ciclaciÓn vÍa radicales arilo e iminilo de...

CICLACIÓN VÍA RADICALES ARILO E IMINILO DE DERIVADOS ARILIDENO

GENERADOS EN PIRAZOLES E INDOLES PARA LA FORMACIÓN DE NUEVOS

SISTEMAS HETEROCICLICOS FUSIONADOS

EDUIN A. HURTADO GONZALES

UNIVERSIDAD DEL VALLE

FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS PROGRAMA ACADEMICO DE QUIMICA

SANTIAGO DE CALI

2011

II





Trabajo de Grado presentado como requisito parcial para optar al título de

Químico

Director

Rodrigo Abonía G. Ph. D.

Co-Directora

Luz Marina Jaramillo G. Ph. D.

UNIVERSIDAD DEL VALLE FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS

PROGRAMA ACADEMICO DE QUIMICA

SANTIAGO DE CALI 2011

III

UNIVERSIDAD DEL VALLE

FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS PROGRAMA ACADÉMICO DE QUÍMICA





PALABRAS CLAVES

Indol 5-Aminopirazoles

Radicales Iminilo

Radicales Arilo Ciclación por Radicales

Condensación de Knoevenagel

.

SANTIAGO DE CALI 2011

V

DEDICATORIA

Este trabajo esta dedicado especialmente a las memorias de mi madre y mi hermano

Freddy.

VI

AGRADECIMIENTOS

A mi familia, en especial a mi abuela, a mis hermanos y a mi tía, por toda la

colaboración que me han brindado.

A Yadira, por su apoyo y por los muchos y bellos momentos compartidos.

Al Dr. Rodrigo Abonía por su paciencia, enseñanzas y oportunos consejos.

A la Dra. Luz Marina Jaramillo, por la confianza y por permitirme forma

parte de este proyecto de investigación.

Al Dr. Hipólito Izasa por aceptar ser evaluador de mi trabajo y por la rapidez

para leer mi documento.

A los profesores Braulio Insuasty y Jairo Quiroga por sus enseñanzas y

permitirme hacer parte de su grupo de investigación.

A mis amigos del grupo SIMERQO: Emily, Diana, Alejandro, Luis Alfonso,

por todos los momentos compartidos.

A los compañeros del GICH, especialmente a Edwar.

A los compañeros POLIMEROS: Gustavo, Fawzy, Danny, Elkin.

A mis compañeros de carrera, especialmente a Mónica, Julieth, Gustavo,

Orlando.

A Isabel Cristina y Mario Velazco por toda su colaboración.

A Luis y Carlos por la toma oportuna de espectros.

A mi Universidad del Valle.

VII

TABLA DE CONTENIDO

LISTA DE FIGURAS……………………………………………………………….. VIII

LISTA DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS……………………………………

RESUMEN…………………………………………………………………………..

1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………..

XI

XIII

1

2. ANTECEDENTES………………………………………………………………. 3

2.1 Reacciones de ciclación vía radicales ………………………………………. 3

2.1.1 Participación de radicales arilo en procesos de ciclación………………. 3

2.2 Radicales centrados en nitrógeno: ciclaciones vía radicales iminilo…….

2.3 Reducción de dobles enlaces carbono-carbono……………………………

6

12

2.4 Importancia de los anillos indólicos y pirazólicos……..…………………… 16

3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA………….…………………………… 19

4. RESULTADOS Y DISCUSION………………..……………………………... 23

4.1 Alquilación del indol…………………..……………………………….

4.1.1 Alquilación del 5-aminopirazol…………………………………….

23

23

4.2 Condensaciones tipo Knoevenagel…………………………………… 29

4.2.1 Condensación del 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)……

4.2.2 Condensación del N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-

acetamida (78)….……………………………………………….……………..

29

34

4.3 Reducción de dobles enlaces carbono-carbono…………..……………….

4.3.1 Reducción del 3-(2-bromo-fenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo

(79)………………………………………………………………………………….

40

41

4.3.2 Reducción del 3-(2-bromo-fenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-

2-ciano-acrilamida (80)…………..……………………………………..

48

4.3.3 Reducción del 2-benzoil-3-(2-bromofenil)-acrilonitrilo (83)…..………

4.4 Ensayos de ciclación bajo condiciones de radicales……………………

4.4.1 Ensayos de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-

oxopropionitrilo (81)……………………………………………………………….

4.4.2 Ensayos de ciclación del 3-(2-bromo-fenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-

pirazol-3-il)-2-ciano-propionamide (82)…………………………………………

54

59

59

82

VIII

4.4.3 Ensayo de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84) 90

5. PARTE EXPERIMENTAL……….……………………………………………. 99

5.1 Instrumentación…………….…………………………………………... 99

5.2 Reactivos y disolventes…… .………………………………………….. 100

5.3 Procedimientos sintéticos……………………………………………… 100

5.3.1 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)……………………………

5.3.2 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacetamida (78)……

5.3.2.1 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78A)………..

5.3.2.2 N-Acetil-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78B)

100

100

101

101

5.3.3 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo (79)……….

5.3.4 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-

acrilamide (80)………………………………………………………

5.3.5.1 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (81)……

5.3.5.2 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-

ciano-propionamida (82)……………………………………………

5.3.5.3 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84)………………

102

102

103

104

104

5.3.5.4.1 2-benzil-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (87)……………. 106

5.3.5.4.2 11a,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85)

5.3.5.4.3 5,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85A)

5.3.5.5 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-cianofenil)-

propionamida (89)……………………………………………………………

5.3.5.6 2-(3-oxo-3-fenilpropil)-benzonitrilo (95)……………………………

106

106

107

108

6. CONCLUSIONES…………………………………………………………….. 109

7. REFERENCIAS…………………………………………………………….. 110

8. ANEXOS…………………………………………………………………….. 115

IX

LISTA DE FIGURAS

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Estructura del α-ciano-β-fenilcinamato de etilo

Espectro IR del compuesto 78

Espectro 1H-RMN del compuesto 78

14

25

26

Figura 4. Espectros 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 78 27

Figura 5. Espectro 1H-RMN del compuesto 79 31

Figura 6. Espectros RMN 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 79 33


Figura 8. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 80 37

Figura 9. Espectro de IR del compuesto 81 42



Figura 12. Espectro de masas del compuesto 81 47

Figura 13. Espectro de IR del compuesto 82 49


Figura 15. Espectro 13

C-RMN y DEPT-135 del compuesto 82 52




X


Figura 20. Espectro del experimento COSY del compuesto 87 62


Figura 22. Espectro del experimento HSQC del compuesto 87 65


Figura 24.

Figura 25.

Espectro de 1H-RMN del compuesto 85

Espectro del experimento COSY del compuesto 85

68

69

Figura 26. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85 70

Figura 27. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85 71

Figura 28. Espectro del experimento HSQC del compuesto 85 72

Figura 29. Espectro del experimento HMBC del compuesto 85 73


Figura 31. Espectro de 1H-RMN del compuesto 85A 76

Figura 32. Espectro del experimento COSY del compuesto 85A 77

Figura 33. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85A 79

Figura 34. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85A 80

Figura 35.

Figura 36.

Figura 37.

Figura 38.

Espectro del experimento HSQC del compuesto 85A

Espectro de masas del compuesto 85A

Espectro de IR del compuesto 89

Espectro de 1H-RMN del compuesto 89

81

82

84

85

XI

Figura 39.

Figura 40.

Figura 41.

Figura 42.

Espectro del experimento COSY del compuesto 89

Espectro de 13H-RMN y DEPT-135 del compuesto 89

Espectro del experimento HSQC del compuesto 89

Espectro de masas del compuesto 89

86

87

88

89

Figura 43.

Figura 44.

Figura 45.

Figura 46.

Figura 47.

Figura 48.

Espectro de IR del compuesto 95

Espectro 1H-RMN del compuesto 95

Espectros de 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 95

Espectro del experimento HSQC del compuesto 95

Espectro del experimento HMBC del compuesto 95

Espectro de masas del compuesto 95

92

93

95

96

97

98

XII

LISTA DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS

AIBN

CC

Azobisisobutironitrilo

Cromatografía de Columna

CCD Cromatografía de Capa Delgada

CDCl3 Cloroformo deuterado

COSY Correlated Spectroscopy

d, m, s ,t Señales de doblete, múltiplete, singulete

y triplete

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization

Transfer

DMSO-d6

HMBC

Dimetilsulfóxido deuterado

Heteronuclear Multiple-Bond Connectivity

HSQC Heteronuclear Single-Quantum Correlation

Hz Hertz

IR Infrarrojo

1J Constante de acoplamiento a un enlace

2J Constante de acoplamiento a dos enlaces

3J

Jg

Constante de acoplamiento a tres enlaces

Constante de acoplamiento geminal

XIII

Jo Constante de acoplamiento orto

mL Mililitros

mmol Milimoles

MS Mass Spectrometry

m/z Relación masa-carga

NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

DLP

ppm

Peróxido de dilauroilo

partes por millón

p.f. Punto de fusión

Ph Sustituyente fenilo

RMN Resonancia Magnética Nuclear

RPE Resonancia paramagnética electrónica

SIMERQO Síntesis y Mecanismos de Reacción en

Química Orgánica

t.a. Tensión asimétrica

TBTH Hidruro de tri-n-butilestaño

t.s. Tensión simétrica

TTMS Tris(trimetilsilil)silano

δ Desplazamiento químico

XIV

RESUMEN

A partir de indol y 5-amino-1-fenil-3-t-butilpirazol (74) se sintetizaron nuevos 3-oxo-

propionitrilos (81) y 2-ciano-propionamida (82) respectivamente. Caracterizados por

presentar la función nitrilo y un grupo o-bromofenilo como productos precursores de

reacciones de radicales, con los cuales se realizó un proceso de ciclación en

secuencia, en este proceso se generaría inicialmente un radical iminilo que

posteriormente podría ser atrapado intramolecularmente por un doble enlace carbono-

carbono aromático y de esta forma obtener distintos sistemas heterocíclicos

fusionados.

La primera etapa de esta investigación consistía en realizar la C-alquilación de indol

50 y 5-amino-1-fenil-3-t-butilpirazol 74 usando una mezcla de anhídrido acético y

ácido cianoacético 75, con el fin de introducir el grupo nitrilo y que los nuevos

compuestos presentaran hidrógenos metilénicos, necesarios para luego realizar una

condensación tipo Knoevenagel con o-bromobenzaldehído. En esta etapa no se logró

la C-cianoacilación del precursor 74 y por el contrario se logró la N-cianoacilación. La

condensación tipo Knoevenagel de los productos obtenidos, produjo las chalconas 79

y 83 así como la propionamida 80, las cuales fueron sometidas a un proceso de

reducción del doble enlace carbono-carbono usando borohidruro de sodio como

agente reductor en metanol, obteniendo los productos reducidos selectivamente en el

doble enlace con rendimientos superiores al 60%.

Los productos obtenidos de las reducciones fueron sometidos a reacciones de

ciclación vía radicales, la reacción de ciclación del indol produjo diferentes productos

cuyas estructuras fueron elucidadas por diferentes técnicas espectroscópicas, es así

como en esta reacción se lograron aislar los productos 87, 85 y 85A; estos dos

últimos correspondientes a los productos de ciclación en cadena. En el caso de los

precursores 82 y 84 el único producto que se logró aislar correspondió al producto de

la transposición del grupo ciano al anillo aromático.

1

1. INTRODUCCIÓN

La sistematización de vías que conduzcan a la formación de nuevos enlaces y a la

obtención de nuevos compuestos son algunos de los retos a los que

continuamente se enfrenta un químico sintético. De acuerdo a esto, la utilización

de etapas de reacción que involucren tiempos cortos de reacción y reacciones

selectivas, son por lo común, objetivos planteados cuando se diseña una ruta

sintética. La combinación de reacciones iónicas con reacciones vía radicales en los

últimos años, ha ganado gran importancia en el sentido de generar nuevos enlaces

especialmente C-C, C-N y C-O en sistemas orgánicos.

Así, en el Grupo de Investigación de Compuestos Heterocíclicos (GICH) se ha

trabajado en la obtención y reacción de sistemas que incluyen núcleos tanto

indólicos como aminopirazólicos,1 donde se ha aprovechado en muchos casos la

gran reactividad que tienen estos centros heterocíclicos ante reactivos

electrofílicos. En el caso de los indoles se destaca la obtención de sistemas α,β-

insaturados como es el caso de los 3-(2-cianoacetil)indol, que luego se han

fusionado o condensado con compuestos carbonílicos para la obtención de nuevos

sistemas heterocíclicos aromáticos. De igual forma se han utilizado centros con

núcleos pirazólicos con grupos aminos, los cuales presentan una gran versatilidad

para la obtención de una gran diversidad de compuestos.

Por otra parte, en el grupo de investigación en Síntesis y Mecanismos de Reacción

en Química Orgánica (SIMERQO), se ha usado la química de los radicales libres

con en objetivo de obtener sistemas en los cuales se han generado tanto radicales

centrados en carbono como en nitrógeno para ser capturados por funciones

múltiples como dobles y triples enlaces C=C, C=N o C≡N. En esa dirección, la

generación de radicales iminilo (-C=N) centrados en nitrógeno por efecto de la

captura de la función nitrilo (-C≡N), de otro radical centrado en carbono, tiene un

gran potencial sintético debido a que los radicales iminilo pueden a su vez

adic ionarse a dobles enlaces (es decir que son capturados por un átomo de

carbono), pero también a anillos aromáticos.2

El proceso descrito facilita un tipo de cic lación en secuencia por radicales,

proporcionando una ruta importante para la obtención de compuestos

heteropolicíclicos con átomos de nitrógeno. Para su implementación, suelen

2

generarse radicales centrados en carbono de la clase vinílicos o arílicos que son

muy reactivos y nucleofílicos, de precursores con enlaces carbono-halógeno (C-X).

Las reacciones por radicales, requieren inic iadores y comúnmente se usa el

azobisisobutironitrilo (AIBN), aunque últimamente se esta haciendo uso del

Peróxido de Lauroilo (DLP). Por otro lado, luego de generado el radical se

requiere de otra sustancia que permita mantener la cadena de radicales durante el

proceso y para esto, el método del hidruro3 es de los más aplicados utilizando

principalmente el hidruro de tri-n-butilestaño (TBTH) o hidruro de

tris(trimetilsilil)sililo, mejor conocido como tris(trimetilsilil)silano (TTMS).

La química de los radicales es de gran valor en el sentido de la diversidad

molecular a la que da lugar y a la gran cantidad de moléculas a la que puede ser

aplicada. Ésta se ha usado no sólo para reacciones o ataques intramoleculares,

sino que en los últimos años ha surgido una metodología para aprovechar la gran

reactividad de los radicales en las reacciones intermoleculares. De estos procesos

son conocidos los trabajos realizados por el Doctor Samir Zard,4 quien ha alquilado

vía radicales compuestos heterociclos usando derivados del xantato. Él ha usado

peróxidos derivados de ácidos grasos, en particular el peróxido de Lauroilo (DLP),

que por termólisis genera radicales alquilo (R .), una vez que el radical Lauroilo (R-

C(O)O.) generado por el rompimiento homolítico del enlace peroxídico pierde CO2.

Los radicales R. se incorporan entonces a la cadena de radicales haciendo de

iniciadores y propagadores a la vez. Por otro parte, el peróxido de Lauroilo también

ejerce un papel como oxidante al final de estas reacciones donde partic ipan anillos

aromáticos porque induce al final la re-aromatización por oxidación.

Teniendo en cuenta la química de los compuestos con centros indólicos y

pirazólicos además de las propiedades de los radicales, se planteó en este trabajo

de Trabajo de Grado, hacer uso de la combinación de reacciones vía iónica dando

origen a sistemas que tuvieran en su estructura, un grupo halogenuro de arilo y la

función nitrilo colocados adecuadamente, para que una vez generados los

radicales arilo, estos pudiesen ser capturados o atrapados por la función C≡N y

generar radicales iminilo (-C=N.). Estos últimos, podrían a su vez, adicionarse

sobre un anillo aromático bencénico o heterocíclico dando lugar a novedosos

sistemas heterocíclicos.

3

2. ANTECEDENTES

2.1 REACCIONES DE CICLACION VIA RADICALES

Las ciclaciones vía radicales arilos y alquilo se han convertido en un poderoso

método para construir enlaces en síntesis orgánica5. Cada vez es más común

que se involucre a los radicales como intermediarios claves al momento de

diseñar estrategias sintéticas, hasta el punto de convertirse en parte

fundamental del repertorio de los químicos orgánicos. En las últimas dos

décadas se han reportado muchos trabajo que implican adiciones

intramoleculares de radicales libres a enlaces múltiples carbono-carbono6. Por

el comportamiento de estos radicales se sabe que exhiben buena

regioselectividad en las reacciones de formación de enlaces, son poco

reactivos frente a muchos grupos funcionales polares y últimamente se han

desarrollado también reacciones altamente diastereoselectivas y

enantioselectivas7. Recientemente ha surgido el interés por estudiar además de

las adiciones a enlaces múltiples carbono-carbono adiciones análogas a

múltiples enlaces carbono-heteroátomo8. Muchos de los trabajos realizados

sobre sistemas carbono-heteroátomo están enfocados al estudio de adiciones

de radicales al carbono de dobles enlaces carbono-nitrógeno, luego de la

adición del radical al carbono se genera una partícula intermediaria con el

radical centrado en el nitrógeno, el cual dependiendo de las condiciones puede

sufrir una reducción, transponerse o adicionarse a otro enlace múltiple, caso en

el cual se da lugar a los actualmente conocidos procesos en cascada, dominó o

en secuencia (tándem), caracterizados por permitir dos o más transformaciones

moleculares íntimamente ligadas tanto en el tiempo como en el espacio, y

conllevan a la generación de moléculas heterocíclicas muy versátiles2.

2.1.1 PARTICIPACION DE RADICALES ARILO EN PROCESOS DE

CICLACION

Las ciclaciones vía radicales arilo se han desarrollado como métodos

poderosos para la construcción de enlaces carbono-carbono en síntesis

orgánica9. Comúnmente los protocolos de ciclación de estos radicales tienen

4

varias ventajas sobre los métodos no radicales, por ejemplo, la ciclación vía

radical puede realizarse en soluciones orgánicas neutras. Normalmente los

radicales arilos (muy reactivos y nucleofílicos) presentan gran facilidad para

realizar adiciones sobre sistemas olefínicos conllevando a la formación de

compuestos policíclicos, incluyendo productos naturales. Esta metodología ha

sido ampliamente aprovechada por el Dr. Miranda10 entre otros investigadores,

como se evidencia en el Esquema 1.

