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Centro de Investigación Biomédica en Red:Enfermedades Hepáticasy Digestivas

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4. Presentación

8. Plataformas y recursos comunes

Plataformas de genómica, proteómica, metabolómica

y silenciamiento génico

Biobanco

Plataforma de bioinformática

Índice

16. Plan de formación

140. El CIBERehd en síntesis

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128. Memoria económicae informe de auditoría

114.Publicaciones del CIBERehddurante 2007

18. Actividad de los grupos de investigación

20. Hipertensión portal y mecanismos de transición a cirrosis

38. Virus de la hepatitis

54. Colestasis y trastornos metabólicos

70. Inmunología y trasplante hepático

82. Cáncer hepático y digestivo

94. Inflamación gastrointestinal y motilidad

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Es para mí motivo de orgullo poder escribir esta presentación de la primera memoria de

actividades científicas del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas

y Digestivas (CIBERehd). Ha sido una muy grata experiencia poner en marcha, en noviembre de

2006, este proyecto del Instituto de Salud Carlos III, que ha supuesto y supone aun un reto

profesional de primer orden.

Quiero empezar destacando, en primer lugar, la contratación de personal por el CIBERehd

(alrededor de 150 contratos) en su mayoría en la categoría de doctores y, en segundo lugar, los

resultados del trabajo de los 48 grupos de investigación que forman parte de CIBERehd. Este

primer año hemos publicado 178 artículos originales en revistas internacionales del primer cuartil,

que incluyen las publicaciones más prestigiosas en los campos de la hepatología,

gastroenterología, bioquímica y medicina interna, 44 de ellos fruto de la colaboración entre

grupos del CIBERehd. El factor de impacto total alcanza la cifra de 1.128 puntos, lo que representa

un factor de impacto medio por artículo de 6,34. Creo que son datos objetivos que permiten ser

muy optimistas de cara al futuro. El reto es ahora mejorarlos y sobre todo conseguir un porcentaje

cada vez mayor de trabajos realizados de forma colaborativa entre dos o más grupos del

CIBERehd.

Presentación

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Quiero aprovechar la ocasión para recordar que las enfermedades hepáticas y digestivas

representan un área de especial relevancia, tanto clínica como en investigación, debido a que son

muy frecuentes en España y conllevan un elevado coste socioeconómico. Así, la cirrosis representa

la quinta causa de muerte en el adulto y los cánceres hepáticos y digestivos son los más

frecuentes. Más del 3% de la población española está infectada crónicamente por el virus de la

hepatitis C o B; el 60% consume alcohol habitualmente (y el 4% de forma muy excesiva); y va enaumento la esteatohepatitis no alcohólica, que afecta a más del 20% de la población, en un

contexto en que el 36% presenta sobrepeso y el 13% obesidad.

Los objetivos del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas son los siguientes: primero,

fomentar la investigación de excelencia en enfermedades hepáticas y digestivas, en un contexto

internacional, potenciando la interacción entre los mejores grupos españoles; segundo, orientarse

preferentemente a la investigación traslacional, favoreciendo la obtención de resultados

transferibles a la práctica clínica y a aplicaciones biotecnológicas; tercero, actuar como agente

movilizador y dinamizador en el ámbito nacional, y finalmente ser un referente en la cooperación

internacional.

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La actividad científica del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas se realiza

principalmente en sus áreas de investigación y acciones estratégicas, y se complementa con el

Plan de formación/docencia, las plataformas y recursos comunes y el programa extramural.

El CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas se estructura en seis grandes áreas de

investigación:

1. Hipertensión portal y mecanismos de transición a cirrosis2. Virus de la hepatitis





Las acciones estratégicas (con una partida de 980.000 euros en el año 2007) van dirigidas a

favorecer la integración de los distintos grupos en el proyecto científico del CIBERehd –incluyendo

acciones para incentivar la investigación de calidad en campos estratégicos relevantes con una

orientación transversal–, implementar programas de apoyo a investigadores jóvenes y grupos

emergentes y promover proyectos cooperativos del CIBERehd, muy especialmente los

financiados por la UE y similares.

El CIBERehd se está dotando de plataformas tecnológicas y recursos comunes, como una

Plataforma de genómica, proteómica, metabolómica y silenciamiento génico, para la cualestamos aprovechando la oportunidad que ofrece que el CICbioGUNE sea parte integrante del

CIBERehd, centralizando allí estas plataformas tecnológicas clave para una investigación

competitiva, mediante la potenciación y la ampliación de los servicios ya existentes.

Como novedad de finales de este año 2007, el CIBERehd dispone ya de un Biobanco moderno, en

el que se van a conservar muestras de pacientes bien fenotipados, crioconservadas en sistemas

robotizados y con posibilidad de inmortalizar material genético de dichos pacientes. Este

Biobanco se ubica en el entorno del Hospital Clínic y el IDIBAPS, siguiendo el mismo esquema

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P R E S E N T A C I Ó N

organizativo y plan funcional del Biobanco de enfermedades metabólicas establecido en

colaboración con la Fundación Genoma Humano y el CIBER de Diabetes y Enfermedades

Metabólicas Asociadas. Finalmente, tenemos el proyecto de establecer una Unidad

Biotecnológica dirigida al desarrollo de aplicaciones prácticas en el campo del diagnóstico y

tratamiento de las enfermedades hepáticas y digestivas y otra para el Desarrollo de nuevos

métodos de imagen y diagnóstico no invasivo.

Todavía queda mucho trabajo por hacer para consolidar el concepto de centro virtual que estamosponiendo en marcha. Este primer año –que podríamos denominar de rodaje– ha sido una prueba

de esfuerzo que considero que todos hemos superado. Espero tener ocasión, el año que viene, de

poder hablar de nuevos proyectos y de ir confirmando la consolidación de la red, que estamos

empezando a establecer como referente nacional e internacional en nuestras especialidades.

Muchas gracias a todos y todas los que trabajáis en este nuevo entorno científico que representa

el CIBERehd por hacerlo posible con vuestro esfuerzo diario, así como a las instituciones por su

inestimable apoyo y colaboración

Dr. Jaume Bosch

Director científico del CIBERehd

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Plataformas

y recursos comunes

Plataformas de genómica, proteómica,metabolómica y silenciamiento génico

Biobanco

Plataforma de bioinformática

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La palabra “biogune” significa el lugar de las

biociencias, y esto es CICbioGUNE

(www.cicbiogune.es): un lugar capaz de atraer

investigadores de talento de todo el mundo y que,

mediante el establecimiento de colaboraciones con

otras instituciones científicas, se ha consolidadocomo centro de investigación de excelencia en

biomedicina. Consecuentemente con esta visión, en

2007 CICbioGUNE y CIBERehd firmaron un convenio

de colaboración que permite a los investigadores de

esta red el acceso a las plataformas tecnológicas de

CICbioGUNE (genómica, proteómica, metabolómica y

silenciamiento génico).

Plataforma de genómica

La Plataforma de genómica ofrece muestras de controles y

enfermos compiladas en el Banco de DNA dirigido por la

Fundación Vasca de Innovación e Investigación Sanitarias.

En la plataforma se han puesto a punto las siguientes

tecnologías de alto rendimiento como una de lasrespuestas a las necesidades actuales de la investigación

biomédica:

- Técnicas de alto rendimiento de genotipado y expresión

de Illumina Inc.: el sistema BeadStation 500GX

Genotyping permite la caracterización de SNP (single

nucleotide polymorphisms) bien con paneles a la carta de

entre 96 hasta 60.000 SNP, o con alguno de los sets

estándar de entre 300.000 hasta un millón de SNP

diseñados para el rastreo de genomas completos (Whole

Genome Genotyping System). El mismo equipo

permite el análisis de niveles de expresión de múltiplesmRNA con una alta resolución, incluso a partir de tejidos

parafinados.

- Analizador de genomas (Genome Analyser) de SOLEXA-

Illumina Inc.: en este equipo, hasta ahora, se ha puesto a

punto la tecnología de resecuenciación de grandes regiones

cromosómicas. La versatilidad de este equipo permitirá el

estudio de interacciones proteína-DNA, obtener perfiles de

expresión génica al tiempo que se conoce la secuencia

exacta de los mRNA, dilucidar la secuencia de las regiones

del DNA que estén metiladas, definir perfiles de miRNA y

small-RNA, y en breve se realizará una actualización del

equipo que permitirá la secuenciación de genomas de novo.

Plataformas de genómica,proteómica, metabolómicay silenciamiento génico

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P L A T A F O R M

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Plataforma de silenciamiento génico

El objetivo principal de esta plataforma es poner a

punto y proporcionar la tecnología y el conocimiento

del RNAi (RNA de interferencia). Se facilita el

silenciamiento, in vitro e in vivo, tanto de genes

concretos individuales o en grupos (sublibrerías defamilias génicas) para discernir su función, como a

gran escala, lo que permite aislar nuevos genes

implicados en procesos biológicos determinados. La

plataforma dispone de una librería retroviral de

shRNAmir que cubre el genoma humano (Open

Biosystems), otra de dsRNA dirigida contra el

genoma de Drosophila y prevé adquirir una librería de

ratón. Los protocolos se adaptan a las necesidades

del usuario en cuanto a los modelos celulares y tipos

de ensayo: células primarias o tumorales

establecidas en cultivo y líneas celulares deDrosophila a fin de analizar el desarrollo y

mantenimiento de células madre, la invasión

tumoral, la adhesión celular, la angiogénesis… La

plataforma está dotada de un sistema automatizado

para el manejo de líquidos (Sciclone ALH3000), un

brazo robotizado (TwisterII) y sistemas periféricos:

incubador de CO2 (Cytomat 2C), lector de placas para

absorbancia, fluoro y luminometría (Synergy HT),

microscopio automatizado (ImageXpress que incluye

la base de datos MDCShare)… Todos estos equipos

garantizan la flexibilidad de la plataforma y están

integrados por el programa iLINKpro. La plataforma

también proporciona la metodología informática

necesaria para el manejo de los datos.

Plataforma de proteómica

Permite identificar y analizar proteínas mediante

espectrometría de masas con el siguiente equipamiento:

- MALDI TOF/TOF: El Autoflex TOFTOF smartbeam

(Bruker) permite identificar proteínas mediante la técnica

conocida como “huella peptídica” y fragmentar lospéptidos seleccionados. Con ello se puede obtener

información de la secuencia del péptido seleccionado y la

identificación de la proteína en cuestión es más fiable.

- Equipo de nano-cromatografía líquida (nano acquity)

acoplado on line al espectrómetro de masas híbrido

cuádrupolo tiempo de vuelo, Q-TOF Premier

(Waters/Micromass).

- Equipo de nano-cromatografía líquida (Agilent 1200)

acoplado on line al espectrómetro de masas híbrido LTQ-

Orbitrap (Thermo-Fisher).

Todos los equipos necesarios para realizar análisis

proteómicos diferenciales en geles bidimensionales DIGE

(diferential in gel electrophoresis).

Plataforma de metabolómica

El equipamiento que se utiliza es un sistema de

cromatografía líquida UPLC Waters Acquity acoplado a un

espectrómetro de masas de tiempo de vuelo LCT-Premier

(Waters/Micromass) con el objetivo de detectar cambios

metabólicos y marcadores de diagnóstico y tratamiento de

una enfermedad dada; identificar marcadores de toxicidad

para el seguimiento de fármacos, y aplicar en la

investigación básica la caracterización de nuevos modelos

animales y celulares.

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La creciente demanda de muestras biológicas

estandarizadas y de calidad contrastada para investigación

biomédica, por un lado, y la reciente aprobación de la Ley

de investigación biomédica y la estricta legislación vigente

en materia de protección de datos de carácter personal

(LOPD), por otro, han hecho necesaria la creación de

infraestructuras científico-tecnológicas que, bajo el

epígrafe de biobanco, dan servicio a los investigadores.

Precisamente, la Ley de investigación biomédica dedica a

los biobancos un título completo y los define como un

establecimiento, público o privado, sin finalidad de lucro,

que acoge una colección de muestras biológicas concebida

con finalidades diagnósticas o de investigación biomédica,

y organizado como una unidad técnica con criterios de

calidad, orden y destino.

La estructura del CIBERehd facilita la creación de esta

colección de muestras mediante la contribución de losdiversos grupos integrados, a la vez que pone este material

a su disposición para su uso en estudios aprobados por los

estamentos y comisiones pertinentes. Para dar este

servicio, la dirección del CIBERehd ha emprendido una

acción estratégica mediante un acuerdo con el Biobanco

del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i

Sunyer (IDIBAPS), para almacenar muestras de sangre,

ADN, suero, plasma, células inmortalizadas y tejidos de

pacientes con diversas enfermedades de interés para los

grupos integrados.

Biobanco

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Una de las colecciones más destacadas es la de

enfermedades inflamatorias intestinales, que bajo el

proyecto denominado ENEIDA ha recogido ya más de

2.000 muestras de ADN de pacientes con enfermedad de

Crohn o colitis ulcerosa, asociadas a una información

fenotípica completa. Otra colección para la que se ha

iniciado la recogida de muestras es la perteneciente al

grupo de oncología gastrointestinal, que reúne muestras

de ADN, suero y líneas inmortalizadas de linfocitos de

pacientes con cáncer de colon esporádico y familiar,

poliposis, síndrome de Lynch, cáncer de páncreas y

lesiones pancreáticas preneoplásicas, con un volumen

estimado de recogida de 400 muestras anuales. Se

cuenta ya con una colección de 300 muestras de ADN de

pacientes con colestasis crónicas y enfermedades

hepáticas autoinmunes, se ha iniciado la recogida de

muestras de pacientes con trasplante de hígado

–previéndose alcanzar a finales de 2008 el número de500 muestras–, y otras para estudios farmacogenéticos

de medicación inmunosupresora, con un volumen derecogida previsto de 200 muestras/año. Se iniciará

también durante el año 2008 la recogida de muestras de

pacientes con hepatitis C y de pacientes con

esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica

La finalidad de la acción estratégica del Biobanco

facilitado por CIBERehd es distribuir muestras a los

grupos de investigación interesados, para promover,

facilitar y desarrollar la investigación de excelencia en el

entorno científico de CIBERehd. Durante el año 2008 se

iniciarán los análisis de muestras de enfermedad

inflamatoria intestinal.

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La Plataforma de bioinformática se puso en marcha en

noviembre de 2007 y lleva a cabo las siguientes

actividades.

Soporte, desarrollo y aplicación de herramientas

bioinformáticas para el análisis de datos provenientes de

experimentoshigh-throughput

(principalmente

microarrays) con el objetivo principal de ayudar a

desarrollar kits de diagnóstico clínico. Estas herramientas

incluyen un adecuado control de calidad y procesado de

datos obtenidos, de manera que puedan ser interpretados

fácilmente por personal clínico.

En la actualidad se ha instalado un webserver con

aplicaciones destinadas a procesar datos provenientes de

microarray y datos de RQ-PCR de proyectos de colaboracion

con CIBERehd.

Algunas de las aplicaciones bioinformáticas son:

- AMARGE. Control de calidad, normalizacion de datos de

plataforma Affymetrix.

- PILLA. Control de calidad, normalizacion de datos de

plataforma Illumina.

- CTNORM. Normalización mediante media geométrica de

controles endógenos seleccionados y selección de

marcadores diagnósticos.

- SAMI. Análisis de significancia estadística en microarrays.

Asimismo, hay reponedores de ficheros accesibles por

internet para el intercambio de datos provenientes de

colaboraciones gracias a la instalación de la aplicación

PHPfileNavigator en el servidor.

Plataformade bioinformática

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P L A T A F O R M A S

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Colaboración, asesoria y consultoria bioinformática para

la planificación de los proyectos indicados. La Plataforma

de bioinformática lleva a cabo diversas colaboraciones con

grupos del CIBERehd, entre las que hay que destacar:

- Trasplante hepático (Dr. Alberto Sánchez-Fueyo).

Determinacion de genes capaces de predecir el estado de

tolerancia en trasplantados hepáticos.

- Gastroenterología (Dr. Julià Panes y Dra. Azucena Salas).

Análisis genómico y determinación de posibles genes

diagnósticos para los diferentes tipos de la enfermedad de

Crohn.

Producto de colaboraciones específicas con grupos

externos, están en trámites de publicación:

- Transcriptional regulation by Poly (ADP-ribose)

polymerase-1 during T cell activation. Luis Saenz, Juan J.

Lozano, Rut Valdor, Alberto Baroja-Mazo, Pablo Ramírez,

Pascual Parrilla, Pedro Aparicio, Lauro Sumoy, JoséYelamos. BMC genomics (en prensa).

- Gene expresion profiling distinguishes JAK2V617F-negative

from JAK2V617F-positive patients in essential

thrombocythemia. Eulàlia Puigdecanet, Blanca Espinet,

Juanjo Lozano, Lauro Sumoy, Beatriz Bellosillo, Leonor

Arenillas, Alberto Álvarez-Larrán, Francesc Solé, Sergi

Serrano, Carles Besses, Lourdes Florensa. Leukemia (en

prensa).

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El Plan de formación del CIBERehd se basa en estancias formativas en centros del consorcio, tipo

fellowship en investigación para posgraduados con la finalidad de efectuar el aprendizaje de

nuevas técnicas y fomentar el conocimiento y la colaboración entre los grupos. Con este mismo

fin se ha establecido el Programa de profesor visitante intramural. Otra acción importante del

Plan de formación es la financiación de estancias de corta duración (máximo 6-8 semanas) encentros nacionales o extranjeros para asisitir a cursos de formación, aprender una técnica

determinada o iniciar una línea de colaboración. También se prevé conceder ayudas específicas

para patrocinar cursos y reuniones de carácter formativo. Estas acciones se han ido

implementando progresivamente a lo largo del año.

Durante el año 2007 se han definido los procedimientos para acceder a las ayudas de formación,

entre las que se incluyen cursos de formación, estancias formativas en grupos pertenecientes al

CIBERehd y estancias de profesores visitantes. Se han financiado 11 asistencias a cursos de

formación nacionales, 11 asistencias a cursos de formación en el extranjero y dos estancias en

grupos del CIBERehd.

Plan de formación

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Programa de apoyo a investigadores principales jóvenes

y grupos emergentes

Una de las acciones estratégicas puestas en marcha durante 2007 ha sido el Programa de apoyo

a investigadores jóvenes, que consiste en asignar una financiación de 25.000 euros anualesdurante dos años a doctores pertenecientes a un grupo del CIBERehd que sean investigadores

principales de un proyecto oficial en activo y que tengan una edad inferior a 45 años.

La financiación está destinada a la contratación de un técnico y la adquisición de material como

ayuda para desarrollar una línea de investigación propia. La previsión inicial fue la concesión de 10

ayudas a investigadores que cumplieran los requisitos mencionados, con la única limitación de

conceder una ayuda por grupo para poder favorecer al máximo de

grupos. La acogida de la iniciativa ha sido muy buena, de manera

que se han concedido 20 ayudas (todas las solicitadas), sin que ello

condicione la concesión de nuevas ayudas en el año 2008.

