米国と欧州におけるich q3dの現在の実施状況業界の視点...the information...

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米国と欧州におけるICH Q3Dの現在の実施状況-業界の視点 -

デイビッド R. ショーネッカーColorcon グローバルレギュラトリー部部長

IPEC-アメリカサイエンス＆レギュラトリーポリシー副委員長

Email: [email protected]

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What is it? – ICH Q3D and USP <232> & <233>

■ICH Q3D

➢ 医薬品メーカーの必要要件：

− 医薬品中に存在する潜在的な元素不純物のリスクアセスメントが必要。

− 医薬品に要求されるPDE準拠。

■USP<232>&<233>

➢ <232> 製剤中の元素状不純物量の限度を規定。

➢ <233> 元素不純物レベルの評価のための2つの分析手順の説明

− また、この章では、許容可能な代替手順の基準も説明している。

元素不純物の潜在的な起源：

原薬、添加剤、製造装置＆容器施栓系。

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■適用範囲:

➢ ICH Q3D: 新製剤及び既存の原薬を含有する新製剤。

➢ USP : すべての製剤。

◼ 明確に適用するとしていない範囲:

➢ ICH Q3D –成分、即ち、原薬／添加剤

➢ USP –添加剤及び原薬 (各条で規定されているものを除く)

可能な限り、試験するのではなく、リスクアセスメントの使用を強調している

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ICH Q3D （R1) ：カドミウム吸入剤中のPED値の改訂

ガイドラインの内容要約

⚫改訂したPDE値は米国労働省労働安全衛生局（OSHA)の許容暴露限界5㎎/m3をもとにしている。

⚫ PDE値の計算は以下のとおり：

For continuous dosing = 5 μg/ m3 x 8 hr/d x 5 d/wk = 1.19 μg/m3 = 0.00119 μg/L

24 hr/d x 7 d/wk 1000 L/m3

Daily dose = 0.00119 μg/L x 28800 L = 0.685 μg/kg

50 kg

PDE = 0.685 μg/kg x 50 kg / 1 x 10 x 1 x 1 x 1 = 3.43 μg/day

最近のICHの活動

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結論⚫吸入ルートでのカドミウムのPDE値 (2 mg/day) は計算ミスにより間違っていた。

⚫ EWG は関連データを再評価し、変更因子アプローチが改訂PDE値の決定において適切であると結論した。

⚫改訂PDEは 3 mg/dayとした。

International Council for Harmonisation of Technical Requirements

for Pharmaceuticals for Human Use

ICH Q3D （R1) ：カドミウム吸入剤中のPED値の改訂


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•ICH Q3D EWG は局所投与製剤の定義が現在時点で明確でないので、この投与剤形のための適当なアプローチを開発部中である。

•ドラフトガイドラインは2018年後半に期待される。

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■ キーポイントー PDEの要件は、製剤自体にのみ適用される!!

コンプライアンスに対する責任は、医薬品製造業者に完全に委ね

られる。

■ 添加剤のサプライヤーは、添加剤中の元素不純物について分かっていることと、分かっていないことを共有すること以外は、コンプライアンス要件はない。ー非常にわずかである。

■ 添加剤の多くは主として他のマーケット向けに製造されていること、また患者へのリスクは成分ではなく、製剤からであるので、このような考え方は妥当である。

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医薬品添加剤産業 – 薬とは異なる!

医薬品添加剤供給業者の大半は

化学工業の子会社である

➢食品、飲料、工業品および化粧品を対象とした製品。.

➢添加剤は主生産量のほんの一部ービジネスの0.1％未満の場合もある。

➢ 添加剤の使用に関連した高度化したR&Dの多様化

➢ 規格 – 主要なマーケット（通常、医薬品ではない) によって決定される。

➢ グローバルマーケットと製造拠点

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添加剤産業とは?