Esquema 1

NH

O

N

6-endo

NH

O

N

DLP

NH

O

N

-H+

N

N

O

NH

N

O

DLP

-H+

NH

N

O

E

D

CB

A

NH

O

N

Br1

2

3

4

5

6

7

También se ha reportado que los radicales arilo en presencia de hidruro de tri-

n-buti lestaño y enlaces olefínicos adecuadamente ubicados, permite obtener

sistemas de ciclaciones el cadena como es el caso de la N-metacrilolil

bromoenamina 8a dando un compuesto tricíclico 11a junto con la

tetrahidroisoquinolina 12a (Esquema 2).

5

Esquema 2

Br

N R

O

8a: R = Me8b: R = H

Bu3SnH ACN

Tolueno reflujo

N R

O

N R

O9a, b 10a, b

N R

O

+N R

O11a: R = Me (26%)11b: R = H (0%)

12a: R = Me (25%)12b: R = H (11%)

La formación de 11a a partir de 8a puede ser explicado en términos de una

reacción de radical en cadena que envuelve una ciclación 6-endo del radical

arilo 9a y una subsecuente ciclación 5-endo, resultando un radical α-amidoil

10a. El compuesto 12a podría ser producto de una reducción de 10a. También

se reporta que la N-acriloil enamina 8b no da el producto correspondiente a la

reacción de radical en cadena 11b y que sólo produce el compuesto 12b.

Estos resultados indican que el sustituyente metilo en la posición α en una

amida α,β-insaturada actúa con un efecto estabilizante del radical para la

ciclación del radical α-amidoil 10a. De la misma forma se encontró que la

introducción de un sustituyente metilo sobre un enlace alquénico de una

enamina (tal como 13) también dan los productos de reacción de radical en

cadena (Esquema 3).

6

Esquema 3

Br

N CH3

O

Bu3SnH ACN

Tolueno reflujo

N CH3

O

N CH3

O

Me

13

MeMe

14 15 (22%)

Como se ha mencionado antes, el compuesto 8b que no tiene el sustituyente

metilo sobre el enlace alquénico de la enamina, no da el producto de reacción

en cadena 11b por la ciclación de 10b11. La formación de 15 a partir de 13 es

probablemente debido a la presencia del sustituyente metilo sobre el radical α-

amidoilo 14 provocando una disminución de la reducción intramolecular con

Bu3SnH más efectivamente que el radical 10b.

2.2 RADICALES CENTRADOS EN NITROGENO: CICLACIONES VÍA

RADICALES IMINILO

A partir de centros con átomos de nitrógeno se pueden generar diferentes tipos

de radicales, entre los cuales se encuentran los radicales aminilos neutros (I)12-

14, también conocidos como radicales aminos y con carácter nucleofílico, los

radicales amino catiónicos (II)15, los radicales aminilo acomplejados con

metales (III)16, y los radicales amidilo (IV)17, los tres últimos de naturaleza

electrofílica. Todos disponibles en la actualidad, a través de varios

acercamientos por reacciones en cadena. También se conocen los radicales

alquiloxiaminilo neutros (V) que resultan de la adición inter o intramolecular de

radicales a la función éter de oxima (-C=N-OR), conocida por su excelente

capacidad aceptora de radicales centrados en carbono3. De todos estos, los

más estudiados han sido los radicales amini lo I; sin embargo se concentrará la

discusión sobre los radicales iminilo (VI). Estos últimos, de naturaleza

nucleofílica, pueden surgir de la adición de un radical a la función nitrilo (-

C≡N:)2, por el rompimiento del enlace N-N en hidrazonas o tiocarbazonas, a

partir del grupo azido o por métodos directos, a partir de xantatos de cetoximas

o benzotiazolilsulfaniliminas18.

7

R

N

R2 R

N

R2

H

R

N

R2

MN

R2

R

O

I II III IV

R R2

N

O

R2

R

VIV

N

De hecho, se han descrito numerosos reportes de su participación en una

variedad de aplicaciones sintéticas que involucran su captura inter e

intramolecular por funciones múltiples. No obstante, existen escasos reportes

en la literatura química sobre su aplicación en procesos secuenciales. Su

adición intramolecular a dobles enlaces permite el acceso a Δ1-pirrolinas;

mientras que la apertura de los radicales ciclobutilimino provee una ruta a

diferentes nitrilos sustituidos, especies que han sido generadas usando una

serie de derivados de iminas N-sustituidas lo que incorpora un aumento de la

labilidad del enlace nitrógeno-heteroátomo bajo condiciones de radicales.

En principio las reacciones que implicaban radicales iminilos fueron realizadas

para determinar constantes de ciclación. De esta forma, se ha determinado

que la constante de ciclación del radical 2-metil-6,6-difenil-5-hexeniminilo (18)

es sólo un orden de magnitud menor que la de su análogo estructuralmente

centrado en carbono (16) (Esquema 4). Además se determinó que la constante

de reducción del radical iminilo es tres órdenes de magnitud menor que para

los radicales alquilo19. Estas características hacen preveer que los radicales

iminilo son especies que pueden usarse para originar sistemas muy versáti les.

8

Esquema 4

Ph

Ph

Ph

Ph

kc ( s-1)

2 x 106

N

Ph

Ph

Ph

Ph

kR Bu3SnH (M-1s-1)

N

Ph

Ph

NH

Ph

Ph

H

2 x 107

1.4 x 106

3 x 103

16

18

Estudios semejantes permitieron conocer que la velocidad de la ciclación 6-exo

de radicales alquilo sobre nitrilos es mucho más lenta y a menudo no proceden

dado que son superadas con un proceso de migración 1,5 de hidrógeno lo cual

es mucho más rápido. Sin embargo, esto no ha sido un inconveniente para

explotar la generación y captura de radicales iminilo en procesos de ciclación

simple o en cascada.

Hoy en día se conoce que la presencia de grupos electroatrayentes como

sustituyentes en posición α al grupo ciano permite obtener sólo productos de

transposición. Este tipo de efecto ha sido ampliamente estudiado, algunos

resultados se muestran en el Esquema 5. Cuando el sustituyente α fue un

grupo electroatrayente (CN, CONMe2, CO2Et, SO2Ph), se obtuvo el producto

de la transposición 26, mientras que la imina ciclada 25 no se detectó. Por el

contrario cuando el sustituyente en posición α fue un grupo electrodonante

(alquilo o bencilo), no se observó el producto de la transposición 26 y solo se

obtuvo la imina ciclada 25 (oxidada a la respectiva cetona). Por su parte el

producto de la reducción del radical arilo 24 es favorecido por la presencia de

los grupos electroatrayentes.

9

Esquema 5

Br

Z

CN

R

Z

CN

R

Z

R

N

CN

Z

R

H

Z

CN

R

Z

R

NH CN

Z

R

20 21 22 23

24 25 26

Bu3SnH Bu3SnH Bu3SnH

kescisión

kciclación

kH (apertura)kH (iminilo)

20 % 24 % 25 % 26

Z = CN, R =H 0 0 72

Z = CONMe2, R = H 7 0 41

Z = CO2Et, R = H 12 0 59

Z = Ph, R = H 5 0 24

Z = SO2Ph, R = H 7 0 16

Z = o-BrBn, R = H 0 15 0

Z = Me, R = H 0 15 0

Z = Me, R = Me 0 57 0

Otro estudio que confirma esta teoría se describe en el Esquema 6, donde los

nitrilos 27 son sometidos a ciclación vía radicales. Aunque se debe producir

la captura del radical alquilo primario generado del rompimiento homolítico C-

Se, para formar un radical iminilo, este último, en lugar de ciclar sobre el doble

enlace en un proceso 5-exo, sufre una reacción de fragmentación generando

un nuevo radical alquilo, pero esta vez adyacente al sustituyente Z

(electroatractor) que lo estabiliza, facilitando su formación, y por tanto,

produce el resultado neto de una transposición de nitrilo en el producto final

28.

10

Esquema 6

CN

Z

N

Z

PhSeCN

Z

N

Z

5-exo

6-exo

CNZ

CN

Z

CN

Z

Z = CN, CO2Me

Z = CN (74%)Z = CO2Me (35%)

27

28

Los ejemplos reportados indican que estas transposiciones están favorecidas

por la tensión del anillo20-23 y por la formación de radicales estabilizados.22, 24, 25

Aunque hasta la fecha existen pocos trabajos encaminados al estudio de

ciclaciones con grupos ciano, donde además puede estar implicada una

ciclación en cadena, la cual involucra inicialmente la adición de un radical

alquilo 29 sobre el carbono del grupo nitrilo para producir el correspondiente

radical iminilo intermediario 30, y luego una segunda adición del radical iminilo

hacia un enlace olefínico 31 en una posición adecuada (Esquema 7), se tienen

reportes de que este tipo de reacciones se han usado para ciclar sobre olefinas

por un mecanismo oxidativo.

Esquema 7

CN

ZZ

N N

Z2930

31

Teniendo en cuenta la gran facilidad con la que se generan los productos de

transposición del grupo ciano, se han iniciado estudios de ciclación en cadena

con la presencia de sustituyentes α alquilos. El efecto producido por este tipo

de sustituyente está representado con el α-propenil nitri lo 32, el cual da la

11

ciclación en cadena para producir 36, aparentemente por una ciclación 5-exo,

6-endo, aunque se producen pequeñas cantidades (menos de 5%) del producto

de ciclación en cadena 5-exo, 5-exo (Esquema 8). Se propone que el radical

iminilo 33 sufre una ciclación 5-exo para producir 34 el cual sufre un rearreglo

vía la formación de un radical α-aminil bencílico 35 igual a una ciclación 6-endo

para producir el triciclo final 36.

Esquema 8

BrCN C

N

32 33

N5-exo

N

34

N

35

N

36

Resultados como este motivaron la realización de esta investigación, en la cual

se hará uso de la química de los radicales acompañada de reacciones en

cadena para la obtención de sistemas heterocíclicos. Este tipo de combinación

se ha convertido en una poderosa herramienta para la obtención de sistemas

heterocíclicos que en muchos casos pueden resultar potencialmente activos

biológicamente y usados en aplicaciones farmacológicas. Un ejemplo de ello

se encuentra en la obtención de la Luotenina A (41), un alcaloide aislado del

Peganum nigellastrum Bunge, que ha sido usada como una medicina oriental

tradicional para el tratamiento de reumatismo e inflamación, además de que

exhibe citotoxicidad para la línea de células de leucemia P-388, y se ha

obtenido por medio de reacciones vía radicales en cadena2.

En el Esquema 9 se describe su formación vía un proceso de ciclación en

cascada, donde un radical imini lo 39, previamente generado por la adición

intramolecular de un radical vinilo 38 sobre la función ciano, es capturado

eficientemente por un anillo aromático 40.

12

Esquema 9

N

N

CNI

Ph

O

(Me3Sn)2

tert-BuPh, hvN

N Ph

O

N

N

NPh

O

N

N

N

O

N

H

t-BuO

o Me

-H

N

N

N

O

41

5-exo o 6- endo y

rearreglo

neofílico

A B

A B C

D

A B

A B C

37

38

39

40

2.3 REDUCCION DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO

La reducción selectiva de dobles enlaces carbono-carbono, especialmente

dobles enlaces conjugados es un desafío real en síntesis orgánica.

Típicamente, se utiliza un metal catalítico o un complejo de reactivo reductor lo

que permite obtener el producto esperado en rendimientos y selectividad

aceptables. Ejemplo de tales sistemas reductores incluyen resinas soportada

con paladio catalítico26, ester -1,4-dihidropiridina, combinación de

cianoborohidruro de sodio y ácido27, Indio metálico28, combinación de

borohidruro de sodio y cloruro de Indio (III)29, complejos de rutenio y complejos

de hidruros de cobre30. Desafortunadamente, estos métodos son caros y

algunos pueden tener impacto negativo sobre el medio ambiente. El

borohidruro de sodio ha sido tradicionalmente usado como agente reductor

13

para cetonas, aldehídos, dobles enlaces C=N (iminas), ésteres, carboxilos y

oximas. Se ha reportado que un alqueno con poca deficiencia electrónica

también puede ser reducido por borohidruro de sodio sin un catalizador31, pero

esto requiere de un extenso tiempo de reacción (22 h) a 100 oC, lo cual es

obviamente inadecuado para alquenos con grupos sensibles. En una reciente

investigación sobre líquidos iónicos funcionalizados, se reportó el uso de un

nuevo agente reductor, borohidruro de 3-butil-1-metil-imidazolium ([bmim][BH4])

(46). Éste fue sintetizado y aplicado satisfactoriamente para la reducción de

doble enlaces carbono-carbono de alquenos conjugados, así como para la

reducción selectiva de dobles enlaces α,β-carbono-carbono en compuestos

diciano α,β,γ,δ-insaturados, cianoésteres y ésteres dicarboxílicos a temperatura

ambiente sin catalizador (esquema 10). Este reactivo puede ser regenerado y

reciclado varias veces sin perder su actividad.

Esquema 10

R2 E2

E1R1

R3

E2

E1

bmim BH4

CH3CN:H2O (6:1) rt, 0.25-2 h

R2 E2

E1R1

R3

E2

E1

R1 = Ph, p-(MeO)-C6H4, m-(NO2)-C6H4

R2 = H, alquilo

R3 = Ph, p-(MeO)-C6H4

E1 = CN, CO2Et, COOBun

E2 = H, CN, CO2Et

bmim BH4

N N

BH4-

42

44

4345

46

El uso de borohidruro de sodio para la reducción de aldehídos y cetonas es un

procedimiento bien establecido y ampliamente utilizado. Además, también se

ha reportado este procedimiento para la preparación de alcoholes a partir de

esteres de ácidos carboxílicos. El empleo de borohidruro de sodio para reducir

14

dobles enlaces carbono-carbono, sin embargo, no ha sido generalizado y hay

pocas referencias de tal uso. Shechter y colab32 usaron este reactivo para

preparar una serie de nitroalcanos iniciando con los correspondientes

nitroalquenos α,β-insaturados; Le Moal y colab33 emplearon borohidruro de

sodio para reducir α-ciano-β-fenilcinamato de etilo 47 (figura 1) al respectivo

hidrocinamato; de igual forma se tienen reportes del uso de esta metodología

para convertir una serie de 2,5-dioxo-5H-pirrolo[2,1-a]-isoindoles sustituidos a

sus dihidro derivados usando borohidruro de potasio. Finalmente Meschino y

Bond34 usaron este reactivo para reducir varios ilidenos cianoacetatos a sus

correspondientes hidroxymetilpropionitrilos.

FIGURA 1

C C

R

R´

a, R = CO2C2H5; R´= CNb, R = R´= CO2C2H5

c, R = R´= CN

47

La aplicación de borohidruro de sodio para la reducción selectiva de los

enlaces etilénicos de un pequeño número de compuestos orgánicos que

exhiben sistemas α,β-insaturados es ilustrado en la (tabla 1)35.

15

CH3CH C

COOC2H5

COOC2H5

Reactante Producto

CH3CH2 CH

COOC2H5

COOC2H5

%Rendimiento

59

(CH3)2C C

COOC2H5

COOC2H5

(CH3)2CH CH

COOC2H5

COOC2H5

74

C2H5CH C

CN

CONH2

81C2H5CH2 CH

CN

CONH2

Tabla 1

Reducciones con Borohidruro de Sodio

Estas reducciones químicas fueron realizadas de una forma fácil y con un corto

periodo de tiempo. De igual forma la 3-benzoilcumarina (48) fue convertida a la

3-benzoil-3,4-dihidrocumarina (49) por el uso de borohidruro de sodio en

piridina (esquema 11). El uso de piridina como solvente para promover la

reducción preferencial de un enlace etilénico sobre un grupo carbonílico

cetónico ha sido reportado.

Esquema 11

O O

C

O

NaBH4

Piridina

O O

C

O

48 49

La deslocalización de los electrones π de los enlaces etilénicos, lo cual acurre

a través de la conjugación de los dobles enlaces carbono -carbono con los

grupos ester, nitrilo, fenilo y/o amida presente en varios reactantes, resulta en

la creación de un centro electrofílico que tiene la capacidad de ser atacado por

un nucleófilo, en este caso el anión borohidruro.

16

2.4 IMPORTACIA DE LOS ANILLOS INDOLICOS Y PIRAZOLICOS

En general la ciclación con radicales arilo sobre sistemas con múltiples enlaces

carbono-heteroátomo produce compuestos del tipo quinolinicos e indolicos. Las

tetrahidroisoquinolinas, dihidroindoles y muchos de sus derivados son

compuestos muy utilizados en el tratamiento de una serie de enfermedades. Se

conocen reportes del uso de este tipo de compuestos como anti-trombótico36,

asma37, además de que son los precursores para la obtención de indoles y

compuestos similares de éstos. Los sistemas indólicos y análogos se han

usado últimamente para la construcción de sistemas que han despertado un

considerable interés en el campo de la medicina como resultado de su amplio

espectro como agentes antimalarico38, como agentes antitumoral39,

anticancerigenos40, antiinflamatorio41, agentes antituberculosis42,43, para el

tratamiento de la hepatitis B44, antibacterial y antifúngico45.

El indol (50) es una molécula heterocíclica aromática constituida por un anillo

bencénico y otro pirrólico fusionados, presenta una distribución de 10

electrones π en el sistema cíclico. Desde el punto de vista de enlace de

valencia es posible escribir varias estructuras de resonancia que indican su

gran estabilidad así como su alta reactividad ante el ataque electrofílico

especialmente en la posición C-346.

17

NH

50

NH50

NHA

NH

NH

NH

B

C D

Indol

1

2

33a4

5

6

77a

El indol es una estructura heterocíclica encontrada en numerosos compuestos

naturales y sintéticos con una amplia variedad de actividades biológicas y de

importancia farmacéutica considerable, se encuentran haciendo parte de

productos naturales como el triptófano, la serotonina, melatonina , etc.

En los últimos años se ha utilizado el sistema indólico y derivados para

estudios de reactividad47.

Ac2O/CNCH2COOH

60-700C, 5 min

77, 91%50

NH N

H

CN

O

Teniendo en cuenta estos resultados recientemente Quiroga y colab, reportaron

la utilización de núcleos indólicos1 y pirimidínicos48 para la obtención de

Indolilpirazolo[3,4,-b]piridinas y cianopirido[2,3,-d]pirimidin-5-onas

respectivamente, usando como punto de partida estos precursores

cianoacetilados por medio de una mezcla ácido cianoacético-anhídrido acético.

En la obtención de las pirimidinas cianoacetiladas se observó la formación de

18

los productos cianoacetilados tanto en la posición 3 de la pirimidina (51) como

en el grupo amino (61). La reacción de 51 con aldehídos aromáticos 52-60, en

presencia de dimetilformamida (DMF) a reflujo permitió obtener las pirido[2,3,-

d]pirimidinas 52-60 con rendimientos entre 42 y 95% (esquema 12).