Dr. Joan Caballeria

Coordinador de Docencia

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Hipertensión portal y mecanismos de transición a cirrosis

Virus de la hepatitis

Colestasis y trastornos metabólicos

Inmunología y trasplante hepático

Cáncer hepático y digestivo

Inflamación gastrointestinal y motilidad

Actividad de los grupos

de investigación

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El año 2007 ha sido especialmente fructífero en cuanto a los avances realizados en el ámbito de

la fisiopatología y terapéutica de la cirrosis y sus complicaciones.

Ha destacado el interés en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas capaces de modificar la

historia natural de la cirrosis, que actúen en la fibrogénesis hepática, la colateralización

portosistémica y la resistencia vascular intrahepática. Especialmente relevante ha sido el

descubrir que la activación del sistema calicreína-quinina mediante la infusión de bradicininaatenúa el daño hepatocelular y la fibrosis en un modelo experimental de cirrosis.

Junto a ello, trabajos efectuados por investigadores de esta área han permitido establecer la

relevancia que desempeña la angiogénesis en la patogenia de la colateralización portosistémica

y en la propia fibrogénesis hepática, ampliando las citadas dianas terapéuticas. Se ha constatado

el sinergismo del bloqueo conjunto de VEGF y PDGF, así como la eficacia de un inhibidor de la

tirosinquinasa, como el Sunitinib, para reducir la formación de colaterales portosistémicas, la

inflamación y la fibrosis hepáticas y la presión portal en modelos experimentales de hipertensiónportal y de cirrosis. La disfunción endotelial es un factor clave y susceptible de modulación en el

aumento de la resistencia vascular del hígado cirrótico, y su conocimiento es relevante para

diseñar nuevos tratamientos de la hipertensión portal. En este sentido, se ha demostrado la

contribución a la patogenia de la disfunción endotelial de un exceso de producción intrahepática

de prostanoides vasoconstrictores.

Además, se ha demostrado experimentalmente la capacidad de la Simvastatina para aumentar

la biodisponibilidad de óxido nítrico y la vasodilatación intrahepática en respuesta al flujo,

Área 1Hipertensión portal

y mecanismos de transicióna cirrosis

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aportando las bases para testar clínicamente dicho fármaco. El afán por encontrar nuevas dianas

terapéuticas ha llevado a demostrar la correlación existente entre la gravedad de la hepatitis

alcohólica y la sobreexpresión de genes implicados en la fibrogénesis, la respuesta inflamatoria y

el estrés oxidativo. Se ha profundizado en la importancia de la translocación de ADN bacteriano

para estimular una respuesta del sistema inmune inflamatorio a nivel sistémico en la cirrosis

avanzada, y estudios colaborativos en modelos experimentales de cirrosis han permitido

establecer el vínculo entre inflamación intestinal, TNFa y translocación bacteriana.

La investigación clínica en cirrosis, en gran medida gracias a estudios cooperativos, ha alcanzado

logros relevantes con relación a la eficacia de la profilaxis primaria de la peritonitis bacteriana

espontánea para prevenir el desarrollo de síndrome hepatorrenal y mejorar la supervivencia en la

cirrosis, al valor de la determinación del gradiente de presión venosa hepática para predecir la

descompensación clínica en pacientes con cirrosis compensada, la influencia de la circulación

colateral para modificar el incremento posprandial de la presión portal en la cirrosis y la relevancia

de la frecuencia crítica de parpadeo para el diagnóstico de la encefalopatía hepática mínima.

Las contribuciones en el área de la encefalopatía hepática se han extendido a reconocer la posible

implicación de lesiones reversibles de la sustancia blanca en el curso de la misma o en el deterioro

cognitivo después del trasplante hepático.

Dr. Agustín Albillos

Coordinador del Área

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Grupo de investigación

Hipertensión portal

Facultad de Medicinade la Universidad de Alcalá de Henares,Hospital Ramón y Cajal, Madrid

Líneas principales de investigación

Las líneas de investigación propias del grupo son las

siguientes:

- Hipertensión portal: optimización diagnóstica y

terapéutica en hipertensión portal y sus

complicaciones; desarrollo de alternativas terapéuticas

en hipertensión portal, y estudio de mecanismos

etiopatogénicos.

- Sistema inmune en la cirrosis: patogenia de la

activación del sistema inmune-inflamatorio en la

cirrosis y relevancia en la progresión del daño hepático

y en el desarrollo de complicaciones.

- Complicaciones de la cirrosis: relevancia de la

infección bacteriana en el desencadenamiento y

progresión del fracaso hepático agudo sobre crónico, y

patogenia de la infección bacteriana en la cirrosis.

Además, el grupo colabora regularmente con otrosintegrantes del CIBERehd en:

- Ensayos clínicos controlados y desarrollo de nuevas

terapias en hipertensión portal, con los grupos de los

hospitales Clínic de Barcelona, Gregorio Marañón y

Sant Pau.

- Patogenia e implicaciones de la translocación

bacteriana en la cirrosis, con el grupo del Hospital

General de Alicante.

Para llevar a cabo la investigación, el grupo utiliza

técnicas especiales:

- Citometría de separación celular para usos

preparatorios: citometría analítica de 4-16 colores.

- Aislamiento y cultivo de poblaciones de células

inmunitarias de hígado, intestino y órganos linfoides.

Áreas de expertise

- Evaluación de hemodinámica esplácnica y sistémica en

pacientes y modelos experimentales de cirrosis e

hipertensión portal.

- Estudio fenotípico y funcional de poblaciones y

subpoblaciones celulares del sistema inmune en

pacientes y modelos experimentales de cirrosis:

aislamiento y cultivo de células inmunitarias de sangreperiférica, intestino y órganos linfoides; citometría de

flujo cuantitativa multiparamétrica y separación celular;

expresión génica en poblaciones de interés, e

inmunofluorescencia y análisis de imagen.

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I R R O S I S

DoctoresMelchor Álvarez-Mon SotoAna Cano RuizAntonio Hera Martínez

Jorge Monserrat SanzAlberto Moreno CaparrósAlfredo Prieto MartínEduardo Reyes Martín

Personal contratadoLeticia Muñoz Zamarrón

Jefe de equipoAgustín Albillos Martínez

ColaboradorasRosario González AlonsoMónica Nieto GonzálezEva Sanz Merino

Becarias

María Úbeda CanteraMargaret Lario

Fondos públicos 100.796 €

Fondos privados 46.333 €

Total 147.129 €

PUBLICACIONES 2007 FINANCIACIÓN 2007

Nº publicaciones primer cuartil 2

IF primer cuartil 14,61

<< El grupo tiene gran experiencia en la investigación

clínica cooperativa en hipertensión portal, incluyendo

nuevos desarrollos farmacológicos, el estudio de la

activación del sistema inmune-inflamatorio y la relevancia

patogénica de la translocación bacteriana en pacientes y

modelos experimentales de cirrosis.>>

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ComplicacionesComplicaciones

de la cirrosisde la cirrosis

Hospital Clínic de Barcelona


El grupo tiene tres grandes objetivos generales:

- Investigar los mecanismos de inflamación,

fibrogénesis y disfunción endotelial que contribuyen al

desarrollo y progresión de la cirrosis hepática.

- Estudiar la patogenia y el tratamiento de las

complicaciones más frecuentes de la cirrosis hepática,

como la disfunción circulatoria, las alteraciones de la

función renal, las infecciones y las alteraciones

neuropsiquiátricas.

- Investigar la patogenia y tratamiento de la

disfunción aguda que ocurre en pacientes con

hepatopatías crónicas (acute-on-chronic).

Áreas de expertise

- Función fisiopatológica de la célula endotelial en las

enfermedades hepáticas.

- Caracterización de mediadores lipídicos de inflamación

derivados de las células de Kupffer.

- Investigaciones traslacionales con muestras hepáticas

de pacientes con hepatopatía crónica para estudios de

expresión génica.

- Estudios en modelos experimentales de lesión

hepática y en ratones modificados genéticamente.

- Patogenia, diagnóstico y tratamiento de la

insuficiencia hepática aguda en pacientes con cirrosis

hepática.

- Estudio de la fisiopatología y tratamiento de las

complicaciones de la función renal en pacientes con

cirrosis.

- Estudio de la fisiopatología de la encefalopatía

hepática en modelos animales y en clínica humana.

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I R R O S I S

Personal contratadoGuillermo Fernández VaroEsther Titos RodríguezLorenzo Azzalini

Jordi Ribera SabatéMarta Martín Mahí María Eugenia BaccaroMelissa Visser

Colaboradores Jordi Colmenero Arroyo Josefa Ros BuchacaMarta López Parra

Jefe de equipoVicente Arroyo Pérez

Doctores

Ramón Bataller Alberola Joan Clària Enrich Javier Fernández GómezPere Ginés GibertMónica GuevaraWladimiro Jiménez PovedanoManuel Morales Ruiz

BecariosMontse Moreno SánchezPedro Melgar LesmesVedrana ReichenbachAna González PérizRaquel Horrillo SauraMarcos Martínez ClementeMontserrat Pauta PuigAurora Loaeza del CastilloAndré NazarMarcella MarinelliEva Urtasun


Total 398.987 €


Nº publicaciones primer cuartil 15IF primer cuartil 114,289

<< Se ha realizado un estudio traslacional con muestras de

pacientes con hepatitis alcohólica que ha permitido laidentificación de nuevas dianas terapéuticas y otro estudio

que demuestra que la profilaxis de la peritonitis bacteriana

espontánea mejora la supervivencia en la cirrosis.>>

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Hemodinámica hepáticaHemodinámica hepática

Hospital General UniversitarioGregorio Marañón, Madrid


Las líneas de investigación del grupo son:

- Estudio de la fisiopatología de la hipertensión portal

en determinadas circunstancias clínicas.

- Caracterización hemodinámica y eficacia clínica de

diversos fármacos para el tratamiento de la


- Evaluación de la eficacia clínica del soporte hepático

artificial con diálisis de albúmina.

El grupo está desarrollando también trabajos

conjuntos con diversos grupos del CIBERehd (equipos

de los doctores Bosch, Albillos, Such y Romero).

Por otra parte, posee gran experiencia en la valoración

hemodinámica de pacientes con hipertensión portal,

pudiendo ejercer en este ámbito actividad docente

para otros grupos del CIBERehd.

Áreas de expertise

El grupo ha desarrollado su mayor actividad en el

campo de la hipertensión portal clínica y tiene amplia

experiencia en estudios clínicos en los diferentes

estadios del síndrome, así como en la valoración

hemodinámica de pacientes con hipertensión portal.

Asimismo, es uno de los grupos del país con másexperiencia en el tratamiento mediante soporte

hepático artificial con diálisis de albúmina y desarrolla

en este momento estudios clínicos multicéntricos y

estudios de corte fisiopatológico.

Además, tiene importante tradición en investigación

clínica en el campo del trasplante hepático.

Por último, existe una creciente línea de investigación

en colaboración con el Programa de Gastroenterología

en diversos proyectos que analizan la participación del

intestino delgado en pacientes con hipertensión portal.

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O R T A L

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I R R O S I S

DoctoresGerardo ClementeMagdalena SalcedoAna Matilla PeñaDiego RincónCristina RipollMaría Vega Catalina

Personal contratadoMarta Caño

Colaborador

Luis Menchén Viso

Jefe de equipoRafael Bañares

Becaria Judith Gómez



Total 67.000 €



<< Uno de los puntos de

mayor interés del grupo es la

amplia tradición de estudiosclínicos colaborativos, que se

verán reforzados tras la

consolidación de un

laboratorio propio en el

pabellón de Medicina

Experimental del centro,

dotado con fondos delCIBERehd, que pretende ser

esencial en su futuro

desarrollo investigador.>>

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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

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Hemodinámica hepáticaHemodinámica hepática

e hipertensión portale hipertensión portal



- Factores que regulan la microcirculación hepática en

condiciones normales y en la cirrosis mediante

estudios de perfusión en hígado aislado.

- Disfunción endotelial intrahepática en la cirrosis:

papel del estrés oxidativo.

- Regulación postranscripcional de la actividad de la

sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS) por

estatinas. Relevancia en el tratamiento de la


- Regulación de la transcripción de genes protectores

del endotelio sinusoidal en la cirrosis: papel del KLF-II.

- Regulación del desarrollo de circulación colateral y de

circulación hiperdinámica por factores angiogénicos en

modelos de hipertensión portal.

- ADN bacteriano, endotoxemia y alteracioneshemodinámicas en la cirrosis.

- Estudio no invasivo de la circulación hepática

mediante ecografía Doppler de reperfusión.

- Estudios clínicos de distribución aleatoria de nuevos

tratamientos para la hipertensión portal.

- Nuevos métodos diagnósticos y terapéuticos para las

enfermedades vasculares hepáticas.

Áreas de expertise

- Evaluación, fisiopatología y tratamiento de la


- Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades

vasculares hepáticas.

- Cateterismo de venas suprahepáticas y

cardiopulmonar.

- Realización de biopsia hepática transyugular.

- Realización de derivación portosistémica percutánea

intrahepática (TIPS).

- Modelos animales de hipertensión portal.

- Perfusión hepática aislada.

- Perfusión aislada circulación mesentérica.

- Medición de flujos regionales y de grado de derivación

portosistémica.

- Evaluación función endotelial hepática, esplácnica y

sistémica.

- Biología molecular aplicada al estudio del endotelio.

- Aislamiento células endoteliales sinusoidales

hepáticas.

- Angiogénesis en modelos murinos.

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O R T A L

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M E C A N I S M O S

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I R R O S I S

Personal contratadoAina Rodríguez VilarruplaEugenio Rosado MateoEva Erice MuñozRosa Sáez CarcellerCarolina Tiani

Colaboradores

Annalisa BerzigottiFilippo SchepisAndrea de Gottardi

BecariosMarta Diví

Jordi GraciaBárbara LaviñaVasílica MateiMarc MejíasMarcos Pasarín

Jefe de equipo Jaume Bosch Genover

Doctores

Ramon DeulofeuÀngels Escorsell MañosaMercedes Fernández

Juan Carlos García-PagánRosa Gilabert

Juan González-AbraldesCarlos Piera

Sebastián RaffaVincenzo La MuraElba Llop

Jason ChangMontserrat MonclúsEster GarcíaHéctor García Calderó



Total 609.546 €



<< El grupo trabaja en el hallazgo de soluciones

innovadoras para la hipertensión portal basadas en el

descubrimiento y caracterización de nuevas dianas

terapéuticas.>>

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Encefalopatía hepáticaEncefalopatía hepática

Institut de Recercade l’Hospital de la Vall d’Hebron,Barcelona


En investigación clínica:

- Empleo de técnicas de resonancia magnética para el

estudio de la fisiopatología del edema cerebral asociado

a encefalopatía hepática.

- Escalas de monitorización de la encefalopatía hepática.

- Estudio de los efectos a largo plazo del trasplantehepático sobre la función neurológica.

- Tratamiento de la encefalopatía hepática episódica con

albúmina. Estudio colaborativo con los grupos CIBERehd

del Dr. Arroyo (Hospital Clínic de Barcelona) y del Dr.

Guarner (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau).

- Prevención de la encefalopatía episódica con

aminoácidos de cadena ramificada. Estudio colaborativo

con los grupos CIBERehd del Dr. Calvet (Corporació Parc

Taulí) y del Dr. Guarner (Hospital de la Santa Creu i Sant

Pau).

- Estudio de la calidad de vida en los pacientes con

cirrosis hepática.

- Test de tolerancia oral a la glutamina en la cirrosis

hepática.

- Fármacos acuaréticos en el tratamiento de la ascitis.

Ensayo clínico fase III, Sanofj; IP: Dr. Ginés.

- Minodrina y albúmina en pacientes con cirrosis

hepática en espera de trasplante. Estudio colaborativo

con el grupo CIBERehd del Dr. Arroyo (Hospital Clínic de

Barcelona).

- Técnicas de resonancia magnética en el estudio de la

fibrosis hepática.

En investigación experimental:

- Desarrollo de modelos de encefalopatía hepática

basados en la monitorización neurofisiológica. Estudio

colaborativo con el grupo CIBERehd del Dr. Planas

(Hospital Germans Trias i Pujol).

- Estudios de resonancia magnética en modelos

experimentales de encefalopatía.

- Estudio de la barrera hematoencefálica en la

insuficiencia hepática.

Áreas de expertise

- Técnicas de resonancia magnética: espectro, difusión,

metabonómica.

- Pruebas neuropsicológicas.

- Cuestionarios de calidad de vida.

- Modelos experimentales de cirrosis hepática e

insuficiencia hepática.

- Neurofisiología: estimulación transcortical,

potenciales motores evocados.

- Microdiálisis cerebral.

- Metabolismo del amoníaco.

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I R R O S I S

DoctoresCarlos JacasNuria Raguer

Juli Alonso

Personal contratadoLluís PalenzuelaMarc OriaLaia Chavarria

Jefe de equipo Juan Córdoba



Total 100.000 €



<< Los puntos fuertes del grupo son su carácter

multidisciplinar, con aportaciones desde diversas áreas de

las neurociencias, un elevado conocimiento de técnicas de

resonancia magnética y el uso de modelos animales de

insuficiencia hepática aplicados a un modelo de

investigación traslacional. >>

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Hemorragia digestivaHemorragia digestiva

e infecciones bacterianase infecciones bacterianas

Hospital de la Santa Creui Sant Pau, Barcelona


Las líneas de investigación experimental son:

- Caracterización de la respuesta inflamatoria,

hormonal y hemodinámica en ratas cirróticas con

peritonitis bacteriana inducida (PBI).

- Ceftriaxona frente a ceftriaxona y norfloxacino en

ratas cirróticas con PBI.

- Efecto de la administración crónica de los inhibidores

de la bomba de protones sobre la translocación

bacteriana en la cirrosis.

Las líneas de investigación clínica son:

- Infecciones bacterianas:

• Disfunción renal en pacientes con PBE.

• Implicaciones pronósticas de la presencia de ADN

bacteriano en sangre en cirróticos. En colaboración

con el grupo CIBERehd del Dr. Such (Alicante).

• ADN bacteriano en líquido ascítico en cirróticos con

ascitis neutrocítica.

- Hemorragia digestiva:

• Transfusión restringida frente a habitual en la

hemorragia aguda secundaria a hipertension portal.

• Evaluación del tratamiento de rescate idóneo en

no respondedores farmacológicos al tratamiento

habitual con ß-bloqueantes y nitritos.

• Respuesta hemodinámica al tratamiento de la

hipertensión portal y sus implicaciones en la

profilaxis primaria de la hemorragia por varices

esofago-gástricas.

- Encefalopatía: influencia del aporte proteico dietético

en cirróticos con antecedente de encefalopatía en su

recurrencia. Dr. Córdoba (Barcelona).

Áreas de expertise

En el ámbito experimental:

- Modelo experimental de cirrosis, ascitis y

translocación bacteriana intestinal en ratas.

