reducida directamente empleando el

procedimiento general de reducción.

NH

CO2Et

CN

OHC

31jO

O

Experimental 331177

3.2.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 31a-j. Síntesis de los

alcoholes 32a-j



aducto 31 en MeOH (3 mL) a 0oC. Tras agitar durante 30 minutos a esta

temperatura, se añadió una disolución saturada de NH4Claq. (3 mL) y CH2Cl2 (5




alcoholes 32 fueron obtenidos tras purificación por cromatografía flash en columna

(hexanos:AcOEt 1:1).

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2-carboxilato

de etilo (32a)



mmol) proporcionó el alcohol 32a como un aceite incoloro

(30 mg, 0.10 mmol).

Rendimiento: 39%.


propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3R,4R,5S):

31.62 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 46.05 min).

NH

CO2Et

CN

Ph

32a

HO

331188 Capítulo 5

[αααα]D20= −32.4 (c=0.25, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.38 (m, 6H, CHCH3+CO2CH2CH3);

2.37 (m, 1H, CHCH2OH); 2.53 (m, 1H, CHCH3); 2.83 (sa, 1H, OH o NH); 3.35

(m, 2H, CH2OH); 4.30-4.45 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.73 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-

Ph); 7.26-7.49 (m, 5H, Carom-H).


43.1 (CHCH3); 50.7 (CHCH2OH); 61.4 (CH2OH); 62.0 (CH-Ph); 63.2

(CO2CH2CH3); 67.8 (C(CO2Et)(CN)); 117.8 (CN); 127.4 (Carom-H); 128.0 (Carom-

H); 128.8 (Carom-H); 139.8 (Carom-C); 167.4 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3335 (NH+OH); 2240 (CN); 1747 (CO).

EM (IE) m/z (%): 261 (6, M+-HCN), 85 (58), 85 (37), 83 (100), 71 (47), 57

(56).

EMAR: Calculado para C16H20N2O3 [M+-HCN]: 261.1365. Encontrado:

261.1373.

Experimental 331199

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-3-etil-5-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2-carboxilato de

etilo (32b)



mmol) proporcionó el alcohol 32b como un aceite


Rendimiento: 38%.

ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJH, n-hexano:2-



[αααα]D20= −36.8 (c=1.0, CH2Cl2).


1.32-1.43 (m, 3H, CO2CH2CH3); 1.74-1.95 (m, 2H, CHCH2CH3); 2.28 (m, 1H,

CHCH2OH); 2.50 (m, 1H, CHCH2CH3); 2.76 (d, 1H, J=4.3 Hz, NH); 3.34 (tap, 2H,

J=5.3 Hz, CH2OH); 4.29-4.43 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.71 (dd, 1H, J=8.1, 4.3 Hz,

CH-Ph); 7.24-7.53 (m, 5H, Carom-H).


25.1 (CHCH2CH3); 49.5 (CHCH2CH3); 49.9 (CHCH2OH); 62.4 (CH2OH); 62.6

(CH-Ph); 63.3 (CO2CH2CH3); 67.2 (C(CO2Et)(CN)); 117.8 (CN); 126.7 (Carom-H);

127.1 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 138.6 (Carom-C); 167.5 (CO2Et).


NH

CO2Et

CN

Ph

32b

HO

332200 Capítulo 5

EM (IE) m/z (%): 276 (100, M+-CN), 274 (6), 230 (22).


276.1606.

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-hidroximetil-3-iso-propilpirrolidina-2-carboxilato

de etilo (32c)




(34 mg, 0.11 mmol).

Rendimiento: 42%.




[αααα]D20= −52.0 (c=1.0, CH2Cl2).


(d, 3H, J=6.5 Hz, CH(CH3)2); 1.37 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.10 (m, 1H,

CH(CH3)2); 2.29-2.39 (m, 2H, CHCH(CH3)2+CHCH2OH); 2.69 (d, 1H, J=3.2 Hz,

OH); 3.29 (m, 1H, CHaHbOH); 3.46 (m, 1H, CHaHbOH); 4.29-4.42 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 4.72 (dd, 1H, J=6.7, 3.9 Hz, CH-Ph); 7.27-7.51 (m, 5H, Carom-H).

NH

CO2Et

CN

Ph

32c

HO

Experimental 332211


21.7 (CH(CH3)2); 31.1 (CH(CH3)2); 47.9 (CHCH(CH3)2); 55.1 (CHCH2OH); 63.3

(CH2OH); 63.4 (CH-Ph); 63.5 (CO2CH2CH3); 66.9 (C(CO2Et)(CN)); 118.0 (CN);

127.0 (Carom-H); 128.1 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 137.5 (Carom-C); 167.3 (CO2Et).


EM (IE) m/z (%): 290 (100, M+-CN), 258 (10), 272 (9).


290.1765.

(2S,3S,4R,5S)-2-Ciano-3,5-difenil-4-hidroximetilpirrolidina-2-carboxilato de

etilo (32d)




(31 mg, 0.09 mmol).

Rendimiento: 34%.


propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3S,4R,5S):

19.60 min; tR para el isómero minoritario (2R,3R,4S,5R): 34.19 min).

[αααα]D20= +11.5 (c=1.0, CH2Cl2).

NH

CO2Et

CN

Ph

Ph

32d

HO

332222 Capítulo 5


1.57 (sa, 1H, OH); 3.00 (d, 1H, J=4.6 Hz, NH); 3.29-3.46 (m, 2H, CH2OH); 3.35

(m, 1H, CHCH2OH); 3.77 (d, 1H, J=10.7 Hz, CH-Ph); 4.23-4.38 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 4.99 (dd, 1H, J=8.3, 4.6 Hz, CH-Ph); 7.30-7.53 (m, 8H, Carom-H);

7.58 (d, 2H, J=7.1 Hz, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 48.8 (CH-Ph); 53.7

(CHCH2OH); 61.1 (CH2OH); 62.0 (CH-Ph); 63.3 (CO2CH2CH3); 69.0

(C(CO2Et)(CN)); 118.0 (CN); 127.6 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.6 (Carom-H);


C); 167.0 (CO2Et).


EM (IQ) m/z (%): 351 (82, M++H), 324 (100), 324 (20), 216 (23).

EMAR: Calculado para C21H22N2O3 [M+H]+: 351.1709. Encontrado:

351.1755.

Experimental 332233

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-3-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2-carboxilato

de etilo (32e)



mmol) proporcionó el alcohol 31e como un aceite incoloro

(33 mg, 0.10 mmol).

Rendimiento: 36%.


OJH, n-hexano:2-propanol 85:15, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario

(2S,3R,4R,5S): 60.30 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 37.95

min).

[αααα]D20= −2.3 (c=1.0, CH2Cl2).


2.94 (d, 1H, J=4.5 Hz, NH); 3.17 (m, 1H, CHCH2OH); 3.23-3.48 (m, 2H,

CH2OH); 3.93 (d, 1H, J=10.2 Hz, CH-fur); 4.23-4.45 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.93

(dd, 1H, J=9.0, 4.5 Hz, CH-Ph); 6.41 (dd, 2H, J=12.1, 2.5 Hz, Carom-H); 7.27-7.60

(m, 6H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 47.5 (CHCHO);

47.8 (CH-fur); 61.3 (CO2CH2CH3); 62.0 (CH-Ph); 63.4 (CH2OH); 67.4

(C(CO2Et)(CN)); 108.9 (Carom-H); 110.7 (Carom-H); 117.5 (CN); 127.5 (Carom-H);

128.3 (Carom-H); 128.8 (Cfarom-H); 139.2 (Carom-C); 142.9 (Carom-H); 149.4 (Carom-

C); 166.7 (CO2Et).

NH

CO2Et

CN

Ph

32e

HO

O

332244 Capítulo 5


EM (IE) m/z (%): 314 (100, M+), 268 (13), 313 (13).


314.1393.

(2S,3S,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-hidroximetil-3-(p-metoxifenil)

pirrolidina-2-carboxilato de etilo (32f)

La reducción de 31f (57 mg, 0.15 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 32f como un aceite


Rendimiento: 41%.


Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 80:20, flujo 1.00

mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3S,4R,5S): 13.52 min; tR para el

isómero minoritario (2R,3R,4S,5R): 16.32 min).

[αααα]D20= −7.3 (c=1.0, CH2Cl2).


2.99 (d, 1H, J=4.1 Hz, NH); 3.09-3.26 (m, 2H, CHCH2OH+CHaHbOH); 3.33 (m,

1H, CHaHbOH); 3.71 (d, 1H, J=10.9 Hz, CH-Ar); 3.80 (s, 3H, CH3O); 4.20-3.36

NH

CO2Et

CN

Ph

32f

OMe

HO

Experimental 332255

(m, 2H, CO2CH2CH3); 4.96 (dd, 1H, J=8.4, 4.1 Hz, CH-Ph); 6.90 (m, 1H, Carom-

H); 7.28-7.61 (m, 8H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 48.9 (CH-Ar); 53.1

(CHCH2OH); 55.3 (CH3O); 61.1 (CH2OH); 61.9 (CH-Ph); 63.3 (CO2CH2CH3);

69.1 (C(CO2Et)(CN)); 114.1 (Carom-H); 118.1 (CN); 126.0 (Carom-C); 127.6 (Carom-

H); 128.1 (Carom-H); 128.8 (Carom-H); 130.1 (Carom-H); 140.1 (Carom-C); 159.8

(Carom-O); 167.2 (CO2Et).


EM (IE) m/z (%): 353 (47), 322 (100), 276 (19), 249 (57), 223 (33), 189

(13), 146 (28), 117 (79), 90 (32), 65 (7).

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-hidroximetil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2-carboxilato

de etilo (32g)

La reducción de 31g (77 mg, 0.25 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 32g como un aceite


Rendimiento: 27%.




NH

CO2Et

CN

32g

HO

332266 Capítulo 5

[αααα]D20= −28.6 (c=1.0, CH2Cl2).


CHCH3+CO2CH2CH3); 2.36 (m+sa, 4H, Carom-CH3+NH); 2.49-2.66 (m, 2H,

CHCH3+CHCH2OH); 3.20-3.32 (m, 2H, CH2OH); 4.30-4.44 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 4.88 (d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ar); 7.14-7.25 (m, 3H, Carom-H); 7.64-

7.71 (m, 1H, Carom-H).


19.5 (Carom-CH3); 43.7 (CHCH3); 48.3 (CHCH2OH); 58.1 (CH-Ar); 62.2

(CH2OH); 63.1 (CO2CH2CH3); 67.5 (C(CO2Et)(CN)); 117.7 (CN); 126.3 (Carom-


(Carom-C); 166.9 (CO2Et).


EM (IE) m/z (%): 275 (58, M+-HCN), 246 (59), 203 (100), 170 (32), 130

(65), 103 (31).


Encontrado: C, 67.75; H, 7.69; N, 8.99.

Experimental 332277

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-hidroximetil-3-metil-5-(p-metoxifenil)

pirrolidina-2-carboxilato de etilo (32h)

La reducción de 31h (77 mg, 0.24 mmol)


(11 mg, 0.29 mmol) proporcionó el alcohol 32h

como un aceite incoloro (30 mg, 0.10 mmol).

Rendimiento: 39%.




[αααα]D20= −16.2 (c=1.0, CH2Cl2).


CHCH3+CO2CH2CH3); 2.33 (m, 1H, CHCH2OH); 2.51 (m, 1H, CHCH3); 2.78 (d,

1H, J=4.0 Hz, NH); 3.36 (dd, 1H, J=11.8, 6.6 Hz, CHaHbOH); 3.37 (dd, 1H,

J=11.8, 4.4 Hz, CHaHbOH); 3.80 (s, 3H, CH3O); 4.30-4.44 (m, 2H, CO2CH2CH3);

4.69 (dd, 1H, J=8.7, 4.0 Hz, CH-Ar); 6.90 (d, 2H, J=8.7 Hz, Carom-H); 7.36 (d, 2H,

J=8.7 Hz, Carom-H).


43.1 (CHCH3); 50.7 (CHCH2OH); 55.3 (CH3O); 61.4 (CH2OH); 61.5 (CH-Ar);

63.2 (CO2CH2CH3); 67.9 (C(CO2Et)(CN)); 114.1 (Carom-H); 117.8 (CN); 128.5

(Carom-H); 131.7 (Carom-C); 159.4 (Carom-O); 167.9 (CO2Et).

NH

CO2Et

CN

32hMeO

HO

332288 Capítulo 5


EM (IE) m/z (%): 293 (17), 292 (100), 274 (14), 260 (21), 245 (20).


Encontrado: C, 64.49; H, 6.72; N, 8.69.

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-(3,5-dimetoxifenil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-

2-carboxilato de etilo (32i)

La reducción de 31i (70 mg, 0.20 mmol)


(9 mg, 0.24 mmol) proporcionó el alcohol 32i

como un aceite incoloro (33 mg, 0.09 mmol).

Rendimiento: 47%.




[αααα]D20= −6.40 (c=0.7, CH2Cl2).


CO2CH2CH3+CHCH3); 2.38 (m, 1H, CHCH3); 2.55 (m, 1H, CHCH2OH); 2.81 (d,

1H, J=4.2 Hz, NH); 3.32-3.55 (m, 2H, CH2OH); 3.78 (s, 6H, CH3O); 4.31-4.44 (m,

2H, CO2CH2CH3); 4.65 (dd, 1H, J=8.8, 4.2 Hz, CH-Ar); 6.35-6.41 (m, 1H, Carom-

H); 6.63 (d, 1H, J=2.3 Hz, Carom-H).

NH

CO2Et

CN

32i

MeO

MeO

HO

Experimental 332299


42.8 (CHCH3); 50.8 (CHCH2OH); 55.4 (CH3O); 55.5 (CH3O); 61.1 (CH2OH);

62.2 (CH-Ar); 63.3 (CO2CH2CH3); 68.0 (C(CO2Et)(CN)); 99.7 (Carom-H); 105.2

(Carom-H); 117.8 (CN); 142.7 (Carom-O); 161.1 (Carom-C); 167.4 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3362 (NH+OH), 2400 (CN), 1743 (CO).

EM (IE) m/z (%): 321 (42, M+-HCN), 303 (9), 290 (20), 275 (16), 248 (12),

230 (35), 218 (50), 176 (41), 129 (100).


Encontrado: C, 61.78; H, 6.88; N, 8.34.

(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-hidroximetil-5-(3,4-metilendioxifenil)

pirrolidina-2-carboxilato de etilo (32j)

La reducción de 31j (49 mg, 0.15 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 32j como un aceite


Rendimiento: 40%.

ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-

propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3S,4R,5S):

28.53 min; tR para el isómero minoritario (2R,3R,4S,5R): 73.36 min).

[αααα]D20= −3.5 (c=0.4, CH2Cl2).

NH

CO2Et

CN

32j

HO

O

O

333300 Capítulo 5


CHCH3+CO2CH2CH3); 2.25-2.39 (m, 1H, CHCH3); 2.43-2.58 (m, 1H,

CHCH2OH); 2.78 (d, 1H, J=4.0 Hz, NH); 3.29-3.53 (m, 2H, CH2OH); 4.29-4.44

(m, 2H, CO2CH2CH3); 4.65 (dd, 1H, J=8.9, 4.0 Hz, CH-Ar); 5.96 (s, 2H, OCH2O);

6.72-7.04 (m, 3H, Carom-H).


43.1 (CHCH3); 50.6 (CHCH2OH); 61.4 (CH2OH); 61.8 (CH-Ar); 63.3

(CO2CH2CH3); 67.9 (C(CO2Et)(CN)); 101.2 (OCH2O); 107.9 (Carom-H); 108.4

(Carom-H); 117.8 (CN); 120.5 (Carom-H); 133.8 (Carom-C); 147.3 (Carom-O); 148.1

(Carom-O); 167.4 (CO2Et).


EM (IE) m/z (%): 305 (41, M+-HCN), 274 (67), 259 (64), 201 (50), 160

(100), 134 (30).

Experimental 333311

3.3. Intentos de cicloadición (3+2) con inales

(2’S,3R,5R,E)-4-[2-difenil(trimetilsililoxi)metil]-1’-pirrolidinil]fenilmetiliden-5

-(p-fluorofenil)-3-hidroxipirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (24).

Sobre una disolución de (S)-2-

difenil(trimetilsililoxi)metilpirolidina 13 (26 mg,

0.08 mmol) y ácido benzoico (10 mg, 0.08 mmol)

en DMF (6 mL) a -30oC se adicionó el 3-fenil-2-

propinal (50 µL, 0.39 mmol). Tras someter la

mezcla de reacción a agitación durante un período

de 30 minutos a esta temperatura, se añadió de una

sola vez la imina correspondiente 1g (134 mg, 0.51

mmol). La reacción se agitó a -30oC durante 4 horas, tras lo cual se evaporó el


cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el producto

24 (23 mg, 0.03 mmol) como un aceite.

Rendimiento: 8%.

[αααα]D20= -87.8 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): -0.15 (s, 9H, (CH3)3); 1.02 (t, 3H, J=7.1

Hz, CO2CH2CH3); 1.12 (m, 1H, CHaHbCHN); 1.20 (t, 3H, J=7.1 Hz,

CO2CH2CH3); 1.73 (m, 1H, CHaHbCHN); 1.96-2.13 (m, 2H, CH2CH2CH2); 2.25

(m, 1H, NCHaHb); 2.50 (m, 1H, NCHaHb); 3.54 (m, 1H, CO2CHaHbCH3); 3.69 (m,

NH

OH

24

CO2Et

CO2Et

Ph

N

Ph OTMSPh

F

333322 Capítulo 5

1H, CO2CHaHbCH3); 4.09 (q, 2H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.85 (dd, 1H, J=8.8,

5.2 Hz, CH(Ph)2OTMS); 5.98 (s, 1H, CH-Ar); 6.10 (s, 1H, CHOH); 6.95 (t, 2H,

J=8.8 Hz, Carom-H); 7.12-7.22 (m, 6H, Carom-H); 7.25-7.33 (m, 6H, Carom-H); 7.44-

7.51 (m, 4H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 1.77 (CH3)3); 13.7 (CO2CH2CH3); 14.1

(CO2CH2CH3); 23.8 (CH2CHN); 27.8 (NCH2CH2CH2); 56.4 (NCH2CH2CH2); 59.7

(CH-Ar); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 71.6 (CH(Ph)2OTMS); 84.0

(C(CO2Et)2); 97.6 (CHOH); 114.7 (d, JC-F=21.1 Hz, Carom-H); 125.1 (Carom-H);

126.9 (Carom-H); 127.0 (C=CN); 127.7 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.0 (Carom-H);

129.2 (C=CN); 134.6 (d, JC-F=8.2 Hz, Carom-H); 136.4 (Carom-C); 146.4 (d, JC-

F=243.8 Hz, Carom-F); 165.3 (CO2Et); 167.6 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3415 (NH+OH); 1727 (CO).

EM (IE) m/z (%): 256 (2), 241 (2), 2182 (62), 167 (4), 152 (5), 126 (1), 105

(100), 77 (52), 51 (15).

2-amino-2-[(1E,3E)-1-fenil-3-(2-tosilhidrazono)-1-propenil]malonato de dietilo

(26).

Sobre una disolución de (S)-2-

difenil(trimetilsililoxi)metilpirolidina 13 (26 mg,

0.08 mmol) y ácido benzoico (10 mg, 0.08 mmol)

en DMF (6 mL) a -30oC se adicionó el 3-fenil-2-

propinal (50 µL, 0.39 mmol). Tras someter la

mezcla de reacción a agitación durante un período de 30 minutos a esta

26

NNTs

H H

H

Ph

NH2

CO2EtCO2Et

Experimental 333333

temperatura, se añadió de una sola vez la imina correspondiente 1g (134 mg, 0.51

mmol). La reacción se agitó a -30oC durante 4 horas, tras lo cual se evaporó el


cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el aldehído

25 (50 mg, 0.16 mmol). Este aldehído 25 (50 mg, 0.16 mmol) fue tratado con

tosilhidrazina (21 mg, 0.11 mmol) en tolueno a temperatura ambiente durante 12

horas. El producto 26 (16 mg, 0.03 mmol) fue aislado por cromatografía en

columna (hexanos:AcOEt 1:1).

Rendimiento: 12% (2 pasos).

[αααα]D20= 5.17 (c=0.3, CH2Cl2).


2.19 (sa, 1H, NH); 2.43 (s, 3H, Carom-CH3); 4.03-4.24 (m, 4H, CO2CH2CH3); 6.67

(d, 1H, J=9.4 Hz, CH=C-Carom); 7.04 (d, 1H, J=9.4 Hz, N=CH); 7.17-7.24 (m, 2H,

Carom-H); 7.28-7.34 (m, 5H, Carom-H); 7.52 (s, 1H, NH); 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz,

Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8 (CO2CH2CH3); 21.6 (Carom-CH3);

62.4 (CO2CH2CH3); 71.1 (C(CO2Et)2NH2); 127.0 (CH=C); 129.7 (Carom-H); 128.0


135.6 (CH=C-Ph); 144.3 (Carom-C); 146.3 (N=CH); 147.8 (Carom-S); 170.1

(CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3410 (NH); 1730 (CO).

333344 Capítulo 5

EM (IE) m/z (%): 289 (6), 243 (3), 216 (65), 187 (2), 170 (8), 142 (100),

127 (2), 115 (49), 77 (1).

3.4. Cicloadición (3+2) one-pot.

3.4.1. Cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos α,β-insaturados. Síntesis de

los aductos 4t, 38a-i


Sobre una disolución de aminomalonato de dietilo (1.00 mmol) en THF (4

mL) a 0oC se adicionó el correspondiente aldehído α,β-insaturado (4.00 mmol),

(S)-α,α-difenilprolinol (0.20 mmol) y H2O (4.00 mmol). La reacción se agitó a 4oC

durante el tiempo indicado en cada caso, tras lo cual se evaporó el disolvente y el

crudo de de reacción se sometió directamente a purificación por cromatografía

flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2 ó 19:1), proporcionando los

correspondientes productos de cicloadición 38 como aceites.

(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-3-metil-5-(1-propen-1-il)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4t)

La pirrolidina 4t (224 mg, 0.75 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general tras 1 día de

reacción utilizando aminomalonato de dietilo (200 mg,

1.14 mmol), trans-crotonaldehído (38 µl, 4.57 mmol), (S)-

α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y H2O (83 µl, 4.57

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4t

Experimental 333355

mmol) (hexanos:AcOEt 8:2).

Rendimiento: 66%.


reacción).

El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el

compuesto 4t obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1j

catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol.

(3R,4R,5R,1’E)-5-(1-Buten-1-il)-3-etil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (38a)

La pirrolidina 38a (164 mg, 0.50 mmol) se

preparó de acuerdo con el procedimiento general tras 1

día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo (200

mg, 1.14 mmol), trans-2-pentenal (0.47 mL, 4.57 mmol),

(S)-α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y H2O (83

µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 8:2).

Rendimiento: 44%.



