ciclo celular janine azevedo dos santos disciplina de genetica humana setembro de 2004
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CICLO CELULAR
Janine Azevedo dos Santos
Disciplina de Genetica Humana
Setembro de 2004
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CICLO CELULAR
Consiste em uma série de eventos preparatórios para a divisão celular, bem como a divisão celular.
Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas.
É um conjunto de mecanismos responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento normais de um organismo.
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CICLO CELULAR
É um processo contínuo dividido em 2 fases principais: INTERFASEMITOSE
A intérfase é sempre a fase mais demorada (90% a 95% do tempo total gasto por uma célula durante o seu ciclo).
A intérfase é uma fase de atividade biossintetica intensa, e pode ser subdividida em: G1, S e G2
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CICLO CELULAR
Fases:
G1: 12 horas
S: 7 a 8 horas
G2: 3 a 4 horas
M: 1 a 2 horas
Total: 24 horas
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CICLO CELULAR
Os sinais químicos que controlam o ciclo provem de fora e de dentro da célula.
Os sinais externos: os hormônios os fatores de crescimento
Os sinais internos são proteínas de 2 tipos: ciclinas cinases (CDKs)
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CICLO CELULAR
G1 Estímulo de crescimentoIntensa síntese de RNA e proteínas,
ocorrendo um marcante aumento do citoplasma da célula
Estágio mais variável em termos de tempoFormação de complexo que fosforila pRbProgressão do ciclo para fase S
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CICLO CELULAR
pRbFosforilada permite progressão do ciclo Desfosforilada restringe progressão do
cicloMutação no gene Rb: pRb perde o controle
do ciclo – associação com tumoresCKI p21 e p53 podem interferir na
fosforilação do pRb (controle negativo)
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CICLO CELULAR
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CICLO CELULAR
S (Síntese)A entrada na fase S é dependente do
funcionamento de complexos ciclina/CdkCiclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da
síntese do DNA fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação
A célula aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA, e duplica seu DNA.
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CICLO CELULAR
G2 (Gap 2)início da condensação da cromatinarepresenta um tempo adicional para o
crescimento celularformação do complexo cdc2/ciclina B – MPF
(Fator Promotor da Mitose), mas permanece inativo durante quase toda a fase, quando torna-se ativo:• Bloqueia uma segunda replicação do DNA• Célula é encaminhada à mitose (fase M)
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CICLO CELULAR
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CONTROLE DO CICLO CELULAR
O ciclo celular é regulado pela interação de proteínas
Proteínas altamente específicas, denominadas de fatores de crescimento regulam a proliferação celular através de uma rede complexa de cascatas bioquímicas que por sua vez regulam a transcrição de gens essenciais ao Controle do Ciclo Celular
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CONTROLE DO CICLO CELULAR
Os fatores de crescimento liberados ligam-se a receptores de membrana das células alvo.
A formação do complexo receptor - ligante, dispara a produção de moléculas de sinalização intracelular.
Essas moléculas são responsáveis pela ativação de uma cascata de fosforilação intracelular, que induz a expressão de genes.
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CONTROLE DO CICLO CELULAR
O produto da expressão destes genes são os componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular, que é composto principalmente por duas famílias de proteínas:CDKsCiclinas
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CONTROLE DO CICLO CELULAR Proteínas endógenas funcionam como
pontos de controle que garantem a ocorrência adequada dos eventos relacionados ao ciclo
O ciclo é regulado para parar em pontos específicos em que são realizados reparo.
São reconhecidos dois pontos de Check Point:
Em G1 antes da célula entrar na fase S Em G2 antes da célula entrar em mitose.
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CONTROLE DO CICLO CELULAR
Controladores negativos:CKIs (Inibidores de Cdk): são proteínas
que interagem com Cdks ou complexos ciclina-Cdk, bloqueando sua atividade de cinase.
Complexo ubiquitina de degredação de proteína: degrada ciclinas e outras proteínas para promover a progressão do ciclo celular.
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CONTROLE DO CICLO CELULAR
Checkpoint G1-S Principal controlador: p53 (supressora de tumor)
Transcrição do gene da CKI p21 bloqueio do complexo que fosforila pRb pára a progressão do ciclo reparo do DNA ou morte celular programada
p53 - freqüentemente alvo para mutações em um grande número de patologias.
Perda de expressão - aumento da proliferação celular
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CONTROLE DO CICLO CELULAR
Um outro controlador que atua ao término de G1 é a CKI p27, que vai bloquear a atividade de cinase do complexo ciclinaE/Cdk2, causando também uma parada no ciclo celular.
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Todas essas estruturas proteicas são codificadas por genes específicos.
Qualquer alteração nesses genes (mutações) pode resultar em proteínas alteradas, causando problemas neste processo de estímulo à célula.
Uma das conseqüências possíveis é o desenvolvimento de algumas neoplasias humanas bem relacionadas a mutações em genes específicos.
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Categoria Protooncogene Tumores Associados
Fatores de Crescimento
PDGF-cadeia beta
sis astrocitoma
Receptores de fator de crescimento
Família EGF erbcarcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago
Proteínas transdutoras de sinais
Ligadas ao GTP ras carcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário
Proteínas reguladoras nucleares
Ativadores da transcrição
mycN-myc
linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma
Reguladores do ciclo celular
Ciclinas ciclinaD Câncer de mama, esôfago e fígado
Cinase dependente de ciclina
CDK4 Glioblastoma; melanoma e sarcoma