- Modelo experimental de cirrosis y peritonitis

bacteriana espontánea o inducida en ratas.

En el ámbito clínico:

- Hemodinámica hepática y aplicaciones clínicas y

experimentales.

- Hemorragia digestiva alta por varices esófago-gástricas.

- Ascitis e hiponatremia dilucional: fisiopatología,

diagnóstico y tratamiento.

- Peritonitis bacteriana espontánea: fisiopatología,

diagnóstico, prevención y tratamiento.

- Translocación bacteriana intestinal: importancia clínica

y prevención.

- Síndrome hepatorrenal: fisiopatología, diagnóstico

y tratamiento.- Encefalopatía hepática: fisiopatología, diagnóstico

y tratamiento.

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O R T A L

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I R R O S I S

DoctoresGermán Soriano PastorCándido Villanueva Sánchez

Joaquim Balanzó Tintoré

Personal contratadoElisabet Sánchez ArdidAlan Colomo OrdóñezEva M. Román Abal

Jefe de equipoCarlos Guarner Aguilar

ColaboradorXavier Torras Colell



Total 140.512 €



<< El grupo trabaja en todas las complicaciones mayores de

la cirrosis, especialmente clínicas, pero también se ha

introducido en el campo experimental, que tiene previsto

desarrollar progresivamente en los próximos años.>>

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Fisiopatología de la cirrosisFisiopatología de la cirrosis

y sus complicacionesy sus complicaciones

Hospital Germans Trias i Pujol,Badalona


El grupo ha desarrollado una línea de investigación

básica en cirrosis experimental sobre las

complicaciones infecciosas en un modelo de cirrosis,

hipertensión portal y ascitis, con diversos estudios

sobre patogenia y tratamientos de estas

complicaciones. Además, ha desarrollado un novedoso

modelo de encefalopatía hepática experimental enratas en colaboración con otros grupos del CIBERehd.

En colaboración y con financiación CIBERehd, el grupo

ha montado una estación de microarrays.

El grupo también desarrolla investigación clínica en

colaboración con otros grupos del CIBERehd:

- Fisiopatología y tratamiento de las infecciones

bacterianas asociadas a las enfermedades hepáticas.

- Ascitis e insuficiencia renal.

- Hepatopatía crónica por virus C.

- Hipertensión portal, hemorragia por varices.

Áreas de expertise

El grupo tiene gran experiencia en el trabajo y el

desarrollo de modelos experimentales de enfermedades

hepáticas en ratas y ratones:

- Modelo de cirrosis con ascitis por tetracloruro de

carbono orogástrico.

- Modelo de hipertensión portal extrahepática porligadura parcial y total de la vena porta.

- Modelo de encefalopatía hepática.

- Modelo de esteatohepatitis no alcohólica en ratones.

Asimismo, tiene experiencia en el cultivo celular (línes y

cultivos primarios de hepatocitos y células estrelladas).

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I R R O S I S

DoctoraRosa Morillas Cunill

Personal contratado

Ramon Bartolí Solé

ColaboradoraMireia Miquel Panas

Jefe de equipoRamon Planas Vilà

BecariaGemma Òdena Garcia



Total 71.724 €



<< El grupo tiene amplia experiencia en el estudio de la

patogenia y el tratamiento de las infecciones asociadas a la

cirrosis causadas por la translocación bacteriana

intestinal.>>

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Inmunología de laInmunología de la

translocación bacterianatranslocación bacteriana

Hospital GeneralUniversitario de Alicante


La línea de investigación que dio origen al grupo fue el

estudio de la presencia bacteriana en pacientes con

cirrosis mediante la detección de fragmentos

genómicos bacterianos. Esta línea se ha expandido al

aplicar la metodología a otras áreas médicas y al

estudiar las repercusiones inmunes de la presencia de

dichos fragmentos, tanto humoral como celular.

El grupo colabora y publica habitualmente con otros

grupos de investigación del CIBERehd con quienes ha

realizado un estudio multicéntrico, dirigido por el Dr.

Zapater, de significado pronóstico de translocación

bacteriana. Entre otras colaboraciones, destacan un

proyecto FIS coordinado con la Universidad de Murcia

sobre inmunobiología de la translocación bacteriana y

dirigido por el Dr. Francés, un estudio sobre efectos

hemodinámicos de la translocación con el Hospital

Clínic de Barcelona (Dr. García-Pagán), un estudio sobretranslocación en cirrosis compensada con el Hospital

Ramón y Cajal de Madrid (Dr. Albillos) y una línea de

colaboración sobre funcionalidad neutrofílica en

cirrosis iniciada recientemente con el Dr. Rajiv Jalan,

del Royal Free Hospital en Londres, entre otras.

Áreas de expertise

- Detección e identificación de fragmentos genómicos

bacterianos en medios biológicos.

- Identificación de pacientes con translocación

bacteriana mediante detección de fragmentos

genómicos bacterianos. Validación de modelos

experimentales.- Mediadores solubles de la inflamación en respuesta

a productos bacterianos.

- Análisis proteómico y caracterización fenotípica

de líquido ascítico.

- Rutas de señalización intracelular en respuesta

a productos bacterianos.

- Funcionalidad metabólica neutrofílica (estrés

oxidativo y apoptosis).

- Evaluación de las consecuencias hemodinámicasde la translocación bacteriana.

- Significado pronóstico de la translocación.

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I R R O S I S

DoctoresRubén FrancésPedro ZapaterSonia Pascual

José María PalazónFernando Carnicer

José Manuel González

Personal contratadoPaula Giménez

Jefe de equipo José Such

ColaboradoresPablo BellotLucía LlanosRocío Caño


Total 143.849 €



<< La demostración de la presencia bacteriana en pacientes

con cirrosis descompensada, y de sus efectos inmunes,inflamatorios y pronósticos, ha permitido explorar este

mismo concepto en otras áreas (encefalopatía, enfermedad

inflamatoria intestinal, pancreatitis, sepsis y patología

articular).>>

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Durante el año 2007, los siete grupos que forman parte del Área 2 han cumplido globalmente los

objetivos inicialmente propuestos, especialmente en lo que se refiere a:

- La puesta a punto de nuevas técnicas para el estudio de las hepatitis (fenotipado de mutantes

del VHB resistentes a análogos, cultivo de replicón del VHC, métodos de estadiaje no invasivo,

evaluación de anticuerpos neutralizantes mediante pseudotipos del VHC in vitro, empleo de

citometría de flujo multiparamétrica, etc.).

- La evaluación epidemiológica de las infecciones por VHB, VHC y VHD, y estudios de cinética viral

en respuesta al tratamiento o en la recurrencia postrasplante.

- Los estudios de replicación extrahepática.

- El desarrollo de ensayos multicéntricos cooperativos (entre grupos del área) de tratamiento

antiviral: tratamiento de pacientes con hepatitis crónica C y transaminasas normales, ensayo

clínico del efecto de la metformina en combinación con Peg-IFN y RBV en pacientes con hepatitis

crónica C y resistencia a la insulina.

Gracias a la financiación del CIBERehd, todos los grupos han podido reforzar su plantilla de

investigadores posdoctorales y técnicos de laboratorio, lo que ha permitido la obtención de

ayudas para nuevos proyectos y sin duda repercutirá en la producción científica en el futuro

inmediato.

Área 2Virus de la hepatitis

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Sin embargo, todavía queda mucho por hacer para incrementar el nivel de cooperación entre los

grupos del área, a tenor de las redundancias en líneas de investigación (respuesta inmune celular

en la infección por VHC, fenotipado de resistencias del VHB y métodos de estadiaje no invasivo,

por citar las más llamativas) desarrolladas por distintos grupos de forma independiente. Esto se

debe en parte a la relativa autosuficiencia de grupos muy activos, cierta tendencia a colaborar con

los grupos geográficamente más próximos, la lógica inercia a mantener la colaboración con grupos

previos (nacionales o internacionales) y, sobre todo, a una falta de coordinación entre los gruposen este primer año de actividad.

Afortunadamente, tanto el coordinador de área como los IP de los diferentes grupos parecen ser

conscientes de que un mayor nivel de colaboración supone una optimización de recursos y

esfuerzos, así como la consecución de objetivos y resultados más sólidos en menos tiempo, lo que

ha promovido nuevas iniciativas de colaboración (estadiaje no invasivo, acceso a técnicas de

secuenciación masiva, desarrollo de una web para el seguimiento epidemiológico y terapéutico de

la infección por VHB, entre otros).

En resumen, la actividad desarrollada durante 2007 en el Área 2 del CIBERehd ha sido buena y ha

reforzado la capacidad investigadora de todos los grupos. No obstante, debemos hacer un

esfuerzo para mejorar algunas carencias durante el año 2008

Dr. Juan Ignacio Esteban


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- Clonación y secuenciación de diferentes regiones del

virus de la hepatitis C (VHC) implicadas en resistencia

a inhibidores antivirales.

- Estudios de infección nosocomial del VHC.

- Proteínas recombinantes de NS3 del VHC producidas

en Pichia pastoris.

- Maduración de células dendríticas a partir de CD14

de sangre periférica.

- Cultivo de células mononucleares de sangre

periférica, restauración de la respuesta inmune

adaptativa.

- Cultivo de líneas celulares de origen hepático HuH7

y HepG2 para el cultivo del VHC. Inicio de la

colaboración de los grupos del área dentro del

CIBERehd.- Puesta a punto de las técnicas necesarias para la

ultrasecuenciación.

Áreas de expertise

- Resistencia a inhibidores de la región NS3 del virus de

la hepatitis C en pacientes no tratados.

- Estudios de variabilidad del virus de la hepatitis C,

cuasiespecies.

- Selección y cultivos de células mononucleares de

sangre periférica de pacientes con hepatitis C crónica enpresencia de citoquinas que permiten restaurar el

estado de inmunotolerancia que se encuentran en el

paciente crónico.


Infección por virusInfección por virus

de la hepatitis Cde la hepatitis C

Institut de Recercade l’Hospital Vall d’Hebron,Barcelona

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E P A T I T I S

Doctores Jaime Guardia MassóVíctor Vargas BlascoLluís Castells FustéItxarone BilbaoSilvia Sauleda OliveresLluís Puig RoviraManel Crespo CasalMaria Piron Piron

Personal contratado Josep Quer SivilaAngela Esplugues López

Jefe de equipo Juan Ignacio Esteban Mur

BecariasMarta Bes MajóM. Dolores Cubero León



Total 355.200 €



<< Se ha iniciado una colaboración con la plataforma

Medcel a fin de desarrollar la tecnología en condiciones

GMP para una futura aplicación en clínica de los trabajos de

investigación.>>

<< Del grupo ha surgido la iniciativa de adquirir un

ultrasecuenciador GS-FLX con el objeto de abordar los

estudios de variabilidad y resistencias a inhibidores de los

tratamientos antivirales.>>

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Las líneas de investigación propias del grupo son:

- Seguimiento clínico y analítico de pacientes con

infección crónica VHB con y sin tratamiento para

determinar la evolución de la enfermedad hepática y

los efectos de los tratamientos antivirales.

- Valoración de la respuesta y evaluación delsostenimiento de la misma aplicar la terapia de forma

discontinua.

- Análisis de las resistencias antivirales.

- Evaluación y determinación de los parámetros

clínicos y analíticos asociados a la falta de respuesta

primaria al tratamiento antiviral.

- Seguimiento clínico y analítico de pacientes con

coinfección crónica por VHB y VHD.

La metodología llevada a cabo es:

- Secuenciación directa de productos PCR de la región

de la polimerasa viral y de la región precore core del

VHB.

- Clonación de fragmentos amplificados.

- Técnicas de hibridación reversa en soporte sólido.

- Técnicas de PCR a tiempo real.

Áreas de expertise

- Análisis de la evolución de la región precore core del

VHB y su asociación con el curso natural de la infección

y bajo el efecto de tratamientos antivirales. Factores

virológicos asociados a la seroconversion HBeAg/anti-

HBe.

- Caracterización de variantes de la polimerasa del VHBasociadas a resistencias antivirales para el estudio de la

composición de la cuasiespecie viral en dicha región.

Esta caracterización permite la detección de poblaciones

de variantes virales en una proporción inferior al 5%.

- Factores virológicos y serológicos predictivos de

respuesta primaria al tratamiento antiviral con

lamivudina y/o adefovir.

- Valoración replicativa de la infección por el VHD.

- Epidemiología de la infección por VHE y VHD.

- Genotipado y subgenotipado del VHB.

Para estos estudios, el grupo dispone de las siguientes

técnicas:

- Secuenciación directa de productos PCR de la región de

la polimerasa viral, que incluye los dominios catalíticos

de esta proteína y de la región del precore core.

- Clonación de productos de PCR.

- Técnicas de hibridación reversa en soporte sólido.

- Programas para estudios filogenéticos.

- Secuencias consenso establecidas.


Hepatitis BHepatitis B


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V I R U S

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E P A T I T I S

DoctoresMaria ButiFrancisco Rodríguez FriasRosendo Jardí Melanie Schaper

Personal contratadoDavid TaberneroMaria Homs

Jefe de equipoRafael Esteban Mur


Total 55.793 €



<< El equipo investigador ha trabajado ampliamente en el

diagnóstico y tratamiento de la infección por el VHB. Posee

un elevado conocimiento en técnicas de biología molecular

aplicadas al estudio de la cuasiespecie viral.>>

<< Actualmente está desarrollando una línea deinvestigación con objeto de conocer, mediante ensayos

fenotípicos, la susceptibilidad in vitro a un tratamiento

antiviral de las variantes virales resistentes a tratamientos

con análogos.>>

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- Impacto del tratamiento antiviral en pacientes en

lista de espera para trasplante hepático. Después de

varios años de trabajo en este campo, se están

analizando los resultados de un estudio que evalúa la

eficacia y seguridad del tratamiento antiviral en

pacientes en lista de espera para trasplante hepático.

- Estudio de la cinética viral después del trasplante

hepático: implicaciones en la evolución de la

recurrencia de la hepatitis C. Este estudio tiene como

objetivo analizar el papel de la evolución genética del

virus en la cinética viral precoz, así como la influencia

de los anticuerpos neutralizantes durante los primeros

meses después del trasplante.

- Estudio de la compartimentalización del virus de la

hepatitis C: replicación del virus en comportamientos

extrahepáticos. Durante el año 2007 ha finalizado este

proyecto, cuyo objetivo era constatar la presencia de

cepas específicas del virus de la hepatitis C en

distintos compartimentos.

- Papel de las lipoproteínas en el ciclo replicativo del

virus de la hepatitis C. El objetivo de esta línea es

estudiar cómo afectan los cambios en la concentración

de lipoproteínas plasmáticas al ciclo replicativo del

virus.

- Diagnóstico no invasivo de la hepatitis C. El objetivo

de esta línea de investigación es validar diferentes

modelos diagnósticos no invasivos de daño hepático,

especialmente fibrosis hepática, en cohortes de

pacientes infectados por el virus de la hepatitis C.

Áreas de expertise

- Impacto del tratamiento antiviral en pacientes con

recurrencia de la infección por el virus de la hepatitis C

después del trasplante hepático y en la historia natural

de la hepatitis crónica C. Evaluación de nuevos

tratamientos contra la hepatitis C.

- Estudio de la evolución genética del virus de lahepatitis C mediante análisis filogenético y molecular

de la cuasiespecie en diferentes regiones del genoma

del virus, especialmente de los genes que codifican para

las glicoproteínas de la envuelta viral.

- Modelos in vitro para el estudio de los mecanismos

de entrada del virus de la hepatitis C y la detección de

anticuerpos neutralizantes: producción de

pseudopartículas del virus de la hepatitis C.

- Desarrollo de modelos de diagnóstico no invasivo de

daño hepático basados en combinación de variables delaboratorio de rutina; combinación de diferentes

marcadores de fibrogénesis, y elastometría transitoria

(ET).


Hepatitis víricas en elHepatitis víricas en el

huésped inmunocompetentehuésped inmunocompetentey en el trasplante hepáticoy en el trasplante hepático


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Doctores José M. Sánchez-TapiasMiquel NavasaMiquel Bruguera

José María Barrera Josep Costa

Personal contratadoSofía Pérez del PulgarPatricia GonzálezLaura Mensa

Jefe de equipoXavier Forns

ColaboradoraConcepción Bartrés

Becarios

José A. CarriónStella MartínezSantseharay Ramírez

Jakub DragunMairene Coto



Total 97.692 €



<< El objetivo estratégico

del grupo es la

investigación de aspectos

epidemiológicos,

patogénicos, diagnósticos

y terapéuticos de las

infecciones por el virus de

la hepatitis en pacientes

inmunocompetentes y en

pacientes sometidos atrasplante hepático.>>

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Estudio de la historia natural/tratamiento de la

hepatitis C en pacientes mono/coinfectados por

VHC/VIH

- Factores de progresión de la infección por VHC en

pacientes coinfectados por VIH/VHC.

- Cinética viral.

- Nuevas pautas terapéuticas.

- Factores pronósticos en la respuesta al tratamiento.

- Incidencia/mecanismos de hepatotoxicidad de la

terapia HAART.

Estudio de la respuesta inmune mediada por células

T VHC-específica

- Impacto de la coinfección con VIH sobre el nivel de

respuesta inmune anti-VHC.

- Impacto de la coinfección con VIH sobre las

características funcionales de células CD8+ específicas

frente a VHC.

- Evolución de la respuesta CD8+ anti-VHC durante el

tratamiento con PEG-IFN + ribavirina.

- Estudio de las células T con actividad reguladora en

pacientes con infección crónica por VHC.

Determinación de resistencias genotípicas y

fenotípicas del VHB a análogos de núcleos(t)ido

- Cultivo de VHB in vitro.

- Plataforma caracterización mutaciones resistencia

VHB. RT-PCR para el VHD.

Desarrollo de métodos incruentos (elastografía de

transición) para el análisis de la fibrosis hepática.

Áreas de expertise

El desarrollo de los diferentes proyectos abordados

durante el año 2007 ha permitido adquirir un nivel de

experto en el uso de las diferentes técnicas implicadas

en su realización:

Métodos de análisis inmunológico

- Desarrollo de péptidos para análisis de respuesta CD8.

- Tipado HLA de los pacientes a estudiar.

- Análisis de producción de citoquinas (IFN, IL2, TNF).

- Estudio de marcadores de membrana (CD45RA, CD27).

- Técnica de citometría de flujo multiparamétrica.

Métodos de análisis virológico

- Secuenciación y análisis genotípico de resistencias.

- Clonaje y mutagénesis dirigida.

- Transfección y cultivo en células de mamífero para el

ensayo fenotípico.

Métodos incruentos de análisis de la fibrosis hepática

- Elastografía.