CHCH2CH3+CH3CH2CH=CH); 1.21-1.30 (m, 7H, 2x

CO2CH2CH3+CHCHaHbCH3); 1.75 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 1.92-2.05 (m, 2H,

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

38a

333366 Capítulo 5

CH2CH=CH); 2.70-2.80 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.11 (m, 1H, CHCH2CH3); 4.12-

4.32 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.36 (dd, 1H, J=8.0, 6.4 Hz, CHCH=CH); 5.35 (m,

1H, CH2CH=CH); 5.73 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.59 (d, 1H, J=4.1 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.9 (CHCH2CH3); 13.3

(CHCHCH2CH3); 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3); 23.6 (CHCH2CH3);

25.2 (CH2CH=CH); 46.0 (CHCH2CH3); 59.3 (CHCHO); 61.2 (CHCH=CH); 61.6

(CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 126.5 (CH2CH=CH); 136.0

(CH2CH=CH); 170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.6 (CHO).

IR (Film, cm-1): 2968 (NH); 1727 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 326 (100, M++H), 252 (35), 242 (8).

EMAR: Calculado para C17H27NO5 [M+H]+: 326.1967. Encontrado:

326.1963.

(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-5-(1-penten-1-il)-3-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (38b)

La pirrolidina 38b (226 mg, 0.64 mmol) se

preparó de acuerdo con el procedimiento general tras

1 día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo

(200 mg, 1.14 mmol), trans-2-hexenal (0.56 mL,

4.57 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23

mmol) y H2O (83 µl, 4.57 mmol)


NH

CO2Et

CO2Et

OHC

38b

Experimental 333377

Rendimiento: 56%.


reacción).


CH3(CH2)2CH=CH+CH(CH2)2CH3); 1.16-1.40 (m, 12H,

2xCO2CH2CH3+CH3CH2CH2CH=CH+CH(CH2)2CH3); 1.64 (m, 1H, NH); 1.95

(dd, 2H, J=14.2, 7.0 Hz, CH3CH2CH2CH); 2.67-2.84 (m, 2H, CHCHO); 3.12-3.24

(m, 1H, CH(CH2)2CH3); 4.10-4.33 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.38 (tap, 1H, J=8.3 Hz,

CHCH=CH); 5.35 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.67 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.57 (d, 1H,

J=4.1 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6, 13.9, 14.0, 14.1

(CH3(CH2)2CH=CH, CH(CH2)2CH3, 2xCO2CH2CH3); 21.5, 22.2, 32.9, 34.4

(CH(CH2)2CH3), (CH2)2CH=CH); 44.2 (CHCH2CH3); 59.7 (CHCHO); 61.3

(CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 127.7

(CH2CH=CH); 134.3 (CH2CH=CH); 171.4 (CO2Et); 170.0 (CO2Et); 202.5 (CHO).

IR (Film, cm-1): 2960 (NH); 1730 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 354 (100, M++H), 353 (11), 352 (16), 281 (12), 280 (73).


354.2292.

333388 Capítulo 5

(3R,4R,5R,1’E)-3-Butil-4-formil-5-(1-hexen-1-il)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (38c)

La pirrolidina 38c (274 mg, 0.72 mmol) se


tras 2 días de reacción utilizando aminomalonato

de dietilo (200 mg, 1.14 mmol), trans-2-heptenal

(0.62 mL, 4.57 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59

mg, 0.23 mmol) y H2O (83 µl, 4.57 mmol)


Rendimiento: 63%.


reacción).


CH(CH2)3CH3+CH3(CH2)3CH=CH); 0.77-9.95 (m, 16H,

2xCO2CH2CH3+CH(CH2)3CH3+CH3(CH2)2CH2CH=CH); 1.60-1.75 (sa, 1H, NH);

1.91-2.03 (m, 2H, CH3(CH2)2CH2CH=CH); 2.74 (m, 1H, CHCHO); 3.15 (m, 1H,

CH(CH2)3CH3); 4.11-4.31 (m, 4H, COCH2CH3); 4.37 (tap, 1H, J=8.4 Hz,


J=4.1 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.7, 13.8, 13.9, 14.1

(CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3, 2xCO2CH2CH3); 22.1, 22.6, 30.3, 30.4, 31.1,

31.8 (CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3); 44.3 (CH(CH2)3CH3); 59.7 (CHCHO);

61.3 (CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2);

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

38c

Experimental 333399

127.5 (CH2CH=CH); 134.5 (CH2CH=CH); 170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.5

(CHO).

IR (Film, cm-1): 2957 (NH); 1731 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 382 (100, M++H), 380 (22), 309 (16), 308 (79), 270 (18).


382.2587.

(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-5-(1-heptenil)-3-pentilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (38d)

La pirrolidina 38d (182 mg, 0.44 mmol)

se preparó de acuerdo con el procedimiento

general tras 1 día de reacción utilizando

aminomalonato de dietilo (200 mg, 1.14

mmol), trans-2-octenal (0.73 mL, 4.57 mmol),

(S)-α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y

H2O (83 µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 19:1).

Rendimiento: 39%.


reacción).



NH

CO2Et

CH2O2Et

OHC nC5H11

38d

nC5H11

334400 Capítulo 5

2xCO2CH2CH3+CH(CH2)4CH3+CH3(CH2)3CH2CH=CH); 1.67 (sa, 1H, NH); 1.91-

2.01 (m, 2H, CH3(CH2)3CH2CH=CH); 2.74 (tdap, 1H, J=8.2, 4.1 Hz, CHCHO);

3.17 (m, 1H, CH(CH2)4CH3); 4.11-4.31 (m, 4H, COCH2CH3); 4.36 (tap, 1H, J=8.2

Hz, CHCH=CH); 5.35 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.67 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.57 (d,

1H, J=4.1 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8, 13.9, 14.0, 14.1 (CH(CH2)4CH3,

CH3(CH2)4CH=CH, 2xCO2CH2CH3); 22.3, 22.4, 27.9, 28.7, 30.7, 31.3, 31.8, 32.8

(CH(CH2)4CH3, CH3(CH2)4CH=CH); 44.4 (CH(CH2)4CH3); 59.7 (CHCHO); 61.4

(CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.5

(CH2CH=CH); 134.6 (CH2CH=CH); 170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.5 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3354 (NH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 409 (2, M+), 380 (1), 336 (100), 262 (4), 234 (3).


Encontrado: C, 67.72; H, 9.64; N, 3.80.

(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-3-hexil-5-(1-octen-1-il)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (38e)

La pirrolidina 38e (360 mg, 0.82 mmol) se


tras 1 día de reacción utilizando aminomalonato de

dietilo (200 mg, 1.14 mmol), trans-2-nonenal (0.78

mL, 4.57 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59 mg,

NH

CO2Et

CO2Et

OHC nC6H13

38e

nC6H13

Experimental 334411

0.23 mmol) y H2O (83 µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 19:1).

Rendimiento: 72%.


reacción).



2xCO2CH2CH3+CH(CH2)5CH3+CH3(CH2)4CH2CH=CH); 1.92-2.11 (m, 2H,

CH3(CH2)4CH2CH=CH); 2.70-2.80 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.18 (m, 1H,



J=4.2 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 14.0 (CH3(CH2)5CH=CH); 14.1 (CH(CH2)5CH3); 22.5, 22.6, 28.3,

28.8, 29.0, 29.3, 30.8, 31.6, 31.7, 32.2 (CH(CH2)5CH3, CH3(CH2)5CH=CH); 44.4

(CH(CH2)5CH3); 59.8 (CHCHO); 61.4 (CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7

(CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.5 (CH2CH=CH); 134.6 (CH2CH=CH);

170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.5 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3353 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 437 (1, M+), 408 (1), 364 (100), 352 (5), 336 (3), 262 (2).

Análisis elemental: Calculado paraC25H43NO5: C, 68.61; H, 9.90; N, 3.20.

Encontrado: C, 68.24; H, 9.75; N, 3.23.

334422 Capítulo 5

(3R,4R,5R,1’E,5’Z,3’’Z)-4-Formil-3-(hex-3-enil)-5-(octa-1,5-dienil)pirrolidina-

2,2-dicarboxilato de dietilo (38f)

La pirrolidina 38f (250 mg, 0.57

mmol) se preparó de acuerdo con el

procedimiento general tras 1 día de

reacción utilizando aminomalonato de

dietilo (200 mg, 1.14 mmol), trans-2-cis-6-

nonadienal (0.77 mL, 4.57 mmol), (S)-α,α-

difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y H2O

(83 µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 19:1).

Rendimiento: 50%.


RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.93 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH(C5H8)CH3);

0.93 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH3(C5H8)CH=CH); 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);

1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.75 (m, 1H, CHCHaHb); 1.92-2.11 (m, 11H,

CH3CH2CH=CH2CH2CH=CH+CHCHaHbCH2CH=CHCH2CH3); 2.73-2.83 (m,

2H, CHCHO+NH); 3.20 (m, 1H, CH(C5H8)CH3); 4.14-4.35 (m, 4H, COCH2CH3);

4.39 (tap, 1H, CHCH=CH); 5.19-5.31 (m, 2H, CH2CH=CH); 5.31-5.45 (m, 3H,

CH2CH=CH+CHCH=CH); 5.71 (m, 1H, CHCH=CH); 9.58 (d, 1H, J=4.1 Hz,

CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0, 14.1, 14.2, 14.3

(CH3(C5H8)CH=CH, CH(C5H8)CH3, 2xCO2CH2CH3); 20.5, 20.6, 25.8, 26.6, 30.8,

32.2 (CH3CH2CH=CH(CH2)2CH=CH, CH(CH2)2CH=CHCH2CH3); 44.0

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

38f

C2H5

C2H5

Experimental 334433

(CH(CH2)5CH3); 59.6 (CHCHO); 61.3 (CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7

(CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 127.7, 127.9, 128.0, 132.2, 132.6, 133.8

(3xCH=CH); 169.9 (CO2Et); 171.3 (CO2Et); 202.3 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3353 (NH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 433 (20, M++H), 415 (19), 339 (24), 390 (100), 388 (11).


Encontrado: C, 69.04; H, 9.58; N, 3.50.

(3R,4R,5R,1’E)-5-(1-Decenil)-4-formil-3-octilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (38g)

La pirrolidina 38g (169 mg, 0.34 mmol) se



dietilo (200 mg, 1.14 mmol), trans-2-undecenal

(0.95 mL, 4.57 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59

mg, 0.23 mmol) y H2O (83 µl, 4.57 mmol)


Rendimiento: 30%.




NH

CO2Et

CO2Et

OHC nC8H17

38g

nC8H17

334444 Capítulo 5

2xCO2CH2CH3+CH(CH2)7CH3+CH3(CH2)6CH2CH=CH); 1.91-2.03 (m, 2H,

CH3(CH2)6CH2CH=CH); 2.69-2.82 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.18 (m, 1H,



J=4.2 Hz, CHO).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2


29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.7, 30.8, 31.8, 31.9, 32.2 (CH3(CH2)7CH=CH,

CH(CH2)7CH3); 44.4 (CH(CH2)7CH3); 59.8 (CHCHO); 61.4 (CHCH=CH); 61.6

(CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.5 (CH2CH=CH); 134.6

(CH2CH=CH); 170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.6 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3355 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 150 (8), 135 (8), 121 (24), 111 (16), 97 (26), 83 (76), 70

(100), 57 (75)

(3S,4R,5R,1’E)-5-Estiril-3-fenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (38i)

La pirrolidina 38i (448 mg, 1.03 mmol) se


día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo

(200 mg, 1.14 mmol), cinamaldehído (0.58 mL, 4.57

mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y

H2O (83 µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 8:2).

NH

CO2Et

CO2Et

OHC Ph

38i

Ph

Experimental 334455

Rendimiento: 90%.


RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.75 (t, 3H, J=7.1, CO2CH2CH3); 1.27

(t, 3H, J=7.1, CO2CH2CH3); 3.38-3.58 (m, 2H, CHCHO+CO2CHaHbCH3); 3.76-

3.91 (m, 1H, CO2CHaHbCH3); 4.16-4.40 (m, 3H, CO2CH2CH3+NH); 4.78-4.89 (m,

2H, CHCH=CH+CH-Ph); 6.20 (dd, 1H, J=15.7, 7.5, Ph-CH=CH); 6.71 (d, 1H,

J=15.7, Ph-CH=CH); 7.19-7.44 (m, 10H, Carom-H); 9.68 (d, 1H, J=3.0, CHO).


(CO2CH2CH3); 48.8 (CH-Ph); 60.7 (CHCHO); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0

(CHCH=CH); 62.1 (CO2CH2CH3); 76.9 (C(CO2Et)2); 126.6 (Carom-H); 127.1

(Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-H);

128.8 (Ph-CH=CH); 132.9 (Ph-CH=CH); 136.2 (Carom-C); 137.5 (Carom-C); 170.0

(CO2Et); 171.0 (CO2Et); 200.5 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3343 (NH); 1727 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 422 (100, M++H), 404 (21), 349 (13), 348 (50), 290 (56).


422.1953.

334466 Capítulo 5

3.4.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4t, 38a-i. Síntesis de los alcoholes

5t, 39a-i








alcoholes 39 fueron obtenidos como aceites tras purificación por cromatografía

flash en columna (hexanos:AcOEt 1:1 ó 7:3).

(3R,4R,5R,1’E)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(1-propen-1-il)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (5t)

La reducción de 4t (224 mg, 0.75 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5t (197 mg, 0.66 mmol)


Rendimiento: 88%.


NH

CO2Et

CO2EtHO

5t

Experimental 334477


(3R,4R,5R,1’E): 9.18 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1’E): 11.06

min).


compuesto 4t obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1j

catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol y posterior reducción con NaBH4.

(3R,4R,5R,1’E)-5-(1-Buten-1-il)-3-etil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-

dicarboxilato de dietilo (39a)

La reducción de 38a (164 mg, 0.50 mmol)


mg, 0.60 mmol) proporcionó el alcohol 39a (120 mg,

0.37 mmol) (hexanos:AcOEt 1:1).

Rendimiento: 73%.

ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJH, n-hexano:2-

propanol 99:1, flujo 0.70 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1’E):

17.31 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1’E): 20.70 min).

[αααα]D20= −23.2 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.96 (t, 6H, J=7.5 Hz, 2xCO2CH2CH3);

1.17-1.33 (m, 8H, CHCH2CH3+CH3CH2CH=CH); 1.58 (m, 1H, CHCH2OH); 1.94-

2.10 (m, 3H, CH3CH2CH=CH+OH o NH); 2.33 (sa, 1H, OH o NH); 2.72 (dt, 1H,

NH

CO2Et

CO2Et

39a

HO

334488 Capítulo 5

J=9.8, 4.8 Hz, CHCH2CH3); 3.50-3.73 (m, 2H, CH2OH); 4.03-4.31 (m, 5H,

CO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.47 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.74 (m, 1H,

CH2CH=CH).


(CH=CHCH2CH3); 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3); 23.5 (CHCH2CH3);

25.4 (CH2CH=CH); 47.2 (CHCH2CH3); 48.7 (CHCH2OH); 61.3 (CHCH=CH);

61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.9 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 127.7

(CH2CH=CH); 135.4 (CH2CH=CH); 170.87 (CO2Et); 171.87 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3359 (NH+OH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 281 (5, M+-EtOH), 237 (8), 208 (100), 180 (14), 152 (12),

134 (28), 95 (25).


Encontrado: C, 62.09; H, 8.68; N, 4.50.

(3R,4R,5R,1’E)-4-Hidroximetil-5-(1-penten-1-il)-3-propil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (39b)

La reducción de 38b (226 mg, 0.64 mmol)


(30 mg, 0.77 mmol) proporcionó el alcohol 39b (148

mg, 0.42 mmol). (hexanos:AcOEt 1:1)

Rendimiento: 65%.

NH

CO2Et

CO2Et

39b

HO

Experimental 334499


propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1´E):

15.19 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1´E): 11.57 min).

[αααα]D20= −21.0 (c=1.0, CH2Cl2).


1.55 (m, 12H, CH3(CH2)2CH=CH+CHCH2CH2CH3); 1.94-2.12 (m, 2H,

CH2CH=CH); 2.24 (sa, 1H, OH o NH); 2.72 (sa, 1H, OH o NH); 2.82 (m, 1H,

CHCH2OH); 3.52-3.75 (m, 2H, CH2OH); 4.05-4.34 (m, 6H,

2xCO2CH2CH3+CHCH=CH+CH(CH2)2CH3); 5.51 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.71 (m,

1H, CH2CH=CH).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6, 13.9, 14.0, 14.1

(CH3(CH2)2CH=CH+CH(CH2)2CH3+2xCO2CH2CH3); 21.6 (CHCH2CH2CH3);

22.3 (CH2CH2CH=CH); 33.0 (CHCH2CH2CH3); 34.4 (CH2CH=CH); 45.3

(CH(CH2)2CH3); 49.2 (CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6

(CO2CH2CH3); 62.8 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 127.9 (CH2CH=CH); 133.6

(CH2CH=CH); 170.9 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3359 (NH+OH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 355 (2, M+), 309 (3), 282 (100), 265 (5), 236 (24), 222

(31), 192 (14).


Encontrado: C, 64.12; H, 8.93; N, 3.20.

335500 Capítulo 5

(3R,4R,5R,1’E)-3-Butil-5-(1-hexen-1-il)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilat

o de dietilo (39c)

La reducción de 38c (274 mg, 0.72

mmol) según el procedimiento general

utilizando NaBH4 (33 mg, 0.86 mmol)

proporcionó el alcohol 39c (226 mg, 0.59 mmol)


Rendimiento: 82%

[αααα]D20= −22.1 (c=1.0, CH2Cl2).




RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.79-0.92 (m, 6H, 2xCO2CH2CH3);

1.14-1.42 (m, 16H, CHCH2(CH2)2CH3+CH3(CH2)3CH=CH); 1.52 (m, 1H, OH o

NH); 1.94-2.12 (m, 3H, CHCH2(CH2)2CH3+OH o NH); 2.78 (m, 1H,

CHCH2OH2); 3.51-3.75 (m, 2H, CH2OH); 4.05-4.34 (m, 6H,

2xCOCH2CH3+CH(CH2)3CH3+CHCH=CH); 5.48 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.68 (m,

1H, CH2CH=CH).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8, 13.9, 14.0, 14.1 (CH(CH2)3CH3,

CH3(CH2)3CH=CH, 2xCO2CH2CH3); 22.2, 22.8, 30.4, 30.6, 31.4, 32.0

(CH(CH2)3CH3, CH3(CH2)3CH=CH); 45.5 (CH(CH2)3CH3); 49.2 (CHCH2OH);

61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.8 (CH2OH); 74.8

NH

CO2Et

CO2Et

39c

HO

Experimental 335511

(C(CO2Et)2); 128.6 (CH2CH=CH); 133.9 (CH2CH=CH); 170.9 (CO2Et); 171.9

(CO2Et).

IR (Film, cm-1): 2957 (NH+OH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 383 (1, M+), 337 (4), 310 (100), 264 (20), 236 (53), 220

(50).


Encontrado: C, 65.92; H, 9.80; N, 3.89.

(3R,4R,5R,1’E)-5-(1-Heptenil)-4-hidroximetil-3-pentilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (39d)

La reducción de 38d (182 mg, 0.44 mmol)


(21 mg, 0.53 mmol) proporcionó el alcohol 39d

(150 mg, 0.36 mmol) (hexanos:AcOEt 7:3).

Rendimiento: 82%.




[αααα]D20= −23.5 (c=1.0, CH2Cl2).

NH

CO2Et

CO2Et

nC5H11

39d

nC5H11

HO

335522 Capítulo 5


1.18-1.45 (m, 20H, CHCH2(CH2)3CH3+CH3(CH2)4CH=CH); 1.50 (m, 1H, OH o

NH); 1.96-2.11 (m, 3H, CHCH2(CH2)3CH3); 2.27 (sa, 1H, OH o NH); 2.79 (m,

1H, CHCH2OH); 3.52-3.70 (m, 2H, CH2OH); 4.06-4.31 (m, 5H,

CHCH=CH+2xCOCH2CH3); 5.48 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.70 (m, 1H,

CH2CH=CH).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2


31.4, 32.0, 32.3 (CH3(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH3); 45.6 (CH(CH2)4CH3); 49.2

(CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.9

(CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 128.6 (CH2CH=CH); 134.0 (CH2CH=CH); 170.9

(CO2Et); 171.9 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3357 (NH+OH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 411 (1, M+), 366 (3), 338 (100), 308 (4), 264 (18), 248

(44).

Análisis elemental: Calculado para C23H41NO5: C, 67.12; H, 10.04; N,

3.40. Encontrado: C, 67.45; H, 9.99; N, 3.60.

Experimental 335533

(3R,4R,5R,1’E)-3-Hexil-4-hidroximetil-5-(1-octil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (39e)

La reducción de 38e (360 mg, 0.82 mmol)


(38 mg, 0.99 mmol) proporcionó el alcohol 39e

(299 mg, 0.68 mmol) (hexanos:AcOEt 7:3).

Rendimiento: 83%.


Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero

mayoritario (3R,4R,5R,1´E): 10.61 min; tR para el isómero minoritario

(3S,4S,5S,1´E): 8.47 min).

[αααα]D20= −23.9 (c=1.0, CH2Cl2).


1.39 (m, 24H, CH(CH2)5CH3+CH3(CH2)4CH2CH=CH); 1.53 (m, 1H, OH o NH);

1.97-2.11 (m, 2H, CH3(CH2)4CH2CH=CH+CH(CH2)5CH3); 2.25 (sa, 1H, OH o

NH); 2.80 (m, 1H, CHCH2OH); 3.52-3.72 (m, 2H, CHCH2OH); 4.05-4.32 (m, 5H,

2xCOCH2CH3+CHCH=CH); 5.50 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.70 (m, 1H,

CH2CH=CH).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2


29.4, 30.8, 31.6, 31.7, 32.4 (CH3(CH2)5CH=CH, CH(CH2)5CH3); 45.6

(CH(CH2)5CH3); 49.2 (CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CH2CH=CH); 61.6

NH

CO2Et

CO2Et

nC6H13

39e

HO

nC6H13

335544 Capítulo 5

(CO2CH2CH); 62.9 (CO2CH2CH3); 62.9 (CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 128.6


IR (Film, cm-1): 2925 (NH+OH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 438 (1, M+-H), 393 (5), 366 (100), 334 (7), 292 (8), 276

(98), 264 (81).


3.19. Encontrado: C, 68.46; H, 9.74; N, 3.40.

(3R,4R,5R,1’E,5’Z,3’’Z)-3-(Hex-3-enil)-4-hidroximetil-5-(octa-1,5-dienil)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (39f)

La reducción de 38f (250 mg, 0.57

mmol) según el procedimiento general

utilizando NaBH4 (27 mg, 0.69 mmol)

proporcionó el alcohol 39f como un aceite

incoloro (103 mg, 0.24 mmol)


Rendimiento: 41%.

ee: 97%, calculado por HPLC

(Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el

isómero mayoritario (3R,4R,5R,1’E,5’Z,3’’Z): 12.74 min; tR para el isómero

minoritario (3S,4S,5S,1’E,5’Z,3’’Z): 10.00 min).