Esquema 12

N

N

O

H3C

O

CH3

NH2

O

CN

ArCH=O

DMF, Reflujo

N

N

O

H3C

O

CH3

NH2

O

CN

Ar

N

N

O

H3C

O

CH3

O

CN

Ar

5152-60

NH

N

N

O

H3C

O

CH3

NH2

Ac2O/CNCH2CO2H

N

N

O

H3C

O

CH3

NH2

O

CN

51

N

N

O

O NH

CNO

61

+

Por su parte, el tratamiento de las pirimidinas 61 con aldehídos aromáticos en

etanol con catálisis básica a temperatura ambiente por 2-3 horas produjo las 2-

ciano-N-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-3-ari lacrilamides 62-73 con rendimientos

entre 56 y 93% (esquema 13).

Esquema 13

N

N

O

O NH

CNO ArCH=O

EtanolNaOH (20%)

N

N

O

O NH

CN

O

Ar61 62-73

19

3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Después de haber examinado algunas propiedades que involucran las ciclaciones

vía radicales en cascada y teniendo en cuenta que éstas son menos comunes y

por lo tanto menos exploradas en sistemas con heteroátomos que las

correspondientes a sistemas con radicales centrados en carbono, se planteó en

este trabajo de investigación realizar un estudio sobre adiciones a funciones

múltiples carbono-heteroátomo, en este caso, específicamente se deseaba realizar

un estudio sobre las ciclaciones vía radical en cascada con radicales iminilo, con el

objetivo continuar y ampliar el conocimiento sobre este tipo de reacciones. El

Grupo de Investigación en Compuestos Heterocíclicos (GICH) y El grupo de

investigación en Síntesis y Mecanismos de Reacción en Química Orgánica

(SIMERQO), decidieron iniciar una etapa de investigación en este tipo de

reacciones. Dicha investigación fue encaminada hacia la construcción de sistemas

heterocíclicos que luego se intentarían ciclar mediante procesos de reacción en

cascada, con la participación de radicales iminilo generados por la adición de

radicales arilo al carbono de grupos nitrilo.

Como se mencionó en los antecedentes, los radicales iminilo 89, formados luego

de la adición de un radical centrado en un grupo nitrilo, son susceptibles a la

reducción por parte de un donador de hidrógeno como n-Bu3SnH ó (Me3Si)3SiH, y

luego puede sufrir un proceso de oxidación para obtener cetonas. De igual forma si

en el mismo sustrato donde se genera este radical existe otra función múltiple

aceptora, tales como olefinas, sería posible capturarlos formando sistemas

heterocíclicos.

El esquema 14 muestra en términos muy generales la idea planteada inicialmente

en este trabajo. Como se puede observar, se espera que por acción de radicales

tris(trimetilsilil)sililo generados de TTMS, o tri-n-butilestanilo provenientes de TBTH

con el iniciador azobisisobutironitrilo (AIBN) o dilauril peróxido (DLP), se formaran

inicialmente radicales arilo centrados en carbono, desde el extremo del sustrato

(81 y 82) funcionalizados con halógeno.

20

Esquema 14

Una vez ocurrido el rompimiento homolítico del enlace C-Br, el radical centrado en

el carbono orto, se adicionaría rápidamente de modo 5-exo a la función nitrilo,

confirmando su excelente habilidad aceptora de radicales nucleofílicos, y

generando así un radical iminilo 89 [C=N•]. Esquema 15.

Después de ser generado el radical iminilo tipo 89, éste puede reducirse

prematuramente favoreciendo el producto monocíclico tipo 90, ciclarse de modo 6-

endo en el caso del indol dando el producto 91 ó el 92 en el caso del

benzoilacetonitrilo, o sufrir una escisión para producir el producto transpuesto tipo

95, por su parte con el sustrato pirazólico dado la naturaleza nucleofílica del radical

iminilo y debido a que no hay donde acomodar el radical no se espera una

segunda ciclación tipo 91 o 92. Esquema 15.

NH

CN

O

Br

CN

O

Br

N

N NH

CN

O

Br

81

84

NH

CN

O

N

N NH2

50

76

74

21

Esquema 15

NH

C

O

N

89

NH

C

O

NH

NH

O

N

90

91

NH

NC

O

95

b

b

b

b

a

a

89

N

Ph

NH

N

O N

90

N

Ph

NH

N

O NH

95

N

Ph

NH

N

O

H

H

-H

H

H

CN

89

ba

H

H

-H

O

Na

b

NC

O

95

90

HN

O

N

O

92

22

Para llevar a cabo los experimentos de ciclación en secuencia, objeto de este

trabajo de investigación, sería necesario sintetizar varios sustratos que

presentaran la función nitrilo y un halogenuro de arilo convenientemente ubicados.

En particular, se utilizaría 5-aminopirazol (74), indol (50), ácido cianoacético (75) y

o-bromobenzaldehído (76), haciendo uso de reacciones clásicas de la química

orgánica para generar los precursores mostrados en el esquema 14, cuyas

secuencias sintéticas serán detalladas en la sección de Resultados y Discusión.

23

4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En esta sección se presentará un análisis de los resultados obtenidos tanto en la

síntesis de los precursores, como en las reacciones de ciclación vía radicales,

realizada para la obtención de productos propuestos en el planteamiento del

problema. Mostrando algunas propiedades fisicoquímicas acompañadas del

respectivo análisis espectroscópico.

4.1 C-cianoacilación del indol

Para la síntesis del propionitrilo 77 se tuvo en cuenta el procedimiento reportado

por Slätt y colab47.

Ac2O/CNCH2COOH

60-70 0C, 10 min

7761%

50

NH N

H

CN

O

La estructura planteada se confirmó por medio de su punto de fusión 242-243 0C

(reportado 241 0C), espectro de IR y 1H-RMN por comparación con los datos

reportado47.

4.1.1 C-cianoacilación del 5-aminopirazol

Para la C-cianoacetilación del 5-aminopirazol se siguió el mismo procedimiento

que para el caso del indol, luego de transcurrido el tiempo la reacción se monitorea

por cromatografía de capa delgada (CCD), la cual revela la desaparición del

material de partida y formación de tres productos, uno mayoritario. La mezcla se

deja enfriar a temperatura ambiente y se rotaevapora. Los tres productos se

separan por CC usando cloroformo como fase móvil.

24

NN NH2

Ph

NN N

H

Ph

O

A

A = Ac2O/CNCH2COOH; 100 oC

74

CN

NN NH2

Ph

CN

O

78

Las estructuras de los productos obtenidos se confirmaron por medio de

espectroscopia de IR, 1H-RMN, 13C-RMN y DEPT-135.

La estructura del producto mayoritario fue elucidada por medio de espectroscopia

IR y RMN unidimensional (1H, 13C y DEPT-135). Este análisis permitió determinar

que el producto mayoritario correspondía al producto N-cianoacetilado y no al C-

cianoacetilado que era el que se pretendía obtener.

Las principales bandas en el espectro IR tomado en pastilla de KBr (figura 2) se

observa una banda media a 3251 cm -1 correspondiente a la vibración de tensión

del enlace (NH) amídico, entre 3074 y 2868 cm -1 se observan bandas débiles

asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH),

a 2224 cm-1

se observa una banda aguda correspondiente a la vibración de

tensión del enlace (CN), a 1680 cm-1 se observa una banda intensa

correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O), a 1570 cm-1 se

observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del enlace

(C=C).

25

Figura 2. Espectro IR del compuesto 78

El espectro de 1H-RMN del compuesto 78 (figura 3) tomado en CDCl3 muestra las

siguientes señales: un singulete a 1.36 ppm integrando para 9 protones

correspondientes a los protones del grupo t-butilo (protones 11), un singulete a

3.44 ppm que integra para 2 protones que corresponde a los protones metilénicos

(protones 8), un singulete a 6.56 ppm que integra para un protón correspondiente

al protón del anillo pirazólico (protón 4), un múltiplete entre 7.40-7.47 ppm que

integra para 3 protones y un múltiplete a 7.48-7.53 ppm que integra para dos

protones, ambos integran para los 5 protones del anillo aromático (protones o, m y

p.) y un singulete a 8.18 ppm que integra para un protón correspondiente al protón

(NH).

CN

CO

NH

26

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

9.003.22 1.660.85 0.82

CHCl3

8.1

87

.53

7.5

17

.49

7.4

67

.44

7.4

37

.41

6.5

6

3.4

4

1.3

6

7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30ppm

3.222.08

CHCl3

7.5

37

.52

7.5

17

.49

7.4

67

.44

7.4

37

.41

7.3

9

NH

Ho, Hm y Hp

Figura 3. Espectro 1H-RMN del compuesto 78

En el espectro de 13

C-RMN

del compuesto 78 se observan 12 señales que

concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135

(figura 4) se asignaron los siguientes carbonos: a 26.2 ppm (CH2) el cual se

observa con fase inversa en el experimento DEPT confirmando la presencia del

grupo metileno, a 30.3 ppm (CH3, t-But), a 32.5 ppm (Cq, t-But), 96.4 ppm (C-4),

a 113.8 ppm (CN), a 124.7 ppm (Co), a 128.4 ppm (Cp), a 129.9 ppm (Cm), a

134.0 ppm (C-5), a 137.8 ppm (C i), a 157.9 ppm (C-3), y a 162.7 ppm (CO).

N

N NH

O

CN

8

9

7

6

5

43

2

1

i

o

m

p

10

11

11

11

H-4

H-8 H-11

27

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

CDCl3

16

2.6

51

57

.92

13

7.7

81

34

.01

12

9.9

01

28

.40

12

4.7

2

11

3.8

0

96

.38

32

.49

30

.27

26

.22

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

12

9.9

11

28

.41

12

4.7

2

96

.38

30

.27

26

.23

Co

Cp

Cm

Ci

Figura 4. Espectros 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 78

La formación de los anteriores productos (77 y 78) se explica teniendo en cuenta

que la reacción procede mediante la formación de un nuevo anhídrido (mixto) a

partir del anhídrido acético (simétrico) y ácido cianoacético como se muestra a

continuación.

H3C C

O

H3C C

O

O

+ C

NC OH

O

Calor

H3C C

O

C

O

ONC

+ CH3CO2H

C-4C-5 C-9C-3C-7

N

N NH

O

CN

8

9

7

6

5

43

2

1

i

o

m

p

10

11

11

11

C-8

C-11

C-10

28

La participación de éste nuevo anhídrido en la reacción es la que permite la

obtención de los anteriores productos; el hecho de que el grupo ciano (grupo

electroatrayente) este presente en el nuevo anhídrido hace que la parte que lo

contiene tenga un mayor carácter electrofílico. En el caso del indol (50) se obtiene

sólo el producto C-cianoacetilado 77 indicando que la posición 3 del indol es la

más nucleofílica de 50 como para ser atacado por el catión cianoacetilo.

C

ONC

Por otro lado en el caso del 5-aminopirazol (74) se obtiene una mezcla de tres

productos, el producto mayoritario 78 se produce por la misma razón que el

producto 77, en este caso el grupo amino presenta mayor carácter nucleofílico que

la posición 4 del pirazol en estas condiciones. A través de un análisis similar se

logró determinar que los otros dos productos obtenidos de esta reacción

corresponden a los productos de mono y doble N-acilación del pirazol con el

anhídrido presente.

A pesar de este resultado se continúo buscando las condiciones para obtener el

producto pirazólico C-cianoacetilado. Uno de los procedimientos que se realizó fue

la obtención de la imina 74i por fusión con o-bromobenzaldehído 76 como sigue.

NN

Ph

NH2

+Br

O

NN

Ph

N

Br85oC, 30 min

74 76 74i

El producto 74i, fue sometido a condiciones de C-cianoacetilación pero la reacción

no procedió.

NN

Ph

N

BrAc2O/CNCH2CO2H

74i

No procede

29

Teniendo en cuenta estos resultados se decidió continuar la ruta sintética con el

producto N-cianoacetilado ya que consideramos que se podría utilizar para generar

sistemas muy versátiles.

4.2 Condensaciones tipo Knoevenagel

4.2.1 Condensación del propionitrilo 77

Para la síntesis de la chalcona 79 se mezclan cantidades equimolares del

propionitrilo 77 y (76), a esta mezcla se le agregan unas gotas de piperidina o

trietilamina y se coloca en agitación en etanol a reflujo. La estructura del

compuesto 79 fue elucidada por medio de espectroscopia IR, RMN unidimensional

(1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC, HMBC y NOESY) y

espectrometría de masas.

En el espectro de IR del compuesto 79 tomado en pastilla de KBr (no mostrado) se

observa una banda media a 3216 cm-1 correspondientes a la vibración de tensión

del enlace (NH) del indol, a 3057 y 2928 cm -1 se observan bandas débiles

NH

CN

O

77

NH

CN

O

79

97%

Br

Br

O

A

A = EtOH (reflujo) piperidina o trietilamina

NN N

HN

N NH

CN

O Br

CN

O

Br

O

NaOH, EtOH, t.a

78 80

72%

O

CN

76

Br

O

DMF/MW

O

CN

Br

83

70%

30

asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH),

a 2224 cm-1 se observa una banda aguda correspondiente a la vibración de

tensión del enlace (CN), a 1600 cm-1 se observa una banda intensa

correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O) .

El espectro de 1H-RMN del compuesto 79 tomado en DMSO-d6 (figura 5) muestra

las siguientes señales las cuales se asignaron por medio de experimentos

bidimensionales en este caso el experimento COSY: un múltiplete entre 7.26 y

7.35 ppm integrando para 2 protones correspondientes a los protones 3 y 4, un

triplete a 7.53 ppm que integra para 1 protón que corresponde al protón (Hp), con

una constante de acoplamiento de Jo = 8.0 Hz, un doblete a 7.58 ppm que integra

para un protón correspondiente al protón (H-5), con una constante de

acoplamiento de J = 8.0 Hz, un triplete a 7.64 ppm que integra para 1 protón

correspondiente el protón (Hm), con una constante de acoplamiento de Jo = 8.0 Hz,

un doblete a 7.86 ppm que integra para un protón asociado al protón (Hm’), con

una contante de acoplamiento de J = 4.0 Hz, un doblete a 8.13 ppm que integra

para un protón asociado al protón (Ho), con una constante de acoplamiento de J =

4.0 Hz, un doblete a 8.22 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-2),

con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un singulete a 8.28 ppm que

integra para un protón asociado al protón (H-11), un singulete a 8.52 ppm que

integra para un protón asociado al protón (H-7), y un singulete a 12.39 ppm que

integra para un protón asociado al protón (H-1).

31

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

2.071.040.97

DMSO

H2O

7.2

97

.31

7.5

37

.57

7.6

47

.85

7.8

68

.12

8.1

38

.28

8.5

2

12

.37

8.5 8.0 7.5ppm

2.071.091.04 1.021.01 1.00

7.2

97

.31

7.3

27

.34

7.5

17

.53

7.5

57

.57

7.5

97

.64

7.8

57

.86

8.1

28

.13

8.2

18

.23

8.2

8

8.5

2


H-2

NH

CN

O Br

1

1a

2

3

4

55a 6

7

89

10

11

i

o

m

p

m'

o'

H

H

H-3 y H-4

H-5

Ho

H-1

H-11

H-7 Hm'

HpHm

32

Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) muestran un

acoplamiento a 3J entre el protón H-1 y H-7. Se observa un acoplamiento a 3

J

entre el protón H-2 y los protones H-3 y H-4, se observa un acoplamiento a 3J

entre los protones Ho y Hm, se observa además un acoplamiento a 3J entre los

protones Hm’ y Hp. También se observa un acoplamiento a 3J entre los protones

H-5 con los protones H-3 y H-4. Por su parte el protón H-11 no presenta ningún

acoplamiento.

En el espectro de 13C-RMN se observan 17 señales que concuerdan con la

estructura propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 6) se

asignaron los siguientes carbonos: a 151.0 ppm (C-11), y a 180.9 ppm (CO). La

asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos

bidimensionales como HSQC (no mostrado), donde se tiene en cuenta la

correlación 1H-13C a 1J con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 113.1

ppm (C-5), a 121,8 ppm (C-2), a 123.1 ppm (C-3), a 124.3 ppm (C-4), a 128.7 ppm

(Cm), a 130.6 ppm (Co), a 133.7 ppm (Cp y Cm’), y a 136.8 ppm (C-7).

La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del

experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a

2J y

3J. El Ci a 133.2 ppm se identificó por su acoplamiento a

3J con el protón Hm;

el carbono Co’ 125.0 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones

H-11 y Ho y a 2J con el protón Hm’. El carbono C-6 a 113.9 ppm se identificó por

su acoplamiento a 2J con el protón H-7, el carbono C-5a a 126.5 ppm se identificó

por su acoplamiento a 3J con el protón H-4 y el protón H-1, el carbono C-1a a

137.2 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-3 y por su

acoplamiento a 2J con el protón H-2, y el protón H-1; el carbono C-10 a 117.0 ppm

presenta un acoplamiento a 3J con el protón H-11 y finalmente el carbono C-9 a

115.9 ppm no presentó acoplamiento.

33

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

11

3.0

91

13

.98

12

1.8

51

23

.11

12

4.2

61

25

.00

12

8.7

31

30

.55

13

3.2

01

33

.66

13

6.8

11

37

.24

15

1.0

3

18

0.8

8

135 130 125 120 115ppm

11

3.0

9

11

3.9

8

11

5.8

7

11

7.0

0

12

1.8

5

12

3.1

1

12

4.2

61

25

.00

12

6.4

8

12

8.7

3

13

0.5

5

13

3.2

01

33

.66

13

6.8

11

37

.24

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

11

3.1

01

21

.85

12

3.1

11

24

.27

12

8.7

31

30

.55

13

3.6

61

36

.81

15

1.0

5

Figura 6. Espectros RMN 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 79

NH

CN

O Br

1

1a

2

3

4

55a 6

7

89

10

11

i

o

m

p

m'

o'

C-2

C-3

C-4C-1a

Co'

CmCo

Ci

Cp y Cm'

C-7C-5a

C-8C-11

DEPT-35

C-5

C-10

C-9 C-6

34

4.2.2 Condensación de la Cianoacetamida 78

Para la condensación tipo Knoevenagel de la cianoacetamida 78 se siguió el

mismo procedimiento que para la obtención de la cianochalcona 79 sin embargo

en estas condiciones la reacción no procedió. Debido a esto y t eniendo en cuenta

los resultados mostrados en el esquema 14 se decidió realizar la condensación

usando una base mas fuerte que las anteriores como es el caso del hidróxido de

sodio. Para ello se tomaron cantidades equimolares del propionitrilo 78 y (76), la

mezcla se coloca en agitación a temperatura ambiente y posteriormente se le

agregan las gotas de hidróxido de sodio. El producto fue caracterizado por

espectroscopia IR, y RMN unidimensional (1H,

13C y DEPT-135) y bidimensional

(COSY, HSQC, HMBC y NOESY).