Hepatitis viralesHepatitis virales

Hospital Carlos III,Madrid

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E P A T I T I S

DoctoresMíriam Moreno PortalesLuz Martín Carbonero

Julie SheldonAraceli García-Sánchez

Personal contratadoMarcelle Bottecchia CoelhoAntonio Madejón SeizPilar Ríos Risquez

Jefe de equipo Javier García-Samaniego


Total 53.210 €



<< Durante el año 2007 se han optimizado los sistemas de

identificación genotípica y fenotípica de mutaciones de

resistencia al tratamiento de las hepatitis víricas B y C, loque permitirá al grupo abordar nuevos estudios de

respuesta al tratamiento antiviral, incluyendo la

participación en ensayos clínicos.>>

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0 0 7


Estructura y actividad del ARN del VHC

El ARN genómico del virus de la hepatitis C adopta una

estructura muy compleja en la región 5’ no traducida, que

es por otro lado la menos variable de todo el genoma

vírico. Una de las especialidades del grupo es el análisis de

la estructura del ARN del virus de la hepatitis C usando

enzimas que reconocen estructuras en el mismo y quepermiten definir los dominios vulnerables al ataque con

ribozimas (moléculas de ARN catalítico con actividad para

cortar específicamente otras moléculas de ARN) y diseñar

estrategias terapéuticas. Entre otros objetivos, se

pretende la caracterización de un ribozima natural

derivado de la RNasa P de la cianobacteria Synechocistis

sp capaz de cortar in vitro el ARN del virus de la hepatitis

C. Se empleará como modelo vírico el virus de la peste

porcina clásica (muy relacionado desde el punto de vista

molecular con el VHC) para la evaluación de los ribozimas

terapéuticos en cultivo y en vivo. Además de emplear la

RNasa P de cianobacterias, se buscarán y caracterizarán

ribozimas derivados de la RNasa P en bacterias

extremófilas y en arqueobacterias, que serán evaluadas

como agentes antivirales en el modelo porcino.

Evolución

Al igual que otros virus de ARN, el VHC presenta una tasa

de mutación muy elevada, lo que condiciona una

adaptabilidad y velocidad de evolución extraordinarias.

Usando un modelo evolutivo del virus de ARN muy bien

establecido (como el virus de la fiebre aftosa y el virus de

la coriomeningitis linfocitaria), se estudian los parámetros

de evolución molecular relacionados con la resistencia a los

antivirales y, a su vez, con la sensibilidad a éstos, por

ejemplo la sensibilidad a los agentes mutagénicos como la

ribavirina, que pueden desplazar a las poblaciones de

variantes vírales (cuasiespeices) a la extinción. Se estudian

también otros parámetros que permiten entender los

efectos de la dinámica de poblaciones (cuasiespeices)

asociados a los cuellos de botella biológicos como la

infección por aguja hipodérmica, en infecciones

nosocomiales, madre-hijo o, por el contrario, por expansióndel repertorio viral, como en el trasplante hepático.

Áreas de expertise

Biología molecular: estructura

y evolución del ARN del VHC

- Evolución. Aspectos bioquímicos y estructurales de laspolimerasas víricas y de los receptores celulares de los

virus, ensayo de la viabilidad viral en función de los

parámetros ambientales: drogas, competición entre

variantes virales, cambios del tipo celular, etc.

Caracterización de los parámetros de poblaciones

vulnerables a los fármacos.

- Estructura. Técnicas clásicas de determinación de

estructuras secundarias y uso de enzimas que reconocen

elementos de estructura terciaria. Desarrollo de microarrays

de ADN a medida para el análisis tanto de la secuencia

como de estructura nativa del ARN genómico.


Hepatitis víricaHepatitis víricas

CSIC. Instituto de Parasitologíay Biomedicina López Neyra

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E P A T I T I S

DoctoresEsteban Domigno SolansCarlos Briones LlorenteRosa Díaz Toledano

Personal contratadoCelia Perales ViejoAna de Ávila LucasMaría Ascensión Ariza

Mateos

Jefe de equipo Jordi Gómez Castilla

Colaboradores Juan Ignacio MenaEncarnación Martínez-Salas

Becarias

Belén MartínezRaquel Díaz


Total 142.553 €



<< Tratamos de descifrar y atacar los puntos vulnerables

del agente vírico en el punto de entrelazamiento dellenguaje y la mecánica molecular de la infección. Reconocer

las señales, las marcas, la memoria, su contexto y sus

cambios naturales, para luego utilizarlas como diana

terapéutica o borrar su sentido introduciendo ruido.>>

- Otros modelos víricos. Experiencia en el trabajo con

diferentes virus ARN:

• Para el análisis de la estructura/evolución de las

señales vulnerables en la región 5’: pestivirus

relacionaldos con VHC (peste porcina clásica, diarrea viral

bovina y virus de la fiebre de Nilo).

• Para el análisis de resistencias y evolución molecular:

virus de la fiebre aftosa, virus de la coriomeningitis

linfocitaria y virus de la inmunodeficiencia humana.

- Computación. Sistemas de simulación de la evolución de

poblaciones de ARN y algoritmos de plegamiento de ARN.

Análisis de las relaciones secuencia-estructura-función en

genomas de ARN.

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Hepatitis C (HC)

- Estudio del síndrome metabólico y la hepatitis C

(ensayo clínico TRIC-1).

- Estudio de la fibrosis hepática mediante técnicas

serológicas y de análisis de imagen (FibroTAC).

- Tratamiento con talidomida de pacientes no

respondedores (NR) al tratamiento con peginterferón

y ribavirina.

Encefalopatía hepática (EH)

- Estudio de los polimorfismos del gen de la

glutaminasa y su relación con las complicaciones

de la cirrosis.

- Estudio de la inhibición de la enzima glutaminasa

in vitro en cultivos y en animales con derivación porto-

cava.

- Tratamiento mediante terapia génica de ratas

sometidas a derivación porto-cava con IGF-1.

- Estudio de la batería PHES, Flicker y prueba de la

sobrecarga oral de glutamina en la supervivencia

y riesgo de EH en pacientes cirróticos.

- Estudio de posibles terapias para la encefalopatía

hepática mínima en pacientes con rifaximina,

probióticos y sildenafilo.

Colaboraciones

- CIMA, Pamplona (Jesús Prieto y Carlos Rodríguez).

- CIBPF, Valencia (Vicente Felipo).

- Rajiv Jalan (Londres, Reino Unido).

- Lars Ytrebo y Arthur Revhaug (Tromso, Noruega).

Áreas de expertise

- Impacto del síndrome metabólico en la hepatitis C

y en complicaciones de la cirrosis.

- FibroTAC.

- Estudio metabólico de la resistencia a la insulina en

pacientes cirróticos.

- Métodos diagnósticos de la encefalopatía hepática

mínima (EHM).

- Análisis de la actividad de la glutaminasa mediante

electroforesis blue native en ratas control y DPC.

- Cultivos celulares.

- Genómica estructural: secuenciación capilar Acimetrix.

- Proteómica.

- Metabolómica.

- Determinación de la actividad de la glutaminasa.

- Papel de la inhibición de la glutaminasa en el

tratamiento de la EH.


HepatitisHepatitis

e insuficiencia hepáticae insuficiencia hepática

Hospital Universitario de Valme,Sevilla

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E P A T I T I S

DoctoresEstrella Martín MazuelosManuel Fernández LópezLourdes Grande SantamaríaAntonio Robles Frías

Julio Vargas RomeroManuel Castro FernándezLaura Collantes de TeránEscribano

José Antonio Irles Rocamora Juan Bautista Palomas

Personal contratadoMaría Jover Cobos

Colaboradores

Blanca Figueruela LópezPilar Benito del Valle GalindoTeresa Vázquez CerezuelaEmilio Suárez GarcíaInés Camacho BenítezDaniel Díaz GómezDiego Sánchez Muñoz

Jefe de equipoManuel Romero Gómez

BecariosAna Madrazo BerenguerBenjamín Pardo Yules



Total 300.057 €



<< Nuestro equipo pone a disposición del CIBERehd y de la

comunidad científica los nuevos métodos diagnósticos de la

EH y de la fibrosis. También trabajamos en la secuenciación

completa del gen de la glutaminasa y en el diseño del

microchip de diagnóstico de presencia de riesgo de EH

(pendiente de patente).>>

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C I B E R E H D .

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Hígado

- Hepatitis virales: VHC y VHB. Técnicas: concentración

y genotipo viral, variabilidad génica viral (SSCP y

secuenciación), determinación de concentración

plásmica de ribavirina y estudios de expresión génica,

tipado HLA, polimorfismos de citoquinas y Kirs.- Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)

relacionada con la obesidad. Técnicas: estrés oxidativo

(glutation reducido, SOD, GPx, GRd, LPO, nitritos).

- Carcinoma hepatocelular.

Cáncer colorrectal

Las técnicas empleadas para el estudio del carcinoma

hepatocelular y el cáncer colorrectal son: cultivos

celulares, viabilidad celular, motilidad e invasión celular,QRT-PCR, citometría de flujo, actividad enzimática,

ARN de interferencia, estudios de colocalización con

microscopía confocal.

En colaboración con otros grupos del CIBERehd, se

están llevando a cabo estudios sobre EHGNA en una

cohorte de pacientes con obesidad mórbida.

Áreas de expertise

- Ámbito tecnológico: estudio de las hepatitis virales, el

hepatocarcinoma y el cáncer de colon.

- Ámbito clínico: tratamiento y seguimiento de

pacientes con hepatitis crónica C y B, así como

de pacientes con cirrosis.


Enfermedades hepáticasEnfermedades hepáticas

y de transmisión sanguíneay de transmisión sanguínea

Hospital UniversitarioSan Cecilio, Granada

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E P A T I T I S

DoctoresA. Ruiz ExtremeraA. Palacios PérezE. Oete HitaD. Quintero FuentesP. Muñoz de RuedaT. Caballero Morales

J. León LópezA. Gila Medina

Personal contratadoR. Quiles Pérez

J.A. Muñoz Gámez

Jefe de equipo Javier Salmerón Escobar

Colaboradores J. Casado RuizL. Rodríguez RamosA. CarazoE. Pavón

Becario

L. Sanjuan


Total 57.274 €



<< El grupo ha ampliado el equipo investigador con dos

doctores, un licenciado y un joven investigador, lo que le ha

permitido realizar los proyectos concedidos en recientesconvocatorias. Asimismo, se ha dotado de nuevas

infraestructuras y ha mantenido colaboraciones con otros

grupos pertenecientes al CIBERehd.>>

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El Área 3 viene desarrollando actividades de investigación (básica, clínica y epidemiológica) y de

desarrollo tecnológico en el ámbito de la hepatología, relacionadas fundamentalmente con la

colestasis y los trastornos metabólicos. Inicialmente, el área ha estado integrada por siete grupos.

Los grupos de los doctores Albert Parés y Juan Francisco Medina, centrados en el estudio básico,

clínico y epidemiológico de la colestasis, mantienen una estrecha colaboración para el análisis

de transportadores biliares en la cirrosis biliar primaria y otras colestasis crónicas.

Los restantes grupos desarrollan investigaciones sobre los trastornos tóxico-metabólicos,

ocupándose principalmente de la esteatohepatitis, tanto alcohólica (EHA) como no alcohólica

(EHNA), así como de los mecanismos moleculares que causan hepatotoxicidad y las alteraciones

subsiguientes de fibrogénesis y carcinogégesis hepática. Así, se llevan a cabo estudios sobre los

mecanismos de estrés oxidativo y de apoptosis en hepatocitos y sobre el papel de las citoquinas y

adipocitoquinas en los trastornos metabólicos y tóxico-infecciosos del hígado. En este contexto

destacan los grupos de los doctores José María Mato y José C. Fernández-Checa, con diversosproyectos concedidos y abundantes colaboraciones con otros grupos. Dentro del Área 3, los grupos

de los doctores Javier González Gallego y Carmelo García Monzón también han iniciado

recientemente una estrecha colaboración para el estudio de terapias antioxidantes en modelos de

hepatitis C (apoyada, además, en un proyecto concedido por el Plan Nacional de I+D+I del MEC, en

el Programa de Biología Fundamental).

Área 3Colestasis

y trastornos metabólicos

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Por otra parte, son cada vez más abundantes las colaboraciones de los grupos de investigación del

Área 3 con otros grupos del CIBERehd. Además, el grupo del doctor José María Mato, del

CICbioGUNE, pone a disposición del resto de grupos del CIBERehd las plataformas de genómica,

proteómica, metabolómica y silenciamiento génico. En breve, las posibilidades que ofrecen las

diversas acciones del consorcio pueden resultar más accesibles a todos los grupos una vez que la

intranet del CIBERehd esté operativa.

Por último, hay que destacar los resultados publicados en prestigiosas revistas científicas tales

como Gastroenterology y Hepatology, entre otras.

Dr. Juan F. Medina


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- Desarrollo de modelos celulares hepáticos con

capacidad de biotransformación de fármacos.

- Mecanismos moleculares de la hepatotoxicidad por

fármacos.

- Control de la expresión génica de genes CYP en

hepatocitos humanos.- Terapia celular hepática. Trasplante de hepatocitos

humanos.

- Diferenciación de células madre humanas a

hepatocitos: relevancia de hex y su caracterización

funcional.

- Mecanismos transcripcionales implicados en la

etiología de la esteatosis no alcohólica. Estudios en un

modelo celular humano de esteatosis y su aplicación al

estudio de la iatrogenia y corrección metabólica de

hepatocitos destinados a terapia celular.

Áreas de expertise

La Unidad de Hepatología Experimental (UHE) del

Hospital Universitario La Fe de Valencia posee un

reconocido prestigio internacional en la utilización de

distintos modelos celulares hepáticos, siendo pioneroen el desarrollo del cultivo de hepatocitos humanos y su

aplicación al estudio de problemas bioquímicos y

fisiopatológicos hepáticos y farmacéuticos.

Los modelos celulares hepáticos tienen problemas de

inestabilidad fenotípica y desdiferenciación.

Basándonos en la reexpresión de factores de

transcripción hepáticos mediante vectores adenovirales,

hemos podido mejorar en gran medida el fenotipo

hepático y la utilidad de estos modelos.

En el ámbito de las células progenitoras hepáticas y la

terapia celular, nuestros estudios más recientes han

evidenciado que es posible diferenciar célulasprogenitoras adultas del tejido adiposo hacia un

fenotipo hepático, lo que abre una vía prometedora en

lo que podría ser una terapia celular autóloga. También

estamos estableciendo en nuestro laboratorio los

protocolos de diferenciación hepatogénicos para células

madre humanas.

Dentro del área de las alteraciones metabólicas del

hígado estamos desarrollando estrategias para el

estudio de las alteraciones transcripcionales implicadas

en la esteatosis no alcohólica. Nuestro objetivo eselucidar la relevancia de nuevos reguladores

transcripcionales en la esteatosis. Además, con los

acuerdos firmados con el CIBERehd vamos a disponer

de la infraestructura y el equipamiento necesarios para

constituir un Banco de Hígados Humanos, con un

número importante de hígados grasos y no grasos, en

los que están caracterizados el perfil lipídico y los

niveles de expresión de más de 20 genes hepáticos

implicados en metabolismo y regulación.


Hepatología experimentalHepatología experimental

y terapia celulary terapia celular

Hospital Universitario La Fe,Valencia

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T R A S T O R N O S

M E T A B Ó

L I C O S

DoctoresRamiro Jover AtienzaM. José Gómez-Lechón

MolinerRoque Bort Martí M. Teresa Donato Martí

Personal contratadoMarta Benet

José Manuel TorresLaura Núñez

Jefe de equipo José V. Castell Ripoll

Personal técnicoGabriela Pérez CataldoNuria Jiménez PousDaniel Hernández Pérez

Becarias

Ana Bonora CentellesMarta Moya Seres


Total 573.000 €



<< El grupo dirige su mayor

esfuerzo y experiencia al

estudio de las bases

moleculares de la

hepatotoxicidad por

fármacos en humanos y a la

regulación de geneshepáticos implicados en el

metabolismo de fármacos.>>

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La líneas de investigación en las que se centra

el grupo son la siguientes:

- Mecanismos de lesión hepatocelular por

isquemia/reperfusión y su regulación por estrategias

antioxidantes y antiinflamatorias.

- Regulación de la muerte celular por estrés oxidativomitocondrial y esfingolípidos.

- Regulación de la homeostasia del colesterol en

pacientes y modelos experimentales de

esteatohepatitis no alcohólica y alcohólica.

- Mecanismos responsables del tráfico mitocondrial

de colesterol.

- Papel del colesterol en la respuesta del carcinoma

hepatocelular a la quimioterapia.

- Contribución de la esfingomielinasa ácida a la fibrosishepática.

Debe destacarse también la colaboración con el Dr.

Miquel Sans, miembro del grupo dirigido por el Dr. Julián

Panés del CIBERehd, sobre el papel de la ceramida y la

esfinogomielinasa neutra en la actividad de los

prebióticos y en la regulación de la apoptosis de las

células inmunes de la mucosa gástrica.

Áreas de expertise

- Señalización intracelular y papel de la mitocondria en

la susceptibilidad celular en procesos de inflamación,

hipoxia y quimioterapia y su relevancia en

(hepato)carcinogénesis.

- Papel regulador del colesterol y los esfingolípidos en la

muerte celular y en el daño hepatocelular porisquemia/reperfusión.

- Análisis del colesterol libre en pacientes con

esteatohepatitis no alcohólica.

- Contribución de las propiedades químico-físicas de la

membrana mitocondrial a la muerte celular.


Regulación mitocondrialRegulación mitocondrial

de la muerte celularde la muerte celular

Consejo Superiorde Investigaciones Científicas

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C O L E S T A S I S

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L I C O S

DoctoresCarmen García RuizAlbert MoralesMontserrat MariAnna Colell

Joan Caballería Josep M. Lluís

Personal contratadoSusana Núñez PozueloAlberto Garcia Martínez

Jefe de equipo José Carlos Fernández-Checa

ColaboradorAlbert Parés

Becarios

Anna MolesLaura LlacunaFrancisco CaballeroAnna Fernández

Joan Montero


Total 225.820 €



<< Dos de los trabajos del grupo publicados en 2007 han

destacado por su relevancia y contribución a un mejor

entendimiento de los mecanismos de muerte celular encáncer, aparecidos en Cancer Res y Cell, y han sido objeto

de atención en medios de comunicación y en la página web

del CIBERehd.>>

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- Hepatitis C, esteatosis y estrés oxidativo:

implicaciones patogénicas. En esta línea de

investigación se mantiene una colaboración científica

con otro grupo del CIBERehd del Área 3, cuyo IP es el Dr.

Javier González Gallego, de la Universidad de León.

- Impacto del síndrome metabólico en la patogenia dela fibrosis hepática. Implicaciones diagnósticas y

terapéuticas. En esta línea de investigación se ha

iniciado una colaboración científica con el grupo

asociado al CIBERehd del Área 3 cuya IP es la Dra.

Paloma Martín Sanz, de la Universidad Autónoma de

Madrid.

- Caracterización de los mecanismos moleculares

implicados en la transdiferenciación de las células

estrelladas hepáticas.