NH

CO2Et

CO2Et

39f

C2H5

HO

C2H5

Experimental 335555

[αααα]D20= −14.0 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.87-0.97 (t, 6H, J=7.5 Hz,

CO2CH2CH3); 1.24 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH3(C5H8)CH=CH); 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz,

CH(C5H8)CH3); 1.57 (m, 1H, OH o NH); 1.93-2.16 (m, 13H,

CH3CH2CH=CH(CH2)2CH=CH+CH(CH2)2CH=CHCH2CH3); 2.80 (dt, 2H, J=9.9,

4.9 Hz, CHCH2OH); 3.53-3.70 (m, 2H, CH2OH); 4.06-4.31 (m, 5H,

2xCOCH2CH3+CHCH=CH); 5.22-5.44 (m, 4H, CH=CH); 5.50 (m, 1H,

CH2CH=CH); 5.68 (m, 1H, CH2CH=CH).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.1, 14.3, 14.4 (CH3CH2CH=CH,

CH=CHCH2CH3, CO2CH2CH3); 20.5, 20.6, 26.0, 26.7, 30.9, 32.4

(CH3CH2CH=CH(CH2)2CH, CH(CH2)2CH=CHCH2CH3); 45.3

(CH(CH2)2CH=CH); 49.3 (CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3);

61.6 (CO2CH2CH3); 62.6 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 128.1, 128.2, 129.2, 132.3,

132.4, 133.2 (3xCH=CH); 170.8 (CO2Et); 171.8 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3354 (NH+OH); 1730 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 436 (20, M++H), 418 (19), 391 (24), 390 (100), 388 (11),

362 (26), 262 (11).


Encontrado: C, 68.67; H, 8.97; N, 3.67.

335566 Capítulo 5

(3R,4R,5R,1’E)-5--(1-Decenil)-4-hidroximetil-3-octilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (39g)

La reducción de 38g (169 mg, 0.34 mmol)


(16 mg, 0.41 mmol) proporcionó el alcohol 39g

como un aceite incoloro (104 mg, 0.21 mmol)


Rendimiento: 61%.




[αααα]D20= −26.0 (c=1.0, CH2Cl2).


1.20-1.46 (m, 32H, CH(CH2)7CH3+CH3(CH2)6CH2CH=CH); 1.96-2.13 (m, 3H,

OH o NH+CHCH2OH); 2.79 (sa+dt, 2H, J=8.8, 4.2 Hz, CH(CH2)7CH3+OH o

NH); 3.52-3.73 (m, 2H, CH2OH); 4.07-4.32 (m, 5H, 2xCOCH2CH3+CHCH=CH);

5.48 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.71 (m, 1H, CH2CH=CH).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2

(CH3(CH2)7CH=CH, CH(CH2)7CH3, CO2CH2CH3); 22.6, 28.5, 29.1, 29.2, 29.4,

29.5, 29.8, 30.8, 31.6, 31.7, 31.8, 31.9, 32.0, 32.4 (CH3(CH2)7CH=CH,

CH(CH2)7CH3); 45.6 (CH(CH2)7CH3); 49.2 (CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5

NH

CO2Et

CO2Et

nC8H17

39g

nC8H17

HO

Experimental 335577

(CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.9 (CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 128.6


IR (Film, cm-1): 3362 (NH+OH); 1732 (CO).

EM (IE) m/z (%): 494 (1, M+-H), 449 (1), 422 (100), 376 (8), 332 (34), 292

(38), 252 (21).


2.83. Encontrado: C, 70.39; H, 10.48; N, 2.68.

(3S,4R,5R,1’E)-5-Estiril-3-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (39i)

La reducción de 38i (448 mg, 1.03 mmol) según


1.23 mmol) proporcionó el alcohol 39i como un aceite

incoloro (370 mg, 0.87 mmol) (hexanos:AcOEt 1:1).

Rendimiento: 85%.

ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IC, n-hexano:2-

propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3S,4R,5R,1´E):

18.81 min; tR para el isómero minoritario (3R,4S,5S,1´E): 30.56 min).

[αααα]D20= +29.7 (c=1.0, CH2Cl2).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

39i

HO

Ph

335588 Capítulo 5

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.74 (t, J=7.1, 3H, CO2CH2CH3); 1.25

(t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.90 (m, 1H, CHCH2OH); 3.42 (m, 1H,

CHaHbOH); 3.60-3.70 (m, 2H, CH-Ph+OH o NH); 3.81 (m, 1H, CHaHbOH); 4.15-

4.38 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.57 (tap, 1H, J=7.4 Hz, CHCH=CH); 6.33 (dd, 1H,

J=15.8, 7.4 Hz, Ph-CH=CH); 6.66 (d, 1H, J=15.8 Hz, Ph-CH=CH); 7.18-7.45 (m,

10H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 50.8 (CH-Ph); 51.1 (CHCH2OH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.8

(CO2CH2CH3); 62.1 (CHCH=CH); 62.2 (CH2OH); 76.9 (C(CO2Et)2); 126.5 (Carom-


(Carom-H); 128.8 (Ph-CH=CH); 132.0 (Ph-CH=CH); 136.7 (Carom-C); 138.6 (Carom-

C); 170.8 (CO2Et); 171.3 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3354 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 452 (18), 425 (28), 424 (100, M++H), 423 (19), 379 (22),

378 (90), 350 (49), 320 (16).


Encontrado: C, 71.78; H, 7.45; N, 2.99.

Experimental 335599

3.4.3. Cicloadición (3+2) one-pot cruzada. Síntesis de los aductos 4a, 4l, 4n,

4q, 4s, 4v-ac


Sobre una suspensión de aminomalonato de dietilo (1.00 mmol) en una

disolución sat. de NaCl a temperatura ambiente se adicionó el correspondiente

aldehído (2.00 mmol). Tras agitar la mezcla de reacción durante un período de 30

minutos a esta temperatura, se añadieron de una sola vez el aldehído α,β-insaturado

(1.00 mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (0.20 mmol). La reacción se agitó a

temperatura ambiente durante el período de tiempo indicado en cada caso, tras lo

cual la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas

combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se evaporó el disolvente y el crudo de

reacción se sometió a purificación por cromatografía flash en columna

(hexanos:AcOEt 19:1), proporcionando el correspondiente producto de

cicloadición 4 como un aceite.

(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4a)

La pirrolidina 4a (103 mg, 0.31 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general tras 1 día de reacción

utilizando aminomalonato de dietilo (100 mg, 0.57 mmol),

benzaldehído (0.12 mL, 1.14 mmol), trans-crotonaldehído (48

µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).

Rendimiento: 54%.

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

OHC

4a

336600 Capítulo 5


reacción).


compuesto 4a obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1a


(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4l)

La pirrolidina 4l (115 mg, 0.33 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general tras 3 días de


0.57 mmol), o-tolualdehído (0.14 mL, 1.14 mmol),

trans-crotonaldehído (48 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-

difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).

Rendimiento: 58%.


reacción).


compuesto 4l obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1b


NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4l

Experimental 336611

(3R,4R,5S)-3-Butil-4-formil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4v)

La pirrolidina 4v (58 mg, 0.15 mmol) se


tras 3 días de reacción utilizando aminomalonato de

dietilo (100 mg, 0.57 mmol), o-tolualdehído (0.14

mL, 1.14 mmol), trans-2-heptenal (78 µL, 0.57

mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11

mmol).

Rendimiento: 36%.


reacción).


1.31 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.79 (m, 1H,

CH(CH2)2CHaHbCH3); 2.26 (s, 3H, Carom-CH3); 2.81 (d, 1H, J=3.9 Hz, NH); 2.90

(m, 1H, CHCHO); 3.24 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 4.19-4.41 (m, 4H, CO2CH2CH3);


Carom-H); 8.95 (d, J=4.9 Hz, 1H, CHO).


(CO2CH2CH3); 14.2 (CH(CH2)3CH3); 19.4 (Carom-CH3); 22.7, 30.1, 30.7

(CH(CH2)3CH3); 44.3 (CH(CH2)3CH3); 57.8 (CHCHO); 58.4 (CH-Ar); 61.7


NH

CO2Et

OHC

4v

CO2Et

336622 Capítulo 5

H); 130.5 (Carom-H); 134.9 (Carom-C); 136.7 (Carom-C); 169.6 (CO2Et); 171.9

(CO2Et); 201.6 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3375 (NH); 1734 (CO).

EM (IE) m/z (%): 389 (4, M+), 360 (2), 316 (100), 298 (4), 277 (8), 242 (8),

203 (15), 131 (19).

(3R,4R,5S)-4-Formil-3-iso-propil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4w)

La pirrolidina 4w (103 mg, 0.27 mmol) se preparó



0.57 mmol), o-tolualdehído (0.14 mL, 1.14 mmol), trans-

4-metil-2-pentenal (70 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-


Rendimiento: 48%.


reacción).


(d, J=6.7 Hz, 3H, CH(CH3)2); 1.31 (t, J=7.1 Hz, 6H, COCH2CH3); 2.12 (m, 1H,

CH(CH3)2); 2.27 (s, 3H, Carom-CH3); 2.85 (d, 3H, J=3.3 Hz, NH); 3.03 (ddd, 1H,

J=8.8, 7.5, 5.0 Hz, CHCHO); 3.31 (dd, 1H, J=7.5, 5.0 Hz, CHCH(CH3)2); 4.16-

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4w

Experimental 336633

4.42 (m, 4H, COCH2CH3); 5.19 (dd, 1H, J=8.8, 3.3 Hz, CH-Ar); 7.08-7.21 (m, 3H,

Carom-H); 7.60-7.73 (m, 1H, Carom-H); 8.99 (d, 1H, J=5.0 Hz, CHO).


19.4 (CH(CH3)2); 23.4 (Carom-CH3); 27.8 (CH(CH3)2); 50.3 (CHCH(CH3)2); 53.8

(CHCHO); 59.2 (CH-Ar); 61.8 (CO2CH2CH3); 61.9 (CO2CH2CH3); 74.5


135.0 (Carom-C); 136.6 (Carom-C); 170.0 (CO2Et); 172.2 (CO2Et); 202.0 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3344 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 375 (1, M+), 346 (1), 302 (100), 277 (8), 256 (5), 228 (7),

203 (11), 131 (16).

(3S,4R,5S)-3-Fenil-4-formil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4x)

La pirrolidina 4x (61 mg, 0.15 mmol) se


días de reacción utilizando aminomalonato de dietilo

(100 mg, 0.57 mmol), o-tolualdehído (0.14 mL, 1.14

mmol), cinamaldehído (73 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-


Rendimiento: 26%.

NH

CO2Et

CO2Et

OHC Ph

4x

336644 Capítulo 5


reacción).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3);

1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3); 2.39 (s, 3H, Carom-CH3); 3.09 (d, 1H, J=4.8 Hz,

NH); 3.42-3.58 (m, 2H, COCH2CH3); 3.80-3.94 (m, 1H, CHCHO); 4.20-4.43 (m,

2H, COCH2CH3); 4.82 (d, 1H, J=6.7 Hz, CH-Ph); 5.59 (dd, 1H, J=8.4, 4.8 Hz,

CH-Ar); 7.09-7.40 (m, 8H, Carom-H); 7.70 (d, 1H, J=7.1 Hz, Carom-H); 9.04 (d, 1H,

J=3.6 Hz, CHO).


(CO2CH2CH3); 19.5 (Carom-CH3); 48.6 (CH-Ph); 58.3 (CHCHO); 59.8 (CH-Ar);



136.7 (Carom-C); 137.8 (Carom-C); 169.4 (CO2Et); 171.6 (CO2Et); 200.4 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3374 (NH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 409 (1, M+), 336 (100), 318 (9), 272 (8), 234 (10), 203

(12), 131 (35), 77 (10).

Experimental 336655

(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(o-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4n)

La pirrolidina 4n (76 mg, 0.23 mmol) se preparó



0.57 mmol), o-metoxibenzaldehído (0.12 mL µL, 1.14

mmol), trans-crotonaldehído (48 µL, 0.57 mmol) y (S)-

α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).

Rendimiento: 41%.



compuesto 4n obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1d


(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4q)

La pirrolidina 4q (80 mg, 0.23 mmol) se



dietilo (100 mg, 0.57 mmol), p-fluorobenzaldehído

(0.12 mL, 1.14 mmol), cinamaldehído (73 µL, 0.57

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4nOMe

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4q

F

336666 Capítulo 5

mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).

Rendimiento: 40%.


reacción).


compuesto 4q obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1g


(3R,4R,5S)-3-Butil-5-(p-fluorofenil)-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4y)

La pirrolidina 4y (97 mg, 0.25 mmol) se




(0.12 mL, 1.14 mmol), trans-2-heptenal (78 µL,

0.57 mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11

mmol).

Rendimiento: 43%.



1.18-1.38 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.75 (m, 1H,

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

4yF

Experimental 336677

CH(CH2)2CHaHbCH3); 2.88 (m, 1H, CHCHO); 2.98 (d, 1H, J=4.5 Hz, NH); 3.29

(m, 1H, CH(CH2)3CH3); 4.17-4.41 (m, 4H, COCH2CH3); 5.13 (dd, 1H, J=8.7, 4.5

Hz, CH-Ar); 6.93-7.05 (t, 2H, Carom-H); 7.27-7.37 (m, 2H, Carom-H); 9.04 (d, 1H,

J=4.3 Hz, CHO).



(CH(CH2)3CH3); 59.5 (CHCHO); 61.3 (CH-Ar); 61.8 (CO2CH2CH3); 61.8

(CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 115.5 (d, JC-F=21.4 Hz, Carom-H); 128.7 (d, JC-

F=8.0 Hz, Carom-H); 134.7 (Carom-C); 163.9 (Carom-F); 170.0 (CO2Et); 171.8

(CO2Et); 202.0 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3352 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 393 (4, M+), 364 (4), 320 (100), 302 (6), 274 (12), 246

(13), 207 (12), 135 (16).

(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-formil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (4z)

La pirrolidina 4z (108 mg, 0.28 mmol) se




(0.12 mL, 1.14 mmol), trans-4-metil-2-pentenal

(70 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol

(30 mg, 0.11 mmol).

NH

CO2Et

OHC

4z

CO2Et

F

336688 Capítulo 5

Rendimiento: 50%.


reacción).


(d, J=6.7 Hz, 3H, CH(CH3)2); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3); 1.29 (t, 3H,

J=7.1 Hz, COCH2CH3); 2.08 (m, 1H, CHCH(CH3)2); 2.94-3.07 (m, 2H,

CHCHO+NH); 3.32 (dd, 1H, J=7.8, 5.2 Hz, CHCH(CH3)2); 4.13-4.46 (m, 4H,

COCH2CH3); 5.04 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-Ar); 6.92-7.04 (m, 2H, Carom-H); 7.26-

7.41 (m, 2H, Carom-H); 9.03 (d, 1H, J=4.6 Hz, CHO).


23.6 (CH(CH3)2); 27.6 (CH(CH3)2); 49.9 (CHCH(CH3)2); 55.7 (CHCHO); 61.8

(CO2CH2CH3); 61.9 (CH-Ar); 62.0 (CO2CH2CH3); 74.6 (C(CO2Et)2); 115.4 (d, JC-

F=21.4 Hz, Carom-H); 128.8 (d, JC-F=8.1 Hz, Carom-H); 134.6 (Carom-C); 162.2 (d, JC-

F=190.5 Hz, Carom-F); 169.6 (CO2Et); 172.1 (CO2Et); 202.5 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3347 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 379 (2, M+), 350 (4), 306 (100), 281 (6), 260 (8), 232

(10), 207 (10), 190 (7), 162 (15), 135 (17).

Experimental 336699

(3R,4R,5S)-4-Formil-5-(2-furil)-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4s)

La pirrolidina 4s (76 mg, 0.23 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general tras 1 día de


0.57 mmol), furaldehído (96 µL, 1.14 mmol), trans-

crotonaldehído (48 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-


Rendimiento: 41%.


reacción).


compuesto 4s obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1i


NH

CO2Et

CO2Et

OHC

O4s

337700 Capítulo 5

(3R,4R,5S)-3-Butil-4-formil-5-(2-furil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4aa)

La pirrolidina 4aa (88 mg, 0.24 mmol) se

preparó de acuerdo con el procedimiento general tras

1 día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo

(100 mg, 0.57 mmol), furaldehído (96 µL, 1.14

mmol), trans-2-heptenal (78 µL, 0.57 mmol) y (S)-

α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).

Rendimiento: 42%.



1.15-1.35 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.61-1.77 (m, 1H,

CH(CH2)2CHaHbCH3); 2.94 (dtap, 1H, J=13.0, 6.5 Hz, CHCHO); 3.08 (sa, 1H,

NH); 3.30 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 4.13-4.33 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.99 (d, 1H,

J=8.7 Hz, CH-fur); 6.18-6.30 (m, 2H, Carom-H); 7.30 (s, 1H, Carom-H); 9.21 (d,

J=4.1 Hz, 1H, CHO).



(CH(CH2)3CH3); 56.2 (CHCHO); 59.6 (CH-fur); 61.8 (CO2CH2CH3); 61.9



IR (Film, cm-1): 3355 (NH); 1728 (CO).

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

O4aa

Experimental 337711

EM (IE) m/z (%): 365 (7, M+), 336 (4), 308 (1); 292 (100), 274 (7), 246

(17), 218 (24), 179 (21), 137 (25).

(3R,4R,5S)-4-Formil-5-(2-furil)-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (4ab)

La pirrolidina 4ab (108 mg, 0.31 mmol) se preparó

de acuerdo con el procedimiento general tras 1 día de


0.57 mmol), furaldehído (96 µL, 1.14 mmol), trans-4-

metil-2-pentenal (70 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-


Rendimiento: 54%.



(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.19-1.36 (m, 6H, COCH2CH3); 2.06 (m, 1H,

CH(CH3)2); 2.97-3.16 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.33 (dd, 1H, J=8.7, 4.9 Hz,

CHCH(CH3)2); 4.10-4.36 (m, 4H, COCH2CH3); 4.94 (tap, 1H, J=8.7 Hz, CH-fur);

6.14-6.32 (m, 2H, Carom-H); 7.30 (m, 1H, Carom-H); 9.21 (d, 1H, J=4.3 Hz, CHO).


23.4 (CH(CH3)2); 27.4 (CHCH(CH3)2); 50.2 (CHCHO); 55.7 (CH-fur); 61.8

(CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 74.6 (C(CO2Et)2); 108.0 (Carom-H); 110.3

NH

CO2Et

CO2Et

OHC

O4ab

337722 Capítulo 5

(Carom-H); 142.4 (Carom-H); 152.7 (Carom-C); 170.0 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.5

(CHO).

IR (Film, cm-1): 3351(NH); 1732 (CO).

EM (IE) m/z (%): 351 (2, M+), 322 (2), 308 (2), 278 (100), 253 (6), 232

(11), 204 (13), 179 (16), 137 (20).

(3S,4R,5S)-3-Fenil-4-formil-5-(2-furil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo

(4ac)

La pirrolidina 4ac (101 mg, 0.26 mmol) se


día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo (100

mg, 0.57 mmol), furaldehído (96 µL, 1.14 mmol),

cinamaldehído (73 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-


Rendimiento: 46%.



1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3); 3.35-3.61 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.67 (m,

1H, COCHaHbCH3); 3.83 (m, 1H, COCHaHbCH3); 4.15-4.38 (m, 2H, COCH2CH3);

4.85 (d, 1H, J=10.1 Hz, CH-Ph); 5.22 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-fur); 6.25-6.35 (m,

2H, Carom-H); 7.18-7.40 (m, 6H, Carom-H); 9.29 (d, 1H, J=3.1 Hz, CHO).

NH

CO2Et

CO2Et

OHC Ph

O4ac

Experimental 337733


(CO2CH2CH3); 48.8 (CH-Ph); 56.5 (CHCHO); 59.5 (CH-fur); 61.8 (CO2CH2CH3);

61.9 (CO2CH2CH3); 76.6 (C(CO2Et)2); 108.4 (Carom-H); 110.4 (Carom-H); 127.6

(Carom-H); 128.3 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 136.4 (Carom-C); 142.4 (Carom-H);

153.1 (Carom-C); 169.8 (CO2Et); 170.9 (CO2Et); 199.3 (CHO).

IR (Film, cm-1): 3351 (NH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 385 (2, M+), 312 (100), 294 (3), 266 (13), 238 (27), 210

(15), 180 (17), 131 (17).

(7R*,8aS*)-7-Metildihidro-4H-pirrolo[2,1-d][1,3,5]dioxazina-6,6(7H)-1,2-

dicarboxilato de dietilo (40)

El producto 40 (52 mg, 0.18 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento experimental tras 1 día de

reacción empleando aminomalonato de dietilo (200 mg, 1.14

mmol), formaldehído acuoso (0.10 mL, 1.37 mmol), trans-

trans-crotonaldehído (96 µL, 1.14 mmol) y (S)-α,α-


Rendimiento: 16%.

ee: 0%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol

95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (7R,8aS): 7.16 min; tR para

el isómero minoritario (7S,8aR): 9.76 min).

N

40

CO2EtO

O

CO2Et

337744 Capítulo 5



CHCHaHbCH); 1.64 (m, 1H, CHCHaHbCH); 3.51 (m, 1H, CHCH3); 4.10 (d, 1H,

J=8.3 Hz, NCHaHbO); 4.15-4.30 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.54 (d, 1H, J=11.3 Hz,

OCHaHbO); 4.77 (d, 1H, J=8.8 Hz, NCHaHbO); 4.91 (dd, 1H, J=9.9, 4.3 Hz,

OCHN); 5.07 (d, 1H, J=11.3 Hz, OCHaHbO).


(CO2CH2CH3); 21.5 (CHCH3); 37.1 (CHCH2CH); 61.9 (CO2CH2CH3); 62.5

(CO2CH2CH3); 69.4 (C(CO2Et)2); 70.8 (CHCH3); 72.0 (NCH2O); 76.0 (OCH2O);

90.0 (CHOCH2); 169.2 (CO2Et); 169.6 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 1725 (CO).

EM (IE) m/z (%): 286 (4, M+-1), 272 (4), 230 (6), 214 (100), 184 (7), 170

(9), 142 (85), 127 (6), 96 (10), 70 (35).

3.4.4. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4. Síntesis de los aductos 5a,

5l, 5n, 5q, 5s, 5v-ac







Experimental 337755


alcoholes 5 fueron obtenidos tras purificación por cromatografía flash en columna



dietilo (5a)



mmol) proporcionó el alcohol 5a como un aceite


Rendimiento: 93%.





compuesto 5a obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1a


NH

CO2Et

CO2Et

5a

HO

337766 Capítulo 5

(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5l)

La reducción de 4l (115 mg, 0.33 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5l como un aceite


Rendimiento: 91%.





compuesto 5l obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1b


NH

CO2Et

CO2Et

5l

HO

Experimental 337777

(3R,4R,5S)-3-Butil-4-hidroximetil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5v)

La reducción de 4v (58 mg, 0.15 mmol) según


0.25 mmol) proporcionó el alcohol 5v como un aceite


Rendimiento: 65%.



mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 21.22 min; tR para el isómero

minoritario (3S,4S,5R): 18.56 min).

[αααα]D20= −98.9 (c=1.0, CH2Cl2).