En el espectro de IR del compuesto 80 tomado en pastilla de KBr (no mostrado) se

observa una banda media a 3388.0 cm -1 correspondiente a la vibración de tensión

del enlace (NH) amídico, a 3288.7 cm-1 se observa una banda débil

correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CH) aromático, entre 2960.6

y 2864.4 cm-1 se observan bandas medias asociadas a las vibraciones de tensión

asimétrica y simétrica de los enlaces (CH) alifáticas, a 2213.3 cm -1 se observa una

banda aguda correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CN), a 1700.0

cm-1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del

enlace (C=O), y a 1551.9 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la

vibración de tensión del enlace (C=C).


siguientes señales: un singulete a 1.40 ppm que integra para 9 protones

correspondiente a los protones del t-butilo (H-7), un singulete a 6.80 ppm que

integra para un protón correspondiente al protón 4, un múltiplete entre 7.38-7.50

ppm integrando para 3 protones (Hp, H-16 y H-17), un múltiplete entre 7.52-7.62

ppm que integra para 4 protones correspondiente a los (Ho y Hm), un doblete a

7.74 ppm que integra para 1 protón correspondiente al protón H-15, Jo = 8.0 Hz, un

doblete a 8.08 ppm que integra para 1 protón asociado al protón H-18, Jo = 9.0 Hz,

un singulete a 8.41 ppm que integra para un protón correspondiente al protón

amídico (H-8) y finalmente un singulete a 8.80 ppm que integra para un protón

correspondiente al protón vinilico (H-12).

35

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

9.004.011.051.02 1.011.00

CHCl38

.80

8.4

18

.09

8.0

77

.75

7.7

3

6.8

0

1.4

0

7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25ppm

4.01 2.17 1.39

CHCl3

Ho y Hm

H18

H15


Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) revelan un

acoplamiento a 3J entre el protón H-18 y H-17. Se observa un acoplamiento a 3J

entre el protón H-15 y el protón H-16.


estructura propuesta teniendo en cuenta la simetría de los carbonos orto y meta.

Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 8) se asignaron los siguientes

carbonos: a 30.31 ppm (C, t-Bu), a 32.54 ppm (Cq, t-Bu), a 95.48 ppm (C-4). La

asignación de otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos

bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C a 1J

NH

CN

O Br

8

910

11

12

13

18

17

16

15

14

N

N

12

3 4

5

6

7

7

7

i

o

m

p

Hp, H-16 y H-17

H-12

H-8

H-7

36

(no mostrado) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 124.48 ppm

(Co), a 128.52 ppm (C-17), a 129.68 ppm (C-18) por su acoplamiento a 3J con el

protón H-12 en el experimento HMBC, a 130.17 ppm (Cm), a 133.78 ppm (C-16), a

133.83 ppm (C-15), y a 153.29 ppm (C-12).



2J y 3J. El carbono (CO) a 155.85 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con el

protón H-8 (NH) y su acoplamiento a 3J con el protón H-12; el carbono (C-3) a

162.84 ppm se identificó por su acoplamiento 2J con el protón H-4, igual que el

carbono (C-5) a 134.46 ppm que acopla a 2J con H-4; el carbono C-14 a 126.90

ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones H-12 y H-18. El

carbono C-10 a 106.44 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-

12, el carbono C-11 a 115.67 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el

protón H-12, el carbono C i a 137.62 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J y

2J con los protones Hm y Ho, el carbono (Cp) a 128.07 ppm se identificó por su

acoplamiento a 3J y 2J con los protones Hm y Ho, el carbono (C-13) a 131.78 ppm

se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-15.

37

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

CDCl3

16

2.8

4

15

3.2

91

37

.62

13

3.8

21

33

.78

13

1.7

81

30

.17

12

9.6

81

28

.52

12

8.0

61

26

.90

12

4.4

81

15

.67

10

6.4

49

5.4

8

32

.54

30

.31

135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124ppm

13

4.4

6

13

3.8

21

33

.78

13

1.7

8

13

0.1

7

12

9.6

8

12

8.5

2

12

8.0

6

12

6.9

0

12

4.4

8

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

15

3.2

91

33

.82

13

3.7

81

30

.17

12

9.6

81

28

.52

12

8.0

71

24

.48

95

.48

30

.31

DEPT- 135

135 130 125ppm

13

3.8

21

33.7

8

13

0.1

71

29.6

81

28.5

21

28.0

7

12

4.4

8

C7

C6C4

C10C11

C3

C9

C12

C5

C16C15

C13

Cm

C18

C17

Cp

C14 Co

Figura 8. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 80

38

En la formación de los compuesto 79 y 80 se produce una reacción de

condensación tipo Knoevenagel. Este tipo de reacciones se caracterizan por

requerir de la presencia de protones con carácter acídicos en una de las moléculas

reaccionantes y átomos con deficiencia electrónica (electrofílicos) en la otra. La

primera de estas dos características es desempeñada por los protones metilénicos

(-CH2-) presentes en los compuestos 77 y 78, los cuales por estar entre dos

grupos electroatrayentes (CN y C=O) adquieren esta característica; la segunda

característica es cumplida por el carbono carbonílico del o-bromobenzaldehído.

En este caso se usó como base (piperidina, trietilamina ó hidróxido de sodio), ésta

se encarga de sustraer un protón metilénico, convirtiéndolo en una partícula

nucleofílica y con capacidad para atacar el carbono carbonílico del o-

bromobenzaldehído.

El cambio de una base débil (piperidina ó trietilamina) usada en la obtención del

compuesto 79 por una base fuerte (hidróxido de sodio) se debe a que los protones

metilénicos en el compuesto 78 no presentan un gran carácter acídico ya que se

encuentran en tautomería con la partícula 78t.

NH

CN

O

N

CN

O

H

78t

Esto hace que su acidez prácticamente se deba a la presencia del grupo ciano, lo

que disminuye su acidez con respecto al compuesto 77. La obtención de estos

productos se produce de la siguiente manera.

39

NH

CN

O

NN

Ph

NH

CN

O

B

NH

CN

O

NN

Ph

NH

CN

O+ BH

B = piperidina, trietilamina ó hidróxido de sodio

H

H

77

78

NH

CN

O

NN

Ph

NH

CN

O

OC

H

NH

CN

O

NN

Ph

NH

CN

O BrBr

O O

-H2O

NH

CN

O

NN

Ph

NH

CN

O BrBr

79

80

Br

HH

EtOH

EtOH

-H2O

40

4.3 REDUCCIONES DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO

Luego de obtener los compuestos 79, 80 y 83 el siguiente paso de nuestra ruta

sintética era el intento de ciclación en cascada vía radicales; esto requería que el

bromo presente en las moléculas, y a partir del cual se generaría el radical que

atacaría el grupo ciano se encontrara lo mas cercano posible a este último. Por

trabajos realizados en el grupo de Síntesis y Mecanismos de Reacción en Química

Orgánica (SIMERQO); se cree que la configuración que presentan estos productos

es la configuración E. Dado a que no se tienen evidencias contundentes de la

configuración alrededor del doble enlace (para este trabajo se requiere de la

configuración Z), ésta representaba un inconveniente para cumplir con nuestro

propósito. Para librarnos de este inconveniente se intentó realizar la hidrogenación

catalítica (Pd/C, 5%) de estos productos con lo cual obtendríamos productos con

rotación libre lo que aumentaba la posibilidad de que el radical arilo se

encontrara con el grupo ciano a la hora de intentar la ciclación vía radicales,

estas reacciones resultaron infructuosas ya que fueron poco selectivas,

obteniéndose una gran cantidad de productos y no se logró que se consumiera

totalmente el material de partida. Debido a estos resultados se decidió someter

los productos 79, 80 y 83 a una reacción de reducción con el fin de reducir el doble

enlace carbono-carbono con un agente reductor. Poca información se conoce

sobre el uso de agentes reductores para reducir este tipo de enlace, aunque se

han realizado trabajos en los cuales se ha hecho uso de agentes reductores como

Hidruro de Indio (Cl2 InH)50 o borohidruro de sodio sobre cloruro de indio (InCl3-

NaBH4)51, para reducción del doble enlace carbono-carbono en alquenos

conjugados con resultados entre el 57 y el 95%. Teniendo en cuenta esto y los

resultados mostrados en la Tabla 1, además de que los compuestos son α,β-

insaturados con un grupo carbonilo y un anillo aromático, se decidió usar como

agente reductor borohidruro de sodio en metanol a reflujo según las siguientes

ecuaciones.

41

Las estructuras 81, 82 y 84 se dilucidaron por medio de espectroscopia de IR,

RMN unidimensional (1H-RMN, 13C-RMN y DEPT-135), bidimensional (COSY,

HSQC y HMBC) y espectrometría de masas.

4.3.1 Reducción de la cianochalcona 79.

Para la reducción de la cianochalcona se disuelve ésta en metanol con agitación

en un balón de dos bocas acondicionado con un condensador de reflujo, luego de

alcanzar el reflujo se le agregaron 2.5 equivalentes de borohidruro de sodio en dos

porciones, la reacción luego de la primera porción presentaba un cambio de

coloración, ésta se seguía por CCD.

Al analizar los diferentes espectros del compuesto 81 se encuentra que la

diferencia significativa se debe encontrar en espectro 1H-RMN donde se debe

notar la desaparición del singulete debido al protón vinilico (ubicado a campo bajo

en el espectro) y la aparición de dobles dobletes a campo alto debido a los

NN N

H

Ph

O

NH

CN

O Br

CN

NH

CN

O Br

NN N

H

Ph

O

CN

Br

79

80

NaBH4 (2.5 equiv.)

MeOH, ref.

NaBH4 (2.5 equiv.)

MeOH, ref.

Br

CN

O

NaBH4 (2.5 equiv.)

MeOH, ref.CN

O Br

83

Br

81

(82%)

82

(77%)

84

(63%)

42

protones metilénicos y metino en las nuevas moléculas. De igual forma, en el

espectro 13C-RMN debe desaparecer la señal del carbono vinilico y el carbono

cuaternario (a campo bajo) α a los grupos ciano y carbonilo y la aparición de estas

señales ahora a campo alto; por su parte en el espectro DEPT-135 debe aparecer

un carbono a campo alto y con fase inversa ( -CH2-) y el carbono α también a

campo alto pero con fase normal (-CH-). Por su parte el espectro de masas debe

mostrar un aumento de 2 unidades de masa con respecto a la del compuesto

precursor.

En el espectro de IR del compuesto 81 tomado en pastilla de KBr (figura 9) se

observa una banda intensa a 3259 cm-1

correspondiente a la vibración de tensión

del enlace (NH) del indol, entre 3119 y 2931 cm -1 se observan bandas débiles

asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH,

aromático y alifático), a 2247 cm-1 se observa una banda aguda correspondiente a

la vibración de tensión del enlace (CN), a 1616 cm-1 se observa una banda intensa

correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O).

Figura 9. Espectro de IR del compuesto 81


las siguientes señales, algunas de las cuales se asignaron por medio de

experimentos bidimensionales. Un múltiplete entre 3.34-3.37 ppm solapado con la

CN

CO

NH

43

señal del agua del DMSO-d6 correspondiente a los protones metilénicos (H-11), un

triplete a 5.06 ppm que integra para un protón que corresponde al protón meti no

(H-9), con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un múltiplete entre 7.21 y

7.29 ppm que integra para tres protones correspondiente a los protones (H-5, H-7

y Hp), un triplete a 7.38 ppm que integra para un protón correspondiente al protón

(Hm), con una constante de acoplamiento de Jo = 7.4 Hz, un triplete a 7.52 ppm

que integra para dos protones asociado a los protones (Ho y H-6), con dos

constantes de acoplamiento de J = 6.9 Hz, un doblete a 7.64 ppm que integra para

un protón asociado al protón (Hm´), con una constante de acoplamiento de Jo = 8.0

Hz, un doblete a 8.18 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-4), con

una constante de acoplamiento de Jo = 8.0 Hz , un singulete a 8.61 ppm que

integra para un protón asociado al protón (H-2), y un singulete a 12.27 ppm que

integra para un protón asociado al protón (H-1).

44

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

ppm

3.08 1.971.01 1.000.96

DMSO-d6

12.2

7

8.61

8.19

7.65

7.63

7.52

7.38

7.26

7.25

7.23

5.06

3.40

3.39

3.37

3.35

3.34

7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

3.082.06 1.021.01

7.65

7.63

7.52

7.38

7.29

7.27

7.26

7.25

7.23

7.21


NH

CN

O

1

7'7

6

5

4

3' 3

2

89

10

11

Br

i

o

m

m'

o'p

Ho y H-6

Hp, H-5 y H-7Hm' Hm

H-4

H-2

H-11

H-9H-1

3.40 3.35 3.30ppm

1.97

H2O

3.4

03

.39

3.3

73

.35

3.3

4

45

Los resultados obtenidos en el experimento COSY (anexo 1) revelan un

acoplamiento entre los a 3J entre el protón H-1 y H-2. Se observa un acoplamiento

a 3J entre el protón H-9 y los protones H-11 y se observa además un acoplamiento

a 3J entre los protones H-4 y H-5.

En el espectro de 13C-RMN se observan 17 señales, dado que la señal C-9 se

encuentra solapada con la señal del DMSO-d6, por lo que las señales concuerdan

con la estructura propuesta. Con los espectros 13

C-RMN y DEPT-135 (figura 11) se

asignaron los siguientes carbonos: a 184.3 ppm (CO), a 39.89 ppm (C-9) y a 35.42

ppm (C-11). La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de

experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la

correlación 1H-13C a 1J (anexo 2) con el cual se asignaron los siguientes carbonos:

a 112.50 ppm (C-6), a121.15 ppm (C-4), a 132.66 ppm (Cm´), a 131.56 ppm (Co),

a 129.3 ppm (C-7), a 127.85 ppm (Cm), a 123.56 ppm (C-5), a 122.55 ppm (Cp).



2J y 3J. El Ci a 136.0 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones

(H-11) y con el protón (Hm´); el carbono Co’ 124.2 ppm se identificó por su

acoplamiento a 3J con los protones H-11. El carbono C-7´ a 136.8 ppm se

identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-2 y H-4, el carbono C-3´ a 125.4

ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-2, el carbono C-3 a

113.7 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-1 y H-2, el

carbono C-10 a 118.4 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones

H-11 y su acoplamiento a 2J con el protón H-9.

46

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

DMSO-d6

18

4.3

1

13

6.7

91

36

.00

13

2.6

61

31

.56

12

9.3

01

27

.85

12

3.5

61

22

.55

12

1.1

51

13

.75

11

2.5

0

35

.42

135 130 125 120 115ppm

13

6.7

91

36

.08

13

6.0

0

13

2.6

6

13

1.5

6

12

9.3

0

12

7.8

5

12

5.4

2

12

4.2

11

23

.56

12

2.5

5

12

1.1

5

11

8.4

2

11

3.7

5

11

2.5

0

C8 C11

C7´ C6

C3

C10

C4

CpC5

Co´

C3´

Cm

C7

CoCm´

Ci

C2

C9

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

35

.42

39

.89

11

2.4

91

21

.15

12

2.5

51

23

.55

12

7.8

51

29

.30

13

1.5

61

32

.65

13

6.0

9


NH

CN

O

1

7'7

6

5

4

3' 3

2

89

10

11

Br

i

o

m

m'

o'p

47

El espectro de masas del compuesto 81 (figura 12) tomado usando la técnica de

ionización electrónica muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el

pico del ión molecular con m/z = 354/352 (2.9/2.5%), que corresponde ala masa

molecular del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 273 (43%)

correspondiente a la pérdida del radical bromuro, a partir del ión molecular. Se

observa un pico con m/z = 144 (100%) como pico base, correspondiente a la

formación del ión indólico, se observa un pico con m/z = 116 (22.8%), producto de

la pérdida de monóxido de carbono a partir del ión anterior o de un rompimiento

homolítico (b, esquema 15), se observa un pico con m/z = 89 (13%), cuya

formación se explicará en el esquema 16.

Figura 12. Espectro de masas del compuesto 81

48

Esquema 16

NH

O

NH

O

NH

O

NH

m/z = 354/352 M

m/z = 144 m/z = 116

NH

CN H

H

m/z = 91

H2

C

N

m/z = 89

a

ab

c CN

Br

NH

O

CN

m/z = 273

b

c

Br

4.3.2 Reducción de la amida α, β-insaturada 80

Para esta reducción se siguió el mismo procedimiento que para la cianochalcona

79.

En el espectro de IR del compuesto 82 tomado en pastilla de KBr (figura 13) se

observa una banda media a 3266.5 cm-1 correspondiente a la vibración de tensión

del enlace (NH) amídico, a 3064.3 cm-1 se observa una banda débil

correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CH) aromático, entre 2960.8

y 2864.1 cm-1 se observan bandas medias asociadas a las vibraciones de tensión

asimétrica y simétrica de los enlaces (CH) alifáticas, a 2249 cm-1

se observa una

banda aguda correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CN), a 1712.9

cm-1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del

enlace (C=O), y a 1559.2 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la

vibración de tensión del enlace (C=C).

49



siguientes señales: un singulete a 1.34 ppm que integra para 9 protones

correspondiente a los protones del t-butilo (H-7), un singulete a 6.61 ppm que

integra para un protón correspondiente al protón 4, un doble doblete a 3.20 ppm

debido al protón 12a, con dos constantes de acoplamiento de J = 9.54 Hz y Jg =

13.8 Hz, un doble doblete a 3.56 ppm debido al protón 12b, con dos constantes de

acoplamiento de J = 5.77 Hz y Jg = 13.8 Hz, un doble doblete a 3.84 ppm debido al

protón (H-10), con dos constantes de acoplamiento de J = 5.65 Hz y J = 9.41 Hz,

un triplete a 7.18 ppm correspondiente al protón (H-17), con una constante de

acoplamiento de Jo = 8.0 Hz, un múltiplete entre 7.26 y 7.42 ppm integrando para 5

protones correspondiente a los protones (Ho, Hp, H-15 y H-16), un triplete a 7.48

ppm que integra para 2 protones correspondientes a los protones (Hm), con dos

constantes de acoplamiento de J = 8.0 Hz y J = 4.0 Hz, un doblete a 7.56 ppm que

integra para 1 protón asociado al protón H-18, con una constante de acoplamiento

de Jo = 8.0 Hz, y finalmente un singulete a 8.87 ppm que integra para un protón

correspondiente al protón amídico (H-8).