Áreas de expertise

- Caracterización clínica e histológica de pacientes con

enfermedad hepática por depósito de grasa y de

pacientes con infección crónica por el virus de la

hepatitis C.

- Análisis cuantitativo de citocinas profibrogénicas,

adipocitocinas y otras proteínas implicadas enfibrogénisis hepática mediante:

• Inmunohistomorfometría

• Western Blot

• ELISA

- Análisis cuantitativo de las vías de transducción

de señales intracelulares dependientes de proteínas

Smads en cultivos primarios de células estrelladas

de rata en diferentes fases del proceso de

transdiferenciación mediante:

• Inmunomicroscopía confocal

• Western Blot diferencial (citoplásmico y nuclear)

• ELISA


Esteatohepatitis y hepatitis CEsteatohepatitis y hepatitis C

Hospital Universitario Santa Cristina,Madrid

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L I C O S

Doctores Javier Vargas CastrillónAlicia Sáez Sáez

Personal contratadoLeonor García PozoTamara Lozano Rodríguez

Jefe de equipoCarmelo García Monzón

ColaboradoresCarlos Lozano TrotondaLuis Pita Fernández

Becaria

M. Eugenia Miquilena Colina


Total 98.242 €


Nº publicaciones primer cuartil —IF primer cuartil —

<< El grupo establece un

sistema de recogida,

caracterización y

crioconservación de muestras

biológicas (sangre total,

suero y tejido hepático) de

pacientes con hígados

histológicamente normales y

con distintos grados deenfermedad hepática por

depósito de grasa.>>

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Las líneas de investigación del grupo consisten en:

- Estudio de los efectos de las especies reactivas de

oxígeno y de nitrógeno (ERO y ERN) en diversas

patologías hepáticas y digestivas.

- Estudio de las vías de señalización y de la expresión

de genes implicados en las alteraciones de carácteroxidativo/inflamatorio.

- Papel protector de las moléculas antioxidantes frente

a las alteraciones inducidas por ERO y ERN.

Destacan las colaboraciones dentro del CIBERehd con:

- El grupo del Dr. Carmelo García Monzón: estudio de los

mecanismos patogénicos de la hepatitis C en modelos

in vitro.

- El grupo del Dr. Jesús Prieto Valtueña: estudio de

diversos abordajes terapéuticos en un modelo animalde fallo hepático fulminante.

- Diversos grupos: proyecto HERACLES (tratamiento de

la hepatitis crónica C genotipo 1, con peginterferón alfa-

2a y ribavirina).

El grupo ofrece una técnica especial que consiste en el

desarrollo de modelos animales de patologías hepáticas

y digestivas.

Áreas de expertise

- Estrés oxidativo y nitrosativo.

- Señalización celular e inflamación.

- Capacidad antioxidante celular.

- Mecanismos inflamatorios en enfermedades

hepáticas y digestivas.- Modelos experimentales de patologías hepáticas y

digestivas.

- Fallo hepático fulminante.

- Hepatitis C.

- Mecanismos moleculares de nuevos fármacos.

- Utilización de compuestos antioxidantes y

nutricéuticos en patologías hepáticas y digestivas.

- Cirugía experimental en animales de investigación.

- Cuantificación de marcadores de apoptosis.

- Terapia celular en patologías hepáticas.

- Expresión génica.

- Ensayos clínicos en hepatitis virales.

- Endoscopia digestiva.


Papel de las alteraciones oxidativo-Papel de las alteraciones oxidativo-

inflamatorias en las enfermedadesinflamatorias en las enfermedadeshepáticas y digestivashepáticas y digestivas

Universidad de León

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C O L E S T A S I S

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L I C O S

DoctoresM. Jesús Tuñón GonzálezMaría F. González SevillaMar Almar GalianaSonia Sánchez Campos

José Luis Mauriz GutiérrezMaría José Cuevas González

Jesús M. Culebras Fernández José Luis Olcoz GoñiFrancisco Jorquera Plaza

Personal contratadoM. Victoria García MediavillaIrene Crespo Gómez

Jefe de equipo Javier González Gallego

ColaboradoraNorma P. Marroni

Becario

Javier Martín Renedo



Total 188.853 €



<< El grupo tiene amplia experiencia en el desarrollo y

utilización de modelos animales y modelos in vitro para el

estudio de patologías hepáticas y digestivas. Asimismo, las

líneas de investigación de carácter transversal pueden

resultar de utilidad a otros grupos del CIBERehd en el

estudio de mecanismos moleculares de diversas

patologías.>>

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C I B E R E H D .

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El objetivo principal del grupo es definir el papel de S-

adenosilmetionina (SAMe) en la biología y patobiología

del hígado. Por ello, las líneas prioritarias del laboratorio

son:

- El análisis de los mecanismos implicados en la respuesta

de la línea celular tumoral aislada a partir del ratón

MAT1A-KO en comparación con hepatocitos de ratón trasel tratamiento con SAMe y la generación de daño en el

ADN mediante radiación UV.

- El estudio de los mecanismos por los que la metilación

induce daño hepático en el ratón GNMT-KO.

- La investigación de cómo la nicotinamida y el

guanidinoacetato pueden prevenir el daño hepático en el

ratón GNMT-KO.

- La generación de un kit diagnóstico y pronóstico de la

enfermedad de NASH con técnicas de high throughput .

En relación con las líneas de investigación presentadas,

CIC bioGUNE colabora activamente con el grupo dirigido

por el Dr. Joan Caballería y con el Dr. Jordi Bruix del Hopital

Clínic de Barcelona.

Áreas de expertise

Técnicas utilizadas en el laboratorio de biología celular:

- aislamiento de las diferentes poblaciones celulares

hepáticas de ratón,

- disgregación por colagenasa de tumores sólidos y

aislamiento y caracterización de células tumorales,

- citometría de flujo y análisis de ciclo celular,- técnicas de biología molecular como transfecciones de

células primarias (tecnología AMAXA) y líneas celulares,

- silenciamiento de genes específicos empleando siRNA,

purificación de mRNA y ADN, qPCR y Western Blot,

- inmunoprecipitación de proteínas unidas a ADN (CHIP

assay ) y de proteínas unidas a ARN (RNA CHIP assay ),

- ensayos de metilación de ADN, y análisis de la

regulación de promotores por histonas mono, di o

trimetiladas,- clonación de proteínas y análisis de expresión,

- mutagénesis dirigida y expresión,

- técnicas de microscopía de fluorescencia y microscopía

confocal,

- análisis y regulación del proteosoma aislando mediante

cromatografía de afinidad proteínas ubiquitinizadas,

nedilizadas o sumolizadas y caracterizando la respuesta

a diferentes insultos.


Proteómica, metabolómicaProteómica, metabolómica

y regulación génica eny regulación génica enlas enfermedades hepáticaslas enfermedades hepáticas

CICbioGUNE

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C O L E S T A S I S

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T R A S T O R N O S

M E T A B Ó

L I C O S

DoctoresM. Luz Martínez

Juan FalconRune MatthiesenLuis ParadaManuel RodríguezValerie Lang

Personal contratadoMarta VarelaFélix RoyoFabienne AilletIñaki Mendibil

Jefe de equipo José M. Mato

ColaboradoraShelly S Lu

Becarios

Nuria MartínezMercedes VázquezDavid Fernández


Total 372.216 €



Además, el laboratorio cuenta con una amplia

experiencia en la cría y manejo de animales modificados

genéticamente y en la actualidad dispone de seis líneas

de ratones transgénicos y dos líneas de ratones KO.

Dentro de los procedimientos más comunes que se

realizan en el laboratorio se encuentran, entre otros,

hepatectomía parcial y administración de diferentes

hepatotóxicos (vía intraperitoneal e intragástrica) como

tetracloruro de carbono LPS/galactosamina,

etanol, etc.

Por último, CICbioGUNE cuenta con plataformas

tecnológicas de genotipado, silenciamiento, proteómica

y metabolómica que permiten abordar estudios high-

througput , en su caso en esteatosis y NASH, analizando

el perfil metabolómico y el proteoma, y realizando un

genotipado masivo de estos enfermos.

<< Se ha firmado un convenio que permite a los diferentes

grupos de investigación del CIBERehd la utilización de los

servicios de las Plataformas de genotipado y expresión

génica, proteómica, metabolómica y silenciamiento génico

con que cuenta el CICbioGUNE.>>

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C I B E R E H D .

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- Genética molecular de la colestasis intrahepática,

con especial hincapié en el estudio del posible papel del

intercambiador de aniones AE2 en la etiopatogenia

de la cirrosis biliar primaria (CBP):

• Estudio del papel del UDCA y de otros ácidos

biliares en la regulación del gen AE2 en la CBP.• Análisis de posibles modificaciones epigenéticas en

el gen AE2 en pacientes con CBP (estudios en

colaboración con el grupo del Dr. Parés, Hospital

Clínic de Barcelona).

• Análisis del fenotipo hepático e inmunológico en

los ratones knockout del intercambiador de aniones

Ae2 (estudios en colaboración con el Dr. Oude

Elferink, AMC, Amsterdam).

- Desarrollo de cultivos de colangiocitos y estudios

fisiopatológicos.

- Posible papel etiológico de proteínas transportadoras

hepatocitarias en la hepatitis autoinmune.

Áreas de expertise

El grupo tiene una amplia experiencia en el estudio de

la expresión y actividad del intercambiador AE2 en

células del tracto hepatobiliar, tanto en humanos como

en modelos animales. Esta experiencia incluye, además,

estudios fisiopatológicos de la excreción biliar, tanto de

sales biliares como de otros componentes de la bilis, en

diversos modelos animales. Todo ello se ve reforzado

con la experiencia en diversos aspectos de la biología

celular y molecular de las células del epitelio biliar.


Genética molecularGenética molecular

de la colestasis intrahepáticade la colestasis intrahepática

Clínica Universitaria de Navarra,Pamplona

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C O L E S T A S I S

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T R A S T O R N O S

M E T A B Ó

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DoctoresCarlos Rodríguez OrtigosaNicolás García González

Jesús Bañales Asurmendi

Personal contratadoSara Arcelus EchávarriFabián Arenas Rios

Jefe de equipo Juan F. Medina

ColaboradorasElena Sáez de BlasSarai Sarvide

Becarios

Iker Uriarte Díaz-VarelaMaite García Fernández

de Barrena


Total 48.334 €



<< Hay que destacar la experiencia del grupo en el campo

de la fisiopatología hepatobiliar en relación con posibles

alteraciones de los transportadores de aniones.>>

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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


- Evaluación de la epidemiología, historia natural y

respuesta terapéutica de las enfermedades colestásicas

crónicas del adulto, particularmente de la cirrosis biliar

primaria.

- Análisis de los indicadores de respuesta subóptima al

ácido ursodesoxicólico en la cirrosis biliar primaria.

- Evaluación de nuevas opciones terapéuticas en la

cirrosis biliar primaria, en pacientes con insuficiente

respuesta al ácido ursodesoxicólico.

- Mecanismos patogénicos de la osteoporosis y

desarrollo de fracturas en la cirrosis biliar primaria y otras

enfermedades colestásicas crónicas.

- Patogenia del prurito de la colestasis crónica y

respuesta terapéutica a la diálisis con albúmina: análisis

proteómicos.

- Eficacia y seguridad de distintos procedimientos dehígado bioartificial y de procedimientos de soporte

hepático para el tratamiento de la insuficiencia hepática

aguda y de la insuficiencia hepática crónica agudizada.

- Nuevos procedimientos diagnósticos de la hepatitis

autoinmune mediante mapeo peptídico.

- Análisis de un sistema de soporte hepático bioartificial

con hepatocitos de origen humano procedentes de

órganos no aptos para trasplante, y trasplante de

hepatocitos en pacientes con hepatitis fulminante con

contraindicaciones para el trasplante convencional.

Áreas de expertise

El grupo tiene una reconocida experiencia nacional

e internacional en el estudio de las enfermedades

colestásicas del adulto, particularmente de la cirrosis

biliar primaria, y en la respuesta terapéutica al ácido

ursodesoxicólico.

Asimismo, distintos integrantes del grupo son expertos

en el estudio de la patología metabólica ósea de lasenfermedades hepáticas, tanto en los mecanismos

patogénicos como en diferentes aplicaciones

terapéuticas y factores de riesgo para desarrollar

fracturas.

El grupo también tiene experiencia en la aplicación de

la diálisis con albúmina para el tratamiento del prurito

refractario de la colestasis y en la utilización del soporte

hepático artificial para la insuficiencia hepática aguda

y crónica agudizada.

En el ámbito tecnológico, el grupo tiene experienciaen el desarrollo de cultivos primarios de osteoblastos

humanos.


ColestasisColestasis

y patología óseay patología ósea


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C O L E S T A S I S

Y

T R A S T O R N O S

M

E T A B Ó L I C O S

DoctoresLuisa Álvarez DomínguezNuria Guañabens GayAntonio Mas OrdeigPilar Peris Bernal

Personal contratadoSilvia Ruiz GaspaBelén González Marin

Jefe de equipoAlbert Parés Darnaculleta ColaboradoraM. Jesús Martínez de OsabaMadariaga

Becaria

Marina Gorga López

Fondos públicos 63.665€


Total 144.665 €



<< En colaboración con grupos internacionales, se ha

elaborado un nuevo procedimiento para el diagnóstico de lahepatitis autoinmune que utiliza únicamente cinco

variables y simplifica el baremo tradicional que incluía

17 variables.>>

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Esta área abarca dos grandes temáticas, la inmunología en las hepatopatías y el trasplante

hepático, así como otros campos relacionados como pueden ser los mecanismos de lesión hepática

y las intervenciones para prevenirla. La actividad más relevante del área durante 2007 se expone a

continuación.

En su conjunto, los investigadores del área realizaron 23 publicaciones en revistas de primer cuartil.

El 30% de estas publicaciones correspondieron a estudios cuyos autores pertenecían al mismogrupo. En contraste, las restantes publicaciones correspondieron a estudios realizados por grupos

del área en colaboración con otros grupos del CIBERehd (26%), otros grupos nacionales (17%) u

otros grupos internacionales (26%), lo que traduce una elevada capacidad por parte de los

investigadores del área para realizar estudios colaborativos. No hubo ninguna publicación que

correspondiera a estudios cooperativos entre grupos del área, lo que es atribuible al poco tiempo

transcurrido desde la creación de la misma hasta la redacción de la memoria 2007. No obstante,

durante el año 2007 se planificaron diversas investigaciones con participación conjunta de varios

grupos del área. Estos proyectos se están llevando a cabo actualmente y se espera obtener losprimeros resultados durante los años 2008 y 2009 y publicarlos entre los años 2009 y 2011.

Los principales hitos alcanzados por el área en investigación clínica corresponden a tres estudios.

En un estudio (Martínez-Llordella, Am J Transplant 2007; 7:309) se describe por primera vez una

“firma genética” (perfil de expresión genética en células de sangre periférica) del estado de

tolerancia del injerto hepático. En una investigación multicéntrica nacional con participación de

investigadores del área (Buti, Transplantation 2007; 84:650) se halló que la adherencia al

Área 4Inmunología

y trasplante hepático

7/17/2019 CIBEREHD 2007


tratamiento con lamivudina es el factor más importante y clave para la prevención de la recidiva de

hepatitis B postrasplante. Finalmente, otro estudio (Fondevila, Am J Transplant 2007; 7: 1849)

describe un protocolo para aprovechar hígados de donantes en asistolia, que incluye un sistema de

perfusión extracorpórea normotérmica.

A nivel experimental, hay que destacar un estudio en el que, por primera vez, se evidenció que la

protección que confiere el alfa-tocoferol frente a agentes hepatotóxicos (D-galactosamina en elmodelo experimental utilizado por los autores) se debe principalmente a un mecanismo de

regulación genética y no al conocido papel antioxidante de la vitamina E (González, Free Rad Biol

Med 2007; 43:1439).

Dr. Antonio Rimola


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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


Las principales líneas de investigación del grupo son:

- Nuevas vías de inducción, mantenimiento y ruptura de

tolerancia periférica en trasplante hepático.

Mecanismos de tolerancia: papel de HLA, anergización

de células T, linfocitos T reguladores/supresores, y

niveles de ATP en linfocitos CD4+.- Inmunogenética en procesos de hiperreactividad

inmunitaria. Moléculas HLA-C/KIR y diversidad alélica

MICA y MICB y sus receptores KIR2D en la enfermedad

de Crohn y colitis ulcerosa. Protección frente a

susceptibilidad a estas enfermedades.

- Inmunotolerancia e inmunorregulación frente a

tumores. Importancia de polimorfismos HLA, KIR,

citoquinas y CIITA en la respuesta antitumoral.

Valoración del nivel de citoquinas solubles.

En cuanto a las técnicas especiales que ofrece, son las

siguientes:

- Tipado molecular HLA, KIR, citoquinas.

- Determinación de ATP y anergización en rechazo.

- Anticuerpos donate específicos (HLA y otros).

- Análisis HLA-G y HLA-E.

- Citometría por multifluorescencia.

El grupo mantiene colaboraciones con todos los grupos

del CIBERehd y, especialmente, con el equipo de los

doctores Rimola y Sánchez-Fueyo.

Áreas de expertise

- Inmunología general del trasplante.

- Genes HLA clásicos y no clásicos.

- Regulación de la respuesta alogénica in vivo e in vitro:

células T reguladoras y supresoras.

- Anticuerpos citotóxicos y donantes específicos.- Anergia y coestimulación.

- Estudios inmunológicos funcionales.

Medios técnicos

- Laboratorio acreditado para estudios de

histocompatibilidad e inmunogenética (EFI, European

Federation for Immunogenetics).

- Métodos de estudio de histocompatibilidad (HLA

sistemas menores de histocompatibilidad).

- Citometría.

- PCR.

- PCR cuantitativa.

- Secuenciación.

- Inmunología celular y molecular.

- Análisis de imagen.

- Cultivo celular.


InmunologíaInmunología

e inmunotoleranciae inmunotoleranciaen trasplanteen trasplante

Hospital UniversitarioVirgen de la Arrixaca, Murcia

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I N M U N O L O G Í A Y

T R A S P L A N T E

H E P Á T

I C O

DoctoresAlfredo Minguela Puras

José Antonio CampilloMarquina

Juan Ángel FernándezHernández

Ana María García AlonsoManuel Miras LópezMaría Rosa Moya QuilesManuel Muro AmadorFrancisco Sánchez Bueno

Personal contratadoIsabel Legaz PérezMaría Rocío López ÁlvarezBeatriz Las Heras Ferre

Colaboradores

Residentes de InmunologíaCarmen BotellaGema Salgado Cecilia

Jefa de equipoMaría Rocío Álvarez López

Servicio de CirugíaFrancisco Sánchez Bueno

Medicina DigestivaLuis Fernando Carvallo ÁlvarezHortensia Salama Benarroch

Becario

José Miguel Bolarín Guillén


Total 437.874 €



<< El grupo es experto en estudios de:

- Histocompatibilidad: genes y moléculas HLA.