1.30 (t, 3H, J=7.1, 1.0 Hz, CO2CH2CH3); 1.31 (t, 3H, J=7.1, 1.0 Hz, CO2CH2CH3);

1.35-1.52 (m, 5H, CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.62 (m, 1H, CH(CH2)2CHaHbCH3); 2.32

(s, 3H, Carom-CH3); 2.37 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 2.80 (sa, 1H, OH o NH); 2.93

(m, 1H, CHCH2OH); 3.15-3.31 (m, 2H, CH2OH); 4.16-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3);


Carom-H).


(CO2CH2CH3); 14.2 (CO2CH2CH3); 19.3 (Carom-CH3); 22.8, 30.6, 30.8

(CH(CH2)3CH3); 45.4 (CH(CH2)3CH3); 47.1 (CHCH2OH); 58.9 (CH-Ar); 61.6

NH

CO2Et

CO2Et

5v

HO

337788 Capítulo 5

(CHCH2OH); 62.9 (CO2CH2CH3); 74.2 (C(CO2Et)2); 126.0 (Carom-H); 126.1

(Carom-H); 127.0 (Carom-H); 130.3 (Carom-H); 135.3 (Carom-C); 138.1 (Carom-C);

170.9 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3352 (NH+OH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 345 (4, M+-EtOH), 318 (100), 300 (8), 286 (9), 272 (19),

244 (55), 228 (56), 203 (29), 170 (36).


Encontrado: C, 67.73; H, 8.21; N, 3.54.

(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-iso-propil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5w)

La reducción de 4w (103 mg, 0.27 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5w como un aceite incoloro

(96 mg, 0.26 mmol).

Rendimiento: 93%.




[αααα]D20= −93.8 (c=1.0, CH2Cl2).

NH

CO2Et

CO2Et

5w

HO

Experimental 337799


(d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 1.22-1.37 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.19-2.37 (m, 4H,

Carom-CH3+CH(CH3)2); 2.46 (m, 1H, CHCH2OH); 2.86 (sa, 1H, OH o NH); 3.00

(tap, J=3.3 Hz, 1H, CHCH(CH3)2); 3.14-3.42 (m, 2H, CH2OH); 4.15-4.37 (m, 4H,

CO2CH2CH3); 4.85 (d, J=6.5 Hz, 1H, CH-Ar); 7.09-7.25 (m, 3H, Carom-H); 7.71 (d,

J=7.8 Hz, 1H, Carom-H).


(CHCH(CH3)2); 19.4 (CHCH(CH3)2); 23.6 (Carom-CH3); 27.4 (CHCH(CH3)2); 42.4

(CHCH(CH3)2); 51.2 (CHCH2OH); 60.4 (CH-Ar); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.9


H); 127.1 (Carom-H); 130.3 (Carom-H); 135.3 (Carom-C); 138.1 (Carom-C); 170.6

(CO2Et); 172.5 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3570 (NH+OH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 331 (1, M+-EtOH), 304 (100), 272 (7), 244 (45), 203 (15),

170 (23), 131 (24), 105 (14).


Encontrado: C, 66.42; H, 8.40; N, 3.39.

338800 Capítulo 5

(3S,4R,5S)-3-Fenil-4-hidroximetil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5x)

La reducción de 4x (61 mg, 0.15 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5x como un aceite


Rendimiento: 74%.




[αααα]D20= −3.4 (c=0.5, CH2Cl2).


1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3); 2.40 (s, 3H, Carom-CH3); 2.90 (m, 1H, CH-Ph);

3.03 (d, 1H, J=4.2 Hz, NH); 3.26-3.37 (m, 2H, CHCH2OH+OH); 3.43 (m, 1H,

CHaHbOH); 3.82 (m, 1H, CHaHbOH); 4.18-4.40 (m, 4H, COCH2CH3); 5.42 (dd,

1H, J=7.2, 4.2 Hz, CH-Ar); 7.14-7.38 (m, 6H, Carom-H); 7.38 (d, 2H, J=7.2 Hz,

Carom-H); 7.74 (d, 1H, J=7.2 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 19.5 (Carom-CH3); 49.5 (CH-Ph); 51.7 (CHCH2OH); 60.3 (CH-Ar);

61.4 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 63.0 (CH2OH); 76.2 (C(CO2Et)2); 126.0


NH

CO2Et

CO2Et

Ph

5x

HO

Experimental 338811

128.8 (Carom-H); 130.4 (Carom-H); 135.3 (Carom-CH3); 138.3 (CH-Carom); 140.5

(Carom-C); 170.0 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3395 (NH+OH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 365 (7, M+-EtOH), 338 (60), 292 (14), 277 (10), 248 (25),

232 (56), 191 (60), 131 (100).


Encontrado: C, 70.38; H, 7.37; N, 3.20.

(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(o-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5n).

La reducción de 4n (76 mg, 0.23 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5n como un aceite


Rendimiento: 90%.

ee: >99%, calculado por HPLC (Columna


mayoritario (3R,4R,5S: 11.79 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 13.57

min).

NH

CO2Et

CO2Et

5n

HO

OMe

338822 Capítulo 5


compuesto 5n obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1d


(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5q)

La reducción de 4q (80 mg, 0.23 mmol) según


0.27 mmol) proporcionó el alcohol 5q como un aceite


Rendimiento: 89%.



mayoritario (3R,4R,5S): 17.53 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R):

22.95 min).


compuesto 5p obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1f


NH

CO2Et

CO2Et

5q

F

HO

Experimental 338833

(3R,4R,5S)-3-Butil-5-(p-fluorofenil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5y)

La reducción de 4y (97 mg, 0.25 mmol)


(11 mg, 0.29 mmol) proporcionó el alcohol 5y como

un aceite incoloro (52 mg, 0.13 mmol).

Rendimiento: 54%.



mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 18.10 min; tR para el isómero

minoritario (3S,4S,5R): 15.60 min).

[αααα]D20= −81.2 (c=1.0, CH2Cl2).


1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.30 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.23-

1.45 (m, 6H, CH(CH2)3CH3); 2.26 (m, 1H, CHCH2OH); 2.87-3.01 (m, 2H,

CH(CH2)3CH3+OH o NH); 3.26 (m, 1H, CH2OH); 4.15-4.36 (m, 4H,

COCH2CH3); 4.84 (tap, 1H, J=5.3 Hz, CH-Ar); 7.02 (t, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H);

7.37 (dd, 2H, J=8.6, 5.3 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 14.1 (CO2CH2CH3); 22.8, 30.3, 30.5 (CH(CH2)3CH3); 45.0

(CH(CH2)3CH3); 49.7 (CHCH2OH); 61.6 (CH-Ar); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.7

(CO2CH2CH3); 62.2 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 115.2 (d, JC-F=21.3 Hz, Carom-H);

NH

CO2Et

CO2Et

5yF

HO

338844 Capítulo 5

128.4 (d, JC-F=7.8 Hz, Carom-H); 136.1 (d, JC-F=2.9 Hz, Carom-C); 162.0 (d,

JC-F=245.6 Hz, Carom-F); 170.9 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3354 (NH+OH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 349 (4, M+-EtOH), 322 (100), 305 (13), 276 (24), 248

(75), 232 (86), 174 (42), 135 (88).

Análisis elemental: Calculado para C21H30NO5F: C, 63.78; H, 7.65; N,

3.54. Encontrado: C, 63.64; H, 7.93; N, 3.56.

(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5z)

La reducción de 4z (108 mg, 0.28 mmol) según


0.34 mmol) proporcionó el alcohol 5z como un aceite


Rendimiento: 72%.

ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJ, n-hexano:2-



[αααα]D20= −74.2 (c=1.0, CH2Cl2).

NH

CO2Et

CO2Et

5zF

HO

Experimental 338855


(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.22-1.35 (m, 6H, COCH2CH3); 2.25 (m, 1H,

CHCH(CH3)2); 2.36 (m, 1H, CHCH(CH3)2); 2.98 (m, 2H, CHCH2OH+OH o NH);

3.17-3.37 (m, 2H, CH2OH); 4.13-4.38 (m, 4H, COCH2CH3); 4.76 (d, 1H, J=7.1

Hz, CH-Ar); 6.95-7.07 (m, 2H Carom-H); 7.32-7.42 (m, 2H, Carom-H).


23.6 (CH(CH3)2); 27.0 (CH(CH3)2); 45.2 (CHCH(CH3)2); 50.8 (CHCH2OH); 61.7

(CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.8 (CH-Ar); 63.3 (CH2OH); 74.0

(C(CO2Et)2); 115.2 (d, JC-F=21.2 Hz, Carom-H); 128.4 (d, JC-F=7.8 Hz, Carom-H);

136.0 (d, JC-F=3.1 Hz, Carom-C); 162.0 (d, JC-F=255.5 Hz, Carom-F); 170.5 (CO2Et);

172.5 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3325 (NH+OH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 335 (2, M+-EtOH), 308 (65), 291 (10), 248 (100), 234

(12), 174 (33), 135 (43), 109 (25).

(3R,4R,5S)-5-(2-Furil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5s)

La reducción de 4s (76 mg, 0.23 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol correspondiente 5s como un


Rendimiento: 91%.

NH

CO2Et

CO2Et

O5s

HO

338866 Capítulo 5





compuesto 5s obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1i


(3R,4R,5S)-3-Butil-5-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5aa)

La reducción de 4aa (88 mg, 0.24 mmol) según

el procedimiento general utilizan 5aa como un aceite


Rendimiento: 70%.



mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S):


[αααα]D20= −33.7 (c=1.0, CH2Cl2).


1.22-1.43 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.47-1.63 (m, 1H,

CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.82 (sa, 1H, OH o NH); 2.39 (m, 1H, CHCH2OH); 2.79

NH

CO2Et

CO2Et

O5aa

HO

Experimental 338877

(m, 1H, CH(CH2)3CH3); 3.06 (sa, 1H, OH o NH); 3.28 (m, 1H, CHaHbOH); 3.50

(m, 1H, CHaHbOH); 4.13-4.34 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.80 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-

fur); 6.26 (m, 1H, Carom-H); 6.31 (m, 1H, Carom-H); 7.35 (m, 1H, Carom-H).



(CH(CH2)3CH3); 49.9 (CHCH2OH); 57.0 (CH-fur); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7


H); 141.9 (Carom-H); 155.3 (Carom-C); 170.8 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3375 (NH+OH); 1730 (CO).

EM (IE) m/z (%): 367 (2, M+), 321 (11), 294 (100), 277 (18), 248 (23), 220

(84), 204 (75), 139 (45), 107 (98).


Encontrado: C, 62.54; H, 7.10; N, 3.88.

(3R,4R,5S)-5-(2-Furil)-4-hidroximetil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dietilo (5ab)

La reducción de 4ab (108 mg, 0.31 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5ab como un aceite


Rendimiento: 82%.

NH

CO2Et

CO2Et

O40a

HO

338888 Capítulo 5




[αααα]D20= −55.6 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH(CH3)2); 0.99

(t, 3H, J=6.9 Hz, CH(CH3)2); 1.18-1.31 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.94 (sa, 1H, OH o

NH); 1.25 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.48 (m, 1H, CHCH2OH); 2.86 (dd, 1H, J=6.9, 2.9

Hz, CHCH(CH3)2); 3.27 (m, 1H, CH2aHbOH); 3.49 (d, 1H, J=12.3 Hz, CHaHbOH);

4.09-4.34 (m, 5H, COCH2CH3+OH o NH); 4.74 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-fur); 6.24

(d, 1H, J=3.2 Hz, Carom-H); 6.31 (m, 1H, Carom-H); 7.35 (m, 1H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 23.7 (CH(CH3)2); 26.4 (CH(CH3)2); 45.3 (CHCH(CH3)2); 50.3

(CHCH2OH); 57.6 (CH-fur); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 63.5

(CH2OH); 74.1 (C(CO2Et)2); 107.1 (Carom-H); 110.4 (Carom-H); 141.8 (Carom-H);

155.1 (Carom-C); 170.5 (CO2Et); 172.3 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3412 (NH+OH); 1729 (CO).

EM (IE) m/z (%): 353 (2, M+), 307 (3), 280 (96), 263 (12), 234 (12), 220

(100), 174 (15), 107 (44).


Encontrado: C, 61.47; H, 7.56; N, 3.57.

Experimental 338899

(3S,4R,5S)-3-Fenil-5-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de

dietilo (5ac)

La reducción de 4ac (101 mg, 0.26 mmol) según el


mmol) proporcionó el alcohol 5ac como un aceite incoloro

(37 mg, 0.09 mmol).

Rendimiento: 36%.


propanol 80:20, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S):


[αααα]D20= +30.8 (c=1.0, CH2Cl2).


1.25 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.06-3.23 (m, 2H, CO2CH2CH3); 3.34-3.55

(m, 2H, CHaHbOH+CHCH2OH); 3.84 (m, 1H, CHaHbOH); 4.12 (d, 1H, J=11.1 Hz,

CH-Ph); 4.17-4.37 (m, 2H, COCH2CH3); 4.99 (d, 1H, J=6.9 Hz, CH-fur); 6.26 (d,

1H, J=3.2 Hz, Carom-H); 6.34 (m, 1H, Carom-H); 7.20-7.32 (m, 3H, Carom-H); 7.32-

7.44 (m, 3H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 50.2 (CH-Ph); 50.3 (CHCH2OH); 57.1 (CH-fur); 61.7



(Carom-H); 155.7 (Carom-C); 170.7 (CO2Et); 171.4 (CO2Et).

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

O4ac

HO

339900 Capítulo 5

IR (Film, cm-1): 3372 (NH+OH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 387 (1, M+), 341 (6), 314 (34), 297 (24), 268 (6), 224

(18), 139 (24), 107 (100).

Análisis elemental: Calculado para C21H25NO6: C, 65.10, H, 6.50; N, 3.62.

Encontrado: C, 65.39; H, 6.39; N, 3.69.

Experimental 339911

4. MANIPULACIÓN DE LOS GRUPOS FUNCIONALES PRESENTES EN

LOS CICLOADUCTOS

4.1. Determinación de la configuración absoluta por correlación química.

(2R,3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2-carboxilato de

metilo (42).

Se añadió NaOH 6M (0.20 mL, 1.22 mmol) sobre

una disolución de 29a (312 mg, 1.02 mmol) en MeOH

(15 mL) y se sometió a agitación durante 5 horas a

temperatura ambiente mientras que fue monitorizada por

cromatografía en capa fina. La mezcla se llevó cuidadosamente a pH=7 con HCl

4M y se extrajo con CH2Cl2 (3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron

con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida.

Posteriormente, el aceite resultante se disolvió en dioxano (5 mL) y se mantuvo la

mezcla a reflujo durante 1hora. Se eliminó el disolvente y se aisló la pirrolidina 42

(185 mg, 0.74 mmol) tras purificación por cromatografía flash en columna.

Rendimiento: 73%.


(m, 1H, CHCH2OH); 2.92 (m, 1H, CHCH3); 3.19 (m, 1H, CHaHbOH); 3.38 (m,

1H, CHaHbOH); 3.58 (d, 1H, J=9.3 Hz, CHCO2Me); 3.82 (s, 3H, CO2CH3); 4.91

(d, 1H, J=9.5 Hz, CH-Ph); 7.34-7.46 (m, 5H, Carom-H).

NH

Ph

HO

CO2Me

42

339922 Capítulo 5


(CHCH2OH); 52.6 (CO2CH3); 61.4 (CH-Ph); 62.0 (CH2OH); 64.5 (CHCO2Me);

127.1 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 141.2 (Carom-C); 172.4

(CO2Me).


(2R,3R,4R,5S)-1-Benciloxicarbonil-5-fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2-

carboxilato de metilo (43).

Se añadió cloroformato de bencilo (116 µL, 0.80

mmol) a una suspension de K2CO3 (302 mg, 2.20

mmol) y 42 (182 mg, 0.73 mmol) en AcOEt (25 mL) y

la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura

ambiente. Se añadió NH4Claq. saturado (15 mL) y la

mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se

secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo presión reducida.

La pirrolidina N-protegida 43 (243 mg, 0.63 mmol) se aisló tras cromatografía

flash en columna (hexanos:AcOEt 1:1).

Rendimiento: 87%.

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.08-1.20 (m, 3H, CHCH3); 2.23 (m,

1H, CHCH2OH); 2.78 (m, 1H, CHCH3); 3.12 (m, 1H, CHaHbOH); 3.41 (m, 1H,

CHaHbOH); 3.68 (d, 1H, J=9.3 Hz, CHCO2CH3); 3.89 (s, 3H, CO2CH3); 4.86 (d,

1H, J=9.3 Hz, CH-Ph); 5.07 (s, 2H, CH2-Ph); 7.56-7.68 (m, 10H, Carom-H).

NCbz

Ph

HO

CO2Me

43

Experimental 339933


(CHCH2OH); 52.9 (CH-Ph); 61.0 (CH2-Ph); 61.8 (CHCO2CH3); 64.3 (CH2OH);

68.2 (CO2CH3); 127.1 (Carom-H); 127.3 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.9 (Carom-

H); 128.0 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 140.6 (Carom-C); 141.2 (Carom-C); 160.7

(CO2Bn); 172.8 (CO2Me).


(2R,3R,4R,5S)-1-Benciloxicarbonil-4-terc-butoxicarbonil-5-fenil-3-metil-2-

metoxicarbonilpirrolidina (44).

Se añadió NaIO4 (248 mg, 1.16 mmol) y

RuCl3.xH2O (60 mg) a una disolución de la pirrolidina

N-protegida 43 (224 mg, 0.58 mmol) en CH3CN (10

mL), CCl4 (10 mL) y H2O (16 mL). La mezcla se agitó

vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 horas

tras las cuales se separaron las fases y se extrajo la fase

acuosa con CH2Cl2 (3x15 mL). Las fases orgánicas

combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo

presión reducida. Después, el crudo de reacción se disolvió en CH2Cl2 (8 mL), se

enfrió a 0ºC y se añadieron secuencialmente DMAP (25 mg), Et3N (0.40 mL, 2.90

mmol) y Boc2O (520 mg, 2.44 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas a

temperatura ambiente tras lo cual se añadió una disolución saturada de NH4Claq.

saturado (45 mL). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x15 mL) y las fases

orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se

NCbz

Ph

O

CO2Me

O

44

339944 Capítulo 5

eliminó bajo presión reducida. Se obtuvo el producto 44 (97 mg, 0.21 mmol) fue

aislado tras cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 1:1).

Rendimiento: 37%.

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.06 (s, 9H, (CH3)3); 1.18-1.26 (m, 3H,

CHCH3); 2.60 (m, 1H, CHCH3); 3.07 (m, 1H, CHCO2tBu); 3.49 (m, 1H,

CHCO2CH3); 3.75 (s, 3H, CO2CH3); 4.69 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-Ph); 5.13 (s, 2H,

CH2-Ph); 7.36-7.53 (m, 10H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CHCH3); 25.7 (C(CH3)3); 40.3

(CHCH3); 52.1 (CHCO2tBu); 55.3 (CH-Ph); 62.0 (CH2-Ph); 64.4 (CHCO2CH3);

70.1 (CO2CH3); 80.7 (C(CH3)3); 126.8 (Carom-H); 127.2 (Carom-H); 127.3 (Carom-H);


C); 170.2 (CO2tBu); 172.7 (CO2Me).

(2R,3R,4R,5S)-4-terc-Butoxicarbonil-3-metil-2-metoxicarbonil-5-fenilpirrolidina

(41).

Se agitó bajo atmósfera de H2 (1 atm.) una

disolución de la pirrolidina protegida 44 (76 mg, 0.17

mmol) en MeOH (15 mL) durante 24 horas en

presencia de Pd/C (35 mg), después, la mezcla se filtró

a través de celita y se eliminó el disolvente bajo

presión reducida. Se adicionó una disolución saturada

de NH4Claq. (10 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2

(3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y

NH

Ph

O

CO2Me

O

41

Experimental 339955

se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se aisló la pirrolidina 41 (36 mg,

0.11 mmol) tras cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 2:8).

Rendimiento: 68%.

[αααα]D20= −16.3 (c=0.5, CH2Cl2). Bibl.6 ([αααα]D

20= −15.1 (c=0.48, CH2Cl2)).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.98 (s, 9H, (CH3)3); 1.17 (d, 3H, J=6.8

Hz, CHCH3); 2.57 (m, 1H, CHCO2tBu); 2.80 (sa, 1H, NH); 2.97 (m, 1H, CHCH3);

3.42 (d, 1H, J=9.1 Hz, CHCO2CH3); 3.79 (s, 3H, CO2CH3); 4.72 (d, 1H, J=9.1 Hz,

CH-Ph); 7.36 (m, 5H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.2 (CHCH3); 25.3 ((CH3)3); 40.3

(CHCH3); 51.7 (CO2CH3); 55.4 (CHCO2tBu); 62.7 (CH-Ph); 63.8 (CHCO2CH3);

79.5 (C(CH3)3); 127.1 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 141.5 (Carom-C);

170.7 (CO2Me); 173.9 (CO2 tBu).

4.2. Síntesis de derivados de prolina polisustituidas por transposición de

acilo.

4.2.1. Protección de los alcoholes 5 y 29. Síntesis de los aductos 45a-i.


Sobre una disolución del alcohol correspondiente 5 ó 29 ó 39 (1.00 mmol)

en THF anhidro (10 mL) bajo atmósfera inerte se adicionaron progresivamente

imidazol (2.50 mmol), TBDPSCl (2.20 mmol) y DMAP (0.10 mmol). La mezcla

6 Chen, C.; Li, X.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174.

339966 Capítulo 5

de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se

eliminó el disolvente bajo presión reducida. El crudo de reacción se sometió

directamente a purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt

19:1) obteniéndose el aducto protegido 45 como un aceite incoloro.

(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-fenil-3-metil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45a)

El alcohol protegido 45a (208 mg, 0.36 mmol)

se preparó de acuerdo con el procedimiento general

utilizando el alcohol 5a (188 mg, 0.56 mmol),

imidazol (97 mg, 1.40 mmol), TBDPSiCl (0.33 mL,

1.23 mmol) y DMAP (10 mg).

Rendimiento: 65%.

[αααα]D20= -12.1 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.99-1.08 (m, 12H, (CH3)3+CHCH3);

1.27-1.37 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.44 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.82 (m, 1H,

CHCH3); 3.16 (dd, 1H, J=10.4, 7.9 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.36 (dd, 1H, J=10.4,

5.4 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.19-4.41 (m, 4H, COCH2CH3); 4.95 (d, 1H, J=8.8 Hz,

CH-Ph); 7.23-7.47 (m, 13H, Carom-H); 7.54-7.60 (m, 1H, Carom-H); 7.74-7.81 (m,

1H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 15.2 (CHCH3); 19.0 (C(CH3)3); 26.7 ((CH3)3); 40.0 (CHCH3); 51.6

(CHCH2OTBDPS); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.5 (CO2CH2CH3); 62.4 (CH-Ph); 63.1

NH

CO2Et

CO2Et

45a

Ph

TBDPSO

Experimental 339977

(CH2OTBDPS); 75.4 (C(CO2Et)2); 126.8 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.5 (Carom-


(Carom-H); 129.6 (Carom-H); 133.5 (Carom-Si); 133.6 (Carom-Si); 134.8 (Carom-H);

135.5 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 142.2 (Carom-C); 170.5 (CO2Et); 172.5 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3352 (NH); 1727 (CO).