多様な材料ベース

➢ 化学合成(ポリマー混合物、セルロース誘導体 – しばしば低分子物質より低く規定された物質)

➢ 鉱物の採掘➢ 植物の収穫物➢ 配合製品➢ バイオテクノロジー & 醗酵➢ 遺伝子組み換え➢ 動物の副産物

添加剤は、農場または自然環境からもたらされ、処理され、

添加剤として包装されるものもある。

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添加剤の現実

典型的な採掘ピット作業

Talc extraction in TrimounsTalc Mine, Midi-Pyrenees,

FranceKaolin mine near Kaznejov, Czech Republic

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酸化鉄 –

金属スクラップから酸化タンク

酸化鉄製造用の原料

添加剤の現実

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結晶セルロース、セルロース誘導体等のためのセルロース原料

昆布科の海藻 – アルギン酸ナトリウムの製造に使用される

添加剤の現実

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Risk Assessment – Scope of ICH Q3D

■ リスクアセスメントへのICH Q3Dのアプローチ

• ICH Q3D は製剤中の元素不純物を特定し、評価するためのサイエンスとリスクに基

づいた評価プロセスを規定し、またその限度を管理することを規定している。

• 製剤中に混入する可能性がある元素不純物の既知及び潜在的な混入源を明確にする。

• 実際の或いは予測される不純物のレベルを決定し、設定されたPDEと比較することに

よって、製剤中の特定の元素不純物の存在を評価する。

• リスクアセスメントの結果をまとめて、文書化する。プロセスに組み込まれた管理が十分であるかどうかを確認する、或いは、製剤中の元素の不純物を制限するために考

慮すべき追加の管理を特定する。


リスクアセスメント

■ リスクプロセス – 一般原則

▪ ICH Q3D では以下の３つのステッププロセスを推奨している：

• （元素不純物の混入源を）明確にする

• （実測値／予測値とPDE値の比較により）評価する

• （リスクアセスメントの結果を）概括し、文書化する。（工程に組み込まれた）管理を確認する

■ 製剤構成成分アプローチ

一連の実際のリスクアセスメントを通じて、各段階への異なるアプローチを検討する

− ICH Q3D オプション 1, 2A 及び 2B.

− 医薬品の各成分（API、添加剤、容器密栓系）からの潜在的な元素不純物を評価する。

− 元素不純物の潜在的な混入源について各成分を評価する。

− 既知または可能性のある元素不純物を特定する。

− 最終製剤中の水準（最大一日摂取量）への各成分の寄与或いは、元素不純物の供給源を決定する。

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リスクアセスメント

■最終製品の分析

▪ ICH オプション 3.

▪製剤中に混入する可能性のある元素不純物を評価

−混入の可能性のある元素不純物とその起源（API、添加剤、閉鎖包装系）を特定する。

−最初に最終製剤中の元素不純物を分析する。

−最終製剤中の元素不純物を常に試験するかどうかを決定する。


ライフサイクルマネジメント

Initial

Elemental

Impurities

Risk

Assessment

completed

An understanding of how changes in the product/process and/or components may impact the

Elemental Impurity risk assessment and the need for a control strategy on the drug product.


添加剤中の元素不純物の潜在的なリスク

添加剤中の

元素不純物

採鉱物(e.g. Talc)

金属触媒使用の合成物(e.g. mannitol)

植物由来品

(e.g. cellulose derivatives)

動物由来品

e.g. lactose & gelatin)

金属触媒を使用しない合成物(e.g. colloidal SiO2)

元素不純物の原因となる潜在的リスクの増大

今、どんなデータがあるのか？


Unknowns - FDA ラボによる分析

Q1 2012

IPEC –Americasの法律

事務所が添加剤サンプルを集めて、ブラインド化して分析のためにFDAラボへ提出。

Q2-Q4 2012

FDAはICM-MS

を使ってサンプルを分析

Q1 2013

法律事務所はブラインドを外して分析結果をサンプル提供各社に送付。

Q1 2013

追加サンプルをFDAへ送付

2014

試験終了 –

各社はFDAの結

果と自社の結果を評価

FDA & IPEC は2015

年秋にデータを雑誌に投稿

IPEC アメリカはブラインドサンプルをFDAラボで分析することを依頼


LHASA データベース

■データベースの開発:

• 添加剤に関する必要最小限のデータを集めるためにEI Pharma Consortium（元素不純物製薬連合）により作成されたデータベース。

• リスクアセスメントの補助と添加剤リスクの全般的な理解。

• 一般的な添加剤のリスクを低減するための重要な知見を公表する趣旨。

• 現在の会員は主にLhasaと協力している大手製薬会社である。

• コンタクト先: Crina Heghes ([email protected])

■適切な公開データの使用ーデータは盲検化されているため、このデータから実際に製剤に使用するグレードと供給業者に科学的に妥当な橋渡しを確立することが重要である。ー個別の製剤のリスクアセスメントにおいて、そのデータを単純に使用することは出来ない!

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mailto:[email protected]


利用可能なデータの問題

■文献（FDAの調査報告など）や共有報告の情報（Lhasaのような）から得られるデータは一般的であり、特定の医薬品製剤に使用されている添加剤の実際のグレードや供給業者を特定するものではない!

■この情報は、医薬品に使用する添加剤中にどんな元素不純物が存在するのかを知るのに役立つかもしれないが、そのデータが使用する添加剤グレードに特異的かどうかわからないので、このデータは製剤中の成分のリスクアセスメントに使用することはかなり不適当である！

■ユーザーは、リスクアセスメントを適切に行うために、依然として使用するグレードの適切な試験を行うか、サプライヤー固有の情報を入手しなければならない。

■FDAの調査報告に含まれている添加剤の供給者は、ブラインドエキササイズ（盲検試験）終了後、各供給者のサンプルの結果が提供された。したがって、彼らは供給するグレードに存在しているかもしれない元素不純物に関する良い情報を持っている。

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サプライヤーの情報 (原薬及び添加剤)

◼一部の添加剤サプライヤーはこの取り組みに完全に取り組んで知る、一方で他のサプライヤーは全く取り組んでいない。

◼これは、添加剤の医薬品用途がビジネスの大きな割合を占めているかどうかに依存する - ビジネス上のポテンシャルが決定を左右し、規制要件ではない。

◼ほとんどのサプライヤは、以前に公定書の各条に掲載されていたか、或いは通常試験している別のマーケット（すなわち、食品、エレクトロニクス、産業）で関心のある元素についてのみ元素不純物の情報を持っている。

◼ほとんどのサプライヤーは、ICH Q3D / USP <232> <233>による元素不純物の追加のルーティン試験を計画しておらず、また、どのような新しい規格にも同意するつもりはない -いくつかの例外があるかもしれない。

◼一部のサプライヤーは、製品中の潜在的な元素不純物に関する知見を高めるために、限られた数のバッチでいくつかの計画的な試験を行い、それで、サプライヤーからの顧客へのリスクアセスメント支援を提供することができる。

➢提供される情報のレベルは、通常、サプライヤー間でかなり異なる。

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様々なタイプの添加剤中の元素不純物レベルを本当に予測できるだろうか？

時には……..しかし、常には出来ない!