- Control de la respuesta inmunitaria (autóloga, alogénica)

y de mecanismos de tolerancia periférica en trasplante.

- Análisis de polimorfismos de otros genes implicados en el

área de inmunogenética.

- Citometría, sorting y citometría de multifluorescencia y

análisis de imagen.>>

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C I B E R E H D .

M E M

O R I A 2

0 0 7


Las líneas de investigación del grupo son,

principalmente:

- Hepatitis C y trasplante hepático (estudios clínicos,

virológicos e inmunológicos).

- Hepatitis B y trasplante hepático (estudios clínicos y

virológicos).

- Hepatitis virales en el paciente inmunocompetente.

- Complicaciones metabólicas e inmunológicas en el

trasplante hepático.

En cuanto a las técnicas, hay que destacar el

aislamiento, criopreservación y cultivo de células

mononucleares de sangre periférica, la tinción

intracelular de citocinas y la tinción de linfocitos

específicos con tetrámeros HLA. El diagnóstico de

enfermedades hepáticas autoinmunes se realizamediante la detección de autoanticuerpos circulantes.

Los proyectos CIBERehd en los que el grupo colabora

son los siguientes:

- Proyecto “Impacto de la infección por el virus de la

hepatitis C sobre la adquisición de tolerancia

inmunológica tras el trasplante hepático”

(IP: Dr. Sánchez-Fueyo, Hospital Clínic de Barcelona).

- Proyecto “Investigación de los polimorfismos

genéticos que regulan la progresión de la fibrosis

hepática en la hepatitis crónica C” (IP: R. Bataller,

Hospital Clínic de Barcelona).

- Proyecto: “Prevalencia, historia natural y factores de

riesgo de hipertensión arterial en trasplantados

hepáticos” (IP: A. Rimola, Hospital Clínic de Barcelona).

Áreas de expertise

Clínica- Manejo del paciente trasplantado hepático,

tratamiento de las hepatitis virales en el individuo

inmunodeprimido, biopsia hepática.

Laboratorio de Inmunología

- Técnicas de aislamiento y cultivo de linfocitos,

cuantificación de citoquinas, tinción intracelular de

citocinas en linfocitos tras estimulación antigénica

específica y tinción de linfocitos específicos con

tetrámeros HLA. Determinación de marcadores

linfocitarios mediante citometría de flujo.

- Técnicas de biología molecular.

- Diagnóstico inmunológico de las enfermedades

hepáticas de etiología autoinmune (hepatitis

autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis

esclerosante primaria).


Trasplante hepáticoTrasplante hepático

y hepatitis viralesy hepatitis virales

Hospital Universitario La Fe,Valencia

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T R A S P L A N T E

H E P Á T I C O

DoctoresMartín Prieto CastilloVictoria Aguilera Sancho-Tello

José Miguel RayónAntonio Palau CanósElena Carmona Iglesias

Personal contratadoCecilia Ortiz CantóBlas Risadle SantosRaquel Cañada Millas

Jefa de equipoMarina Berenguer Haym

ColaboradoraCarmen Bueno Guillem



Total 84.639 €



<< El grupo lleva a cabo una investigación principalmente

clínica, fundamentalmente en el área del trasplante

hepático; es referente en el estudio de la hepatitis C en el

paciente trasplantado hepático, y desde la puesta en

marcha del CIBERehd ha colaborado en diversos proyectos

con otros grupos del mismo.>>

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C I B E R E H D .

M

E M O R I A 2

0 0 7

Áreas de expertise

- El grupo de investigación tiene experiencia en el

estudio de las principales vías de señal intracelular

implicadas en la muerte celular, prestando especial

atención al papel del estrés oxidativo y nitrosativo

mitocondrial en diversos modelos de lesión

hepatocelular inducida por tóxico, esteatohepatitis

y replicación VHC.

- El grupo posee amplia experiencia clínica en el manejo

de los pacientes sometidos a trasplante hepático por

fallo hepático fulminante y cirrosis hepática por

diversas etiologías.



y mecanismos de lesióny mecanismos de lesiónhepatocelularhepatocelular

Hospital Universitario Reina Sofía,Córdoba



- Mecanismos de muerte celular durante la lesión

hepatocelular.

- Disfunción mitocondrial en los pacientes infectados

con VHC y/o VIH.

- Factores pronóstico en el hepatocarcinoma.

- Papel de p27 en la genotoxicidad experimental.

- Mecanismos de inducción de la esteatosis hepática

y la esteatohepatitis.

- Efecto beneficioso de la cardiotrofina-1 en el

trasplante hepático experimental.

El grupo de investigación posee la metodología

necesaria para valorar la función mitocondrial durante

la muerte celular por apoptosis y necrosis inducida por

agentes tóxicos y replicación VHC. Para este fin,

dispone del equipamiento y la infraestructura

necesarias para el cultivo celular, la replicación in vitro

del VHC y el análisis proteómico. El grupo tiene

experiencia en diversas técnicas de bioquímica, biología

celular y biológica molecular en suero, tejido y células

en cultivo.

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T R A S P L A N T E

H E P Á T

I C O

DoctoresAntonio Rodríguez Ariza

Juan R. Muñoz Castañeda Jordi Muntané RelatAntonio J. Hervás MolinaGuadalupe Costán RoderoAntonio Poyato GonzálezÁngel González Galilea

Francisco J. Briceño DelgadoAntonio Naranjo Rodríguez

José L. Montero ÁlvarezFrancisco J. Padillo RuizPedro López Cillero

Juan C. Pozo LaderasAdolfo Cruz Muñoz

Jefe de equipoManuel de la Mata García

Personal contratadoFrancisca Nuñez GarcíaIsidora Ranchal IllescasGustavo Ferrín SánchezRaúl González Ojeda

Colaboradores

Trinidad Marchal MolinaPilar Barrera BaenaEnrique Fraga Rivas



Total 230.611 €



<< El grupo tiene carácter multidisciplinar y está

compuesto por investigadores básicos y clínicos que

dominan diversas técnicas y procesos encaminados al

estudio y tratamiento de las enfermedades hepáticas.>>

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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

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Este grupo reúne médicos e investigadores del área de la

hepatología, pero también expertos en anatomía

patológica, inmunología y biología molecular. Se han

diseñado distintas líneas de investigación básica, clínica

así como traslacional para profundizar en mecanismos

patogénicos y posibles vías terapéuticas.

Fundamentalmente, el grupo se centra en distintashepatopatías crónicas virales y autoinmunes.

Las principales áreas de investigación del mismo son:

- Respuesta inmune específica contra el virus C y en

pacientes trasplantados y no trasplantados.

- Historia natural de hepatopatías autoinmunes.

- Optimización de estrategias antivirales profilácticas

y terapéuticas.

- Evaluación de fibrosis hepática mediante métodos

no invasivos.

- Factores predictivos de recidiva de hepatocarcinoma.

- Proteómica en hepatocarcinoma.

- Complicaciones postrasplante a largo plazo.

- Regeneración hepática con células hematopoyéticas

pluripotenciales.

- Hepatitis B de novo: factores de riesgo, prevención

y tratamiento.

Además, el grupo desarrolla una línea transversal en

angiogénesis en hepatopatías crónicas, analizando factores

proangiogénicos en sueros de pacientes con colestaasis

crónicas, HCC, hígado graso y hepatocarcinoma.

También se ha diseñado otra línea de investigación para

analizar la eficacia de la elastografía de transición y

compararla con la biopsia hepática en pacientes con

hepatitis autoinmune, CBP y hepatitis crónica C y B.

En cuanto a la investigación inmunológica,

fundamentalmente se está estudiando la respuesta

inmune en pacientes con hepatitis crónica C, con y sin

tratamiento antiviral combinado.

Áreas de expertise

Se ha desarrollado una plataforma bioinformática (dLife)

para mejorar la predicción de respuesta al tratamientoantiviral combinado en pacientes con hepatitis crónica C.

Gracias al CIBERehd y becas de otras fundaciones, se han

llevado a cabo varios estudios encaminados a mejorar el

diagnóstico de la fibrosis hepática en pacientes con

hepatopatías autoinmunes y en hepatopatías virales.

Se están realizando ensayos clínicos y proyectos de

investigación en relación con el hepatocarcinoma,

trabajando en vías de señalización intracelular así como

factores oncogénicos; también se está estudiando el

mecanismo de producción de metástasis por parte de estetumor.


Inmunología hepáticanmunología hepática

Hospital Universitario de La Princesa,Madrid

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T R A S P L A N T E

H E P Á T I C O

DoctoresLuisa García Buey

José Andrés MorenoMonteagudo

María Trapero MarugánPedro MajanoAsunción García SánchezCecilia Muñoz CallejaManuel López Cabrera

Personal contratadoSamuel Martín VilchezIgnacio BenedictoMaria Jesús Alonso Martín

Jefe de equipoRicardo Moreno Otero

ColaboradoresPaloma Sanz CamenoYolanda MartínLeticia González Moreno

Jorge Mendoza



Total 180.001 €



<< Hay que destacar las líneas de investigación:

- Estudio de la activación de células estrelladas hepáticas

en hepatopatías crónicas.

- Mecanismos de fibrogénesis inducidos por proteínas

virales (HBx, proteína core del VHC).

- Estudio de polimorfismos génicos asociados a respuesta

antiviral en hepatitis crónica C.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

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Lesión por isquemia-reperfusión y viabilidad del

injerto hepático

Sublíneas de interés:

- Mecanismos patogénicos de lesión hepática por

isquemia-reperfusión.

- Estrategias para el aprovechamiento de hígados

subóptimos: hígados con esteatosis, injertos hepáticos

procedentes de donantes en asistolia, injertos

hepáticos parciales demasiado pequeños (“small-for-

size” grafts).

Optimización de la inmunosupresión en el trasplante

hepático

Sublíneas de interés:

- Identificación de biomarcadores del efecto de los

fármacos inmunosupresores y su posible aplicación en

la monitorización de la inmunosupresión.

- Farmacogenética en la inmunosupresión del

trasplante hepático.

- Tolerancia inmunológica de receptores de trasplante

hepático frente a su injerto.

Áreas de expertise

- Trasplante hepático clínico con injertos enteros de

donante cadáver y con injertos parciales de donante

vivo.

- Trasplante ortópico de hígado experimental en animal

grande (cerdo) y pequeño (rata), con injertos enteros o

parciales.

- Modelos experimentales de isquemia-reperfusión

hepática.

- Perfusión hepática ex situ como forma de

mantenimiento de injertos hepáticos.

- Determinación de concentraciones de fármacos

inmunosupresores.

- Determinación de numerosos biomarcadores

farmacodinámicos de inmunosupresores.

- Análisis de expresión genética global utilizandotécnicas de microarrays y RT-PCR y utilización de esta

tecnología en la búsqueda de nuevos biomarcadores.

- Cuantificación de respuestas aloinmunes utilizando

técnicas de ELISpot.



y viabilidad del injertoy viabilidad del injerto


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T R A S P L A N T E

H E P Á T

I C O

Personal contratadoMarta Massip SalcedoOlga Sánchez GarcíaOlga Millán López

Javier Muñoz LuqueFelix Bohne

ColaboradoresPilar TauràRosa VillaDavid CalatayudSantiago SánchezCarmen Xaus Rafí Ismael Ben Mosbah

Jefe de equipoAntonio Rimola Castellá

Doctores

Juan-Carlos García-ValdecasasSalgado

Constantino Fondevila Campo Joan Roselló CatafauCarmen Peralta UrozMercedes Brunet SerraAlberto Sánchez Fueyo

BecariosBibiana EscobarAraní Casillas RamírezAmin Zaoualí Marc Martínez LlordellaIsabel Puigpey ComasCarlos Benítez GajardoLourdes Rafael Valdivia



Total 504.000 €



<< Los principales logros del grupo son, por un lado, el

desarrollo de un prototipo de máquina de perfusión hepática

ex situ, con gran potencial para aumentar la viabilidad deinjertos subóptimos y, por otro lado, la descripción de

marcadores de expresión genética e inmunofenotípicos en

células de sangre periférica capaces de identificar el estado

de tolerancia inmunológica en el trasplante hepático.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


Durante el año 2007, el área del CIBERehd dedicada a oncología ha asistido a numerosos avances

de importancia capital tanto en aspectos relacionados con la epidemiología del cáncer hepático y

gastrointestinal, como diagnósticos y terapéuticos. Estudios de base poblacional en grandes

grupos de individuos han permitido definir nuevas anomalías genéticas que inducen un mayor

riesgo de cáncer colorrectal. De especial relevancia es la identificación de patrones genéticos para

identificar a los individuos afectos de síndrome de Lynch. Al mismo tiempo, la utilización de bancos

de tumores hepáticos con fenotipado muy detallado han permitido proponer criterios molecularespara el diagnóstico del cáncer, al mismo tiempo que se identificaban nuevas dianas moleculares

basadas en la modulación de diversas vías de señalización. La identificación de la vía del IGF y de

la activación de mTOR en pacientes con cáncer hepático ha abierto nuevas líneas terapéuticas

iniciándose estudios para establecer la relevancia de las cancer stem cells, tanto por lo que respecta

a la importancia biológica como terapéutica. La investigación en sistemas de transporte ha

permitido clarificar distintas anomalías que deben traducirse en la posibilidad de predecir la

entrada en el medio celular y desarrollar sistemas que modifiquen esta capacidad.

En el ámbito diagnóstico, se han evaluado nuevas técnicas de imagen para la confirmación de

cáncer hepático mediante criterios no invasivos, al tiempo que se ha establecido la fiabilidad de

técnicas innovadoras como la ecoendoscopia.

Área 5Cáncer hepático

y digestivo

7/17/2019 CIBEREHD 2007


En el campo terapéutico se han producido avances de primera magnitud. Se ha explorado la eficacia

de IL-12 en modelos experimentales de cáncer y se han desarrollado nuevos vectores y estrategias

para modificación genética. Se ha seguido evaluando la braquiterapia regional mediante inyección

de ytrio-90 y se han explorado nuevas técnicas para la quimioembolización arterial, la posibilidad

de expandir los criterios de trasplante hepático y la indicacion de cirugía laparoscópica en nuevas

entidades. Probablemente, el estudio de mayor relevancia sea la demostración de la eficacia del

Sorafenib en pacientes con cáncer hepático avanzado. Este agente es un potente inhibidor demúltiples tirosinquinasas y posee un efecto antiproliferativo y antiangiogénico. Los resultados

obtenidos han sido considerados como el resultado más relevante de 2007 por la American Society

of Clinical Oncology (ASCO).

Dr. Jordi Bruix


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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

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- Investigación traslacional: clasificación molecular del

carcinoma hepatocelular (mediante microarray, SNP

arrays y miRNA), estudio de las vías de señalización de

PI3K/Akt/mTOR, Wnt-beta catenina y la vía de IGF en

la patogenia del carcinoma hepatocelular. Estudio delbloqueo de estas vías con nuevas terapias moleculares

y sus combinaciones. Identificación de firmas genéticas

para el diagnóstico precoz de carcinoma hepatocelular y

para la determinación de la presencia de patrones de

invasión vascular.

- Diagnóstico y evaluación pronóstica en cáncer

hepático: validación de criterios diagnósticos no

invasivos y de la utilidad de nuevos marcadores

tumorales; definición de criterios anatomopatológicos

mediante técnicas moleculares; desarrollo de modelos

predictivos de supervivencia en los diferentes

momentos evolutivos, y evaluación de nuevas técnicas

de imagen.

- Evaluación de nuevas opciones terapéuticas en

estudios fase 1-3. Incluye nuevas estrategias

quirúrgicas, innovaciones en el tratamiento

locoregional, y evaluación de nuevas opciones de

tratamiento sistémico.

Además de colaboraciones regulares con otros

integrantes del CIBERehd en ensayos clínicos, el grupo

mantiene una colaboración estable con: Mount

Sinai School of Medicine (Nueva York), Dana-Farber-

MIT-Broad Institute (Boston), Instituto Nazionale di

Tumori (Milán) y University of Washington (Seattle).

Las técnicas especiales que utiliza el grupo son:

- SNP array análisis (SNP Affymetrix GeneChip® Human

Mapping 250K Sty Array).

- Expresión de genes, transcriptoma. Oligonucleotide

Affymetrix U133 Plus 2.0 micrroarray, y Real-Time RT-

PCR (TaqMan).

- Análisis de miRNA. Ligation-Mediated Amplification

(LMA) technology (Luminex Corporation).

- Estudios de metilación.

- Estudios de secuenciación. Illumina’s Solexa 1G

Genome Analyzer.


Oncología hepáticaOncología hepática


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C Á N C E R H

E P Á T I C O Y

D I G E S T I V O

DoctoresM. Isabel Real Martí Luis Bianchi CardonaConcepción Bru SaumellM. Carmen Ayuso ColellaRamon Vilana PuigLoreto Boix Ferrero

Josep M. Llovet BayerManuel Sole Arques

Josep Fuster Obregón

Personal contratadoLoreto BoixAugusto Villanueva

Judit Peix

Colaboradores

Victoria TovarMarta BurrelAdela Godoy

Juan Manuel López

Jefe de equipo Jordi Bruix Tudó

Javier Montaña Joan Maurel Jordi Rimola

Becarios

Clara AlsinetAlejandro FornerMaria Reig



Total 142.655 €



<< La experiencia clínica y el liderazgo en el estudio

diagnóstico y terapéutico del cáncer hepático permiten

desarrollar investigaciones para validar nuevas tecnologías

bioquímicas y de imagen, facilitando el diseño y puesta en

práctica de investigaciones terapéuticas en todas las fases

del desarrollo en humanos.>>

Áreas de expertise

- Identificación de la clasificación molecular del

carcinoma hepatocelular (CHC).

- Integración de estudios genómicos (microarray, SNP

array, metilación, miRNA y secuenciación) con las

variables clínicas, anatomopatológicas y pronósticas de

pacientes diagnosticados de CHC en Occidente.- Estudio de las principales dianas terapéuticas

descritas en oncología, tanto en tejido humano de CHC

como en líneas celulares y in vivo .

- Evaluación preclínica de nuevos fármacos en líneas

celulares y animales de experimentación.

- Desarrollo de líneas celulares.

- Evaluación de tecnología diagnóstica tanto mediante

métodos de imagen como mediante técnicas

moleculares.

- Diseño y ejecución de estudios terapéuticos en

pacientes con carcinoma hepatocelular en diferentesestadios evolutivos.

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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


La línea de investigación del grupo consiste en

profundizar en el conocimiento de los mecanismos

implicados en el desarrollo y progresión de las lesiones

premalignas y malignas gastrointestinales y

pancreáticas, con el fin de establecer nuevas

estrategias diagnósticas, terapéuticas y/o preventivas:

- Caracterización clínica y molecular de las formas de

cáncer colorrectal hereditario y familiar,

y establecimiento de estrategias para su identificación.