EM (IE) m/z (%): 256 (1), 199 (100), 181 (20), 152 (8), 137 (8), 121 (9),

105 (3), 77 (28), 51 (4).

(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-fenil-3-iso-propil


El alcohol protegido 45b (43 mg, 0.07 mmol)


utilizando el alcohol 5e (41 mg, 0.11 mmol),

imidazol (20 mg, 0.29 mmol), TBDPSCl (68 µL,


Rendimiento: 62%.

[αααα]D20= -17.6 (c=0.1, CH2Cl2).


(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 0.94 (s, 9H, (CH3)3); 1.21-1.39 (m, 6H,

COCH2CH3); 2.16 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.48 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.89-3.03

(m, 2H, CHCH(CH3)2+NH); 3.12 (m, 1H, J=10.5, 7.2 Hz,CHaHbOTBDPS); 3.33

(dd, 1H, J=10.3, 6.1 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.09-4.40 (m, 4H, COCH2CH3); 4.83

NH

CO2Et

CO2Et

45b

Ph

TBDPSO

339988 Capítulo 5

(d, 1H, J=8.1 Hz, CH-Ph); 7.13-7.49 (m, 14H, Carom-H); 7.52 (d, 1H, J=6.5 Hz,

Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 17.4 (CO2CHCH3);

15.2 (CH(CH3)2); 19.0 (C(CH3)3); 23.8 (CH(CH3)2); 26.8 ((CH3)3); 46.0

(CHCH(CH3)2); 50.6 (CHCH2OTBDPS); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3);

63.3 (CH-Ph); 63.6 (CH2OTBDPS); 74.5 (C(CO2Et)2); 127.4 (Carom-H); 127.5

(Carom-H); 127.8 (Carom-H); 129.3 (Carom-H); 133.6 (Carom-Si); 135.5 (Carom-H);


IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1732 (CO).

EM (IE) m/z (%): 256 (1), 199 (100), 181 (16), 152 (6), 137 (12), 121 (6),

105 (3), 91 (1), 77 (28), 51 (4).

(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(o-tolil)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45d)

El alcohol protegido 45d (337 mg, 0.57

mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento

general utilizando el alcohol 5l (370 mg, 1.06 mmol),

imidazol (185 mg, 2.66 mmol), TBDPSCl (0.61 mL,


Rendimiento: 54%.

[αααα]D20= -39.3 (c=1.0, CH2Cl2).

NH

45d

CO2Et

CO2EtTBDPSO

Experimental 339999

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.99 (s, 9H, (CH3)3); 1.21 (d, 6H, J=7.1

Hz, CHCH3); 1.26-1.37 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.27 (s, 3H, Carom-CH3); 2.39 (m,

1H, CHCH3); 2.81 (sa, 1H, NH); 3.00 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 3.16 (dd, 1H,

J=10.5, 6.3 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.28 (dd, 1H, J=10.5, 6.6 Hz, CHaHbOTBDPS);

4.20-4.40 (m, 4H, COCH2CH3); 5.18 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-Ar); 7.05-7.19 (m, 2H,

Carom-H); 7.30-7.48 (m, 10H, Carom-H)¸ 7.56 (m, 1H, Carom-H); 7.77 (m, 1H, Carom-

H).


(CO2CH2CH3); 16.5 (CHCH3); 19.0 (C(CH3)3); 19.7 (Carom-CH3); 26.8 ((CH3)3);

41.6 (CHCH3); 49.9 (CHCH2OTBDPS); 57.9 (CH-Ar); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.5



(Carom-H); 129.8 (Carom-H); 133.5 (Carom-Si); 133.6 (Carom-C); 134.9 (Carom-H);


IR (Film, cm-1): 3370 (NH); 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (3), 137 (3), 121 (1), 103 (1), 91

(1), 77 (20), 57 (5).

440000 Capítulo 5

(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(3,4-metilenodioxifenil)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45e)

El alcohol protegido 45e (170 mg, 0.28


general utilizando el alcohol 5o (181 mg, 0.48

mmol), imidazol (83 mg, 1.19 mmol), TBDPSCl

(0.23 mL, 1.05 mmol) y DMAP (10 mg).

Rendimiento: 58%.

[αααα]D20= -18.0 (c=5.0, CH2Cl2).


1.22-1.36 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.32 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.74 (dq, 1H,

J=13.7, 6.8 Hz, CHCH3); 3.00 (sa, 1H, NH); 3.16 (dd, 1H, J=10.4, 7.8 Hz,

CHCHaHbOTBDPS); 3.34 (dd, 1H, J=10.4, 5.3 Hz, CHCHaHbOTBDPS); 4.17-

4.37 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.84 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-Ar); 5.90 (s, 2H, OCH2O);

6.65-6.80 (m, 2H, Carom-H); 6.86 (s, 1H, Carom-H); 7.27-7.58 (m, 10H, Carom-H).



(CHCH2OTBDPS); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.5 (CO2CH2CH3); 62.0 (CH-Ar); 63.0

(CH2OTBDPS); 75.2 (C(CO2Et)2); 100.7 (OCH2O); 107.5 (Carom-H); 108.7 (Carom-


(Carom-H); 129.6 (Carom-H); 133.5 (Carom-Si); 133.5 (Carom-Si); 135.5 (Carom-H);

136.4 (Carom-C); 146.3 (Carom-O); 147.2 (Carom-O); 170.4 (CO2Et); 172.5 (CO2Et).

NH45e

CO2Et

CO2Et

TBDPSO

O

O

Experimental 440011

IR (Film, cm-1): 3374 (NH); 1732 (CO).

EM (IE) m/z (%): 256 (1), 199 (100), 181 (20), 152 (8), 137 (8), 121 (9),

105 (3), 77 (28), 51 (4).

(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-3-metil


El alcohol protegido 45f (228 mg, 0.36


general utilizando el alcohol 5p (246 mg, 0.62


(0.36 mL, 1.37 mmol) y DMAP (10 mg).

Rendimiento: 58%.

[αααα]D20= -12.7 (c=10.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.97-1.09 (m, 12H, CHCH3+(CH3)3);

1.24-1.38 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.38 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.82 (m, 1H,

CHCH3); 3.07 (sa, 1H, NH); 3.25 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.39 (dd, 1H, J=10.4,

5.4 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.71 (s, 6H, OCH3); 4.19-4.39 (m, 4H, COCH2CH3);

4.86 (d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ar); 6.35 (s, 1H, Carom-H); 6.52 (d, 2H, J=1.7 Hz, Carom-

H); 7.29-7.44 (m, 6H, Carom-H); 7.50 (d, 2H, J=6.4 Hz, Carom-H); 7.57 (d, 2H, J=6.4

Hz, Carom-H).



NH45f

CO2Et

CO2EtMeO

MeO

TBDPSO

440022 Capítulo 5

(CHCH2OTBDPS); 55.2 (CH3O); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.5 (CO2CH2CH3); 62.5

(CH-Ar); 63.1 (CH2OTBDPS); 75.3 (C(CO2Et)2); 99.2 (Carom-H); 105.8 (Carom-H);

129.5 (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 133.6 (Carom-Si); 133.6 (Carom-Si); 135.5 (Carom-

H); 135.6 (Carom-H); 144.9 (Carom-C); 160.4 (Carom-O); 170.6 (CO2Et); 172.4

(CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3371 (NH); 1731 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (4), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77

(8), 57 (1).

(3R,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(1-propenil)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45g)

El alcohol protegido 45g (262 mg, 0.49


general utilizando el alcohol 5t (175 mg, 0.59


(0.34 mL, 1.29 mmol) y DMAP (10 mg).

Rendimiento: 83%.

[αααα]D20= +11.5 (c=1.0, CH2Cl2).


1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.64 (d,

3H, J=5.7 Hz, CH3CH=CH); 2.22 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.64 (m, 1H,

CHCH3); 2.80 (sa, 1H, NH); 3.56-3.70 (m, 2H, CH2OTBDPS); 4.04-4.36 (m, 5H,

NH

CO2Et

CO2Et

45g

TBDPSO

Experimental 440033

CO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.38-5.66 (m, 2H, CH=CH); 7.32-7.48 (m, 6H, Carom-

H); 7.66 (dd, 4H, J=7.6, 1.8 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 15.0 (CHCH3); 17.8 (CH3CH=CH); 19.2 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3);

40.3 (CHCH3); 51.0 (CHCH2OTBDPS); 61.4 (CH2OTBDPS); 61.5 (CO2CH2CH3);

61.6 (CO2CH2CH3); 62.8 (CHCH=CH); 75.1 (C(CO2Et)2); 126.9 (CH3CH=CH);

127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 131.2

(CH3CH=CH); 133.6 (Carom-Si); 133.7 (Carom-Si); 135.6 (Carom-H); 135.6 (Carom-H);

135.7 (Carom-H); 171.3 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3358 (NH); 1732 (CO).

EM (IE) m/z (%): 464 (72), 281 (9), 199 (100), 183 (22), 135 (36).

(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-etil-5-fenilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dimetilo (45h)

El alcohol protegido 45h (86 mg, 0.15


general utilizando el alcohol 29b (73 mg, 0.23


(0.13 mL, 0.50 mmol) y DMAP (5 mg).

Rendimiento: 68%.

[αααα]D20= −26.1 (c=1.0, CH2Cl2).

NH

CO2Me

CO2Me

45h

Ph

TBDPSO

440044 Capítulo 5


0.99 (s, 9H, (CH3)3); 1.36 (m, 1H, CHaHbCH3); 1.53 (m, 1H, CHaHbCH3); 2.37 (m,

1H, CHCH2OTBDPS); 2.91-3.04 (m, 2H, CHCH2CH3+NH); 3.18 (dd, 1H, J=10.3,

6.7 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.38 (dd, 1H, J=10.3, 6.7 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.80 (s,

3H, CO2CH3); 3.81 (s, 3H, CO2CH3); 4.89 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-Ph); 7.16-7.50

(m, 13H, Carom-H); 7.53 (dd, 2H, J=7.7, 1.5 Hz, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.9 (CHCH2CH3); 19.0 (C(CH3)3); 23.6

(CHCH2CH3); 26.7 ((CH3)3); 47.2 (CHCH2CH3); 49.9 (CHCH2OTBDPS); 52.4

(CO2CH3); 52.7 (CO2CH3); 62.5 (CH-Ph); 63.1 (CH2OTBDPS); 75.2

(C(CO2Me)2); 126.8 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.9 (Carom-H);

129.4 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 133.5 (Carom-Si); 133.6 (Carom-Si); 134.8 (Carom-

H); 135.5 (Carom-H); 135.6 (Carom-H); 141.1 (Carom-C); 171.3 (CO2Me); 173.1

(CO2Me).

IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1734 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (2), 137 (2), 129 (1), 121 (2), 105

(1), 77 (8), 57 (1).

Experimental 440055

(3S,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3,5-difenilpirrolidina-2,2-dicarboxilato

de dimetilo (45i)

El alcohol protegido 45i (90 mg, 0.15 mmol)


utilizando el alcohol 29d (80 mg, 0.21 mmol),



Rendimiento: 70%.

[αααα]D20= +9.0 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.95 (s, 9H, (CH3)3); 2.98-3.10 (m, 2H,

CHCH2OTBDPS); 3.11-3.29 (m, 4H, CHCH2OTBDPS+CO2CH3); 3.33 (sa, 1H,

NH); 3.80 (s, 3H, CO2CH3); 4.12 (d, 1H, J=11.1 Hz, CH-Ph); 5.18 (d, 1H, J=8.1

Hz, CH-Ph); 7.09-7.50 (m, 20H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 18.9 (C(CH3)3); 23.6 (CHCH2CH3); 26.7

((CH3)3); 49.8 (CH-Ph); 49.9 (CHCH2OTBDPS); 52.2 (CO2CH3); 52.8 (CO2CH3);

62.3 (CH2OTBDPS); 62.8 (CH-Ph); 77.2 (C(CO2Me)2); 126.9 (Carom-H); 127.2



Si); 133.3 (Carom-Si); 135.4 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 137.3 (Carom-C); 141.8

(Carom-C); 170.9 (CO2Me); 172.5 (CO2Me).

IR (Film, cm-1): 3354 (NH); 1732 (CO).

NH

CO2Me

CO2Me

Ph

45i

Ph

TBDPSO

440066 Capítulo 5

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77

(7), 57 (1).

4.2.2. Reacción de transposición de acilo. Síntesis de los carbamatos 46a-i


Sobre una disolución del alcohol protegido 45 (1.00 mmol) en THF anhidro

(5 mL) a -78oC se adicionó una disolución de MeLi 1M en hexano (1.00 mmol)

gota a gota. La reacción se agitó a -78oC durante 1 hora, tras lo cual se añadió H2O,

se llevó a temperatura ambiente, se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases

orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro. Se evaporó el disolvente y

el crudo de reacción se sometió a purificación por cromatografía flash en columna

(hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el correspondiente carbamato 46.

(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-fenil-3-metil


El carbamato 46a (10 mg, 0.02 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45a (10 mg, 0.02

mmol) y (19 µL, 0.02 mmol) de una disolución 1M de

MeLi en hexano.

Rendimiento: 96%.

[αααα]D20= -4.3 (c=0.5, CH2Cl2).

N

46a

Ph

CO2Et

CO2Et

TBDPSO

Experimental 440077

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.1,

*rotámero minoritario): 0.94 (d, 3H, J=6.6 Hz, CHCH3); 1.00-1.08* (m, 12H,

CO2CH2CH3+(CH3)3); 1.19 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz,

CO2CH2CH3); 2.08 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.32 (m, 1H, CHCH3); 3.09 (m,

1H, CHaHbOTBDPS); 3.33 (dd, 1H, J=11.0, 4.2 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.88 (t, 1H,

J=9.6 Hz, CHCO2Et); 3.93-4.15 (m, 2H, COCH2CH3); 4.20-4.35 (m, 2H,

COCH2CH3); 5.17, 5.27* (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-Ph); 7.26-7.48 (m, 11H, Carom-H);

7.57-7.64 (m, 2H, Carom-H); 7.70 (tap, 2H, J=7.2 Hz, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.1,

*rotámero minoritario): 14.3 (CO2CH2CH3); 14.5 (CO2CH2CH3); 15.4 (CHCH3);

19.1 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 37.6, 38.5* (CHCH3); 53.0*, 53.6

CHCH2OTBDPS); 61.1 (CO2CH2CH3); 61.4 (CH2OTBDPS); 61.8 (CO2CH2CH3);

64.3*, 64.8 (CH-Ph); 67.2 (CHCO2Et); 127.0, 127.2* (Carom-H); 127.6, 127.7*

(Carom-H); 127.8, 128.0* (Carom-H); 128.1 (Carom-H); 129.6, 129.7* (Carom-H); 133.2

(Carom-C); 133.3 (Carom-Si); 133.4 (Carom-Si); 135.4, 135.5* (Carom-H); 154.3

(NCO2Et); 178.1 (CO2Et).

EMAR: Calculado para C34H46NO5Si [M+1]+: 576.3145. Encontrado:

576.3150.

EM (IQ) m/z (%): 575 (22, M+), 574 (50), 518 (13), 517 (39), 516 (100),

500 (20), 497 (12), 496 (34), 318 (14), 244 (12).

440088 Capítulo 5

(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-fenil-3-iso-propilpirrolidina-1,2-

dicarboxilato de dietilo (46b)

El carbamato 46b (14 mg, 0.02 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45b (14 mg, 0.02

mmol) y (23 µL, 0.02 mmol) de una disolución 1M

de MeLi en hexano.

Rendimiento: 99%.

[αααα]D20= -7.0 (c=0.7, CH2Cl2).


*rotámero minoritario): 0.80 (d, 3H, J=7.0 Hz, CH(CH3)2); 0.84 (d, 3H, J=7.0 Hz,

CH(CH3)2); 0.95-1.05* (m, 12H, CO2CH2CH3+(CH3)3); 1.13-1.28 (m, 3H,

CO2CH2CH3); 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.70 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.29

(m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.56 (m, 1H, CHCH(CH3)2); 3.02 (tap, 1H, J=9.5 Hz,

CHaHbOTBDPS); 3.33 (dd, 1H, J=10.6, 5.1 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.88-4.34 (m,

5H, CHCO2Et+2xCOCH2CH3); 5.11, 5.23* (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-Ph); 7.27-7.44

(m, 11H, Carom-H); 7.54-6.61 (m, 2H, Carom-H); 7.71 (d, 2H, J=7.3 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 14.4 (CH(CH3)2); 17.8 (CH(CH3)2); 19.0 (C(CH3)3); 20.1

(CH(CH3)2); 22.5 (CHCH(CH3)2); 26.8 (C(CH3)3); 47.8 (CHCH2OTBDPS); 47.8

(CH-Ph); 61.1 (CO2CH2CH3); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.8 (CHCO2Et); 62.3

(CH2OTBDPS); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 129.6 (Carom-

N

46b

Ph

CO2Et

CO2Et

TBDPSO

Experimental 440099

H); 129.7 (Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 135.4 (Carom-H); 135.5

(Carom-H); 139.7 (Carom-C); 141.3 (NCO2Et); 173.7 (CO2Et).


602.3326.

EM (IQ) m/z (%): 602 (100, M++1), 546 (2), 545 (34), 544 (100), 528 (17),

525 (15), 524 (32), 346 (18), 272 (14).

(2R,3S,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3,5-difenilpirrolidina-1,2-dicarboxilato

de dietilo (46c)

El carbamato 46c (19 mg, 0.03 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45c (19 mg, 0.03


MeLi en hexano.

Rendimiento: 94%.

[αααα]D20= -9.1 (c=0.8, CH2Cl2).


*rotámero minoritario): 0.98 (s, 9H, (CH3)3); 1.00-1.31 (m, 6H, CO2CH2CH3);

2.96-3.21 (m, 4H, CH2OTBDPS+CH-Ph+CHCH2OTBDPS); 3.97-4.20 (m, 4H,

COCH2CH3); 4.27 (m, 1H, CHCO2Et); 5.38, 5.51* (d, 1H, J=6.5 Hz, CH-Ph); 6.97

N

Ph

46c

Ph

CO2Et

CO2Et

TBDPSO

441100 Capítulo 5

(s, 2H, Carom-H); 7.14-7.25 (m, 6H, Carom-H); 7.29-7.48 (m, 10H, Carom-H); 7.88

(tap, 2H, J=8.1 Hz, Carom-H).


*rotámero minoritario): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.4 (CO2CH2CH3); 19.0 (C(CH3)3);

26.7 ((CH3)3); 48.5*, 49.4 (CH-Ph); 51.9*, 52.7 (CHCH2OTBDPS); 61.0

(CO2CH2CH3); 61.3 (CO2CH2CH3); 61.8 (CH2OTBDPS); 63.9, 64.3* (CH-Ph);

67.4 (CHCO2Et); 127.1, 127.3* (Carom-H); 127.5, 127.6* (Carom-H); 127.9*, 128.1

(Carom-H); 128.1 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 129.4, 129.5* (Carom-H); 133.1 (Carom-

H); 135.3, 135.4* (Carom-H); 136.5 (Carom-Si); 136.6 (Carom-Si); 138.8, 139.3*

(Carom-H); 154.4*, 155.2 (NCO2Et); 172.0*, 172.2 (CO2Et).


636.3162.

EM (IE) m/z (%): 636 (48, M++1), 580 (13), 579 (54), 578 (100), 562 (11),

559 (11), 558 (34), 380 (10), 306 (12).

(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-1,2

-dicarboxilato de dietilo (46d)

El carbamato 46d (17 mg, 0.03 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45d (24 mg, 0.04


MeLi en hexano.

N

46d

CO2Et

CO2Et

TBDPSO

Experimental 441111

Rendimiento: 72%.

[αααα]D20= +4.6 (c=1.0, CH2Cl2).


*rotámero minoritario): 0.92-0-99* (s+m, 12H, (CH3)3+CO2CH2CH3); 1.04 (d, 3H,

J=6.0 Hz, CHCH3); 1.07-1.27 (m, 3H, CO2CH2CH3); 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz,

CO2CH2CH3); 2.19-2.48 (m, 5H, Carom-CH3+CHCH2OTBDPS+CHCH3); 3.04-3.29

(m, 2H, CH2OTBDPS); 3.82-4.11 (m, 3H, CO2CH2CH3+CHCO2Et); 4.19-4.35 (m,

2H, CO2CH2CH3); 5.43 (m, 1H, CH-Ar); 7.21-7.04 (m, 3H, Carom-H); 7.27-7.44

(m, 8H, Carom-H); 7.52 (dd, 2H, J=7.9, 1.5 Hz, Carom-H); 7.73-7.83 (m, 1H, Carom-

H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): (proporción de rotámeros 1:1.3,

*rotámero minoritario): 14.3 (CO2CH2CH3); 16.3 (CO2CH2CH3); 18.9 (C(CH3)3);

19.9 (Carom-C); 26.7 (C(CH3)3); 39.1, 40.2* (CHCH3); 52.3*, 53.2

CHCH2OTBDPS); 59.6, 60.2* (CH-Ar); 61.0 (CO2CH2CH3); 61.4 (CO2CH2CH3);

62.6 (CH2OTBDPS); 67.1 (CHCO2Et); 125.9 (Carom-H); 126.0 (Carom-H); 126.8

(Carom-H); 127.6, 127.7* (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 129.7 (Carom-H); 133.1 (Carom-

Si); 133.2 (Carom-Si); 135.4*, 135.5 (Carom-H); 137.9*, 138.4 (Carom-C); 154.8*,

155.1 (NCO2Et); 172.3, 172.6* (CO2Et).


590.3315.

EM (IE) m/z (%): 589 (21, M+), 588 (48), 532 (12), 531 (42), 530 (100),

514 (18), 510 (32), 496 (11), 332 (15), 258 (10).

441122 Capítulo 5

(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(3,4-metilenodioxifeni

l)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de dietilo (46e)

El carbamato 46e (25 mg, 0.04 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45e (25 mg, 0.04


de MeLi en hexano.

Rendimiento: 99%.

[αααα]D20= -15.9 (c=0.9, CH2Cl2).


*rotámero minoritario): 0.94 (d, 3H, J=6.3 Hz, CHCH3); 1.00-1.09* (m, 12H,

CO2CH2CH3+(CH3)3); 1.19 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28-1.38 (m, 3H,


1H, CHaHbOTBDPS); 3.36 (dd, 1H, J=10.5, 4.0 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.84 (tap,

1H, J=9.5 Hz, CHCO2Et); 3.95-4.15 (m, 2H, COCH2CH3); 4.19-4.34 (m, 2H,

COCH2CH3); 5.07*, 5.19 (d, 1H, J=8.1 Hz, CH-Ar); 5.94 (d, 2H, J=6.2 Hz,

OCH2O); 6.75 (d, 1H, J=8.1 Hz, Carom-H); 7.15 (m, 1H, Carom-H); 7.28-7.45 (m,

8H, Carom-H); 7.49 (m, 1H, Carom-H); 7.57-7.68 (m, 2H, Carom-H).