50

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

9.005.22 1.121.02 1.020.89

CHCl3

1.34

3.19

3.20

3.22

3.53

3.55

3.583.8

23.8

33.8

43.8

6

6.61

7.187.3

1

7.327.3

57.37

7.48

7.55

7.57 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2

ppm

1.121.021.02

3.19

3.20

3.22

3.53

3.55

3.57

3.583.8

23.8

33.8

43.8

67.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15

ppm

5.222.071.10 1.08

CHCl3

7.18

7.29

7.31

7.32

7.34

7.35

7.37

7.38

7.41

7.46

7.48

7.49

7.55

7.57

Hm


N NH

CN

O

9 10

11 Br

H H

H

N

m

o

i

12

34

5

67

7

7

8

12b12a

13

1415

16

17

18

p

Ho, Hp, H-16 y H-15

H-17H-18

H-10H-12aH-12b

H-7

H-4

H-8H-8

51

Los resultados obtenidos en el experimento COSY (anexo 4) revelan un

acoplamiento a 3J entre el protón H-12a y H-12b. Se observa un acoplamiento a 3J

entre los protones H-12a y H-10, se observa además un acoplamiento a 3J entre

los protones H-12b y H-10. También se observa un acoplamiento a 3J entre los

protones H-18 y H-17.


estructura propuesta teniendo en cuenta la simetría de los carbonos orto y meta.

Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 15) se asignaron los siguientes

carbonos: a 30.26 ppm (C, t-Bu), a 32.48 ppm (Cq, t-Bu), a 36.56 ppm (C-12) con

fase inversa en el espectro DEPT-135, a 39.06 ppm (C-10) y a 95.84 ppm (C-4). La

asignación de otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos


(anexo 5) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 124.62 ppm (C o), a

129.98 ppm (Cm), a 128.18 ppm (C-16), a 131.77 ppm (C-15), a 129.80 ppm (C-

17) y a 133.18 ppm (C-18).



2J y

3J. El carbono (CO) a 160.26 ppm se identificó por su acoplamiento a

2J con el

protón H-8 (NH) y el protón (H-10) además de su acoplamiento a 3J con el

protones (H-12); el carbono (C-3) a 162.67 ppm se identificó por su acoplamiento

2J con el protón H-4, igual que el carbono (C-5) a 133.94 ppm que acopla a 2J con

H-4; el carbono C-13 a 134.61 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con los

protones H-12 y a 3J con el protón H-11. El carbono C-11 a 116.34 ppm se

identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-10 y su acoplamiento a 3J con

los protones (H-12), el carbono C i a 137.59 ppm se identificó por su acoplamiento

a 3J con los protones Hm, el carbono (Cp) a 128.44 ppm se identificó por su

acoplamiento a 3J con los protones Ho, el carbono (C-14) a 124.23 ppm se

identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-15.

52

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

CHCl3

16

2.6

71

60

.26

13

7.5

91

34

.61

13

3.9

41

33

.18

13

1.7

71

29

.98

12

9.8

01

28

.44

12

8.1

81

24

.62

12

4.2

31

16

.34

95

.84

39

.06

36

.50

32

.48

30

.26

138 137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125ppm

13

7.5

9

13

4.6

1

13

3.9

4

13

3.1

8

13

1.7

7

12

9.9

81

29

.80

12

8.4

41

28

.18

12

4.6

2

12

4.2

3

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

13

3.2

01

31

.77

12

9.9

81

29

.80

12

8.4

31

28

.17

12

4.6

2

95

.87

39

.09

36

.51

30

.26

C7

C6

C12

C10C4C11

C5

C9

C14

Co

C16CpC17C15C18

C3

C13

Ci

Cm




pico del ión molecular con m/z = 453/451 (56.8/60.1%), al ión [M + 1]+, mientras el

ión con m/z = 452/450 que corresponde al peso molecular esperado del

compuesto aparece pero con menor intensidad. Se observa un pico con m/z =

437/435 (84.0/87.1%) correspondiente a la pérdida de un radical metilo, a partir

del ión molecular. Se observa un pico con m/z = 410/408 (32/31%)

DEPT-135

53

correspondiente a la pérdida de los tres radicales metilos, a partir del ión

molecular, se observa un pico con m/z = 371 (10%), debido a la pérdida del radical

bromuro, se observa además un pico con m/z = 77 (100%) como pico base, cuya

presencia se debe al ión fenilo. Las especies formadas se muestran en el esquema

17.


54

Esquema 17

NN

Ph

NH

CN

O

m/z = 453/451 M+1

NN

Ph

NH

CN

ONN

Ph

NH

CN

O

NN

Ph

NH

CN

O

m/z = 77m/z = 371

m/z = 437/435

m/z = 410/408

d

d

c

c

a

a

3a

Br

Br

Br

4.3.3 Reducción de la cianochalcona 83

Siguiendo la misma metodología que para la reducción de los compuestos 79 y 80

y con el objetivo de estandarizar las condiciones de esta reacción se decidió

someter el compuesto 83 a este tipo de reducción. El producto obtenido será

analizado por espectroscopia de resonancia magnética.

El espectro de 1H-RMN del compuesto 84 tomado en CDCl3 (figura 17) muestra las

siguientes señales, algunas de las cuales se asignaron por medio de experimentos

bidimensionales. Un doble doblete a 3.27 ppm debido al protón 4a, con dos

constantes de acoplamiento de J = 9.5 Hz y Jg = 13.8 Hz, un doble doblete a 3.54

ppm debido al protón 4b, con dos constantes de acoplamiento de J = 5.9 Hz y Jg =

13.9 Hz, un doble doblete a 4.80 ppm debido al protón (H-2), con dos constantes

de acoplamiento de J = 5.9 Hz y J = 9.7 Hz, un triplete a 7.16 ppm que integra para

55

un protón correspondiente al protón (H-8), con dos constantes de acoplamiento de

Jo = 7.7 Hz y Jm = 1.8 Hz, un triplete a 7.29 ppm que integra para 1 protón

correspondiente el protón (H-7), con dos constantes de acoplamiento de J = 6.9 Hz

y Jm = 1.3 Hz, un doblete a 7.40 ppm que integra para un protón asociado al protón

(H-6), con dos constantes de acoplamiento de J = 5.8 Hz y Jm = 1.8 Hz, un triplete

a 7.51 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Hm), con dos

constantes de acoplamiento de J = 7.8 Hz y Jm = 1.8 Hz, un doblete a 7.57 ppm

que integra para un protón asociado al protón (H-9), con dos constantes de

acoplamiento de Jo = 6.8 Hz y Jm = 1.3 Hz, un triplete a 7.64 ppm que integra para

un protón asociado al protón (Hp), con dos constantes de acoplamiento de Jo = 7.4

Hz y Jm = 1.3 Hz un doblete a 8.01 ppm que integra para dos protones asociado a

los protón (Ho), con dos constantes de acoplamiento de Jo = 7.3 Hz y Jm = 1.5 Hz.

56

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

2.192.01 1.041.00

CHCl3

3.26

3.27

3.29

3.51

3.53

3.55

3.56

4.78

4.79

4.80

4.82

7.29

7.29

7.51

7.56

7.58

7.64

8.00

8.02

4.5 4.0 3.5ppm

1.041.031.00

3.27

3.29

3.51

3.53

3.55

3.56

4.78

4.79

4.80

4.82

7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

2.19 1.131.111.06 1.051.03

CHCl3

7.16

7.16

7.29

7.29

7.39

7.40

7.51

7.56

7.58

7.64


CN

Br

O

i

o

m

p

1

H

H

H

2

3

4a4b

5

6

7

8

910

H-2 H-4aH-4b

Hm

H-8

H-9

H-7Hp

Ho

H-6

57

Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) revelan un

acoplamiento entre los a 3J entre el protón H-4a y H-4b. Se observa un

acoplamiento a 3J entre los protones H-4a y H-2, se observa además un

acoplamiento a 3J entre los protones H-4b y H-2. También se observa un

acoplamiento a 3J entre los protones Ho y Hp.

En el espectro de 13C-RMN del compuesto 84 se observan 14 señales que

concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13

C-RMN y DEPT-135

(figura 18) se asignaron los siguientes carbonos: a 189.92 ppm (CO), a 39.22 ppm

(C-2) y a 36.03 ppm (C-4). La asignación de los otros carbonos se realizó con la

ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la

correlación 1H-13C a 1J (no mostrado) con el cual se asignaron los siguientes

carbonos: a 129.55 ppm (C-8), a 128.03 ppm (C-7), a 132.27 ppm (C-6), a 129.09

ppm (Cm), a 133.07 ppm (C-9), a 134.64 ppm (Cp), y a 128.88 ppm (Co).




(Hm) y a 3J con los protones (Ho); el carbono C-5 a 135.21 ppm se identificó por

su acoplamiento a 2J con los protones H-4; el carbono C-10 a 124.19 ppm se

identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-6 y los protones H-4; el carbono

C-3 a 116.54 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones H-4 y a

2J con el protón H-2.

58

150 100 50 0ppm

Chloroform-d

18

9.9

2

13

4.6

41

34

.11

13

3.0

71

32

.27

12

9.5

51

29

.09

12

8.8

81

28

.03

12

4.1

91

16

.54

39

.22

36

.03

135 134 133 132 131 130 129 128ppm

13

5.2

1

13

4.6

4

13

4.1

1

13

3.0

7

13

2.2

7

12

9.5

51

29

.09

12

8.8

8

12

8.0

3

CN

O Br

i

o

m

p

1 2

3

45

6

7

8

9

10

150 100 50 0ppm

13

4.6

61

33

.07

13

2.2

91

29

.57

12

9.1

01

28

.90

12

8.0

4

39

.22

36

.03

130ppm

134.6

6

133.0

7

132.2

9

129.5

7129.1

0128.9

0

128.0

4C1 C2

C4

C3

C10

C5

C8

Ci

C9 C6

C7

CmCo

Cp


DEPT-135

59

4.4 ENSAYOS DE CICLACIÓN BAJO CONDICIONES DE RADICALES

Finalmente, después de obtener los precursores se realizaron diversos ensayos en

pro de obtener los productos de ciclación intramolecular en secuencia vía radicales

iminilo generados a partir de la adición de radicales arilo al grupo ciano.

4.4.1 Ensayos de ciclación del oxopropionitrilo (81) vía condiciones de

radicales

La generación y reacción del radical arilo de este precursor podría conducir a la

formación de diferentes sistemas, como son: indeno-quinolina (85), los productos

de reducción (86) (que podría hidrolizarse a la respectiva cetona cíclica), y/o (87) y

el producto de transposición (88). Esta reacción se realizó en tolueno a reflujo, con

DLP usando como iniciador TTMS o TBTH como propagadores de cadena, de

acuerdo a las condiciones reportadas por Miranda y colab10.

Esquema 18

NH

CN

O

BrProductos 85, 86, 87 y/o 88

NH

CN

O

NH

87

85

86N

O

NH

HN

O

NH

88

O

NC

81

Inicialmente, la reacción se llevó a cabo mediante la adición de alícuotas de una

solución de hidruro de tri-n-butilestaño (TBTH) y AIBN al precursor 81 disuelto en

60

tolueno a temperatura ambiente bajo atmosfera de Ar, durante 12 h. Bajo estas

condiciones no se observó la formación de un nuevo producto por lo que se

decidió detener la reacción.

En otro intento de ciclación la reacción se llevó a cabo median te la adición de una

solución de TTMS y DLP al precursor 81 disuelto en tolueno a temperatura

ambiente bajo atmosfera de Ar. La reacción se mantuvo en agitación por 14 h y el

crudo resultante se concentró por rota-evaporación. El análisis por CCD mostró la

formación de doce productos en los que se destacaban unos más polares y otros

menos polares que el material de partida, evidenciando una reacción compleja y

poco selectiva además de la completa desaparición del precursor. Este crudo fue

sometido a separación por cromatografía de columna CC. Uno de los productos

que se logró separar, menos polar que el precursor, fue analizado por medio de

espectroscopia de RMN unidimensional (1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional

(COSY, HSQC y HMBC) y espectrometría de masas, de donde se logró determinar

que correspondía al producto de la reducción del radical arilo (87) (esquema 17).

El espectro de 1H-RMN del compuesto (87) tomado en DMSO-d6 (figura 19)

muestra las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de

experimentos bidimensionales, un doble doblete entre 3.28 y 3.32 ppm solapado

con la señal del agua del DMSO-d6 correspondiente a uno de los protones

metilénicos (H-11), un doble doblete a 3.16 ppm con dos constantes de

acoplamiento Jo = 13.8 Hz y Jm = 9.0 Hz, un doble doblete a 5.06 ppm que integra

para un protón que corresponde al protón metino (H-9), con dos constantes de

acoplamiento de J = 8.9 Hz y J = 6.4 Hz, un múltiplete entre 7.22 y 7.27 ppm que

integra para tres protones correspondiente a los protones (H-5, H-6 y Hp), un

triplete a 7.31 ppm que integra para dos protones correspondiente a los protones

(Hm), con una constante de acoplamiento de Jo = 7.3 Hz, un múltiplete entre 7.34 y

7.37 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Ho), un doblete a

7.51 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-7), con dos constantes

de acoplamiento de Jo = 8.8 Hz y Jm = 1.8 Hz, un doblete a 8.16 ppm que integra

para un protón asociado al protón (H-4), con dos constantes de acoplamiento de Jo

= 8.8 Hz y Jm = 2.0 Hz, un singulete a 8.58 ppm que integra para un protón

asociado al protón (H-2), y un singulete a 12.22 ppm que integra para un protón

asociado al protón (H-1).

61

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

2.78 1.131.000.96 0.95

H2O

3.14

3.16

3.17

3.19

3.28

3.30

3.32

5.04

5.05

5.08

7.24

7.25

7.26

7.31

7.35

7.37

7.49

8.15

8.58

12.22

7.35 7.30 7.25 7.20ppm

2.782.141.84

7.23

7.24

7.24

7.25

7.25

7.26

7.31

7.35

7.37


NH

CN

O

1

2

33'

4

5

6

7

7'

8 9

10

11

i

o

m

p

H-1

H-2H-4

H-7

H-9

H-11

Ho HmHp, H-5 y H-6

3.3 3.2ppm

1.131.07

H2O

3.1

73

.19

3.2

83

.30

3.3

2

5.05ppm

1.00

5.0

4

5.0

55

.06

5.0

8

62

Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 20) revelan un

acoplamiento a 3J entre los protones H-1 y H-2. Se observa un acoplamiento a 3J

entre el protón H-9 y los protones H-11, se observa un acoplamiento a 3J entre los

protones H-4 y H-5 y se observa un acoplamiento a 3J entre los protones H-7 H-6.

5.0 4.5 4.0 3.5ppm

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

pp

m

8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

7.0

7.1

7.2

7.3

7.4

7.5

7.6

7.7

7.8

7.9

8.0

8.1

8.2

8.3

8.4

pp

m

12 11 10 9ppm

9

10

11

12pp

m

H9 H11H2H1

H4 H7Ho

HmH5, H6 y Hp

Figura 20. Espectro del experimento COSY del compuesto 87

NH

CN

O

1

2

33'

4

5

6

7

7'

8 9

10

11

i

o

m

p

63

En el espectro de 13C-RMN se observan 16 señales, dado que la simetría presente

en el anillo bencénico hace que los carbono orto y meta aparezcan como

equivalentes, de acuerdo a esto las señales concuerdan con la estructura

propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 21) se asignaron los

siguientes carbonos: a 184.77 ppm (CO), a 41.26 ppm (C-9) y a 35.58 ppm (C-11).

La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos


(figura 22) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 123.38 ppm (C-6), a

121.06 ppm (C-4), a 128.21 ppm (Cm), a 129.07 ppm (Co), a 112.34 ppm (C-7), a

122.35 ppm (C-5), a 126.83 ppm (Cp) a 135.84 (C-2).




(H-11) y con el protón (Ho); el carbono C-7´ a 136.70 ppm se identificó por su

acoplamiento a 3J con el protón H-2 y H-4, el carbono C-3´ a 125.34 ppm se

identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-2, el carbono C-3 a 113.89 ppm

se identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-2, el carbono C-10 a 118.72

ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones H-11 y su

acoplamiento a 2J con el protón H-9.

64

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

DMSO-d6

18

4.7

7

13

6.7

81

36

.70

12

9.0

71

28

.21

12

6.8

31

25

.34

12

3.3

81

22

.35

12

1.0

61

18

.72

11

2.3

4

41

.26

35

.58

135 130 125 120 115ppm

13

6.7

81

36

.70

13

5.8

4

12

9.0

7

12

8.2

1

12

6.8

3

12

5.3

4

12

3.3

8

12

2.3

5

12

1.0

6

11

8.7

2

11

3.8

9

11

2.3

4

NH

CN

O

1

2

3

3´4

5

6

77´

8 9

10

11i

o

m

p

C11C9C8

C2 C4

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

13

5.8

61

29

.08

12

8.2

21

26

.84

12

3.3

81

22

.36

12

1.0

71

12

.35

41

.27

35

.59

Ci y C7´Co

Cm

CpC3´

C6 C5

C4C10 C3

C7

C2

Figura 21. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 87

DEPT-135

65

5.0 4.5 4.0 3.5ppm

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

pp

m

8.6 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

115

120

125

130

135

pp

m

C9

C11

H2

H7H4Ho

HmH5, H6 y Hp

C2

Co

Cm

C4

C7

Cp

C5

C6

Figura 22. Espectro del experimento HSQC del compuesto 87


impacto electrónico muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el

pico del ión molecular con m/z = 274 (13.6%), que corresponde al peso molecular

del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 144 (100%) como pico

base, producto de la pérdida del radical 3-fenil-propionitrilo, se observa un pico

con m/z = 116 (38.8%), producto de la pérdida de monóxido de carbono a partir del

ión anterior o de un rompimiento homolítico (a, esquema 27), se observa un pico

66

con m/z = 91 (47.4) debido a la formación del ión tropilio, se observa un pico con

m/z = 77 (18%) por la formación del ión fenilo. Las estructuras se muestran en el

esquema 19.