- Desarrollo y evaluación de estrategias de cribado y

vigilancia del cáncer colorrectal.

- Estudio de los mecanismos moleculares implicados en

el desarrollo y progresión del cáncer colorrectal y

pancreático.

- Evaluación de nuevas aproximaciones terapéuticas

para el tratamiento de las lesiones premalignas y

malignas gastrointestinales y pancreáticas.

- Evaluación de nuevas estrategias endoscópicas para la

identificación de lesiones premalignas y malignas

precoces.

- Innovación y desarrollo tecnológico en endoscopia

digestiva.

El grupo realiza colaboraciones con los siguientes

grupos del CIBERehd:

- Hospital de Donosti (Dr. Luis Bujanda). Programa de

cribado del cáncer colorrectal en familiares de pacientes

afectos de esta neoplasia.

- Hospital Vall d’Hebron (Dr. Xavier Molero).

Establecimiento y caracterización del efecto

proapoptótico de los tocotrienoles en células estrelladas

pancreáticas.

Áreas de expertise

- Análisis de polimorfismos génicos.

- Genotipado de alto rendimiento a baja y media escala.

- Estudio del sistema de reparación del ADN

(inestabilidad de microsatélites, inmunohistoquímica de

proteínas reparadoras, análisis en línea germinal MSH2,

MLH1, MSH6 y MYH).

- Evaluación del riesgo en individuos y pacientes de alto

riesgo para el desarrollo de cáncer colorrectal.

- Estrategias de cribado y vigilancia del cáncer

colorrectal.

- Farmacogenómica en cáncer colorrectal y pancreático.

- Técnicas de endoscopia avanzada.

- Técnicas de cirugía laparoscópica, transluminal y a

través de orificios naturales.


Oncología gastrointestinalOncología gastrointestinal

y pancreáticay pancreática


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C Á N C E R H

E P Á T I C O Y

D I G E S T I V O

Personal contratadoVirginia Alonso EspinacoMeritxell Gironella Cos

Jenifer Muñoz Sancho

ColaboradoresFrancesc Balaguer PrunésIgnasi Elizalde FrezGlòria Fernández EsparrachPere Gambús CerilloM. Dolores Giráldez JiménezCristina Nadal Sanmartí Maria Pellisé UrquizaEva Vaquero RayaTeresa Ocaña BombardóGeorgina Ramírez RamalCristina Rodríguez de Miguel

Jefe de equipoAntoni Castells Garangou

Doctores

Sergi Castellví BelLaureano Fernández CruzÀngels Ginès GibertIsabel González GarcíaAntonio Lacy Fortuny

Joan Maurel SantasusanaSalvador Navarro Colás

BecariosVictòria Gonzalo PascualOriol Sendino GarcíaMariana Rickmann AshivellMichel Zabalza Cerdeiriña



Total 719.615 €



<< El grupo es un

centro de referencia

en prevención del

cáncer colorrectal y

en investigación e

innovación

tecnológica en

endoscopia

digestiva.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


8 8

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7



- Papel de transportadores OATP y ABC en la resistencia

a la quimioterapia de tumores hepáticos y

gastrointestinales.

- Papel de la señalización retrógrada desde la

mitocondria al núcleo en la respuesta de las célulashepáticas al estrés oxidativo y en el desarrollo de

resistencia a la quimioterapia.

- Desarrollo de estrategias para la superación de la falta

de respuesta a la quimioterapia en tumores hepáticos e

intestinales.

- Desarrollo de un modelo experimental para el estudio

del colangiocarcinoma.

- Puesta a punto de herramientas analíticas para la

predicción clínica de falta de respuesta a laquimioterapia (en colaboración con el Dr. Marçal Pastor

Anglada del CIBERehd).

- Papel de elementos nucleares (receptores nucleares y

proteínas de la envuelta nuclear) en la sensibilidad a la

inducción de hepatocarcinoma (en colaboración con el

Dr. Jordi Muntaner del CIBERehd).

Los servicios y colaboraciones disponibles son:

- Análisis de metabolitos en muestras biológicas por

GC/MS y LC/MS/MS.

- Construcción de vectores y análisis de expresión

génica.

- Ensayos preclínicos in vitro e in vivo de actividad

citostática y toxicidad de nuevos fármacos

antitumorales.- Ensayos preclínicos in vitro de la actividad virostática

frente a HBV y HCV.

Áreas de expertise

- Desarrollo y evaluación in vitro e in vivo de fármacos

citostáticos frente a tumores hepáticos e intestinales.

- Desarrollo y evaluación in vitro de fármacos antivirales

(antiHBV y antiHCV).

- Proteínas transportadoras de membrana. Relación con

la vectorización de fármacos y la resistencia a la

quimioterapia.

- Metabolómica relacionada con los esteroides.

- Mecanismos moleculares de la colestasis

intrahepática.

- Estudios de expresión génica.

- Modelos para el estudio in vitro e in vivo del

transporte de sustancias endógenas y xenobióticas.


Transporte y vectorizaciónTransporte y vectorización

de fármacosde fármacos

Universidad de Salamanca

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8 9

C Á N C E R H

E P Á T I C O Y

D I G E S T I V O

DoctoresM. Ángeles Serrano GarcíaM. Jesús Monte RíoRocío I. Rodríguez MacíasÓscar Briz SánchezM. José Pérez GarcíaFrancisco González

San-MartínFelipe Jiménez Vicente

Personal contratadoAlba M. García BlázquezEmma Keck

Jefe de equipo José Juan García Marin

ColaboradoresMarta Rodríguez Romero

Becarios

Pablo Martínez BecerraRubén Rosales RodríguezElisa Herráez Aguilar



Total 176.360 €



<< Los hitos científicos y metodológicos conseguidos por el

grupo han sido:

- Descripción de la expresión de dianas para la quimioterapia

vectorizada en tumores de colon.

- Identificación del mecanismo de transporte de proteínas

OATP y ABC.

- Síntesis y evaluación de derivados de ácidos biliares con

interés farmacológico.

- Investigación de agentes protectores frente al estrés oxidativo

en el conceptus durante la colestasis materna.

- Evaluación de la actividad anti-HBV y HCV de compuestos

derivados de la medicina tradicional china.

- Puesta en marcha de un servicio de metabolómica por

LC/MS/MS.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


9 0

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7

Áreas de expertise

- Farmacogenómica. Análisis masivo de la expresión

génica asociado a la acción de fármacos

antineoplásicos. Identificación de nuevas dianas

terapéuticas.

- Farmacogenética. Caracterización funcional de

variantes polimórficas de transportadores de fármacos.

- Generación de modelos celulares para el análisis de la

biodisponibilidad de fármacos antitumorales.

- Genómica funcional de genes codificadores de

transportadores de nucleósidos y de derivados

farmacológicamente activos.

- Papel de los transportadores de nucleósidos en el

control purinérgico de la fisiología hepática y

gastrointestinal.


Regulación de los sistemasRegulación de los sistemas

de transportede transporte

Universidad de Barcelona


- Farmacogenética de transportadores de fármacos

antitumorales: análisis de las variantes polimórficas

asociadas a estas proteínas de membrana, como base

molecular de la distinta respuesta quimioterapéutica en

pacientes. Caracterización funcional de los

transportadores de membrana plasmática (biologíacelular, molecular y fisiología de las familias génicas

SLC22, SLC28 y SLC29, entre otras).

- Farmacogenómica de derivados de nucleósidos y otros

fármacos antitumorales. Identificación de nuevas

dianas de estas moléculas mediante técnicas de

análisis masivo de expresión génica y de proteómica.

- Genómica funcional de genes SLC22, SLC28 y SLC29 e

implicaciones en la fisiología de células parenquimales

hepáticas y en barreras epiteliales.

- Mecanismos determinantes de la bioasequibilidad defármacos antitumorales e identificación de pautas de

mejora de respuesta terapéutica mediante la

modulación específica de las vías de internalización de

fármacos.

7/17/2019 CIBEREHD 2007


9 1

C Á N C E R H

E P Á T I C O Y

D I G E S T I V O

DoctoresF. Javier Casado MeredizEstefanía Muñoz AdelantadoPaula Fernández CalottiMíriam Molina ArcasEkaitz Errasti Murugarren

Personal contratadoIsabel Huber RuanoIngrid Iglesias Garanto

Colaboradores

José Juan García MarínFermín Sánchez de MedinaM. José Gómez Lechón

Jefe de equipoMarçal Pastor Anglada

BecariosPedro Cano SoldadoLaia Trigueros MotosItziar Pinilla MacuaSergi Purcet GregoriLorena Medina PulidoNatàlia Grañé Boladeras


Total 412.287 €



<< El grupo constituye un laboratorio de referencia en el

ámbito de los mecanismos que condicionan la

bioasequibilidad de fármacos antitumorales y los

fenómenos de quimiorresistencia y quimiosensibilidad

asociados a los fenómenos de transporte de estas

moléculas. El laboratorio dispone de un bagaje previo muysólido en la generación de anticuerpos específicos de estas

proteínas de membrana y en su uso en el ámbito del

diagnóstico, especialmente en aquellos aspectos

relacionados con la predicción de respuesta terapéutica.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


9 2

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


La actividad del grupo se centra en la investigación

traslacional, en colaboración con grupos básicos del

CIMA, orientada al desarrollo de nuevas estrategias

terapéuticas en hepatitis/cirrosis y cáncer de hígado.

Las áreas en las que trabaja son:

- Hepatocarcinoma (HCC).

- Hepatoprotección/trasplante.

- Hepatitis.

- Colestasis, en colaboración con otros grupos del

CIBERehd.

Áreas de expertise

El grupo tiene experiencia en las técnicas de:

- Producción de vectores de terapia génica, incluyendo

adenovirus y virus adenoasociados.

- Obtención de células dendríticas tanto humanas como

de ratón.

- Obtención de células progenitoras endoteliales

derivadas de médula ósea, tanto de ratón como de

conejo y humanas, para usos en terapia celular de

enfermedades hepáticas.

- Aislamiento de hepatocitos, células estelares

hepáticas y células de Kupffer de hígado de ratón y rata.

- Técnicas de biología molecular, incluyendo PCR

cuantitativo, secuenciación, clonación y producción de

proteínas recombinantes.

- Realización de trasplante ortotópico de hígado

en rata.

- Estudios de microPET en animales pequeños.

- Microdisección por láser y subsiguiente PCR

cuantitativo en los cortes histológicos.

Las áreas de experiencia en clínica son:

- Radioembolización de tumores hepáticos.

- Programa de trasplante hepático.

- Realización de ensayos clínicos utilizando célulasdendríticas o células progenitoras endoteliales en

condiciones GMP.


Investigación traslacionalInvestigación traslacional

en hepatologíaen hepatología

Clínica Universitaria de Navarra,Pamplona

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9 3

C Á N C E R H

E P Á T I C O Y

D I G E S T I V O

Doctores Jorge QuirogaBruno Sangro

José Ignacio HerreroMaría Pilar CiveiraMercedes Iñarrairaegui

Personal contratadoMercedes ReboredoMaite García Fernández

de BarrenaMaría José DomínguezNagore Martin

Jefe de equipo Jesús M. Prieto



Total 297.168 €



<< El grupo está fuertemente

orientado a la investigación

traslacional. Sus intereses básicos

son el tratamiento del HCC y el

desarrollo de estrategias dehepatoprotección para paliar el

daño hepático agudo y crónico. La

finalidad de este grupo es la

realización de ensayos clínicos con

productos derivados de la

investigación básica propia y la

realizada en la ClínicaUniversitaria de Navarra y el

CIMA, así como la aplicación de

las técnicas de terapia génica a

las enfermedades del hígado.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


El Área 6 del CIBERehd ha integrado, en el año 2007, a nueve grupos que han concentrado su

esfuerzo investigador y establecido colaboraciones en torno a tres ejes de investigación: las

enfermedades inflamatorias gastrointestinales, las enfermedades digestivas relacionadas con el

ácido y los trastornos de la función digestiva.

La integración en CIBERehd ha facilitado la realización de proyectos de investigación coordinados,

mientras que la incorporación de investigadores jóvenes básicos ha fomentado la realización deproyectos traslacionales.

Hay que destacar, en el área de las enfermedades inflamatorias, los proyectos llevados a cabo entre

varios grupos en colaboración con diversas industrias farmacéuticas ensayando nuevas moléculas

con efecto antiinflamatorio en modelos experimentales, así como el inicio de un estudio en fase I

en humanos que puede constituir una prueba de concepto de la información derivada de los

estudios experimentales, muestra de la capacidad del área para completar una investigación

traslacional.

Uno de los resultados destacados de la colaboración de todos los grupos clínicos integrados en el

área es la creación de un banco de ADN en torno a las enfermedades inflamatorias intestinales en

lo que se ha denominado proyecto ENEIDA. Este proyecto ha contado con la colaboración de la

industria farmacéutica para la creación de una base de datos que permite una precisa

caracterización fenotípica de los casos recogidos y con financiación de CIBERehd por lo que se

refiere al procesamiento y almacenaje de las muestras. El desarrollo del proyecto ENEIDA es muy

satisfactorio y cuenta ya con más de 2.000 muestras de ADN de pacientes con enfermedad de

Área 6Inflamación gastrointestinal

y motilidad

7/17/2019 CIBEREHD 2007


Crohn o colitis ulcerosa, aproximadamente en igual proporción. En colaboración con otros

investigadores se ha conseguido financiación oficial para realizar un análisis genómico completo

(GWAS) de estas muestras en el proyecto singular IMID-kit. Las líneas de investigación en torno a

las enfermedades relacionadas con el ácido han supuesto una continuación natural de iniciativas de

colaboración entre los grupos integrados en CIBERehd, que se han visto potenciadas por esta

estructura organizativa y se han centrado en la infección por H. pylori y la inhibición de COX.

Junto con el área de cáncer digestivo de CIBERehd se ha desarrollado una acción estratégica

consistente en la implementación de la tecnología de endoscopia confocal, que permitirá tanto la

investigación de nuevos métodos diagnósticos en lesiones neoplásicas e inflamatorias digestivas,

como estudios farmacodinámicos de aspectos de la reacción inflamatoria como, por ejemplo, el

proceso de reclutamiento de leucocitos circulantes.

Dr. Julián PanésCoordinador del Área

7/17/2019 CIBEREHD 2007


9 6

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


Los trastornos de la función digestiva se dividen en dos

grupos, según se puedan determinar o no la causa y el

mecanismo de los síntomas. La hipótesis general de

nuestro programa de investigación se basa en que los

trastornos de la función digestiva se deben a

alteraciones sensitivo-reflejas del tracto

gastrointestinal. La actividad dentro de este campo ha

ido dirigida a determinar la etiopatogenia y la

fisiopatología de estos trastornos, lo que permitirá

desarrollar tratamientos específicos y eficaces.

Por una parte, se ha avanzado en los métodos

diagnósticos para detectar alteraciones neuro-

miopáticas digestivas. Concretamente, hemos

desarrollado un test de sobrecarga, que permite

aumentar la sensibilidad de la manometría intestinal

convencional. Se ha iniciado también un programa

sobre el análisis computarizado de imágenes

endoluminales obtenidas mediante cápsula

endoscópica para la evaluación no invasiva de la función

motora intestinal.

Por otra parte, se han investigado los posibles

mecanismos que pueden explicar síntomas sin causa

aparente; específicamente, se ha identificado el

mecanismo de la distensión abdominal mediante

análisis morfo-volumétrico de la cavidad abdominal y

estudios electromiográficos de las paredes

abdominales.

Áreas de expertise

Diagnóstico fisiopatológico de las enfermedades

funcionales digestivas:

- Manometría intestinal con sobrecarga de quimio.

- Evaluación de la motilidad intestinal mediante análisis

de imágenes endoluminales.

- Evaluación sensitivo-refleja intestinal.

- Análisis morfo-volumétrico abdominal.

- Evaluación de la actividad motora de las paredes

abdominales y de los reflejos viscerosomáticos.


MotilidadMotilidad


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I N F L A M A C I Ó N G

A S T R O I N T E S T I N A L Y

M O T I L I D A D

Doctores Juan R. MalageladaAnna Accarino

Personal contratado

Frederic PérezBeatriz LoboMarta Maria MaluendaGloria Santaliestra

ColaboradoresSergio QuirogaPetia RadevaEncarna Arcos

Jefe de equipoFernando Azpiroz

BecariosAlbert VilloriaCarolina Malagelada

Jordi SerraLaura IgualSanti Segui



Total 790.037 €



<< Se ha identificado el mecanismo de la distensión

abdominal mediante análisis morfo-volumétrico de la

cavidad abdominal y estudios electromiográficos de las

paredes abdominales.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


- Infección por Helicobacter pylori, diagnóstico y

tratamiento: colaboración en ensayos clínicos

multicéntricos y revisiones sistemáticas con los grupos

de los hospitales de la Princesa y Donosti.

- ERGE: estudios epidemiológicos en colaboración

con el Hospital La Fe de Valencia.

- Hemorragia digestiva y AINE: colaboración con el

Hospital Clínico de Zaragoza en estudios

epidemiológicos.

- Repercusiones sociales y laborales de la enfermedad

de Crohn: estudios epidemiológicos y de coste-

efectividad.

- Perfiles de expresión génica en el cáncer del tracto

digestivo alto (línea de investigación básica en

desarrollo).

- Medida no invasiva de la fibrosis hepática en hepatitis

crónica por virus C.

Áreas de expertise

Ámbito clínico

- Infección por H. pylori. Diagnóstico y tratamiento.

- Farmacoeconomía. Técnicas de análisis de

disponibilidad a pagar y de coste-efectividad.

- Revisión sistemática de la literatura y metaanálisis.- Endoscopia digestiva. Manejo endoscópico de la

hemorragia digestiva.

Laboratorio

- Aislamiento, cultivo y genotipado de H. pylori.

Expresión génica en biopsias gástricas (mRNA, miRNA).


Infección porInfección por Helicobacter Helicobacter

pylori pylori

Hospital de Sabadell,Corporació Sanitària Parc Taulí

7/17/2019 CIBEREHD 2007


9 9



M O T I L I D A D

Personal contratadoSergio LarioM. José Ramírez LázaroAriadna Figuerola

Colaboradores Jordi Sánchez DelgadoPilar García IglesiasAlbert VillòriaGuillermina BejaranoEnric BrulletMarta Gallach MonteroAntònia Montserrat TorresBlai Dalmau ObradorValentí Puig Diví

Jefe de equipoXavier Calvet Calvo

Doctores

Rafel Campo Fernándezde los Ríos

Félix JunqueraMercedes Vergara

Jaume AlmirallEmili Gené

Meritxell Casas RodrigoIgnasi PuigThaïs López AlbaAngelina DosalNeus MateoLaura MorenoMireia MiquelEva MartinezEulalia Alavedra



Total 99.128 €



<< El grupo goza de prestigio internacional en aspectos

clínicos de la infección por H. pylori. La dotación de

personal y recursos del CIBERehd permitirá desarrollar

investigación básica, traslacional y clínica.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 0 0

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


Las tres líneas principales de investigación

del grupo son:

- Estudio del mecanismo de acción de la proteína

asociada a la pancreatitis (PAP/HIP/Reg) como

reguladora de la respuesta inflamatoria.