19.0 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 37.4*, 38.4 (CHCH3); 52.9, 53.7*

(CHCH2OTBDPS); 61.1 (CO2CH2CH3); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CH2OTBDPS);

64.0*, 64.4 (CH-Ar); 67.1, 67.2* (CHCO2Et); 100.8 (OCH2O); 107.6*, 107.8

N

46e

CO2Et

CO2Et

TBDPSO

O

O

Experimental 441133

(Carom-H); 108.6 (Carom-H); 121.3,* 121.4 (Carom-H); 127.6*, 127.7 (Carom-H);

129.7*, 129.8 (Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 133.7 (Carom-C); 135.5

(Carom-H); 146.5*, 146.6 (Carom-O); 147.3*, 147.5 (Carom-O); 154.4, 155.1*

(NCO2Et); 172.2*, 172.4 (CO2Et).


620.3015.

EM (IE) m/z (%): 619 (14, M+), 618 (33), 572 (13), 562 (12), 561 (40), 560

(100), 544 (12), 541 (14), 540 (36), 497 (12), 482 (12).

(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-3-metil


El carbamato 46f (26 mg, 0.04 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45f (30 mg, 0.05

mmol) y (48 µL, 0.05 mmol) de una disolución

1M de MeLi en hexano.

Rendimiento: 88%.

[αααα]D20= -13.0 (c=1.0, CH2Cl2).


*rotámero minoritario): 0.92 (m, 3H, CHCH3); 1.01-1.12* (m, 12H,

CO2CH2CH3+(CH3)3); 1.20 (t, 3H, J=7.0 Hz, CO2CH2CH3); 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz,


N

46fCO2Et

CO2Et

MeO

MeO

TBDPSO

441144 Capítulo 5

1H, CHaHbOTBDPS); 3.36 (dd, 1H, J=10.7, 4.0 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.73 (s, 3H,

CH3O); 3.76 (s, 3H, CH3O); 3.85 (tap, 1H, J=10.5 Hz, CHCOCH2CH3); 3.94-4.16

(m, 2H, COCH2CH3); 4.19-4.33 (m, 2H, COCH2CH3); 5.07*, 5.20 (d, 1H, J=7.9

Hz, CH-Ar); 6.38 (m, 1H, Carom-H); 6.95 (s, 2H, Carom-H); 7.29-7.46 (m, 6H, Carom-

H); 7.49-7.56 (m, 2H, Carom-H); 7.60 (d, 2H, J=6.6 Hz, Carom-H).


*rotámero minoritario): 14.3 (CHCH3); 14.5, 14.5* (CO2CH2CH3); 15.3, 15.3*

(CO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 37.5, 38.5* (CHCH3); 53.0*, 53.4

CHCH2OTBDPS); 55.3 (CH3O); 55.4 (CH3O); 61.0 (CO2CH2CH3); 61.5

(CO2CH2CH3); 61.7 (CH2OTBDPS); 64.2*, 64.7 (CH-Ar); 67.0, 67.1*

(CHCO2Et); 99.5*, 99.9 (Carom-H); 105.8 (Carom-H); 127.6, 127.7* (Carom-H);

129.6, 129.8* (Carom-H); 133.3 (Carom-C); 133.4 (Carom-Si); 133.5 (Carom-Si);

135.4*, 135.6 (Carom-H); 141.9*, 142.2 (Carom-C); 154.5*, 155.1 (NCO2Et); 160.5*,

160.6 (Carom-O); 172.2*, 172.4 (CO2Et).


636.3349.

EM (IE) m/z (%): 635 (23, M+), 634 (48), 588 (17), 578 (14), 577 (41), 576

(100), 557 (17), 556 (40).

Experimental 441155

(2R,3R,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(1-propenil)

pirrolidina-1,2-dicarboxilato de dietilo (46g)

El carbamato 46g (19 mg, 0.04 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45g (22 µg, 0.04

mmol) y MeLi (43 µL, 0.04 mmol).

Rendimiento: 85%.

[αααα]D20= +26.5 (c=1.0, CH2Cl2).


*rotámero minoritario): 1.05 (sa, 12H, (CH3)3+CHCH3); 1.16-1.38 (m, 6H,

CO2CH2CH3); 1.71 (d, 3H, J=6.4 Hz, CH3CH=CH); 2.05 (m, 1H,

CHCH2OTBDPS); 2.11 (m, 1H, CHCH3); 3.61 (m, 1H, CH2OTBDPS); 3.79 (m,

1H, CHCO2Et); 3.99-4.31 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.51*, 4.65 (m, 1H,

CHCH=CH); 5.49 (dd, 1H, J=15.0, 7.8 Hz, CH3CH=CH); 5.90 (m, 1H,

CH3CH=CH); 7.33-7.48 (m, 6H, Carom-H); 7.65 (d, 4H, J=6.7 Hz, Carom-H).



17.9 (CH3CH=CH); 19.2 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 38.2*, 39.1 (CHCH3); 51.5,

52.1* (CHCH2OTBDPS); 60.9 (CO2CH2CH3); 61.2 (CO2CH2CH3); 62.0

(CH2OTBDPS); 62.3*, 62.5 (CHCH=CH); 66.8 (CHCO2Et); 126.8 (Carom-H);

127.0 (CH3CH=CH); 127.7 (Carom-H); 129.7 (CH3CH=CH); 133.4 (Carom-Si);

133.5 (Carom-Si); 135.5, 135.6* (Carom-H); 154.1 (NCO2Et); 172.7 (CO2Et).

N CO2Et

46g

TBDPSO

CO2Et

441166 Capítulo 5


538.3012.

EM (IE) m/z (%): 538 (60, M++1), 496 (12), 482 (8), 481 (38), 480 (100),

464 (21), 460 (34), 402 (13), 208 (6).

(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-etil-5-fenilpirrolidina-1,2

-dicarboxilato de dimetilo (46h)

El carbamato 46h (8 mg, 0.01 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45h (11 mg, 0.02

mmol) y (20 µL, 0.02 mmol) de una disolución

1M de MeLi en hexano.

Rendimiento: 68%.

[αααα]D20= −5.9 (c=0.5, CH2Cl2).


*rotámero minoritario): 0.75 (t, 3H, J=7.5 Hz, CH2CH3); 1.03 (s, 9H, C(CH3)3Si);

1.29 (m, 1H, CHaHbCH3); 1.43 (m, 1H, CHaHbCH3); 2.15 (m, 1H,

CHCH2OTBDPS); 2.49 (m, 1H, CHCH2CH3); 3.04 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.32

(dd, 1H, J=10.6, 4.3 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.56, 3.64* (s, 3H, CO2CH3); 3.81 (s,

3H, CO2CH3); 4.02-4.17 (m, 1H, CHCO2CH3); 5.17, 5.28* (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-

Ph); 7.27-7.47 (m, 11H, Carom-H); 7.60 (d, 2H, J=6.9 Hz, Carom-H); 7.73 (m, 2H,

Carom-H).

N

46h

Ph

CO2Me

CO2Me

TBDPSO

Experimental 441177


*rotámero minoritario): 9.5 (CHCH2CH3); 19.0 (C(CH3)3Si); 21.7 (CHCH2CH3);

26.8 (C(CH3)3Si); 43.1 (CHCH2CH3); 50.2 (CHCH2OTBDPS); 52.2 (CO2CH3);

52.8 (CO2CH3); 61.8 (CH2OTBDPS); 64.1 (CH-Ph); 64.5 (CHCO2Me); 127.1

(Carom-H); 127.6, 127.7* (Carom-H); 127.9 (Carom-H); 128.1 (Carom-H); 129.6, 129.8*

(Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 135.3 (Carom-C); 135.4*, 135.5 (Carom-

H); 139.3 (NCO2Me); 173.5 (CO2Me).


560.2856.

EM (IE) m/z (%): 560 (34, M++1), 504 (11), 503 (40), 502 (100), 500 (17),

483 (15), 482 (40), 304 (26), 244 (14).

(2R,,3S,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3,5-difenilpirrolidina-1,2

-dicarboxilato de dimetilo (46i)

El carbamato 46i (24 mg, 0.04 mmol) se


utilizando el alcohol protegido 45i (32 µg, 0.05


de MeLi en hexano.

Rendimiento: 77%.

[αααα]D20= −16.0 (c=1.0, CH2Cl2).

N

Ph

46i

Ph

CO2Me

CO2Me

TBDPSO

441188 Capítulo 5


*rotámero minoritario): 1.00 (s, 9H, C(CH3)3); 2.95-3.20 (m, 4H, CH-

Ph+CHCH2OTBDPS); 3.62 (s, 3H, CO2CH3); 3.62*, 3.66 (s, 6H, CO2CH3); 4.26-

4.40 (m, 1H, CHCO2Me); 5.41, 5.53* (d, 1H, J=6.7 Hz, CH-Ph); 6.96 (s, 2H,

Carom-H); 7.14-7.29 (m, 8H, Carom-H); 7.30-7.49 (m, 8H, Carom-H); 7.89 (d, 2H,

J=7.4 Hz, Carom-H).


*rotámero minoritario): 19.0 (C(CH3)3); 26.7 (C(CH3)3); 48.2 (CH-Ph); 49.4

(CHCH2OTBDPS); 52.1 (CO2CH3); 53.0 (CO2CH3); 61.0 (CH2OTBDPS); 63.9

(CH-Ph); 67.4 (CHCO2Me); 127.4, 127.5* (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 128.0*,

128.1 (Carom-H); 128.8 (Carom-H); 129.5, 129.6* (Carom-H); 133.0 (Carom-Si); 133.1

(Carom-Si); 135.3, 135.4* (Carom-H); 136.4 (Carom-C); 139.0 (Carom-C); 155.7

(NCO2Me); 172.7 (CO2Me).


608.2861.

EM (IE) m/z (%): 608 (41), 552 (13), 551 (43), 550 (100), 548 (10), 531

(16), 530 (38), 352 (15), 292 (15).

Experimental 441199

(2R,3R,4R,5R,1´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-1-pentanoil-5

-(1-propenil)-1,2-dicarboxilato de dietilo (47).

Sobre una disolución del alcohol protegido 45g

(1.00 mmol) en THF anhidro (5 mL) a -78oC se

adicionó una disolución de n-BuLi 1M en hexano

(1.00 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78oC

durante 1 hora, tras lo cual se dejó alcanzar

temperatura ambiente y se añadió H2O.

Posteriormente, se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las

fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4

anhidro. Se evaporó el disolvente y el crudo de

reacción se sometió a purificación por cromatografía flash en columna

(hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el correspondiente carbamato 47.

Rendimiento: 57%.

[αααα]D20= +34.8 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=7.3 Hz, CO(CH2)3CH3);

1.01 (d, 3H, J=6.5 Hz, CHCH3); 1.06 (s, 9H, C(CH3)3); 1.26 (t, 1H, J=7.1 Hz,

CO2CH2CH3); 1.29-1.38 (m, 2H, CH2CH2CH3); 1.55-1.67 (m, 2H,

CH2CH2CH2CH3); 1.72 (d, 3H, J=6.4 Hz, CH3CH=CH); 1.89 (m, 1H, CHCH3);

2.13 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.20-2.35 (m, 2H, COCH2(CH2)2CH3); 3.54-3.67

(m, 2H, CH2OTBDPS); 3.87 (d, 1H, J=9.8 Hz, CHCO2Et); 4.14-4.25 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 4.47 (tap, 1H, J=7.4 Hz, CHCH=CH); 5.55 (dd, 1H, J=16.0, 6.7 Hz,

N

47

O

CO2Et

TBDPSO

442200 Capítulo 5

CHCH=CH); 5.92 (m, 1H, CHCH=CH); 7.35-7.46 (m, 6H, Carom-H); 7.61-7.67 (m,

4H, Carom-H).


(CH2CH2CH3); 16.0 (CHCH3); 17.8 (CH3CH=CH); 19.1 (CO(CH2)2CH2CH3);

22.4 (COCH2CH2CH2CH3); 26.8 (C(CH3)3); 33.3 (COCH2(CH2)2CH3); 37.2

(CHCH3); 52.8 (CHCH2OTBDPS); 60.8 (CH2OTBDPS); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.9

(CHCH=CH); 66.6 (CHCO2Et); 127.2 (Carom-H); 127.7 (CH3CH=CH); 129.4

(Carom-H); 129.8 (CH3CH=CH); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 135.5 (Carom-H);

172.2 (NCOBu); 172.4 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 1728 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77

(7), 51 (1).

4.3. Síntesis de derivados de 5-formil pirrolidinas polisustituidas mediante

manipulación de 5-alquenilpirrolidinas

4.3.1. Protección de los alcoholes 39. Síntesis de los aductos 45j-n


Sobre una disolución del alcohol correspondiente 39 (1.00 mmol) en THF

anhidro (10 mL) bajo atmósfera inerte se adicionaron progresivamente imidazol

(2.50 mmol), TBDPSCl (2.20 mmol) y DMAP (0.10 mmol). La mezcla de reacción

se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se eliminó el

disolvente bajo presión reducida. El crudo de reacción se sometió directamente a

Experimental 442211

purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 19:1)

obteniéndose el aducto protegido 45 como un aceite incoloro.

(3R,4R,5R,5´E)-5-(1-Buten-1-il)-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-etil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45j)

El alcohol protegido 45j (116 mg, 0.20 mmol)


utilizando el alcohol 39a (120 mg, 0.37 mmol),



Rendimiento: 56%.

[αααα]D20= -2.7 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83-0.97 (m, 6H, CO2CHCH3); 1.04 (s,

9H, (CH3)3); 1.21-1.32 (m, 7H, CHCHaHbCH3+CH=CHCH2CH3); 1.50 (m, 1H,

CHCHaHbCH3); 1.93-2.07 (m, 2H, CH3CH2CH=CH); 2.19 (m, 1H,

CHCH2OTBDPS); 2.63-2.80 (m, 2H, CHCH2CH3+NH); 3.55-3.72 (m, 2H,

CH2OTBDPS); 4.06-4.34 (m, 5H, 2xCO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.45 (m, 1H,

CH2CH=CH); 5.64 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.32-7.46 (m, 6H, Carom-H); 7.63-7.72

(m, 4H, Carom-H)

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.0, 13.6, 14.0, 14.1 (CH3CH2CH=CH,

CHCH2CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.2 (C(CH3)3); 23.5 (CHCH2CH3); 25.4

(CH3CH2CH=CH); 26.6 ((CH3)3); 47.1 (CHCH2CH3); 49.8 (CHCH2OTBDPS);

61.5 (CH2OTBDPS); 61.6 (CHCH=CH); 63.4 (CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2);

NH

CO2Et

CO2Et

45j

TBDPSO

442222 Capítulo 5

127.6 (Carom-H); 127.7 (CH2CH=CH); 128.3 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.6

(Carom-H); 133.8 (Carom-Si); 133.9 (Carom-Si); 134.2 (Carom-H); 134.8 (CH2CH=CH);

135.3 (Carom-C); 135.6 (Carom-H); 171.2 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3320 (NH); 1733 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (9), 152 (4), 137 (4), 121 (4), 77 (12)

Análisis elemental: Calculado para C33H47NO5Si: C, 70.05; H, 8.37; N,

2.48. Encontrado: C, 10.39; H, 8.68; N, 2.70.

(3R,4R,5R,5´E)-3-Butil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-5-(1-hexen-1-il)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45k)

El alcohol protegido 45k (253 mg, 0.40

mmol) se preparó de acuerdo con el

procedimiento general utilizando el alcohol 39c

(226 mg, 0.59 mmol), imidazol (102 mg, 1.48

mmol), TBDPSCl (0.34 mL, 1.30 mmol) y

DMAP (10 mg).

Rendimiento: 69%.

[αααα]D20= -1.8 (c=2.0, CH2Cl2).


CH(CH2)3CH3+CH=CH(CH2)3CH3); 1.05 (s, 9H, (CH3)3); 1.17-1.33 (m, 14H,

CH3(CH2)2CH2CH=CH+CH(CH2)3CH3+2xCO2CH2CH3); 1.90-2.04 (m, 2H,

NH

CO2Et

CO2Et

45k

TBDPSO

Experimental 442233

CH3(CH2)2CH2CH); 2.17 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.72 (m, 1H, CH(CH2)3CH3);

3.63 (m, 2H, CH2OTBDPS); 4.06-4.33 (m, 5H, 2xCO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.44

(m, 1H, CH2CH=CH); 5.59 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.32-7.46 (m, 6H, Carom-H);

7.62-7.76 (m, 4H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.1

(CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.2 (C(CH3)3); 22.2, 23.0,

30.6, 30.7, 31.4, 32.1 (CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3); 26.8 (C(CH3)3); 45.6

(CH(CH2)3CH3); 50.3 (CHCH2OTBDPS); 61.4 (CH2OTBDPS); 61.5

(CO2CH2CH3); 61.7 (CHCH=CH); 63.4 (CO2CH2CH3); 75.2 (C(CO2Et)2); 127.6

(Carom-H); 127.7 (Carom-H); 129.3 (CH2CH=CH); 129.5 (Carom-H); 132.7

(CH2CH=CH); 133.7 (Carom-Si); 133.8 (Carom-C); 134.8 (Carom-H); 135.6 (Carom-H);

135.7 (Carom-H); 171.2 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3335 (NH); 1732 (CO).

EM (IE) m/z (%): 256 (1), 199 (100), 181 (16), 152 (7), 137 (7), 121 (8), 77

(22).


2.25. Encontrado: C, 71.30; H, 8.72; N, 2.41.

442244 Capítulo 5

(3R,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-(1-heptenil)-3-pentil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45l)

El alcohol protegido 45l (100 mg, 0.15 mmol)


utilizando el alcohol 39d (149 mg, 0.36 mmol),



Rendimiento: 42%.

[αααα]D20= 0 (c=10.0, CH2Cl2).


CH(CH2)4CH3+CH=CH3(CH2)4CH); 1.05 (s, 9H, (CH3)3); 1.12-1.35 (m, 18H,

CH=CHCH2(CH2)3CH3+CH(CH2)4CH3+2xCO2CH2CH3); 1.90-2.00 (m, 2H,

CH2CH=CH); 2.17 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.65-2.77 (m, 2H,

CH(CH2)4CH3+NH); 3.63 (m, 2H, CH2OTBDPS); 4.05-4.32 (m, 5H,

CO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.44 (m, 1H, CH=CH); 5.59 (m, 1H, CH=CH); 7.32-

7.46 (m, 6H, Carom-H); 7.61-7.75 (m, 4H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2

(CH3(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.2 (C(CH3)3); 22.5, 22.6

(CH(CH2)3CH2CH3, CHCH2(CH2)3CH3); 26.8 (C(CH3)3); 28.2, 29.0, 30.8, 31.4,

32.2, 32.3 (CHCH2(CH2)3CH3, CH3(CH2)4CH=CH); 29.0 (CHCH2(CH2)3CH3);

30.8 (CHCH2CH2(CH2)2CH3); 45.6 (CH(CH2)3CH2CH3); 50.3 (CHCH2OTBDPS);

61.3 (CH2CH=CH); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.7 (CHCH=CH);

63.4 (CH2OTBDPS); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 129.2

NH

CO2Et

CO2Et

nC5H11

45l

TBDPSO

nC5H11

Experimental 442255

(CH2CH=CH); 129.5 (Carom-H); 132.7 (CH2CH=CH); 133.7 (Carom-Si); 133.7

(Carom-C); 134.8 (Carom-H); 135.6 (Carom-H); 135.7 (Carom-H); 171.2 (CO2Et); 172.2

(CO2Et).

IR (Film, cm-1): 2928 (NH); 1732 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (7), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77

(8).


2.15. Encontrado: C, 71.89; H, 9.36; N, 2.47.

(3R,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-hexil-5-(1-octen-1-il)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45m)

El alcohol protegido 45m (241 mg, 0.36


general utilizando el alcohol 39e (300 mg, 0.68


(0.40 mL, 1.50 mmol) y DMAP (10 mg).

Rendimiento: 52%.

[αααα]D20= +0.3 (c=10.0, CH2Cl2).


CH(CH2)5CH3+CH=CH3(CH2)5CH); 1.05 (s, 9H, (CH3)3); 1.13-1.37 (m, 24H,

CH=CHCH2(CH2)4CH3+CH(CH2)5CH3+2xCO2CH2CH3); 1.90-2.02 (m, 2H,

NH

CO2Et

CO2Et

nC6H13

45m

TBDPSO

nC6H13

442266 Capítulo 5

CH2CH=CH); 2.18 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.66-2.78 (m, 2H,

CH(CH2)5CH3+NH); 3.54-3.72 (m, 2H, CH2OTBDPS); 4.06-4.33 (m, 5H,

CO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.45 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.59 (m, 1H,

CH2CH=CH); 7.32-7.46 (m, 6H, Carom-H); 7.62-7.75 (m, 4H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2

(CH3(CH2)5CH=CH, CH(CH2)5CH3, CO2CH2CH3); 19.2 (C(CH3)3); 22.6

(CH3CH2(CH2)4CH=CH); 22.7 (CH(CH2)4CH2CH3); 26.8 (C(CH3)3); 28.5 , 28.9,

29.3, 29.7, 30.9, 32.2, 31.7, 32.4 (CH3CH2(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH2CH3);

45.7 (CH(CH2)5CH3); 50.3 (CHCH2OTBDPS); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.4

(CO2CH2CH3); 61.7 (CHCH=CH); 63.4 (CH2OTBDPS); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.6

(Carom-H); 127.6 (Carom-H); 129.2 (CH2CH=CH); 129.5 (Carom-H); 132.7

(CH2CH=CH); 133.7 (Carom-Si); 133.8 (Carom-C); 134.8 (Carom-H); 135.6 (Carom-H);

135.7 (Carom-H); 171.2 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 3375 (NH); 1734 (CO).

EM (IE) m/z (%): 475 (2, M+-202), 446 (2), 356 (2), 323 (100), 281 (5), 199

(86), 183 (40)


2.07. Encontrado: C, 72.21; H, 9.68; N, 2.25.

Experimental 442277

(3S,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-estiril-3-fenil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45n)

El alcohol protegido 45n (532 mg, 0.80 mmol)


utilizando el alcohol 39i (397 mg, 0.87 mmol),



Rendimiento: 92%.

[αααα]D20= +16.4 (c=1.0, CH2Cl2).


1.00 (s, 9H, (CH3)3); 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.07 (m, 1H,

CHCH2OTBDPS); 3.24 (sa, 1H, NH); 3.42 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.51-3.66

(m, 2H, CO2CH2CH3); 3.83 (m, 1H, J=10.5, 7.0 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.13 (d, 1H,

J=12.2 Hz, CH-Ph); 4.17-4.39 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.57 (tap, 1H, CHCH=CH);

6.37 (dd, 1H, J=15.7, 7.3 Hz, Ph-CH=CH); 6.65 (d, 1H, J=15.7 Hz, Ph-CH=CH);

7.12-7.42 (m, 15H, Carom-H); 7.46 (d, 2H, J=6.7 Hz, Carom-H); 7.56 (dd, 2H, J=8.0,

1.3 Hz, Carom-H); 7.73 (dd, 1H, J=7.3, 2.0 Hz, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CHCH3); 14.0 (CO2CHCH3);

19.1 (C(CH3)3); 26.6 (C(CH3)3); 49.8 (CH-Ph); 50.1 (CHCH2OTBDPS); 61.5

(CO2CHCH3); 61.7 (CO2CHCH3); 61.8 (CHCH=CH); 62.2 (CH2OTBDPS); 77.0



H); 129.3 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 131.6 (Ph-

NH

CO2Et

CO2Et

Ph

45n

TBDPSO

Ph

442288 Capítulo 5

CH=CH); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-C); 134.8 (Ph-CH=CH); 135.5 (Carom-H);

135.5 (Carom-H); 137.1 (Carom-H); 137.4 (Carom-C); 171.2 (CO2Et); 171.4 (CO2Et).