Esquema 19

NH

CN

O

NH

O

NH

m/z = 274 M

m/z = 144 m/z = 116

-CO

m/z = 77 m/z = 91

a

ab

c

b

c

d

d

67

Un segundo producto que se logró separar, mayoritario y con mayor polaridad que

el precursor, fue analizado por medio de espectroscopia de RMN unidimensional

(1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y espectrometría

de masas, este análisis permitió determinar que correspondía al producto de la

ciclación en cadena (tándem) 85 (esquema 18).


las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de

experimentos bidimensionales. Un múltiplete entre 3.37 y 3.46 ppm que integra

para dos protones correspondiente a los protones metilénicos (H-8), un doble

doblete a 3.49 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-9), con dos

constantes de acoplamientos J = 9.3 Hz y J = 1.8 Hz, un múltiplete entre 7.26 y

7.31 ppm que integra para dos protones asociado a los protones H-13 y H-14, un

múltiplete entre 7.50 y 7.55 ppm que integra para dos protones asociado a los

protones H-6 y H-12, un triplete a 7.59 ppm que integra para dos protones

asociado a los protones H-5 y H-7, un doblete en 7.96 ppm que integra para un

protón asociado al protón H-4, con dos constantes de acoplamiento Jo = 7.7 Hz y

Jm = 0.9 Hz, un doblete en 8.29 ppm que integra para un protón asociado al protón

H-15, con una constante de acoplamiento Jo = 7.3 Hz, un singulete a 12.46 ppm

que integra para un protón asociado al protón (H-1).

68

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

2.40 1.991.05 1.000.90

DMSOH2O

3.3

73

.38

3.4

13

.42

3.4

43

.46

4.4

84

.49

4.5

04

.51

7.2

67

.28

7.3

17

.49

7.5

37

.57

7.5

97

.95

7.9

78

.28

8.3

0

12

.46

8.0 7.5ppm

2.40 2.001.951.10

7.2

87

.29

7.3

17

.49

7.5

07

.53

7.5

77

.59

7.6

0

7.9

57

.97

4.5 4.0 3.5ppm

1.991.00

H2O

3.3

73

.41

3.4

43

.46

3.5

0

4.4

84

.49

4.5

04

.51

Figura 24. Espectro de 1H-RMN del compuesto 85

Por medio del experimento COSY (figura 25) que muestra las correlaciones 1H-1H

a 3J se observa el acoplamiento entre los entre el protón H-8 y H-9.

NH

N

O

1

1a2

3 3a

4

5

6

7

7a8

9101111a

12

13

14

1515a

H-1 H-15

H-4

H-8

H-9

H-13 y H-14

H-5, H-6, H-7 y H-12

69

4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4ppm

3.2

3.3

3.4

3.5

3.6

3.7

3.8

3.9

4.0

4.1

4.2

4.3

4.4

4.5

4.6

4.7

pp

m

H8

H9


En el espectro de 13C-RMN se observan 18 señales concordantes con la estructura

propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figuras 26 y 27) se asignaron

los siguientes carbonos: a 186.48 ppm (CO), a 32.95 ppm (C-8) y 43.45 ppm (C-9).

La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos


(figura 28) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 111.94 ppm (C-12),

a 122.65 ppm (C-13), a 127.89 ppm (C-4), a 124.10 ppm (C-14), a 121.88 ppm (C-

15), a 130.56 ppm (C-7), a 128.12 ppm (C-5), a 129.94 (C-6).


experimento HMBC (figura 29), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a 2J y

3J. El C-11a a 127.51 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-1

y a 2J con el protón H-12; el carbono C-11 a 110.91 ppm se identificó por su

acoplamiento a 3J con el protón H-1, el carbono C-7a a 118.03 ppm se identificó

por su acoplamiento a 3J con el protón H-9 y a 2J con los protones H-8, el carbono

C-3a a 137.05 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-4 y 3J

con el protón H-5, el carbono C-3 a 142.22 ppm se identificó por su acoplamiento

a 3J con el protón H-4, el carbono C-15a a 136.32 ppm se identificó por su

70

acoplamiento a 2J con el protón H-15, el carbono C-1a a 129.13 ppm no presentó

acoplamiento.

150 100 50 0ppm

32

.95

43

.45

11

0.9

11

11

.94

12

1.8

71

22

.64

12

4.1

01

27

.51

12

7.8

81

28

.12

12

9.1

31

29

.94

13

6.3

21

37

.05

14

2.2

2

18

6.4

8

140 135 130 125 120 115ppm

11

0.9

1

11

1.9

4

11

8.0

3

12

1.8

71

22

.64

12

4.1

0

12

7.5

11

27

.88

12

8.1

21

29

.13

12

9.9

41

30

.56

13

6.3

21

37

.05

14

2.2

2

Figura 26. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85

NH

N

O

1

1a2

3 3a

4

5

6

7

7a8

9101111a

12

13

14

1515a

C-8

C-9C-10

C-7a

C-12

C-11a

C-15

C-3a

C-1a

C-11C-15a

C-3 C-14

71

150 100 50 0ppm

32

.93

43

.44

11

1.9

51

21

.88

12

2.6

51

24

.11

12

7.8

91

28

.13

12

9.9

41

30

.57

130 125 120 115ppm

11

1.9

5

12

1.8

8

12

2.6

5

12

4.1

1

12

7.8

91

28

.13

12

9.9

41

30

.57

Figura 27. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85

NH

N

O

1

1a2

3 3a

4

5

6

7

7a8

9101111a

12

13

14

1515a

C-9

C-8

C-12

C-13

C-6

C-15C-4

C-7 C-5

C-14

72

4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4ppm

30

35

40

45

pp

m

8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

110

115

120

125

130

pp

m

H9H8

C9

C8

C4

C15

H6 y H12H5 y H7H13 y H14H4H15

C12

C14

C13

C5

C7

C6


NH

N

O

1

1a2

3 3a

4

5

6

7

7a8

9101111a

12

13

14

1515a

73

12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0ppm

110

115

120

125

130

135

140

pp

m

H1

H15

H4H13 y H14

H5, H6, H7 y H12

C11

C7a

C11a

C1a

C15a

C3a

C3

Figura 29. Espectro del experimento HMBC del compuesto 85




del compuesto esperado, se observa un pico con m/z = 63 (100%), se observa un

pico con m/z = 78 (87%), se observa un pico con m/z = 243 (17%). Las estructuras

de los iones responsables de estos picos se muestran en el esquema 20.

NH

N

O

1

1a2

3 3a

4

5

6

7

7a8

9101111a

12

13

14

1515a

74


Esquema 20

NH

N

O

NH

N

-CO

N N

-HO

O

-H

m/z = 272 M

m/z = 78

m/z = 243N

C

m/z = 63

Un tercer producto que se logró separar, con menor proporción y con mayor

polaridad que el precursor, fue analizado por medio de espectroscopia de RMN

unidimensional (1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y

masas, este anális is permitió determinar que correspondía al producto isómero del

producto 85.

75

El espectro de 1H-RMN del compuesto 85A tomado en DMSO-d6 (figura 31)

muestra las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de

experimentos bidimensionales. Un singulete en 3.92 ppm que integra para dos

protones correspondiente a los protones metilénicos (H-8), un triplete en 7.17 ppm

que integra para un protón correspondiente al protón (H-12), con dos constantes

de acoplamiento Jo = 7.4 Hz y Jm = 0.8 Hz, un triplete a 7.33 ppm que integra para

un protón correspondiente al protón (H-13), con dos constantes de acoplamiento Jo

= 7.0 Hz y Jm = 1.0 Hz, un múltiplete entre 7.38 y 7.47 ppm que integra para tres

protones asociado a los protones (H-5, H-6 y H-14), un doblete a 7.65 ppm que

integra para un protón asociado al protón (H-7), con una constante de

acoplamiento de Jo = 6.8 Hz, un doblete a 7.95 ppm que integra para un protón

asociado al protón (H-4), con una constante de acoplamiento de J = 6.8 Hz, un

doblete a 8.16 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-11), con una

constante de acoplamiento de con dos constantes de acoplamiento Jo = 7.5 Hz, un

singulete a 10.95 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-2), un

singulete a 11.58 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-1).

76

8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

3.01 1.051.01 1.011.001.00

8.1

78

.15

7.9

67

.94

7.6

67

.64

7.4

67

.44

7.4

27

.40

7.4

07

.38

7.3

3

7.1

7

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

3.00 1.821.000.87 0.79

H2O DMSO

11.5

8

10.9

5

8.1

78

.15

7.9

67

.94

7.6

47

.44

7.4

27

.40

7.3

37

.17

3.9

2

Figura 31. Espectro de 1H-RMN del compuesto 85A

NH

NH

O

1

1a

2

3 3a

4

5

6

77a

8

8a91010a11

12

13

14

14a

H-8H-1

H-2

H-11H-4

H-7

H-5, H-6 y H-14

H-12

H-13

77

Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 32) que muestra las

correlaciones 1H-1H a 3J, revelan un acoplamiento entre los protones H-11 y H-12,

entre los protones H-4 y H-5 a demás de un acoplamiento entre los protones H-7 y

H-6.

8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

6.9

7.0

7.1

7.2

7.3

7.4

7.5

7.6

7.7

7.8

7.9

8.0

8.1

8.2

8.3pp

m

H11 H4 H7H12H13

H5, H6 y H14

Figura 32. Espectro del experimento COSY del compuesto 85A

En el espectro de 13C-RMN se observan 18 señales concordantes con la estructura

propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figuras 33 y 34) se asignaron

los siguientes carbonos: a 184.27 ppm (C-9), a 31.90 ppm (C-8). La asignación de

los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos bidimensionales como

HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C a 1J (figura 35) con el cual se

asignaron los siguientes carbonos: a 110.55 ppm (C-14), a 119.21 ppm (C-12), a

120.11 ppm (C-4), a 122.03 ppm (C-11), a 124.48 ppm (C-13), a 125.41 ppm (C-7),

a 126.89 ppm (C-5), a 127.92 (C-6).

78



2J y 3J. El C-10 a 103.27 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón

(H-1) y con el protón (H-11); el carbono C-8a a 113.78 ppm se identificó por su

acoplamiento a 2J con los protones H-8, el carbono C-10a a 120.63 ppm se

identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-1, y con el protón H-12, el

carbono C-14a a 137.75 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón

H-13 y con el protón H-11 a demás de su acoplamiento a 2J con el protón H-1, el

carbono C-3a a 144.00 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones

H-8 y con el protón H-5 y a 2J con el protón H-4, el carbono C-7a a 141.36 ppm se

identificó por su acoplamiento a 2J con los protones H-7 y su acoplamiento a 3J con

el protón H-6, el carbono C-1a a 151.85 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J

con el protón H-1 y el carbono C-3 a 159.20 ppm se identificó por su acoplamiento

a 3J con los protones H-8.

79

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

184.

27

159.

2015

1.85

144.

0014

1.36

137.

7512

7.91

126.

9012

5.41

124.

4812

2.03

120.

6312

0.12

119.

2111

3.78

110.

5410

3.27

31.9

0

160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105ppm

159.

20

151.

85

144.

00

141.

36

137.

75

127.

9112

6.90

125.

4112

4.48

122.

0312

0.63

120.

1211

9.21

113.

78

110.

54

103.

27

Figura 33. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85A

C-14aC-3

C-14

C-7a

C-3a

C-1a

C-4

C-8a

C-5

C-6 C-10

C-10aC-7

C-9

C-11

C-13C-12

C-8NH

NH

O

1

1a

2

3 3a

4

5

6

77a

8

8a91010a11

12

13

14

14a

80

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

127.9

212

6.89

125.4

112

4.48

122.0

312

0.11

119.2

111

0.55

31.90

125 120 115 110ppm

127.9

2

126.8

9

125.4

1

124.4

8

122.0

3

120.1

1

119.2

1

110.5

5

Figura 34. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85A

C-8

C-11

C-13

C-4 C-14

C-12

C-7C-5C-6

NH

NH

O

1

1a

2

3 3a

4

5

6

77a

8

8a91010a11

12

13

14

14a

81

4.00 3.95 3.90ppm

30

35

pp

m

8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1ppm

110

115

120

125

130

pp

m

H5, H6 y H14

H12H13H11 H4H7

C14

C4

C13C7

C12

C11

C6

C5

H8

C8

Figura 35. Espectro del experimento HSQC del compuesto 85A

El espectro de masas del compuesto 85A (figura 36) tomado usando la técnica de




base, se observa un pico con m/z = 41 (70%), se observa un pico con m/z = 144

(16%). Las estructuras de los iones responsables de estos picos se muestran en el

esquema 21.

NH

NH

O

1

1a

2

3 3a

4

5

6

77a

8

8a91010a11

12

13

14

14a

82

Figura 36. Espectro de masas del compuesto 85A

Esquema 21

NH

NH

O

m/z = 272 M

m/z = 69

m/z = 144

NH

O

HN

O

HN

m/z = 41

NH

O

-CO

4.4.2 Ensayos de ciclación de la propionamida (82) vía condiciones de

radicales.

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos con el ensayo de ciclación vía

radicales del precursor 81 se sometió a este tipo de reacción al precursor 84, la

cual podría conducir a la formación de diferentes sistemas, como son: los

productos de reducción 90 y/o 91 o el producto de transposición 89. Esta reacción

se realizó en tolueno a reflujo, con DLP usando como iniciador TBTH como

propagador de cadena, de acuerdo a las condiciones reportadas por Bowman y

colab17.

83

Esquema 22

NN

Ph

NH

CN

O

Br

Productos 89, 90 y/o 91

NN

Ph

NH

O

NC

NN

Ph

NH

CN

O

NN

Ph

NH

O

HN

90

91

82

89

7%

Inicialmente, la reacción se llevó a cabo mediante la adición de alícuotas de una

solución de TTMS y DLP al precursor 82 disuelto en tolueno bajo atmosfera de Ar.

Sin embargo y luego de 8 h de reacción no se observaba la formación significativa

de algún así como tampoco la desaparición del material de partida, debido a esto

se suspender la reacción.

En otro intento de ciclación se usó AIBN como inic iador e hidruro de tri -n-

butilestaño (TBTH) como propagador, en este caso luego de 3 h de reacción se

observó la formación de 2 nuevos productos, ambos con mayor polaridad que el

material de partida, al cabo de 6 h de reacción y dado que no se observaba un

cambio en la proporción de las manchas se decidió agregarle otra cantidad de la

solución de AIBN y TBTH. Sin embargo la proporción siguió igual, la reacción se

mantuvo en agitación por 24 h tiempo después del cual se detuvo la reacción y a

pesar de esto el precursor no se consumió por completo el material de partida.

Pese a esto se procedió con la purificación de dicha mezcla efectuando lavados

con soluciones acuosas al 10%, de KF para eliminar los residuos de estaño y

luego se procedió a purificar por CC usando cloroformo como fase eluente.

84

El análisis de este producto se realizó por medio de espectroscopia de IR, RMN

unidimensional (1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC)

además de espectrometría de masas. Este análisis permitió determinar que uno de

los dos productos de la reacción correspondía al producto 89 (esquema 21), es

decir, el producto de la transposición del grupo CN al anillo.

El espectro de IR del compuesto 89 tomado en película líquida (figura 37) se

observa una banda ancha en 3359 cm-1

debido a la vibración de tensión del enlace

NH solapado con la vibración de tensión del enlace (CH, aromático), una banda

intensa y aguda en 2962 cm-1 debido a la vibración de tensión del enlace (CH,

alifático), una banda intensa a 2226 cm-1

correspondiente a la vibración de tensión

del enlace (CN), a 1692 cm-1 se observa una banda intensa correspondiente a la

vibración de tensión del enlace (C=O).



siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de experimentos

bidimensionales. Un singulete a 1.33 ppm que integra para 9 protones debido a los

protones H-7, un triplete a 2.66 ppm debido a los protones H-11, con una

constante de acoplamiento de J = 7.5 Hz, un triplete a 3.21 ppm debido a los

protones H-10, con una constante de acoplamiento de J = 7.4 Hz, un singulete a

6.56 ppm que integra para un protón correspondiente al protón (H-4), un múltiplete

entre 7.31 y 7.45 ppm que integra para 6 protones, un múltiplete entre 7.48 y 7.54

ppm que integra para 3 protones, un doblete a 7.60 ppm que integra para un

protón.

CN

CO

85

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

9.026.20 1.991.970.77

CHCl3

1.33

2.64

2.66

2.67

3.19

3.21

3.23

6.56

7.33

7.35

7.39

7.40

7.42

7.44

7.53

7.53

3.0ppm

1.991.97

2.66

2.67

3.19

3.21

3.23

7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25ppm

6.203.021.06

CHCl3

7.33

7.35

7.38

7.39

7.39

7.40

7.42

7.44

7.50

7.52

7.53

7.53

7.59

7.61

Figura 38. Espectro de 1H-RMN del compuesto 89

NH

N

N

NC

O

1

2

3 4

5

6

7

7

7

8

910

11

12

13

14

15

1617

18

i

o

m

p

H-10 H-11H-7

H-4

86

Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 39) que muestra las

correlaciones 1H-1H a 3J, revelan un acoplamiento entre los protones H-10 y H-11.

3.30 3.25 3.20 3.15 3.10 3.05 3.00 2.95 2.90 2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60ppm

2.5

2.6

2.7

2.8

2.9

3.0

3.1

3.2

3.3

3.4

pp

m

H10 H11

H10

H11


En el espectro de 13C-RMN se observan 18 señales concordantes con la

estructura propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 40) se

asignaron los siguientes carbonos: a 164.92 ppm (C-9), a 30.29 ppm (C-7), a 32.43

ppm (C-6), a 37.27 ppm (C-10), a 29.87 ppm (C-11) y 162.49 ppm (C-3). La

asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos


(figura 41) con el cual se asignó el siguiente carbono: a 95.58 ppm (C-4), la

asignación del carbono C-12 a 141.11 ppm se realizó con la ayuda del

experimento HMBC (no mostrado), donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C

a 3J y 2J por su correlación a 3J con el protón H-10 y a 2J con el protón H-11. La

asignación de los otros carbonos no se pudo realizar por lo compleja de la región

aromática (7.2 - 7.6 ppm) en el espectro 1H-RMN.

87

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

29

.87

30

.29

32

.43

37

.23

95

.53

11

8.8

91

24

.81

12

7.1

81

28

.11

12

9.7

91

32

.90

13

3.1

21

34

.95

13

8.0

01

38

.58

14

1.1

11

62

.49

16

4.9

2

140 135 130 125 120ppm

11

8.8

9

12

4.8

1

12

7.1

8

12

8.1

1

12

9.7

91

29

.81

13

2.9

01

33

.12

13

4.9

5

13

8.0

01

38

.58

14

1.1

1

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

29

.87

30

.30

37

.23

95

.58

11

8.8

91

24

.79

12

7.1

812

9.8

21

32

.90

13

3.1

3

129.8129.7ppm

12

9.7

91

29

.82

Figura 40. Espectro de 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 89

DEPT-135

C-9

C-3C-4

C-12

C-11C-10

C-6

C-7

88

3.30 3.25 3.20 3.15 3.10 3.05 3.00 2.95 2.90 2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60ppm

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

pp

m

7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 6.6 6.5ppm

85

90

95

100

105

110

115

120

pp

m

H11H10

C10

C11

H4

C4




NH

N

N

NC

O

1

2

3 4

5

6

7

7

7

8

910

11

12

13

14

15

1617

18

i

o

m

p

89



base, producto de la pérdida del radical 2-etil-benzonitrilo, se observa un pico con

m/z = 130 (37.1%), producto de la pérdida del radical benzoilo a partir del ión

molecular, se observa un pico con m/z = 173 (98.4) debido a la formación del ión

fenilo, se observa un pico con m/z = 200 (83.7%) por la pérdida una molécula de

acetileno a partir del ión fenilo, se observa un pico con m/z = 357 (39.4%) por la

pérdida una molécula de acetileno a partir del ión fenilo. Las estructuras se

muestran en el esquema 23.