添加剤原料からの元素不純物含有量

•植物由来添加剤− 土壌で成長 (e.g. セルロース誘導体)

− 海洋から収穫 (e.g. アルギン酸類, カラギーナン)

•合成添加剤− 合成プロセスを通して石油から得られる –金属触媒を使用するものもある (e.g. ポビドン、PEG、シリコン類)

•鉱物系添加剤− 鉱山からの鉱石 (e.g. 酸化チタン)

金属含量はしばしば固有のものであり（原料由来）、“簡単には”減らしたり、取り除くことができない。

Excursion Potential

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エクスカーション（規定外変動） – 潜在的な通常変動

■多くの金属不純物は、採掘された添加剤中に自然に存在し（例えば、鉛）、更なる処理をすることができない；したがって、存在する実際のレベルを理解することが重要である。

• 通常の変動は原料ソースで起こるエクスカーションから、見込まれる。 –予測することができない

継続トレンド分析は特定の元素に対してエクスカーションの可能性を有する物質の添加剤製造業者及びユーザーによって行われる必要がある。様々な方法を用いることができる。

エクスカーションは、プロセスの能力に応じて、天然由来の任意の添加剤に発生する可能性がある。

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元素不純物量予測の可能性

■植物由来添加剤− 原料の変動と処理のレベルの理解に応じて、ワーストケースの予測を行うことができる。

− 恐らく、正確な予測のためには、かなりの試験結果の履歴が必要であるー3～6バッチ以上!

■合成添加剤− 工程の能力に依存する –最も予測がしやすい

■鉱物系添加剤− かなりの処理がなされない限り、正確に予測することはできない。

− ワーストケースのほぼ正確なアイデアのためには何年間かのデータが必要 – 3～6バッチ以上!

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公定書要件 – USP と PhEur

■元素不純物要件は2018年1月1日以降、USPとPhEurではオフィシャルとなっている。

■これは、米国と欧州において新薬と既存薬の両方に適用されている。

■米国と欧州のすべての医薬品製剤は現在、PDEの要件を遵守する必要がある。

■科学的に正当化されたリスクアセスメントが実施されている場合は、ルーチンテストは不要である。

■ しかしながら、原材料についての情報及び処方中の原材料の量がどれくらいかによって

は、適切なリスクアセスメントを行うためにユーザーによるいくつかの試験が必要な場合があるー API或いは添加剤が最終医薬品製剤のかなり大きな割合を占める場合や使用す

る添加剤による重大なリスクがある場合には、通常のサプライヤー情報だけでは十分ではないかもしれない。

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USP各条における特定の金属試験

NOTE: 限度試験と元素特定の章へのレファレンスは、約１０００のモノグラフに収載されている。

■ USP はStimuli Articleに：USP-NFにおける元素ー特定の章の将来を発表した.

▪ 個々の元素（ヒ素<211>、鉛<251>、セレン<291>、水銀<261>など）の分析に関する特定の情報を提供するUSPの章の将来はどうなるのか?

▪ 特定の元素の限度試験を有するUSPモノグラフや、それぞれの元素-特定の方法の章の参照はどうなるのか？

▪ <232>で定められた限度値と異なる特定の元素の限度値を含むUSPモノグラフはどうなるのか？

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モノグラフ中の特定金属試験業界の支援

■ IPEC-Americasは、特定の金属を含むモノグラフの優先リストの作成でUSPを手助けした。

■ IPEC-Americasは、モノグラフ中の特定の金属について、過去のデータ/情報をUSPに直接提供するよう業界に要請した。

■ USPは、歴史および文献のデータ/情報を評価し、モノグラフに変更が必要かどうか、或いは特定の元素を削除できるかどうかを決定する - モノグラフの近代

■ 変更が必要な場合は、通常のUSP薬局フォーラム（PF）のプロセスで進める。

◼ また、ヨーロッパ薬局方では、モノグラフ中の特定の元素に取り組んでいるが、別の方法で作業をしている！彼らは特定の採鉱した添加剤（タルク等）を除いてICH Q３Dによって医薬品製剤でカバーされる元素のためのすべての要件を削除するつもりである。

➢この調和問題でUSPとJPがリードできないだろうか。

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Americas website to assist

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http://ipecamericas.org/system/files/IPEC_Elemental_Impurities_template_ICH_Step_2b_FiNAL.docx

http://ipecamericas.org/system/files/Cover_letter_elemental_impurities_template_FINAL.doc


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