IR (Film, cm-1): 2930 (NH); 1726 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (8), 155 (3), 147 (1), 137 (3), 77 (9).


2.12. Encontrado: C, 74.78; H, 7.32; N, 2.40.

4.3.2. N-benzoilación de los aductos 45. Síntesis de los aductos 49a-f


Sobre una disolución del alcohol protegido 45 (1.00 mmol) en acetonitrilo

(10 mL) se adicionó K2CO3 (1.60 mmol) para calentar a reflujo durante 2 horas.

Pasado este tiempo se adicionó PhCOCl (3.50 mmol) y se mantuvo durante 2 horas

más a reflujo. Finalmente se añadió H2O (5 mL) y 0.5 mL de HCl 1M para

transformar el benzoílo restante en ácido benzoico, se mantuvo con agitación unos

minutos y posteriormente se neutralizó con KOH 4M (5 mL). La mezcla fué más

tarde extraída con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron

sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar y eliminar el disolvente a presión

reducida. El aducto obtenido 49 fue posteriormente aislado tras purificación por

cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2).

Experimental 442299

(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(1-propenil)


La pirrolidina benzoilada 49a (272 mg, 0.42


general utilizando el alcohol protegido 45g (262 mg,

0.49 mmol), K2CO3 (109 mg, 0.78 mmol) y PhCOCl

(0.20 mL, 1.69 mmol).

Rendimiento: 87%.

[αααα]D20= +27.0 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.98 (s, 9H, C(CH3)3); 1.03-1.14 (m,

3H, CHCH3); 1.33 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.58 (d, 3H, J=5.9 Hz,

CH3CH=CH); 2.34-2.61 (m, 2H, CHCH3+CHCH2OTBDPS); 3.40-3.68 (m, 2H,

CH2OTBDPS); 4.19-4.41 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.46 (tap, 1H, CHCH=CH); 5.19-

5.44 (m, 2H, CH=CH); 7.28-7.49 (m, 11H, Carom-H); 7.53-7.66 (m, 4H, Carom-H).


14.3 (CO2CH2CH3); 17.8 (CH3CH=CH); 19.1 (C(CH3)3); 26.8 (C(CH3)3); 41.9

(CHCH3); 49.7 (CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.8

(CH2OTBDPS); 64.8 (CHCH=CH); 74.8 (C(CO2Et)2); 126.7 (Carom-H); 127.2

(CH3CH=CH); 127.7 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 129.2 (Carom-H); 129.3 (Carom-H);

129.5 (CH3CH=CH); 129.8 (Carom-H); 129.9 (Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3

(Carom-Si); 135.5 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 136.6 (Carom-C); 166.9 (CO2Et); 168.6

(CO2Et); 170.2 (COPh).

N CO2Et

CO2Et

49a

TBDPSO

O Ph

443300 Capítulo 5

IR (Film, cm-1): 1751 (CO).

EM (IE) m/z (%): 372 (24), 282 (1), 256 (1), 105 (100), 77 (13), 51 (1).


2.18. Encontrado: C, 71.50; H, 7.56; N, 2.36.

(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-5-(1-buten-1-il)-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-etil


La pirrolidina benzoilada 49b (120 mg, 0.18


general utilizando el alcohol protegido 45j (117 mg,

0.21 mmol), K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol) y PhCOCl (84

µL, 0.72 mmol).

Rendimiento: 87%.

[αααα]D20= +34.0 (c=1.0, CH2Cl2).


CHCH2CH3+CH3CH2CH=CH); 0.98 (s, 9H, C(CH3)3); 1.29-1.40 (m, 7H,

CHCHaHbCH3+2xCO2CH2CH3); 1.57 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 1.85-1.99 (m, 2H,

CH2CH=CH); 2.32 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.53 (m, 1H, CHCH2CH3); 3.49

(dd, 1H, J=10.4, 8.9 Hz, CH2OTBDPS); 3.66 (dd, 1H, J=10.4, 4.5 Hz,

CH2OTBDPS); 4.22-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.50 (tap, 1H, J=7.5 Hz,

CHCH=CH); 5.20 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.40 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.30-7.50

(m, 11H, Carom-H); 7.54-7.61 (m, 4H, Carom-H).

N CO2Et

CO2Et

49b

TBDPSO

O Ph

Experimental 443311


(CH3CH2CH=CH); 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2 (CO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 22.1

(CHCH2CH3); 25.4 (CH3CH2CH=CH); 26.8 (C(CH3)3); 49.0 (CHCH2CH3); 49.5

(CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.1 (CH2OTBDPS);

64.6 (CHCH=CH); 74.7 (C(CO2Et)2); 124.8 (CH2CH=CH); 126.6 (Carom-H); 127.7

(Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 129.4 (CH2CH=CH); 129.8 (Carom-H);

130.1 (Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 135.4 (Carom-H); 135.5 (Carom-

H); 136.4 (Carom-H); 136.7 (Carom-C); 166.9 (CO2Et); 169.0 (CO2Et); 170.2

(COPh).

IR (Film, cm-1): 1748 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (6), 152 (3), 137 (3), 129 (1), 121 (2), 77

(8).


2.09. Encontrado: C, 71.52; H, 7.23; N, 2.41.

443322 Capítulo 5

(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-3-butil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-5-(1-hexen-1-il)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49c)

La pirrolidina benzoilada 49c (287 mg, 0.40


general utilizando el alcohol protegido 45k (252 mg,


(0.17 mL, 1.42 mmol).

Rendimiento: 97%.

[αααα]D20= +23.8 (c=1.0, CH2Cl2).

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.79 (t,

3H, J=7.0 Hz, CH(CH2)3CH3); 0.86 (t, 3H, J=6.7 Hz, CH3(CH2)3CH=CH); 0.99 (s,

9H, C(CH3)3); 1.07-1.29 (m, 8H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2(CH2)2CH3); 1.29-1.38

(m, 7H, CHCH2(CH2)2CH3+CH3CHaHbCH2CH2CH=CH); 1.54 (m, 1H, CH3CHaHb

(CH2)2CH=CH); 1.85-1.98 (m, 2H, CH2CH=CH); 2.35 (m, 1H, CHCH2OTBDPS);

2.51 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 3.50 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.65 (dd, 1H, J=10.5,

4.5 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.23-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.52 (tap, 1H, J=7.3 Hz,

CHCH=CH); 5.14-5.29 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.40 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.30-

7.48 (m, 11H, Carom-H); 7.58 (d, 4H, J=7.5 Hz, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8, 13.9, 14.0, 14.2

(CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 22.2

(CH(CH2)2CH2CH3); 22.9 (CH3CH2(CH2)2CH=CH); 26.8 (C(CH3)3); 28.9, 30.4,

31.2, 32.0 (CH(CH2)2CH2CH3, CH3CH2(CH2)2CH=CH); 47.4 (CH(CH2)3CH3);

49.8 (CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.2

N CO2Et

CO2Et

49c

TBDPSO

O Ph

Experimental 443333

(CH2OTBDPS); 64.6 (CHCH=CH); 74.8 (C(CO2Et)2); 125.7 (Carom-H); 126.6

(CH2CH=CH); 127.7 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 129.8

(CH2CH=CH); 133.3 (Carom-Si); 135.0 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 136.6 (Carom-C);

166.9 (CO2Et); 168.9 (CO2Et); 170.1 (COPh).

IR (Film, cm-1): 1751 (CO).

EM (IE) m/z (%): 412 (8), 199 (100), 181 (5), 156 (2), 139 (36), 111 (4), 77

(6), 57 (1).


1.93. Encontrado: C, 72.17; H, 6.20; N, 1.16.

(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil])5-heptenil-3-pentil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49d)

La pirrolidina benzoilada 49d (111 mg,

0.15 mmol) se preparó de acuerdo con el

procedimiento general utilizando el alcohol

protegido 45l (103 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (34

mg, 0.24 mmol) y PhCOCl (63 µl, 0.54 mmol).

Rendimiento: 96%.

[αααα]D20= +26.7 (c=1.0, CH2Cl2).


CH(CH2)4CH3+CH3(CH2)4CH=CH); 0.98 (s, 9H, C(CH3)3); 1.05-1.37 (m, 19H,

N CO2Et

CO2Et

nC5H11

49d

TBDPSO

nC5H11

O Ph

443344 Capítulo 5

CHCHaHb(CH2)3CH3+CHCH2(CH2)3CH3+2xCO2CH2CH3); 1.51 (m, 1H,

CHCHaHb(CH2)3CH3); 1.81-1.97 (m, 2H, CH2CH=CH); 2.34 (m, 1H,

CHCH2OTBDPS); 2.50 (m, 1H, CH(CH2)4CH3); 3.48 (dd, 1H, J=10.4, 9.1 Hz,

CH2OTBDPS); 3.63 (dd, 1H, J=10.4, 4.5 Hz, CH2OTBDPS); 4.21-4.34 (m, 4H,

CO2CH2CH3); 4.50 (tap, 1H, J=7.0 Hz, CHCH=CH); 5.21 (m, 1H, CH2CH=CH);

5.38 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.30-7.46 (m, 11H, Carom-H); 7.54-7.60 (m, 4H, Carom-

H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2


(CH(CH2)3CH2CH3); 22.5 (CH3CH2(CH2)3CH=CH); 26.8 (C(CH3)3); 28.0, 28.8,

29.2, 31.4, 32.1, 32.3 (CH3CH2(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH2CH3); 47.4

(CH(CH2)4CH3); 49.8 (CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7

(CO2CH2CH3); 62.2 (CH2OTBDPS); 64.6 (CHCH=CH); 74.8 (C(CO2Et)2); 125.7

(CH2CH=CH); 126.7 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H);

127.8 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 129.7 (CH2CH=CH); 133.3 (Carom-Si); 133.4

(Carom-Si); 135.0 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 135.6 (Carom-H); 136.6 (Carom-C);

166.9 (CO2Et); 168.9 (CO2Et); 170.1 (COPh).

IR (Film, cm-1): 1749 (CO).

EM (IE) m/z (%): 446 (2), 322 (2), 281 (2), 199 (100), 181 (4), 152 (3), 77

(8).


1.86. Encontrado: C, 73.49; H, 8.69; N, 2.45.

Experimental 443355

(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-hexil-5-(1-octen-1-il)

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49e)

La pirrolidina benzoilada 49e (253 mg, 0.32


general utilizando el alcohol protegido 45m (241 mg,


(0.14 mL, 1.24 mmol).

Rendimiento: 91%.

[αααα]D20= +23.8 (c=1.0, CH2Cl2).


CH(CH2)5CH3+CH3(CH2)5CH=CH); 0.98 (s, 9H, C(CH3)3); 1.08-1.35 (m, 23H,

CH3(CH2)4CH2CH=CH+CHCHaHb(CH2)4CH3+2xCO2CH2CH3); 1.53 (m, 1H,

CHCHaHb(CH2)4CH3); 1.83-1.96 (m, 2H, CH2CH=CH); 2.32 (m, 1H,

CHCH2OTBDPS); 2.50 (m, 1H, CH(CH2)5CH3); 3.48 (dd, 1H, J=10.3, 8.9 Hz,

CHaHbOTBDPS); 3.63 (dd, 1H, J=9.8, 4.5 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.19-4.37 (m,

4H, CO2CH2CH3); 4.50 (tap, 1H, J=7.1 Hz, CHCH=CH); 5.14-5.28 (m, 1H,

CH2CH=CH); 5.38 (dd, 1H, J=15.0, 7.3 Hz, CH2CH=CH); 7.29-7.45 (m, 11H,

Carom-H); 7.57 (d, 4H, J=6.7 Hz, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2


(CH(CH2)4CH2CH3); 22.6 (CH3CH2(CH2)4CH=CH); 26.8 ((CH3)3); 28.3, 28.9,

29.1, 29.2, 29.6, 31.5, 31.7, 32.3 (CH3CH2(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH2CH3);

47.4 (CH(CH2)5CH3); 49.8 (CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.6

N CO2Et

CO2Et

nC6H13

49e

TBDPSO

nC6H13

O Ph

443366 Capítulo 5

(CO2CH2CH3); 62.2 (CH2OTBDPS); 64.6 (CHCH=CH); 74.8 (C(CO2Et)2); 125.7

(Carom-H); 126.7 (CH2CH=CH); 127.5 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H);

127.8 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 129.7 (CH2CH=CH); 133.3 (Carom-Si); 133.3

(Carom-Si); 135.0 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 136.7 (Carom-C);

166.9 (CO2Et); 168.9 (CO2Et); 170.1 (COPh).

IR (Film, cm-1): 1752 (CO).

EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77

(7).


1.79. Encontrado: C, 73.67; H, 8.96; N, 2.03.

(3S,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-5-estiril-3-fenil


La pirrolidina benzoilada 49f (425 mg, 0.55


general utilizando el alcohol protegido 45n (533 mg,


(0.33 mL, 2.82 mmol).

Rendimiento: 69%.

[αααα]D20= -3.0 (c=1.0, CH2Cl2).

N CO2Et

CO2Et

Ph

49f

TBDPSO

Ph

O Ph

Experimental 443377

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.92 (s, 9H, (CH3)3); 0.98 (t, 3H, J=7.1

Hz, CO2CH2CH3); 1.39 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.41-3.53 (m, 3H,

CHCH2OTBDPS); 3.82-3.93 (m, 2H, CO2CH2CH3); 3.96 (m, 1H, CHCH=CH);

4.36-4.47 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.95 (tap, 1H, J=6.5 Hz, CH-Ph); 6.31-6.43 (m,

2H, CH=CH); 7.14 (d, 4H, J=7.7 Hz, Carom-H); 7.21-7.47 (m, 17H, Carom-H); 7.47-

7.57 (m, 4H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 19.0 (C(CH3)3); 26.7 ((CH3)3); 47.2 (CH-Ph); 51.4

(CHCH2OTBDPS); 61.0 (CH2OTBDPS); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3);

64.7 (CHCH=CH); 75.9 (C(CO2Et)2); 125.6 (Ph-CH=CH); 126.6 (Carom-H); 126.7


128.0 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 129.3 (Ph-CH=CH); 129.6

(Carom-H); 129.6 (Carom-H); 129.7 (Carom-H); 132.7 (Carom-Si); 132.8 (Carom-Si);


C); 166.1 (CO2Et); 168.5 (CO2Et); 170.4 (COPh).

IR (Film, cm-1): 1751 (CO).

EM (IE) m/z (%): 207 (1), 199 (100), 181 (6), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 77

(8).


1.83. Encontrado: C, 75.05; H, 7.02; N, 2.01.

443388 Capítulo 5

4.3.3. Ozonólisis/oxidación de los aductos 49. Síntesis de los aductos 52a-f


Sobre una disolución de la pirrolidina 49 en CH2Cl2 (10 mL) a -78oC bajo

atmósfera inerte se hizo circular una corriente de ozono hasta la disolución pasó de

ser incolora a azul. Una vez azul, se burbujeó ozono durante 5 minutos más. A

continuación se adicionó Me2S (5.00 mmol) y se mantuvo la reacción con agitación

a esa temperatura durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo se añadió H2O (10 mL).

La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se

secaron sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar y eliminar el disolvente a

presión reducida. El aceite resultante (1.00 mmol) se disolvió en THF (10 mL) a

temperatura ambiente y se añadió TBAF (2.00 mmol). La reacción se agitó a esta

temperatura durante 12 horas para finalmente adicionar H2O (10 mL), y extraer con

CH2Cl2 (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4

anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo así el

aducto 51 tras purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt

1:1). Posteriormente, este aducto 51 (1.00 mmol) fue disuelto en CH2Cl2 (5 mL) a

40oC y se adicionó PCC (5.00 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura 12

horas y a continuación se evaporó el disolvente y el crudo de reacción se sometió

directamente a purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt

1:1), proporcionando el correspondiente aducto 52.

Experimental 443399

(3S,4R,5S)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-5-formil-3-metil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (50).

Sobre una disolución de la pirrolidina 49a (100

mg, 0.16 mmol) en CH2Cl2 a -78oC bajo atmósfera

inerte se hizo circular una corriente de ozono. A

continuación se adicionó Me2S (61 µL, 0.82 mmol) y

se mantuvo la reacción con agitación a esa temperatura

durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo la reaccción se

paró con H2O. La mezcla fué más tarde extraída con

CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4

anhidro, para posteriormente filtrar y eliminar el disolvente a presión reducida. El

aldehído obtenido 50 fue posteriormente purificado por cromatografía flash en


Rendimiento: 81%.

RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=6.7 Hz, CHCH3); 1.01 (s,

9H, (CH3)3); 1.28-1.40 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.49-2.60 (m, 1H,

CHCH2OTBDPS); 2.82-2.97 (m, 1H, CHCH3); 3.52 (dd, 1H, J=11.5, 4.4 Hz,

CHaHbOTBDPS); 3.67-3.76 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.84 (dd, 1H, J=11.5, 2.2

Hz, CHCHO); 4.23-4.44 (m, 4H, CO2CH2CH3); 7.27-7.48 (m, 3H, Carom-H); 7.48-

7.66 (m, 7H, Carom-H); 9.79 (d, 1H, J=2.7 Hz,CHO).


14.2 (CO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 50.7 (CHCH3); 58.2

(CH2OTBDPS); 58.7 (CHCH2OTBDPS); 61.8 (CO2CH2CH3); 61.9 (CO2CH2CH3);

70.1 (CHCHO); 74.8 (C(CO2Et)2); 126.3 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.9 (Carom-

N CO2Et

CO2Et

OHC

50

TBDPSO

O Ph

444400 Capítulo 5

H); 128.9 (Carom-H); 130.1 (Carom-H); 130.2 (Carom-H); 132.2 (Carom-Si); 132.3

(Carom-Si); 135.7 (Carom-H); 135.8 (Carom-H); 166.8 (CO2Et); 168.0 (CO2Et); 170.4

(CO-Ph); 199.0 (CHO).

(3S,4R,5S)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-fenil-5-formil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo.

Sobre una disolución de la pirrolidina 49f (138

mg, 0.18 mmol) en CH2Cl2 a -78oC bajo atmósfera

inerte se hizo circular una corriente de ozono. A

continuación se adicionó Me2S (67 µL, 0.90 mmol) y

se mantuvo la reacción con agitación a esa temperatura

durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo la reaccción se

paró con H2O. La mezcla fué más tarde extraída con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases

orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar

y eliminar el disolvente a presión reducida. El aldehído obtenido fue

posteriormente purificado por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt

6:4).

Rendimiento: 78%.

[αααα]D20= +30.9 (c=1.0, CH2Cl2).



0.97 (s, 9H, (CH3)3); 1.40 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.32-3.44 (m, 1H,

CHCH2OTBDPS); 3.48 (dd, 1H, J=11.4, 4.5 Hz, CH2OTBDPS); 3.72 (d, 1H,

N CO2Et

CO2Et

OHC

PhTBDPSO

O Ph

Experimental 444411

J=12.2 Hz, CH2OTBDPS); 3.78-3.91 (m, 1H, CH-Ph); 3.92-4.01 (m, 1H,

CHCHO); 4.32-4.60 (m, 4H, CO2CH2CH3); 7.02-7.14 (m, 4H, Carom-H); 7.19 (d,

2H, J=6.6 Hz, Carom-H); 7.22-7.49 (m, 14H, Carom-H); 9.92 (d, 1H, J=2.3 Hz,CHO).


(CHCH2OTBDPS); 19.0 (C(CH3)3); 26.6 ((CH3)3); 26.7 (CH-Ph); 58.0

(CH2OTBDPS); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 69.5 (CHCHO); 75.6


128.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 129.0 (Carom-Si); 129.4 (Carom-H); 129.6 (Carom-

H); 129.9 (Carom-H); 130.2 (Carom-H); 131.7 (Carom-Si); 132.0 (CO-Carom); 132.9

(Carom-C); 135.3 (CO-Ph); 135.6 (Carom-H); 135.9 (Carom-H); 165.9 (CO2Et); 167.8

(CO2Et); 198.8 (CHO).

IR (Film, cm-1): 1734 (CO).

EM (IE) m/z (%): 445 (2), 343 (71), 265 (100), 247 (12), 199 (86), 115 (53).


2.02. Encontrado: C, 71.45; H, 6.69; N, 2.71.

444422 Capítulo 5

(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-metil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2

-dicarboxilato de dietilo (52a)

El bibiclo 51a (113 mg, 0.29 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general utilizando la

pirrolidina 49a (260 mg, 0.42 mmol), Me2S (0.16 mL, 2.12

mmol) y TBAF (0.85 mL, 0.85 mmol) en un rendimiento del

68%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (318 mg,

1.44 mmol) de acuerdo con el procedimiento general,

obteniendo el aducto 52a (88 mg, 0.22 mmol) como un

sólido blanco.

Rendimiento: 78%.

[αααα]D20= +7.5 (c=1.0, CH2Cl2).



2xCO2CH2CH3+CHCH3); 2.56 (m, 1H, CHCH2O); 2.96 (m, 1H, CHCH3); 4.11 (d,

1H, J=10.0 Hz, CHCHaHbO); 4.20-4.39 (m, 5H, 2xCO2CH2CH3+CHCHaHbO);

4.69 (d, 1H, J=7.5 Hz, COCHN); 7.37-7.51 (m, 3H, Carom-H); 7.87-7.95 (m, 2H,

Carom-H).


14.3 (CO2CH2CH3); 44.9 (CHCH3); 45.7 (CHCH2O); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.1

(CO2CH2CH3); 62.5 (COCHN); 66.6 (CH2O); 76.0 (C(CO2Et)2); 127.8 (Carom-H);

N CO2Et

CO2Et

52a

O Ph

O

O

H

H

Experimental 444433

128.4 (Carom-H); 130.9 (Carom-H); 134.8 (Carom-C); 166.2 (CO2Et); 167.1 (CO2Et);

167.4 (COPh); 171.0 (CH2CO2CH).

IR (Film, cm-1): 1774 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 390 (100, M++H), 362 (6), 344 (27), 317 (15), 316 (77),

105 (79).


Encontrado: C, 61.76; H, 5.69; N, 3.46.

(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-etil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2-

dicarboxilato de dietilo (52b)

El bibiclo 51b (57 mg, 0.14 mmol) se preparó de


pirrolidina 49b (119 mg, 0.18 mmol), Me2S (67 µl, 0.89

mmol) y TBAF (0.36 mL, 0.36 mmol) en un rendimiento del

79%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (155 mg,

0.71 mmol) de acuerdo con el procedimiento general,

obteniendo el aducto 52b (57 mg, 0.14 mmol) como un

sólido blanco.