90

Esquema 23

Ph

NHNN

O

NC

Ph

NHNN

O

NC

Ph

NHNN

NC

NH

O

NC

NC

m/z = 372 M

m/z = 130

m/z = 215

m/z = 357Ph

NN

m/z = 173

m/z = 200

4.4.3 Ensayo de ciclación del propionitrilo (84) vía condiciones de radicales

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos con el ensayo de ciclación vía

radicales del precursor 81 se sometió a esta reacción, al precursor 84, la cual

podría conducir a la formación de diferentes sistemas, como son: indeno-quinolina

92, los productos de reducción 93 y/o 94 y el producto de transposición 95. Esta

reacción se realizó en tolueno a reflujo, con DLP usando como iniciador TTMS

como propagador de cadena, de acuerdo a las condiciones reportadas por

Miranda y Colab10.

91

Esquema 24

CN

Br

O

Productos 92, 93, 94 y/o 95

O

CN

O

O

NC

O

N

92 93

HN

94

84

95

34%

La reacción se llevó a cabo mediante la adición de una solución de TTMS y DLP al

precursor 84 disuelto en tolueno bajo atmosfera de Ar, durante 3 h. Tiempo en el

que culminó la reacción, el crudo resultante se concentró por rota-evaporación. El

análisis por CCD mostró la formación de 2 productos en los que se destacaba uno

como producto mayoritario y más polar que el material de partida, evidenciando

una reacción muy selectiva. El crudo fue sometido a separación por CC usando

una mezcla acetato de etilo/hexano (10%) como fase eluente. El análisis de este

producto se realizó por medio de espectroscopia de IR, RMN unidimensional (1H,

13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) además de

espectrometría de masas. Este análisis permitió determinar que el producto

mayoritario correspondía al producto 95 (esquema 23), es decir, el producto de la

transposición del grupo CN al anillo.

El espectro de IR del compuesto 95 tomado en película (figura 43) se observa una

banda con hombro en 3063 y 3030 cm -1 debido a la vibración de tensión del enlace

(CH, aromático), una banda con hombro en 2927 y 2654 cm -1 debido a la

vibración de tensión del enlace (CH, alifático), una banda intensa a 2223 cm -1

92

correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CN), y a 1686 cm-1 se

observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del enlace

(C=O).



siguientes señales, algunas de las cuales, se asignaron por medio de

experimentos bidimensionales. Un triplete a 3.29 ppm que integra para dos

protones debido a los protones 3, con una constante de acoplamiento de J = 8.0

Hz, un triplete a 3.38 ppm integra para dos protones debido al protón 2, con una

constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un triplete a 7.29 ppm que integra para

dos protones correspondiente a los protones (H-7 y H-6), con dos constantes de

acoplamiento de Jo = 8.3 Hz y Jm = 1.3 Hz, un múltiplete entre 7.41 y 7.47 ppm que

integra para tres protones correspondiente a los protones (Hm y H-5), un

múltiplete entre 7.53 y 7.57 ppm que integra para un protón asociado al protón

(Hp), un doblete a 7.62 ppm que integra para un protón asociado a los protones

(H-8), con dos constantes de acoplamiento de J = 7.8 Hz y Jm = 1.3 Hz, un doblete

a 7.95 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Ho), con dos

constantes de acoplamiento de Jo = 9.5 Hz y Jm = 1.5 Hz.

CN

CO

93

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.032.04 2.00

CHCl3

3.29

3.31

3.36

3.36

3.38

3.40

7.29

7.44

7.44

7.46

7.55

7.94

7.94

7.96

3.40 3.35 3.30 3.25ppm

2.002.00

3.29

3.31

3.36

3.36

3.38

3.38

7.95ppm

2.04

7.94

7.96

7.96

7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25ppm

3.03 1.981.020.99

CHCl3

7.29

7.30

7.31

7.31

7.42

7.43

7.44

7.44

7.46

7.53

7.55

7.61

7.61

7.63

7.63


NC

O

12

34

5

6

7

8

9

10

io

m

pH-6 y H-7

Hm y H-5

Ho

H-8 Hp

H-3H-2

94

En el espectro de 13C-RMN del compuesto 95 se observan 14 señales que

concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135

(figura 45) se asignaron los siguientes carbonos: a 198.02 ppm (CO), a 39.06 ppm

(C-2) y a 28.77 ppm (C-3), estos dos últimos aparecen con fase invertida en el

espectro DEPT-135 confirmando la presencia de los dos carbonos metilénicos

propuestos en la molécula. La asignación de los otros carbonos se realizó con la

ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la

correlación 1H-13C a 1J (figura 46) con el cual se asignaron los s iguientes carbonos:

a 126.80 ppm (C-7), a 133.24 ppm (Cp), a 128.02 ppm (C-6), a 128.63 ppm (Cm),

a 130.06 ppm (C-5), a 132.83 ppm (C-8), y a 128.02 ppm (Co).


experimento HMBC (figura 47), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a 2J y

3J. El Ci a 136.46 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones

(Hm); el carbono C-4 a 145.24 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con los

protones H-3 y H-5 y a 3J con los protones H-2 y H-8; el carbono C-10 a 118.64

ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-8; el carbono C-9 a

112.32 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-3, H-5 y H-7.

95

200 150 100 50 0ppm

CDCl3

28

.76

39

.05

11

2.3

21

18

.64

12

6.8

01

28

.02

12

8.6

21

30

.06

13

2.8

91

33

.24

13

6.4

61

45

.24

19

8.0

2

133.5 133.0 132.5 132.0 131.5 131.0 130.5 130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5 127.0 126.5ppm

12

6.8

0

12

8.0

2

12

8.6

2

13

0.0

6

13

2.8

9

13

3.2

4

200 150 100 50 0ppm

28

.77

39

.06

12

6.8

01

28

.02

12

8.6

31

30

.06

13

2.8

91

33

.24

130ppm

12

6.8

0

12

8.0

21

28

.63

13

0.0

6

13

2.8

91

33

.24

Figura 45. Espectros de 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 95

NC

O

12

34

5

6

7

8

9

10

io

m

p

DEPT-135

Ci

Cp

C-9C-10

C-7C-8

Co y C-6

C-5

Cm

C-4C-1

C-2 C-3

96

3.40 3.35 3.30 3.25ppm

30

35

40

pp

m

8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

pp

m

H3H2

C3

C2

Ho

Co y C6

Cm

Cp

C8

C5

C7

H6 y H7H8 HpHm y H5


NC

O

12

34

5

6

7

8

9

10

io

m

p

97

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5ppm

110

115

120

125

130

135

140

145

pp

m

C4

Ci

C5

C9

C10

H2 y H3

Ho H8

Hm y H5

H6 y H7

Cp

Figura 47. Espectro del experimento HMBC del compuesto 95





base, producto de la pérdida del radical 2-etil-benzonitrilo, se observa un pico con

m/z = 130 (38.8%), producto de la pérdida del radical benzoilo a partir del ión

molecular, se observa un pico con m/z = 77 (45%) debido a la formación del ión

fenilo, se observa un pico con m/z = 51 (11.6%) por la pérdida una molécula de

acetileno a partir del ión fenilo, las estructuras se muestran en el esquema 25.

NC

O

12

34

5

6

7

8

9

10

io

m

p

98


Esquema 25

NC

O

O

NC

O

m/z = 105

m/z = 77m/z = 51

m/z = 235 M

m/z = 130

CO C2H2

NC

b

a

a

a

b

99

5. PARTE EXPERIMENTAL

5.1 Instrumentación

Cromatografía de capa delgada (CCD): Se utilizó sílica gel 60F 254 con

espesor de 0.25 mm para la verificación de la pureza de los productos y el

monitoreo de las reacciones, estableciendo su finalización por desaparición

del material de partida o por estancamiento de la misma. Para el revelado

se uso una lámpara Spectroline serie E con dos longitudes de onda: 254 y

363 nm, solución alcohólica de vainillina o cámara de yodo. La purificación

de los productos se realizó por cromatografía relámpago empleando silica

gel 230-400 mesh y por cromatografía normal con silica gel 70-230 mesh.

Espectroscopia infrarroja: Se empleó un espectrofotómetro SHIMADZU

FTIR 8400, tomando los espectros en estado sólido utilizando pastillas de

KBr y película.

Espectrometría de masas: Para la toma de los espectros de Masas se

recurrió a un espectrómetro SHIMADZU GCMS 2010, bajo la técnica de

impacto electrónico.

Espectroscopia RMN mono y bidimensional: Para los espectros de 1H-

RMN, 13C-RMN, DEPT-135 y experimentos bidimensionales, se dispuso de

un espectrómetro BRUKER DPX operado a 400 MHz, usando como

disolventes DMSO-d6 y CDCl3 y TMS como estándar interno. En todos los

casos se utilizo la escala (ppm) para el desplazamiento químico.

100

5. 2 Reactivos y disolventes

Los disolventes fueron utilizados según los procedimientos reportados en la

literatura. El acetato de etilo y los hexanos utilizados para la separación de los

productos por cromatografía de columna, fueron purificados por destilación

fraccionada. Los reactivos restantes, el cloroformo y el diclorometano usados para

la purificación de los productos por cromatografía de columna se adquirieron

comercialmente y fueron utilizados sin previa purificación.

5. 3 PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS

5.3.1 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)

En un balón provisto de un agitador magnético y acoplado con un condensador se

mezcló 1384 mg (11.8 mmol) de indol y 1103 mg (12.9 mmol) de ácido

cianoacético en 10 mL de anhídrido acético. La mezcla se puso en agitación por 10

min, en el transcurso de este tiempo la mezcla pasó de una coloración amarillenta

a una tonalidad rojiza, al finalizar este tiempo aparece un precipitado indicando la

finalización de la reacción, luego de esto se deja 5 min más y se detiene la

reacción, se deja enfriar la mezcla y el precipitado se filtra, luego se lava con

metanol y se seca a temperatura ambiente. El sólido obtenido, con un rendimiento

del 61% presenta uno color beige y un punto de fusión de 243oC correspondiente

al producto 77. IR (KBr) cm-1: 3225 (N-H), 2253 (CN), 1643 (C=O), 3116, 1581,

1523, 1487, 1437, 1397, 1379, 1319, 1285, 1239, 1146, 1095, 1007, 980, 922,

900, 873, 786, 753. 1H-RMN (DMSO-d6. 400 MHz), δ (ppm): 4.47 (s, CH2), 7,19-

7.27 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.14 (s, NH).

MS: (70 eV) m/z (%) = 184 (23) [M]+, 144 (100), 116 (27), 89 (26); C11H8N2O.

5.3.2 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacetamida (78)

En un balón provisto de un agitador magnético y acoplado con un condensador se

mezcló 284 mg (3.3 mmol) de ácido cianoacético con 10 mL de anhídrido acético,

esta mezcla se coloca en agitación por 10 min a 100oC, luego de este tiempo se

agrega 703 mg (3.3 mmol) de 3-tert-butil-1-fenil-2- aminopirazol (74) luego de 10

min de agregado el compuesto (74) se toma una placa (cloroformo) en la cual se

101

observa la desaparición de éste y la formación de tres productos, uno de ellos

presenta un mayor Rf y en menor proporción, en este momento se detiene la

reacción, se deja enfriar y se concentra por rotoevaporación, los tres productos se

separan por CC usando como fase eluente cloroformo, el producto minoritario

presentó una consistencia aceitosa amarillenta y rendimiento de 12%, el producto

mayoritario presentó un color crema, por su parte el producto con rendimiento

intermedio presentó una consistencia aceitosa amarilla pálida y un rendimiento del

27%. El análisis por I.R, 1H-RMN, 13C-RMN y masas mostraron que el producto

mayoritario correspondía al producto 78.

Sólido crema, p.f. 106oC, rendimiento del 56%, IR (KBr) cm

-1: 3251 (NH), 3074 y

2868 (CH), 2224 (CN), 1680 (C=O), 1570 (C=C), 1368 (C-N), 1240 y 1207

asociado a la vibración de tensión del enlace (C-N). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ

(ppm): 1.36 (s, 9H, H-11), 3.44 (s, 2H, H-8), 6.56 (s, 1H, H-4), 7.40-7.47 (m, 3H),

7.48-7.53 (m, 2H), 8.18 (s, 1H, H-6). 13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 26.2

(CH2), 30.3 (CH3, t-But), 32.5 (Cq, t-But), 96.4 (C-4), 113.8 (C, CN), 124.7 (Co),

128.4 (Cp), 129.9 (Cm), 134.0 (C-5), 137.8 (Ci), 157.9 (C-3), 162.7 (CO). MS: (70

eV) m/z (%) = 282 (19) [M]+, 267 (100), 240 (20), 226 (21), 77 (33); C16H18N4O.

5.3.2.1 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78A)

Este producto fue separado de la misma reacción del producto anterior, una

consistencia aceitosa amarilla pálida y un rendimiento del 27%. 1H-RMN (CDCl3,

400 MHz): δ (ppm): 1.38 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.37-7.52

(m, 5H). 13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 23.58 (CH3, CO-CH3), 30.24 (CH3, t-

But), 32.4 (Cq, t-But), 95.8 (C, CH-pirazol), 124.8 (Co), 128.0 (Cp), 129.6 (Cm),

135.3 (Ci), 138.1 (C-5, pirazol), 162.4 (C-3, pirazol) 167.0 (CO).

5.3.2.2 N-acetil-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78B)

Este producto fue separado de la misma reacción del producto anterior, una

consistencia aceitosa amarilla pálida y un rendimiento del 12%. IR (película) cm-1:

3067 y 2867 (C-H), 1729 (C=O), 1366 (C-N), 1220 asociada a la vibración de

tensión del enlace C-N de aminas alifáticas. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm):

1.38 (s, 9H), 2.23 (s, 6H), 6.25 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2H). 13C-

RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 25.9 (C, CH3), 30.3 (CH3, t-But), 32.6 (Cq, t-But),

102

102.8 (C-4, pirazol), 123.8 (Co), 128.1 (Cp), 129.5 (Cm), 136.2 (Ci), 138.2 (C-5,

pirazol), 162.8 (C-3, pirazol) y a 172.3 (CO).

5.3.3 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo (79)

Para la síntesis de la chalcona 79 se mezclan 1006 mg (5.5 mmol) de 3-(1H-Indol-

3-il)-3-oxo-propionitrilo 77 y 1030 mg (5.6 mmol) de o-bromobenzaldehído 76. A

esta mezcla se le agrega 0.5 mL de piperidina o trietilamina y 15 mL de etanol

absoluto, la mezcla final se coloca en agitación a reflujo, luego de 10 min empieza

a aparecer un precipitado amarillo el cual se filtra y se lava con metanol. El

producto corresponde al producto 79. Sólido amarillo, p.f. 248-2500C, 97%. IR

(KBr) cm-1: 3216 (NH), 3057 y 2928 (CH), 2224 (CN), 1600 (C=O), 1433 (C=C).

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 7.26 y 7.35 (m, 2H, H-3 y H-4), 7.53 (t, 1H,

Hp), 7.58 (d, 1H, H-5), 7.64 (t, Hm), 7.86 (d, 1H, Hm’), 8.13 (d, 1H, Ho), 8.22 (d,

1H, H-2), 8.28 (s, 1H, H-11), 8.52 (s, 1H, H-7), 12.39 (s, 1H, H-1). 13C-RMN

(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 151.0 (C, C-11), 180.9 (CO), 113.1 (C-5), 121,8 (C-

2), 123.1 (C-3), 124.3 (C-4), 128.7 (Cm), 130.6 (Co), 133.7 (Cp y Cm’), 136.8 (C-7),

133.2 (Ci), 125.0 (Co’), 113.9 (C-6), 126.5 (C-1a), 137.2 (C-5a), 117.0 (C-10),

115.9 (C-9). MS: (70 eV) m/z (%) = 352/350 (22/22) [M]+, 144 (100), 271 (41), 116

(37), 89 (62); C18H11BrN2O.

5.3.4 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacrilamide

(80)

La síntesis de la cianochalcona 80 se realizó usando etanol y gotas de hidróxido

de sodio, para ello se mezclaron 1005 mg (2.6 mmol) de (78) y 521 mg (2.8 mmol)

de (76), la mezcla se coloca en agitación a temperatura ambiente y posteriormente

se le agregan 3-4 gotas de hidróxido de sodio al 10%, inmediatamente se

empiezan a agregar las gotas de hidróxido de sodio la mezcla toma una coloración

rojiza, se continua la reacción por 10 min más y luego se detiene la reacción. Se

rotoevapora el etanol, el sólido se filtra y se lava con agua, el producto presen tó

una apariencia amarillenta, correspondiente al producto 80. Sólido amarillo intenso,

p.f. 107-108oC, 72%, IR (KBr) cm-1: 3388.0 (NH), 3288.7 (CH, aromático), 2960.6 y

2864.4 (CH, alifáticas), 2213.3 (CN), 1700.0 (C=O), 1551.9 (C=C). 1H-RMN

(CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 1.40 (s, 9H, H-7), 6.80 (s, 1H, H-4), 7.38-7.50 (m, 3H,

Hp, H-16 y H-17), 7.52-7.62 (m, 4H, Ho y Hm), 7.74 (d, 1H, H-15), 8.08 (d, 1H, H-

103

18), 8.41 (s, 1H, H-8), 8.80 (s, 1H, H-12). 13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm):

30.31 (C, t-but), 32.54 (Cq, t-but), 95.48 (C-4), 124.48 (Co), 128.52 (C-17), 129.68

(C-18), 130.17 (Cm), 133.78 (C-16), 133.83 (C-15), 153.29 (C-12), 155.85 (CO),

162.84 (C-3), 134.46 (C-5), 126.90 (C-14) 106.44 (C-10), 115.67 (C-11), 137.62

(Ci), 128.07 (Cp), 131.78 (C-13). MS: (70 eV) m/z (%) = 450/448 (33.5/34) [M]+,

435/433 (100/99.6), 408/406 (37.6/36), 369 (10), 77 (33); C23H21BrN4O.