Rendimiento: 99%.

[αααα]D20= +6.1 (c=0.5, CH2Cl2).


N CO2Et

CO2Et

52b

O Ph

O

O

H

H

444444 Capítulo 5


1.22-1.41 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.41-1.58 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 2.04 (m, 1H,

CHCHaHbCH3); 2.48 (m, 1H, CHCH2O); 2.99 (m, 1H, CHCH2CH3); 4.19-4.40 (m,

6H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2O); 4.70 (d, 1H, J=7.7 Hz, COCHN); 7.36-7.51 (m,

3H, Carom-H); 7.85 (d, 2H, J=6.5 Hz, Carom-H).


14.2 (CO2CH2CH3); 23.3 (CHCH2CH3); 45.1 (CHCH2CH3); 51.1 (OCH2CH); 62.0

(CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.3 (COCHN); 67.8 (CH2O); 76.0


166.1 (CO2Et); 167.3 (CO2Et); 170.7 (COPh); 173.0 (CH2CO2CH).

IR (Film, cm-1): 1779 (CO).

EM (IE) m/z (%): 358 (2, M+-OEt), 330 (27), 285 (2), 105 (100), 77 (18), 51

(1).


Encontrado: C, 65.87; H, 6.57; N, 3.19.

Experimental 444455

(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-butil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2

-dicarboxilato de dietilo (52c)

El biciclo 51c (66 mg, 0.15 mmol) se preparó de


pirrolidina 49c (141 mg, 0.19 mmol), Me2S (72 µL, 0.97

mmol) y TBAF (39 µL, 0.39 mmol) en un rendimiento del

77%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (167

mg, 0.76 mmol) de acuerdo con el procedimiento general,

obteniendo el aducto 52c (64 mg, 0.15 mmol) como un

sólido blanco.

Rendimiento: 97%.

[αααα]D20= +7.3 (c=0.5, CH2Cl2).



1.24-1.51 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CHCHaHb(CH2)2CH3); 1.96 (m, 1H,

CHCHaHb(CH2)2CH3); 2.55 (m, 1H, CHCH2O); 3.00 (m, 1H, CH(CH2)3CH3);

4.17-4.38 (m, 6H, 2xCO2CH2CH3+CH2O); 4.69 (d, 1H, J=7.7 Hz, COCHN); 7.36-

7.49 (m, 3H, Carom-H); 7.85 (dd, 2H, J=8.0, 1.5 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 14.2 (CO2CH2CH3); 22.7 (CH(CH2)2CH2CH3); 29.9

(CHCH2(CH2)2CH3); 30.0 (CHCH2CH2CH2CH3); 45.3 (CH(CH2)3CH3); 49.5

(CHCH2O); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.4 (COCHN); 67.7

N CO2Et

CO2Et

52c

O Ph

O

O

H

H

444466 Capítulo 5

(CH2O); 76.1 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 130.7 (Carom-H);

135.0 (Carom-C); 166.1 (CO2Et); 167.2 (CO2Et); 170.7 (COPh); 173.0

(CH2CO2CH).

IR (Film, cm-1): 1750 (CO).

EM (IE) m/z (%): 358 (25, M+-CO2Et), 268 (2), 254 (3), 105 (100), 94 (2),

77 (15).


Encontrado: C, 64.47; H, 3.59; N, 3.59.

(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-6-oxo-3-pentil-tetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2

-dicarboxilato de dietilo (52d)

El biciclo 51d (53 mg, 0.12 mmol) se preparó de


pirrolidina 49d (115 mg, 0.15 mmol), Me2S (55 µl, 0.74

mmol) y TBAF (0.30 mL, 0.30 mmol) en un rendimiento

del 80%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (130


obteniendo el aducto 52d (45 mg, 0.10 mmol) como un

sólido blanco.

Rendimiento: 80%.

[αααα]D20= +11.2 (c=1.0, CH2Cl2).

N CO2Et

CO2Et

nC5H11

52d

O Ph

O

O

H

H

Experimental 444477



1.22-1.53 (m, 13H, 2xCO2CH2CH3+CHCHaHb(CH2)3CH3); 1.94 (m, 1H,


4.16-4.41 (m, 6H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2OC=O); 4.69 (d, 1H, J=7.7 Hz,

COCHN); 7.35-7.51 (m, 3H, Carom-H); 7.85 (dd, 2H, J=8.0, 1.6 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 14.2 (CH(CH2)4CH3); 22.4, 27.6, 30.2, 31.8 (CH(CH2)4CH3); 45.3

(CH(CH2)4CH3); 49.5 (CHCH2O); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.3

(COCHN); 67.7 (CH2O); 76.1 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H);

130.7 (Carom-H); 135.0 (Carom-C); 166.1 (CO2Et); 167.2 (CO2Et); 170.7 (COPh);

173.1 (CH2CO2CH).

IR (Film, cm-1): 1782 (CO).

EM (IE) m/z (%): 446 (22, M++H), 354 (6), 278 (70), 170 (69), 141 (61), 78

(100).


Encontrado: C, 64.42; H, 7.29; N, 3.36.

444488 Capítulo 5

(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-hexil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2

-dicarboxilato de dietilo (52e)

El biciclo 51e (131 mg, 0.28 mmol) se preparó de


pirrolidina 49e (248 mg, 0.32 mmol), Me2S (0.12 mL, 1.61

mmol) y TBAF (0.65 mL, 0.65 mmol) en un rendimiento

del 88%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (313


obteniendo el aducto 52e (114 mg, 0.25 mmol) como un

sólido blanco.

Rendimiento: 88%.

[αααα]D20= +8.3 (c=0.5, CH2Cl2).



1.22-1.52 (m, 15H, CO2CH2CH3+CHCHaHb(CH2)4CH3); 1.96 (m, 1H,


4.17-4.39 (m, 6H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2OC=O); 4.69 (d, 1H, J=7.8 Hz,

COCHN); 7.36-7.50 (m, 3H, Carom-H); 7.81-7.85 (m, 2H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.2 (CH(CH2)5CH3,

2xCO2CH2CH3); 22.5, 27.9, 29.3, 30.2, 31.5 (CH(CH2)5CH3,); 45.3

(CH(CH2)5CH3); 49.5 (CHCH2O); 61.9 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.3

(COCHN); 67.7 (CH2O); 76.0 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H);

N CO2Et

CO2Et

nC6H13

52e

O Ph

O

O

H

H

Experimental 444499

130.7 (Carom-H); 135.0 (Carom-C); 166.1 (CO2Et); 167.2 (CO2Et); 170.7 (COPh);

173.0 (CH2CO2CH).

IR (Film, cm-1): 1774 (CO).

EM (IE) m/z (%): 386 (23, M+-CO2Et), 296 (2), 282 (2), 105 (100), 94 (2),

77 (12)


Encontrado: C, 65.64; H, 7.59; N, 3.35.

(3S,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-fenil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2

-dicarboxilato de dietilo (52f)

El biciclo 51f (110 mg, 0.25 mmol) se preparó de

acuerdo con el procedimiento general utilizando la pirrolidina

49f (217 mg, 0.28 mmol), Me2S (0.10 mL, 1.39 mmol) y

TBAF (56 µL, 0.56 mmol) en un rendimiento del 88%. A

continuación el aducto se oxidó con PCC (269 mg, 1.22

mmol) de acuerdo con el procedimiento general, obteniendo

el aducto 52f (95 mg, 0.21 mmol) como un sólido blanco.

Rendimiento: 88%.

[αααα]D20= +66.6 (c=1.0, CH2Cl2).

P.f.: 187-189-61oC (hexanos:AcOEt).

N CO2Et

CO2Et

Ph

52f

O Ph

O

O

H

H

445500 Capítulo 5


1.30 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.75 (m, 1H, CHCH2O); 3.82-4.07 (m, 4H,

CO2CH2CH3); 4.22-4.39 (m, 3H, CH-Ph+CHCH2O); 4.86 (d, 1H, J=7.4 Hz,

COCHN); 7.21-7.38 (m, 5H, Carom-H); 7.38-7.54 (m, 3H, Carom-H); 7.90 (dd, 2H,

J=7.9, 1.6 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 43.3 (CH-Ph); 55.0 (CHCH2O); 62.0 (COCHN); 62.3

(CO2CH2CH3); 66.8 (CH2O); 77.1 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H);


C); 135.0 (Carom-C); 165.7 (CO2Et); 166.8 (CO2Et); 170.7 (COPh); 173.1

(CH2CO2CH).

IR (Film, cm-1): 1782 (CO).

EM (IQ) m/z (%): 452 (100, M++H), 406 (21), 379 (22), 378 (75), 105 (52).


Encontrado: C, 66.81; H, 5.16; N, 3.39.

4.3.4. Ozonólisis/reducción de los aductos 49. Síntesis de los aductos 53a-b.


Sobre una disolución de la pirrolidina 49 en CH2Cl2 (10 mL) a -78oC bajo

atmósfera inerte se hizo circular una corriente de ozono hasta la disolución pasó de

ser incolora a azul. Una vez azul, se burbujeó ozono durante 5 minutos más. A

continuación se adicionó Me2S (5.00 mmol) y se mantuvo la reacción con agitación

Experimental 445511

a esa temperatura durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo se añadió H2O (10 mL).

La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se

secaron sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar y eliminar el disolvente a

presión reducida. El aceite resultante (1.00 mmol) se disolvió en THF (10 mL) a

temperatura ambiente y se añadió TBAF (2.00 mmol). La reacción se agitó a esta

temperatura durante 12 horas para finalmente añadir H2O (10 mL), y extraer con

CH2Cl2 (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4

anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo así el

aducto 51 tras purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt

1:1). A continuación, este aducto 51 (1.00 mmol) fue disuelto en CH2Cl2 (5 mL) a

temperatura ambiente y se adicionó trietilsilano (3.00 mmol) y trifluoruro de boro

(3.30 mmol) para ser agitado durante 12 horas. Posteriormente, se evaporó el


cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 1:1), proporcionando el

correspondiente aducto 53.

445522 Capítulo 5

(3R,3aR,6aS) -1-Benzoil-3-butil-tetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2

-dicarboxilato de dietilo (53a)

El biciclo 51c (66 mg, 0.15 mmol) se preparó de


49c (141 mg, 0.19 mmol), Me2S (75 µL, 0.99 mmol) y TBAF

(39 µL, 0.39 mmol) en un rendimiento del 77%. A

continuación el aducto se redujo con trifluoruro de boro (64

µL, 0.50 mmol) y trietilsilano (74 µL, 0.46 mmol) de acuerdo

con el procedimiento general, obteniendo el aducto 53a (27

mg, 0.06 mmol) como un aceite incoloro.

Rendimiento: 43%.

[αααα]D20= +1.3 (c=0.5, CH2Cl2).


1.23-1.45 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CHCHaHb(CH2)2CH3); 1.76-1.90 (m, 1H,

CHCHaHb(CH2)2CH3); 2.52-2.76 (m, 2H, CHCH2O+CH(CH2)3CH3); 3.51 (m, 1H,

CHCHaHbO); 3.63 (dd, 1H, J=9.7, 4.9 Hz, OCHCHaHb); 3.78 (d, 1H, J=9.6 Hz,

CHCHaHbO); 3.88 (dd, 1H, J=9.2, 4.9 Hz, OCHCHaHb); 4.20-4.39 (m, 4H,

2xCO2CH2CH3); 4.46 (m, 1H, CH2CHN); 7.30-7.46 (m, 5H, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8, 14.0, 14.3 (CH(CH2)3CH3,

2xCO2CH2CH3); 22.8 (CH(CH2)2CH2CH3); 29.9, 30.3 (CH(CH2)2CH2CH3); 50.2

(CHCH2O); 50.6 (CH(CH2)3CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.9 (CO2CH2CH3); 65.1

(CH2CHN); 71.6 (CHCH2O); 73.6 (OCH2CH); 77.2 (C(CO2Et)2); 126.3 (Carom-H);

N CO2Et

CO2Et

53a

O Ph

O

H

H

Experimental 445533

128.5 (Carom-H); 129.8 (Carom-H); 136.4 (Carom-C); 166.6 (CO2Et); 167.8 (CO2Et);

170.4 (CO).

IR (Film, cm-1): 1750 (CO).

EM (IE) m/z (%): 344 (30, M+-HCO2Et), 242 (2), 105 (100), 77 (15), 55 (2).


Encontrado: C, 66.12; H, 7.60; N, 3.59.

(3S,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-fenil-tetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2

-dicarboxilato de dietilo (53b)

El biciclo 51f (111 mg, 0.25 mmol) se preparó de


49f (223 mg, 0.28 mmol), Me2S (90 µL, 1.23 mmol) y TBAF

(50 µL, 0.50 mmol) en un rendimiento del 88%. A continuación

el aducto se redujo con trifluoruro de boro (0.10 mL, 0.82

mmol) y trietilsilano (0.12 mL, 0.75 mmol) de acuerdo con el

procedimiento general, obteniendo el aducto 53b (57 mg, 0.13

mmol) como un aceite incoloro.

Rendimiento: 53%.

[αααα]D20= +42.0 (c=0.5, CH2Cl2).


1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.41-3.53 (m, 1H, CHCH2O); 3.55-3.69 (m,

N CO2Et

CO2Et

Ph

53b

O Ph

O

H

H

445544 Capítulo 5

3H, CHCH2O+CHCH3); 3.84-4.12 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.25-4.38 (m, 2H,

OCH2CH); 4.31 (dd, 1H, J=6.5, 3.0 Hz, OCH2CH); 7.18-7.28 (m, 2H, Carom-H);

7.29-7.37 (m, 3H, Carom-H); 7.38-7.55 (m, 5H, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 48.3 (CHCH3); 55.7 (CHCH2O); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.1

(CO2CH2CH3); 64.7 (OCH2CH); 70.4 (CHCH2O); 74.0 (OCH2CH); 78.3


129.2 (Carom-H); 129.9 (Carom-H); 134.4 (Carom-C); 136.4 (Carom-C); 166.3 (CO2Et);

167.3 (CO2Et); 170.5 (COPh).

IR (Film, cm-1): 1749 (CO).

EM (IE) m/z (%): 364 (40, M+-CO2Et), 156 (2), 128 (2), 117 (4), 105 (100),

77 (16).


Encontrado: C, 68.42; H, 6.43; N, 3.59.

Experimental 445555

4.4. Determinación de la configuración absoluta por rayos X.

(3S,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-1-(p-clorobenzoil)-5-estiril-3-fenil

pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo.

Sobre una disolución del alcohol protegido

45n (1.00 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se

adicionó K2CO3 (182 mg, 1.29 mmol) para

calentar a reflujo durante 2 horas. Pasado este

tiempo se añadió cloruro de p-clorobenzoílo (0.38

mL, 2.82 mmol) y se mantuvo durante 2 horas

más a reflujo. Finalmente se añadió H2O (5 mL) y

0.5 mL de HCl 1M para transformar el benzoílo restante en ácido benzoico, se

mantuvo con agitación unos minutos y posteriormente se neutralizó con KOH 4M

(5 mL). La mezcla fué más tarde extraída con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases

orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar

y eliminar el disolvente a presión reducida. El aducto obtenido (524 mg, 0.66

mmol) fue posteriormente aislado tras purificación por cromatografía flash en


Rendimiento: 81%.

[αααα]D20= -12.4 (c=1.0, CH2Cl2).


(CH3)3+CO2CH2CH3); 1.37 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.40-3.50 (m, 3H,

CHCH2OTBDPS); 3.80-3.89 (m, 2H, CO2CH2CH3); 3.96 (m, 1H, CH-Ph); 4.34-

N CO2Et

CO2Et

PhTBDPSO

Ph

O

Cl

445566 Capítulo 5

4.43-4.44 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.89 (tap, 1H, J=6.5 Hz, CH-Ph); 6.36-6.40 (m,

2H, CH=CH); 7.10-7.18 (m, 4H, Carom-H); 7.20-7.27 (m, 4H, Carom-H); 7.27-7.41

(m, 12H, Carom-H); 7.49 (d, 4H, J=8.6 Hz, Carom-H).

RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6 (CO2CH2CH3); 14.1 (CO2CH2CH3);

19.0 (C(CH3)3); 26.7 ((CH3)3); 47.2 (CH-Ph); 51.3 (CHCH2OTBDPS); 61.0

(CH2OTBDPS); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 64.7 (CHCH=CH); 76.1

(C(CO2Et)2); 125.6 (Ph-CH=CH); 126.7 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-


(Carom-H); 128.5 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 129.7 (Ph-CH=CH);

132.6 (Carom-Si); 132.8 (Carom-Si); 133.6 (Carom-C); 134.0 (Carom-H); 134.9 (Carom-

Cl); 135.4 (Carom-H); 135.4 (Carom-H); 135.8 (Carom-C); 136.3 (Carom-C); 166.1

(CO2Et); 168.4 (CO2Et); 169.4 (COPh).

IR (Film, cm-1): 1753 (CO).

EM (IE) m/z (%): 492 (76), 458 (2), 434 (9), 406 (11), 360 (1), 309 (2), 236

(26), 199 (100), 135 (34), 77 (9).

Análisis elemental: Calculado para C48H50NO6ClSi: C, 72.02; H, 6.30; N,

1.75. Encontrado: C, 72.51; H, 5.90; N, 2.04.

Experimental 445577

(3S,3aR,6aS)-1-(p-Clorobenzoil--3-fenil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2

,2-dicarboxilato de dietilo (54)

El biciclo correspondiente (235 mg, 0.48 mmol) se

preparó de acuerdo con el procedimiento general utilizando

Me2S (0.25 mL, 3.30 mmol) y TBAF (1.32 mL, 1.32 mmol)

en un rendimiento del 73%. A continuación el aducto se

oxidó con PCC (530 mg, 2.41 mmol) de acuerdo con el

procedimiento general, obteniendo el aducto 54 (196 mg,

0.40 mmol) como un sólido que pude ser cristalizado en

MeOH dando lugar a cristales aptos para análisis de rayos X.

Rendimiento: 84%.

[αααα]D20= +81.4 (c=1.0, CH2Cl2).



1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.75 (m, 1H, CHCH2O); 3.81-3.91 (m, 2H,

CO2CH2CH3); 3.95-4.03 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.24-4.34 (m, 3H, CH-

Ph+CHCH2O); 4.83 (d, 1H, J=7.3 Hz, COCHN); 7.27 (dd, 2H, J=4.4, 2.8 Hz,

Carom-H); 7.31-7.38 (m, 3H, Carom-H); 7.41 (d, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H); 7.88 (d, 2H,

J=8.6 Hz, Carom-H).


(CO2CH2CH3); 43.3 (CH-Ph); 55.0 (CHCH2O); 62.0 (COCHN); 62.1

(CO2CH2CH3); 62.3 (CO2CH2CH3); 66.9 (CHCH2O); 77.3 (C(CO2Et)2); 128.6

N CO2Et

CO2Et

Ph

54

O

O

O

Cl

H

H

445588 Capítulo 5


132.2 (Carom-C); 133.3 (Carom-Cl); 137.1 (Carom-C); 165.6 (CO2Et); 166.6 (CO2Et);

169.8 (COPh); 173.1 (CH2CO2CH).

IR (Film, cm-1): 1783 (CO).

EM (IE) m/z (%): 281 (2), 248 (38), 203 (66), 174 (25), 158 (60), 130 (65),

102 (100).

Análisis elemental: Calculado para C25H24NO7Cl: C, 61.79; H, 4.98; N,

2.88. Encontrado: C, 62.12; H, 4.73; N, 2.91.

AnexoAnexoAnexoAnexo

AAAAAAAAnnnnnnnneeeeeeeexxxxxxxxoooooooo AAbbrreevviiaattuurraass,, ssíímmbboollooss yy ssiiggllaass

Å Amstrong

Ac Acetilo, acilo

AcOEt Acetato de etilo

anh. Anhidro

aq. Acuoso

Ar Arilo

atm Atmósfera

Bibl. Bibliográfico

BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo Bn Bencilo

BzO Benzoato nBu n-Butilo tBu terc-Butilo

c Concentración (expresada en g/100mL)/concentrado

ºC Grados centígrados

Carom Carbono aromático

Cat* Catalizador quiral

Cbz Benciloxicarbonilo

CD Disco compacto

COSY Correlated Spectroscopy

cm Centímetros

δδδδ Desplazamiento químico

d Doblete, distancia

DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano

dd Doble doblete

ddd Doble doblete de dobletes

446622 AAbbrreevviiaattuurraass,, ssíímmbboollooss yy ssiiggllaass

dt Doble triplete

dtap Doble triplete aparente

DEPT Distortionless Enhancement by Polarition Transfer

Diast. Diastereoselectividad

DMAP N,N-Dimetilaminopiridina

DMF N,N-Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

dtap Doble triplete aparente

E Energía

ee Exceso enantiomérico

EM Espectrometría de masas

EMAR Espectrometría de masas de alta resolución

Entr. Entrada de tabla

equiv. Equivalente

Et Etilo

EtCN Propionitrilo

eV Electrón voltio

EWG Grupo electroatractor

FDA Food and Drug Administration

FMO Orbital molecular frontera

g Gramos

GC Cromatografía de gases

Harom Hidrógeno aromático

HOMO Orbital molecular ocupado de mayor energía

HPLC Cromatografía líquida de alta resolución

Hz Hercios

IE Impacto electrónico

IQ Ionización química

IR Infrarrojo

J Constante de acoplamiento

L* Ligando quiral

LUMO Orbital molecular desocupado de menor energía

AAbbrreevviiaattuurraass,, ssíímmbboollooss yy ssiiggllaass 446633

m Multiplete o metros

M Concentración molar o metal

M+ Ión molecular

Me Metilo

mg Miligramos

MHz Megahercios

min Minutos

mL Mililitros

mm Milímetros

mmol Milimoles

MTBE Metil-terc-butil éter

m/z Relación masa/carga

n.d. No determinado

nm Nanómetros

n.O.e. Nuclear Overhauser Effect NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy OAc Acetato

Obs. Observado

Organocat* Catalizador orgánico quiral

OTf Triflato

PCC Piridin clorocromato

P.f. Punto de fusión

Ph Fenilo

PhCO2H Ácido benzoico

ppm Partes por millón iPr iso-Propilo nPr n-Propilo

R Grupo alquilo (si no se indica lo contrario)

Rdto. Rendimiento

RMN Resonancia magnética nuclear

s Singlete

sa Señal ancha

446644 AAbbrreevviiaattuurraass,, ssíímmbboollooss yy ssiiggllaass

sat. Disolución acuosa saturada

t Triplete, tiempo

Ta Temperatura

t.a. Temperatura ambiente

tap Triplete aparente

TBDPS terc-Butildifenilsililo

TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio

td Triplete de dobletes

TFA Ácido trifluoroacético

TFE Trifluoroetanol

TfO Triflato

THF Tetrahidrofurano

TMS Trimetilsililo

TOF Analizador de tiempo de vuelo

tR Tiempo de retención

Ts Tosilo

p-TsOH Ácido p-toluensulfónico

vs versus

λλλλ Longitud de onda

µµµµL Microlitros

cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva con

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