5.3.5 Reducciones de dobles enlaces carbono-carbono

Procedimiento General. El método general para la reducción de los dobles enlace

carbono-carbono es el siguiente: Se coloca una cierta cantidad de la chalcona y

metanol en un balón de dos bocas provisto de un agitador magnético y adaptado

con un condensador en calentamiento, una vez la mezcla se encuentra a reflujo se

le agregan 2.5 equivalentes de NaBH4 en dos porciones, luego de esto la mezcla

de reacción sufre un notable cambio de color, pasado de soluciones coloreadas a

soluciones incoloras, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma

placa y se nota la desaparición del material de partida.

5.3.5.1 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (81)

Se coloca 818 mg (2.3 mmol) de 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-

acrilonitrilo (50) y 20 mL de metanol en un balón de dos bocas provisto de un

agitador magnético y adaptado con un condensador en calentamiento, una vez la

mezcla se encuentra a reflujo se le agregan 222 mg (5.8 mmol) de NaBH4 en dos

porciones, luego de agregar la primer porción de borohidruro de sodio se observa

un cambio de color de la mezcla pasando de una tonalidad amarilla a una solución

crema, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma placa y se

nota la desaparición del material de partida, la mezcla se deja enfriar y el sólido se

filtra y se lava con etanol, el producto presenta una tonalidad amarillo crema

correspondiente al producto 81. Sólido amarillo crema, p.f. 246-247oC, 82%, IR

(KBr) cm-1: 3259 (NH), 3119 y 2931 (CH), 2247 (CN), 1616 (C=O). 1H-RMN

(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 3.34-3.37 (m, 2H, H-11), 5.06 (t, 1H, H-9), 7.21 y

7.29 (m, 3H, H-5, H-7 y Hp), 7.38 (t, 1H, Hm), 7.52 (t, 2H, H-6 y Ho), 7.64 (d, 1H,

Hm’), 8.18 (d, 1H, H-4), 8.61 (s, 1H, H-2), 12.27 (s, 1H, H-1). 13C-RMN (DMSO-d6,

400 MHz): δ (ppm): 184.3 (CO), 39.89 (C-9), 35.42 (C-11), 112.50 (C-6), 121.15

(C-4), 132.66 (Cm´), 131.56 (Co), 129.3 (C-7), 127.85 (Cm), 123.56 (C-5), 122.55

104

(Cp), 136.0 (Ci), 124.2 (Co’), 136.8 (C-7´), 125.4 (C-3´), 113.7 (C-3), 118.4 (C-10).

MS: (70 eV) m/z (%) = 354/352 (2.9/2.5) [M]+, 144 (100), 273 (43), 116 (23), 89

(13); C18H13BrN2O.

5.3.5.2 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-

propionamida (82)

Se coloca 397 mg (2.3 mmol) de 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-

3-il)-2-ciano-acrilamide (80) y 10 mL de metanol en un balón de dos bocas provisto

de un agitador magnético y adaptado con un condensador en calentamiento, una

vez la mezcla se encuentra a reflujo se le agregan 84 mg (2.2 mmol) de NaBH4 en

dos porciones, luego de agregar la primer porción de borohidruro de sodio se

observa un cambio de color de la mezcla pasando de una tonalidad amarilla

intensa a una solución amarilla clara, la reacción se deja por 10 min, luego de este

tiempo se toma placa y se nota la desaparición del material de partida, la mezcla

se deja enfriar y el sólido se filtra y se lava con etanol, el producto presenta una

tonalidad amarillenta correspondiente al producto 82. Sólido café, p.f. 94-95oC,

75%. IR (KBr) cm-1: 3266 (NH), 3064.3 (CH, t.s. aromático), 2960.8 y 2864.1 (CH,

alifáticas), 2249 (CN), 1712.9 (C=O), 1559.2 (C=C). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ

(ppm): 1.34 (s, 9H, H-7), 3.20 (dd, 1H, H-12a), 3.56 (dd, 1H, H-12b), 3.84 (dd, 1H,

H-10), 6.61 (s, 1H, H-4), 7.18 (t, 1H, H-17), 7.26 y 7.42 (m, 5H, Ho, Hp, H-15 y H-

16), 7.48 (t, 2H, Hm), 7.56 (d, 1H, H-18), 8.87 (s, 1H, H-8). 13C-RMN (CDCl3, 400

MHz): δ (ppm): 30.26 (C, t-but), 32.48 (Cq, t-but), 36.56 (C-12) 39.06 (C-10), 95.84

(C-4), 124.62 (Co), 129.98 (Cm), 128.18 (C-16), 131.77 (C-15), 129.80 (C-17),

133.18 (C-18), 160.26 (CO), 162.67 (C-5), 133.94 (C-3), 134.61 (C-13), 116.34 (C-

11) 137.59 (Ci), 128.44 (Cp), 124.23 (C-14). MS: (70 eV) m/z (%) = 451/53

(60.1/56.8), [M + 1]

+, 77 (100), 450/452 (47/60), 435/37 (87/84), 408/10 (31/32),

371 (10); C23H23BrN4O.

5.3.5.3 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84)

Se coloca 502 mg (1.6 mmol) de 2-Benzoil-3-(2-bromofenil)-acrilonitrilo (60) y 10

mL de metanol en un balón de dos bocas provisto de un agitador magnético y

adaptado con un condensador en calentamiento, una vez la mezcla se encuentra a

reflujo se le agregan 148 mg (3.9 mmol) de NaBH4 en dos porciones, luego de

agregar la primer porción de borohidruro de sodio se observa un cambio de color

105

de la mezcla, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma placa y

se nota la desaparición del material de partida, la mezcla se deja enfriar, la placa

muestra la formación de un solo producto, este presenta una consistencia aceitosa

por lo que se decide someter el crudo a cromatografía de columna usando

diclorometano como fase eluente, luego de este se obtiene un aceite blancuzco

con un rendimiento de 63% correspondiente al producto 84. 1H-RMN (CDCl3, 400

MHz): δ (ppm): 3.27 (dd, 1H, H-4a), 3.54 (dd, 1H, H-4b) 4.80 (dd, 1H, H-2), 7.16 (t,

1H, H-7), 7.29 (t, 1H, Hp), 7.40 (d, 1H, H-6), 7.51 (t, 2H, Hm), 7.57 (d, 1H, H-9),

7.64 (t, 1H, H-8), 8.01 (d, 2H, Ho). 13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 189.92

(CO), 39.22 (C-2), 36.03 (C-4). 129.55 (C-7), 128.03 (Cp), 132.27 (C-6), 129.09

(Cm), 133.07 (C-9), 134.64 (C-8), 128.88 (Co), 134.11 (C i), 135.21 (C-5), 124.19

(C-10). MS: (70 eV) m/z (%) = 316/314 (3.5/4.0), [M + 1]+, 77 (100), 234 (99.9),

171/169 (39/40), 135 (98), 105 (99); C16H12BrNO.

5.3.5.4 Intento de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-

oxopropionitrilo (81) vía Radicales iminilo

En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y un condensador, se

prepara una solución (500 mg, 1.4 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En otro

balón una solución 0.1 M de TTMS (1.5 equivalentes) y DLP (2.0 equivalentes). La

primera solución se coloca en agitación y calentamiento hasta alcanzar el reflujo

(118oC) bajo atmosfera de argón, luego de alcanzar la temperatura de reflujo se

agrega la solución de TTMS y DLP, la mezcla que inicialmente tiene una

coloración crema con el paso del tiempo adquiere una tonalidad amarillenta, luego

de 14 h de iniciada la reacción se toma un placa (acetato de etilo/hexano; 30%) se

evidencia la presencia de 10 manchas y la desaparición del precursor. Se detiene

la reacción y se deja enfriar, el crudo se concentra por rotoevaporacion, este se

separa por cromatografía de columna con una mezcla (acetato de etilo/hexano;

10%) como eluente. De aquí se logran separar 4 productos con una proporción

importante.

106

5.3.5.4.1 2-benzil-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (87)

Correspondió a uno de los 4 productos separados por CC, se obtuvo como un

sólido blanco con un rendimiento del 5%. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm):

3.28 y 3.32 (dd, 1H, H-11), 3.16 (dd, 1H, H-11) 5.06 (dd, 1H, H-9), 7.22 y 7.27 (m,

3H, H-5, H-6 y Hp), 7.31 (t, 2H, Hm), 7.34 y 7.37 (m, 2H, Ho), 7.51 (d, 1H, H-7),

8.16 (d, 1H, H-4), 8.58 (s, 1H, H-2), 12.22 (s, 1H, H-1). 13C-RMN (DMSO-d6, 400

MHz): δ (ppm): 184.77 (CO), 41.26 (C-9), 35.58 (C-11), 123.38 (C-6), 121.06 (C-4),

128.21 (Cm), 129.07 (Co), 112.34 (C-7), 122.35 (C-5), 126.83 (Cp) 135.84 (C-2),

136.78 (Ci) 136.70 (C-7´), 125.34 (C-3´) 113.89 (C-3) 118.72 (C-10). MS: (70 eV)

m/z (%) = 274 (14) [M]+, 144 (100), 116 (39), 91(47), 77(18); C18H14N2O.

5.3.5.4.2 11a,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85)

TTMS/DLP

Tol, reflujo, ArCN

O

BrNH

O

NH

I, 27%

N

Correspondió a otro de los 4 productos separado por CC, se obtuvo como un

sólido amarillento con un rendimiento del 27%. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ

(ppm): 3.37-3.46 (m, 2H, H-8), 3.49 (dd, 1H, H-9), 7.26-7.31 (m, 2H, H-13 y H-14),

7.50-7.57 (m, 2H, H-6 y H-12), 7.59 (t, 2H, H-5 y H-7), 7.96 (d, 1H, H-4), 8.29 (d,

1H, H-15), 11.46 (s, 1H, H-1); 13C-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 184.48 (C-

10), 32.95 (C-8), 43.45 (C-9), 110.91 (C-11), 111.94 (C-12), 118.03 (C-18), 121.87

(C-15), 122.64 (C-13), 124.10 (C-14), 127.51 (C-11a), 127.88 (C-4), 128.13 (C-5),

129.13 (C-1a), 129.94 (C-6), 130.56 (C-7), 136.32 (C-15a), 137.05 (C-3a), 142.22

(C-3). MS: (70 eV), m/z (%) = 272 (14) [M]+, 69 (100), 41 (39), 81 (47), 95 (18);

C18H12N2O.

5.3.5.4.3 5,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85A)

TTMS/DLP

Tol, reflujo, ArCN

O

BrNH

O

NH

IA, 3%

NH

107

Correspondió a otro de los 4 productos separado por CC, se obtuvo como un

sólido café con un rendimiento del 3%. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm):

3.92 (s, 2H, H-11), 7.17 (t, 1H, H-12), 7.33 (t, 1H, H-13), 7.38 y 7.47 (m, 3H, H-5,

H-6 y H-14), 7.65 (d, 1H, H-7), 7.95 (d, 1H, H-4), 8.16 (d, 1H, H-11), 10.95 (s, 1H,

H-3), 11.58 (s, 1H, H-1); 13

C-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 184.24 (C-9),

31.90 (C-8), 110.55 (C-14), 119.21 (C-12), 120.11 (C-4), 122.03 (C-11), 124.48 (C-

13), 125.41 (C-7), 126.89 (C-5), 127.92 (C-6), 103.27 (C-10), 113.78 (C-8a),

120.63 (C-10a), 137.75 (C-14a), 141.36 (C-7a), 144.00 (C-3a), 151.85 (C-1a),

159.20 (C-3). MS: (70 eV) m/z (%) = 272 (14) [M]+, 69 (100), 41 (39), 81 (47), 144

(17); C18H12N2O.

5.3.5.5 Intento de ciclación de la propionamida (82) vía Radicales iminilo


prepara una solución (280 mg, 0.62 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En

otro balón una solución 0.1 M de TBTH (1.2 equivalentes) y AIBN (0.5

equivalentes). La primera solución se coloca en agitación y calentamiento hasta

alcanzar el reflujo (118oC) bajo atmosfera de argón, luego de alcanzar la

temperatura de reflujo se agrega la solución de TBTH y AIBN, luego de 2 h de

iniciada la reacción se toma un placa (cloroformo) se evidencia la presencia de 2

manchas y la presencia del precursor en una gran proporción, se dejó la reacción

por 6 h más y no se notó un cambio notable en la proporción de las manchas, por

esto se decidió agregarle más TBTH y AIBN (la mitad de la cantidad inicial), con

esto se dejó la reacción por 24 h pero aún así no se observó la desaparición del

precursor por lo que se detuvo la reacción. La mezcla de reacción se rotoevaporó y

el crudo se lavó dos veces con una solución de KF al 10% con el fin de eliminar los

residuos de estaño. Posteriormente se sometió el crudo resultante a separación

por CC, en este caso se uso silica fina (230-400 mesh) como fase estacionaria y

cloroformo como fase eluente. Luego de analizar uno de los productos de esta

reacción se determinó que correspondía al producto 89: aceite amarillento,

rendimiento de 7%. IR (película líquida) cm-1: 3359 (NH) solapado con la vibración

de tensión del enlace (CH, aromático), 2962 (CH, alifático), 2226 (CN), 1692(CO).

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 1.33 (s, 9H, H-7), 2.66 (t, 2H, H-11) 3.21 (t,

2H, H-10), 6.56 (s, 1H, H-4), 7.31 y 7.45 (m, 6H) 7.48 y 7.54 (m, 3H), 7.60 (d, 1H).

13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 29.87 (C-11), 30.29 (C, t-but), 32.43 (Cq, t-

but), 37.27 (C-10) 95.58 (C-4), 141.11 (C-12), 162.49 (C-3), 164.92 (C-9), 118.89,

108

124.79, 127.18, 129.79, 129.81, 132.90, 133.13, 138.57, 138.05, 134.93. MS: (70

eV) m/z (%) = 372 (74.5), [M]+, 215 (100), 173 (98.4), 200 (83.7), 357 (39.4), 130

(37.1); C23H24N4O.

5.3.5.6 Intento de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo

(84) vía Radicales iminilo


prepara una solución (172 mg, 0.55 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En

otro balón una solución 0.1 M de TTMS (1.5 equivalentes) y DLP (2.0

equivalentes). La primera solución se coloca en agitación y calentamiento hasta

alcanzar el reflujo (118oC) bajo atmosfera de argón, luego de alcanzar la

temperatura de reflujo se agrega la solución de TTMS y DLP, luego de 3 h de

iniciada la reacción se toma un placa (acetato de etilo/hexano; 30%) y se evidencia

la presencia de 2 manchas y la desaparición del precursor. Se detiene la reacción

y se deja enfriar, el crudo se concentra por rotoevaporacion, este se separa por CC

con una mezcla (acetato de etilo/hexano; 10%) como eluente. De aquí se logró

separar un producto aceitoso amarillento con un rendimiento del 34%

correspondiente al producto 95. IR (película líquida) cm-1: 3063 y 3030 (CH,

aromático), 2927 y 2654 (CH, alifático), 2223 (CN), 1686 (C=O). 1H-RMN (CDCl3,

400 MHz): δ (ppm): 3.29 (t, 2H, H-3), 3.38 (t, 2H, H-2), 7.29 (m, 2H, H-6 y H-7),

7.44-7.50 (m, 3H, Hm y H-5), 7.55 (t, 1H, Hp), 7.62 (d, 1H, H-8), 7.95 (d, 2H, Ho).

13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 198.02 (C, CO), 39.06 (C-2), 28.77 (C-3),

126.80 (C-7), 133.24 (Cp), 128.02 (C-6), 128.63 (Cm), 112.32 (C-9), 132.89 (C-8),

128.02 (Co), 136.46 (Ci) 135.06 (C-5), 118.64 (C-10), 145.24 (C-4). MS: (70 eV)

m/z (%) = 235 (5.2) [M]+, 105 (100), 130 (39), 77 (45), 51 (12); C16H13NO.

109

6. CONCLUSIONES

Se sintetizó el propionitrilo (81) como precursor de radicales, a partir de

indol por medio de la C-cianoacetilación, condensación tipo Knoevenagel

con o-bromobenzaldehído y reducción del doble enlace carbono-carbono.

La cianoacetilación del pirazol 74 usando ácido cianoacético y anhídrido

acético conduce al producto N-cianoacetilado; sin embargo se sintetizó la

propionamida (82) como precursor de radicales luego de su condensación

tipo Knoevenagel y posterior reducción del doble enlace carbono-carbono.

La reducción selectiva de dobles enlaces carbono-carbono usando

borohidruro de sodio en metanol a reflujo como agente reductor resultó

eficiente para sistemas α,β-insaturados con grupos carbonilos o amidos.

Se examinaron las condiciones de ciclación en cadena vía radicales de los

precursores (82 y 84) con el objetivo de obtener sistemas heterocíclicos

fusionados, pero sus reacciones no resultaron eficientes y sólo se pudo

aislar el producto transpuesto.

La ciclación vía radical del precursor (81) promovida por DLP y TTMS

permitió obtener el producto biciclado 85 (27%), además se detectó la

presencia del producto de la doble ciclación 85A (3%), con transposic ión de

un átomo de hidrógeno con respecto al 85, también se obtuvo el producto

de la reducción del radical arilo 87 (5%).

Se realizó un anális is detallado de todos productos obtenidos haciendo uso

de diversos medios espectroscópicos como I.R, RMN-unidimensional (1H,

13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y espectrometría

de masas.

110

7. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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115

ANEXOS

5.0 4.5 4.0 3.5ppm

3.5

4.0

4.5

5.0

ppm

12 11 10 9ppm

8.5

9.0

9.5

10.0

10.5

11.0

11.5

12.0

12.5

ppm

8.0 7.5ppm

7.0

7.5

8.0

ppm

Anexo 1. Espectro del experimento COSY del compuesto 81

H-1

H-4Hp, H-5 y H-7

H-9 H-11

H-2

116

5.0 4.5 4.0 3.5ppm

35

36

37

38

39

40

41

pp

m

8.6 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

110

115

120

125

130

135

140

pp

m

Anexo 2. Espectro del experimento HSQC del compuesto 81

H-2H-4

Hm'

Ho y H-6Hm

Hp, H-5 y H-7

C-6

C-4

Cm'

C-2

C-9

H-9 H-11

C-11

Co

Cm

C-7

C-5

Cp

117

3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2ppm

3.1

3.2

3.3

3.4

3.5

3.6

3.7

3.8

3.9

4.0

pp

m

H10H12b

H12a

H12a

H12b

H10

Anexo 3. Espectro del experimento COSY del compuesto 82

118

6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5ppm

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

pp

m

7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

pp

m

Anexo 4. Espectro del experimento HSQC del compuesto 82

H-7

C-7

C-12

C-10

C-4

H-17

H-4

C-18

H-18Hm

Cm

Co

C-17

C-16Cp

C-15

ciclaciÓn vÍa radicales arilo e iminilo de...

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