- Modulación del fenotipo de activación de los

macrófagos para el tratamiento de la pancreatitis

aguda severa.

- Papel de los derivados del metabolismo lipídico y la

activación del tejido adiposo en la severidad de la

respuesta inflamatoria sistémica asociada a la

pancreatitis aguda.

Áreas de expertise

Como grupo de investigación básica, el área de

conocimiento se centra en:

- Modelos animales de patologías de base inflamatoria

(pancreatitis, fibrosis).

- Técnicas de cultivo celular in vitro (cultivos primarios

de macrófagos y líneas celulares).

- Expresión génica.

- Generación de citoquinas, radicales libres de oxígeno

y eicosanoides.


Patología experimentalPatología experimental

del páncreas exocrinodel páncreas exocrino

Consejo Superiorde Investigaciones Científicas

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1 0 1



M O T I L I D A D

DoctoresEmma Folch PuyEmilio Gelpí MonteysOriol Bulbena Moreu

Personal contratadoNeus Franco PonsFerran Vilà Colell

Jefe de equipoDaniel Closa Autet

BecariasMontse Ferrés MasóSabrina Gea Sorlí


Total 90.414 €



<< Las áreas deconocimiento del grupo

se centran en la

expresión génica,

técnicas de cultivo

celular in vitro y

modelos animales de

patologías de base

inflamatoria.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 0 2

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7

Áreas de expertise

En el ámbito tecnológico las áreas de experiencia son:

- Biología molecular (lightcycler, RT-PCR cuantitativa,

Western Blot).

- Inmunohistoquímica.

- Microscopía intravital.- Microscopía de fluorescencia.

- Medición de NO.

- Técnicas de adhesión in vitro con flujo.

- Medición del consumo de oxígeno celular y tisular.


FarmacologíaFarmacología

experimental del tractoexperimental del tractodigestivodigestivo

Universidad de Valencia


En inflamación-daño gastrointestinal las líneas de

investigación son:

- Papel del NO y el HIF en el daño inducido por AINE.

- Mediadores fisiológicos implicados en la regulación de

la integridad de la mucosa gástrica: Trefoil.

- Caracterización del efecto proinflamatorio de la

gastrina.

- Evaluación del efecto tóxico de los fármacos

antirretrovirales en el aparato digestivo.

Las líneas de investigación en hipoxia celular y tisular

(mitocondria, NO y radicales libres) son:

- Toxicidad mitocondrial inducida por fármacos

antirretrovirales en células hepáticas (Hep 3b).

- Papel de la mitocondria en la tolerancia a lanitroglicerina.

En cuanto a las técnicas especiales que utiliza el grupo

hay que destacar:

- Microscopía intravital.

- Técnicas de adhesión in vitro con flujo.

- Determinación de NO mediante electrodo de alta

sensibilidad.

- Determinación del consumo de oxígeno celular

y tisular.

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 0 3


A S T R O I N T E S T I N A L

Y

M O T I L I D A D

DoctoresM. Dolores BarrachinaMiguel Martí M. Ángeles Martínez-CuestaSara CalatayudÁngeles Álvarez

Personal contratadoNadezda ApostolovaM. Dolores OrtizYezabel GonzálezMíriam VelázquezBrian Normanly

Jefe de equipo Juan Vicente Esplugues

ColaboradoresAna BlasAmparo Canet

Becarios

Irene DíezDaniel Ballesteros

Fondos públicos 369.981,19 €

Fondos privados 12.600,00 €

Total 382.581,19 €



<< El grupo aporta experiencia en el ámbito de modelos

experimentales de inflamación gastrointestinal e integridad

de la mucosa gástrica in vivo e in vitro (tisular, celular y

molecular). Adicionalmente, está logrando resultados

novedosos en el conocimiento de los mecanismosmoleculares implicados en la respuesta celular a la hipoxia

(inflamación - daño): expresión del factor de transcripción

HIF-1 y papel de la mitocondria, NO y radicales libres.>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 0 4

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


- Bases fisiopatológicas de la enfermedad inflamatoria

intestinal (EII).

- Caracterización de perfiles de expresión génica.

- Modelos clínicos de predicción a la respuesta

terapéutica. Estudio de las bases fisiopatológicas de la

respuesta al tratamiento.

- Factores ambientales que modulan la respuesta

inflamatoria: lípidos dietéticos, prebióticos y

probióticos.

- Nuevas estrategias terapéuticas: terapia génica y

procedimientos para la obtención de un modelo

experimental de recurrencia posquirúrgica.

El grupo realiza diversos estudios en colaboración con

otros grupos del CIBERehd y también con instituciones

internacionales.

Áreas de expertise

Ámbito clínico

- Tratamiento y estudio de la recurrencia posquirúrgica

en la EII.

- Tratamiento y estudio con inmunomoduladores en la

EII.

- Tratamiento y estudio de los pacientes de EII con

infección por citomegolovirus.

- Estudio de los aspectos psicosociales de la EII.

- Terapias de base nutricional (nutrición enteral y

parenteral) en la EII.

Ámbito tecnológico

- Modelos experimentales in vivo .

- Modelos experimentales in vitro .

- Estudios funcionales.

- Evaluaciones moleculares y de metabolitos.

- Caracterización y función celular.

Por otro lado, el grupo pretende impulsar

próximamente unas jornadas sobre experimentación

animal en EII para todos los grupos interesados del

Área 6.


Factores genéticosFactores genéticos

y ambientales en patologíay ambientales en patologíadigestivadigestiva

Hospital Germans Trias i Pujol,Badalona

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Y

M O T I L I D A D

DoctoresEduard Cabré GeladaEugeni Domènech MorralEster Fernández GimenoAdolfo Rio Fernández

Personal contratado Josep Mañé AlmeroElisabet Pedrosa TapiasVioleta Lorén MorenoAída Raventós

Jefe de equipoMiquel Àngel Gassull

ColaboradoresLurdes Fluvià CampsEster García PlanellaMiriam Mañosa Ciria

Becarios

Yamile Zabana AbdoCarolina Romero Prada

Joan F. Burgueño



Total 541.128 €



<< Debe destacarse el carácter traslacional de las líneas de

investigación con un equipo multidisciplinar de elevada

flexibilidad y capacidad tecnológica, empleando distintos

sistemas experimentales, así como metodologías originalese innovadoras para el estudio de la EII. Esto hecho, además,

ha suscitado el interés de distintas empresas por colaborar

en nuevas líneas de investigación.>>

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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


Mecanismos de inflamación de la mucosa intestinal

Estudio de los mediadores responsables del daño

histológico y de la posibilidad de inducir mecanismos

endógenos de regulación o tolerancia (Treg).

Función-barrera de la mucosa intestinal: fisiología

y mecanismos fisiopatológicos

Realización de estudios en cámara de Ussing con

mucosa intestinal humana o murina, donde se pueden

ensayar distintas condiciones experimentales.

Interacción entre la microbiota colónica y la pared

intestinal

El grupo fue pionero en identificar el papel de la floramicrobiana del intestino en la evolución de las lesiones

inflamatorias de la mucosa intestinal. Actualmente

está trabajando en la caracterización de los

mecanismos defensivos de la mucosa en la interacción

con determinadas especies bacterianas.

Estudios clínicos

El grupo desarrolla cinco protocolos clínicos dentro del

estudio MetaHIT del 7º Programa Marco de la UE.

Enfermedad inflamatoria intestinal y calidad de vida

El grupo ha sido pionero en los estudios de calidad de

vida en la enfermedad inflamatoria intestinal con la

introducción y validación de los cuestionarios en lengua

castellana.

Áreas de expertise

El grupo se estructura alrededor de dos unidades de

actuación con distintas áreas de experiencia:

- La Unidad de Atención Crohn-Colitis (UACC) es una

unidad clínica dedicada específicamente a pacientes con

enfermedad inflamatoria intestinal. La base de datos

de pacientes atendidos en la UACC incluye en la

actualidad 1.486 personas afectadas por enfermedad de

Crohn o colitis ulcerosa.- El Laboratorio Experimental de Digestivo es un

espacio integrado en el Institut de Recerca del Hospital

Universitari Vall d’Hebron, que dispone de animalario

homologado, y equipamiento de alta tecnología para

estudios bioquímicos, moleculares, histológicos,

microbiológicos, cultivo de tejidos, etc. En la actualidad

se están desarrollando técnicas moleculares de análisis

de comunidades bacterianas complejas, dentro del

proyecto MetaHIT.


Inflamación intestinalInflamación intestinal


7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 0 7



Y

M

O T I L I D A D

DoctoresMaría Antolín MateFrancesc Casellas JordáNatalia Borruel Sanz

Jaime Vilaseca Momplet

Personal contratadoMarta Llopis PagésEncarna Varela CastroAntonio Torrejón Herrera

Jefe de equipoFrancisco Guarner Aguilar

ColaboradorChaysavanh Manichanh




Total 160.468 €


<< El área de mayor innovación en la que actualmente estáimplicado el grupo es la secuenciación del microbioma

humano dentro del estudio MetaHIT financiado por el 7º

Programa Marco de la UE y en consorcio con el NIH

(Bethesda, EEUU).>>

7/17/2019 CIBEREHD 2007


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C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7


Estudio de la patología gastrointestinal relacionada

con el ácido, la inhibición de la actividad

ciclooxigenasa y la infección por H. pylori

Esta línea de investigación estudia enfermedades

altamente prevalentes en la población y ha sido

desarrollada por el grupo desde varias ópticas(epidemiológicas, patogénicas, diagnósticas y

terapéuticas) con las diferentes herramientas

disponibles tanto clínicas como experimentales,

incluyendo también modelos experimentales y de

epidemiología genética. En esta línea el grupo coordina

estudios multicéntricos de ámbito epidemiológico o

patogénico con recogida de información clínica y/o

muestras biológicas. Así, se han realizado aportaciones

exclusivas y pioneras del efecto de los AINE, tanto en el

tracto digestivo alto, incluido el esófago, como en el

tracto digestivo inferior.

El estudio de la patología asociada al ácido se ha

realizado, además, desde una perspectiva diferente,

más básica y traslacional en relación con procesos que

relacionan la inflamación y el cáncer. Se han

desarrollado modelos experimentales de esofagitis

crónica, modelos de lesión celular in vitro, y modelos de

Barrett y adenocarcinoma en ratas y en ratones

atímicos en los que se evalúan los efectos de la

inhibición de la actividad COX en estos procesos.

Además se han desarrollado estudios epidemiológicoscentrados en la búsqueda de dianas terapéuticas en el

esófago de Barrett.

Estudio de los factores inmunogenéticos en las

enfermedades de etiología inflamatoria o neoplásica

del tracto gastrointestinal

En esta línea se están desarrollando estudios de

susceptibilidad genética con el objetivo de hallar

marcadores que puedan ayudar a la identificación de

pacientes de riesgo y permitan, por tanto, intervenir en

la prevención y el diagnóstico precoz de estas

enfermedades.

Estudio de factores genéticos y ambientales en

poblaciones con diferente riesgo familiar de padecer

cáncer de colon

En esta línea los objetivos más importantes a

desarrollar son la identificación y estratificación de los

niveles de riesgo para el desarrollo de neoplasia

avanzada entre los familiares de pacientes con cáncer

de colon de acuerdo con los factores de riesgo clínicos

conocidos, así como la identificacion de mecanismos de

progresion tumoral en familiares de pacientes con

cáncer de colon.


Infección porInfección por Helicobacter Helicobacter

pyloripylori y la inhibición de Coxy la inhibición de Cox

Instituto Aragonésde Ciencias de la Salud

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1 0 9



Y

M O T I L I D A D

Doctores

Ricardo Sainz Samitier Javier Ortego Fernándezde Retana

Rafael Benito RuescaAsunción García GonzálezPilar Jiménez MolinosFrancisco Esteva DíazÁngel Ferrández ArenasM. Teresa Arroyo VillarinoElena Piazuelo OrtegaMark StrunkCarmelo Cebrián García

Personal contratado

Pilar Jiménez MolinosMónica Polo Tomás Javier Franco Yagüe

Jefe de equipo

Ángel Lanas Arbeloa

Colaboradores

Fernando Gomollón GarcíaLydia GutiérrezOlga Abian

Becarias

Sonia Santander BallestínPaula Esquivias Ruiz-Dana

Áreas de expertise

- Lesiones por AINE.

- Polimorfismos genéticos.

- Enfermedad por reflujo.

- Esófago de Barret.

- Cáncer de esófago.

- Úlcera gastroduodenal.

- Helicobacter pylori.

- Cáncer gástrico.

- Cáncer colorectal.

- COX.


<< Gracias a estudios epidemiológicos y patogénicos, conrecogida de información clínica y/o muestras biológicas, el

grupo ha realizado aportaciones exclusivas y pioneras del

efecto de los AINE, tanto en el tracto digestivo alto, incluido

el esófago, como en el tracto digestivo inferior.>>


Total 296.155 €Nº publicaciones primer cuartil 9IF primer cuartil 47,761

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El eje conductor de la investigación del grupo es la

enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha caracterizado

el papel de diversas moléculas de adhesión sobre el

proceso de reclutamiento de leucocitos en el intestino

inflamado y se ha evaluado el potencial terapéutico del

bloqueo selectivo o combinado de estas. Otro

importante foco de interés lo constituyen el proceso de

activación inmune y los cambios del patrón de

activación en función de fenotipo y tiempo de evolución

de la enfermedad. Además, se estudia el proceso de

fibrosis intestinal asociado a la enfermedad

inflamatoria en modelos in vitro y en modelos

animales.

En el área del diagnóstico se realizan estudios sobre la

utilidad de diversas técnicas radiológicas en la

evaluación de las lesiones inflamatorias y se trabaja en

el desarrollo de herramientas diagnósticas predictivasde evolución de la enfermedad y respuesta terapéutica

basadas en análisis genéticos y de expresión.

El grupo está desarrollando también estudios

terapéuticos. Hay que destacar los estudios basados en

terapia celular, tanto autotrasplante de células madre

como tratamientos con células dendríticas

tolerogénicas en la enfermedad de Crohn. Se realizan

también estudios con fármacos, encaminados

básicamente a estudiar estrategias terapéuticas,

liderando estudios clínicos multicéntricos nacionales einternacionales.

Áreas de expertise

El grupo tiene experiencia en el estudio de diversos

aspectos de la respuesta inflamatoria, incluyendo la

microscopía intravial, el aislamiento y

acondicionamiento de diversas células inmunes y la

caracterización fenotípica y expresión/producción de

citocinas. En estrecha colaboración con un

bioinformático de CIBERehd se realizan estudios deexpresión génica con la finalidad de hallar herramientas

predictivas.


Enfermedad inflamatoriaEnfermedad inflamatoria

intestinalintestinalHospital Clínic de Barcelona

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M

O T I L I D A D

Doctores Josep M. Piqué Josep M. Bordas Josep LlachFaust FeuSalvadora DelgadoElena RicartMiquel SansMontserrat Aceituno

Personal contratadoMíriam EstellerSusana Pinó

Judith Franco

Colaboradores

Azucena SalasMaría Mar López

Jefe de equipo Julián Panés

BecariosSandra Milena AnguloMarisol VenyMaria Carme MasamuntOrlando GarcíaCarolina Figueroa



Total 794.782 €



<< Los nuevos conocimientos aportados por el grupo en elárea de la fisiopatología de la inflamación y su experiencia

en el aislamiento y acondicionamiento de células inmunes

posibilitan el desarrollo de la terapia celular para la

enfermedad inflamatoria intestinal.>>

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Áreas de expertise

- Modelos animales de enfermedad inflamatoria

intestinal: TNBS, sulfato de dextrano sódico, ácido

acético, monocloramina, ratas transgénicas HLA-B27,

etc.

- Técnicas in vitro y ex vivo de modulación del sistema

inmune: células epiteliales, macrófagos, linfocitos,células dendríticas y fibroblastos.

- Técnicas in vitro de transporte intestinal (cámara de

Ussing).

- Técnicas de biología molecular aplicadas a la

evaluación de mediadores y marcadores de la respuesta

inflamatoria.

- Estudios en microvasos mesentéricos de disfunción

endotelial.

- Modelos de síndrome metabólico: ratas Zuckery ratones ob/ob.


InmunomodelaciónInmunomodelación

intestinalintestinal

Universidad de Granada


- Evaluación de la actividad moduladora del sistema

inmune intestinal con prebióticos y probióticos. Papel

de la microbiota intestinal y de los ácidos grasos de

cadena corta.

- Alimentos funcionales derivados de la leche en la

prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal.

- Búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas en el

tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

- Identificación de biomarcadores en patologías

intestinales de carácter inmune.

- Polifenoles de la dieta y protección endotelial.

Posibles efectos antiinflamatorios de flavonoides.

- Prebióticos en la prevención de esteatosis hepática en

el síndrome metabólico.

El grupo colabora con los grupos del CIBERehd de los

doctores Gassull y Guarner.

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M O T I L I D A D

Doctores Julio Gálvez PeraltaMaría Dolores Suárez OrtegaFermín Sánchez de MedinaOlga Martínez AugustinMónica Comalada Vila

Jordi Xaus PeiÁngel Concha López

Personal contratadoMaría Elena Rodríguez

CabezasRaquel González PérezIsabel Romero CalvoPedro Zorrilla Ríos

Jefe de equipoAntonio Zarzuelo Zurita

ColaboradorasDeseada Camuesco PérezIsabel BallesterMónica Olivares

Becarias

Rocío López PosadasPilar Requena MéndezElvira Bailón Fernández



Total 623.173 €



<< En la actividad del grupo

destacan las nueve

publicaciones en revistas deprimer cuartil; la elevada

financiación; la transferencia

de resultados a la industria

farmacéutica y alimentaria, y

la gran capacidad de

formación, con la

presentación de dos o tres

tesis doctorales al año.>>

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Publicaciones del CIBERehddurante 2007

Se relacionan exclusivamente las publicaciones en revistasindexadas del primer cuartil (ISI-JCR Science Edition)

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Colell A, Ricci JE, Tait S, Milasta S, Maurer U, Bouchier-Hayes

L, Fitzgerald P, Guio-Carrion A, Waterhouse NJ, Li CW, Mari B,

Barbry P, Newmeyer DD, Beere HM, Green DR. GAPDH and

autophagy preserve survival after apoptotic cytochrome c

release in the absence of caspase activation. Cell 2007 Jun

1;129(5):983-97. IF 29,194

Gupta GP, Nguyen DX, Chiang AC, Bos PD, Kim JY, Nadal C,

Gomis RR, Manova-Todorova K, Massague J. Mediators of

vascular remodelling co-opted for sequential steps in lung

metastasis. Nature 2007 Apr 12;446(7137):765-70. IF 26,681

Scaldaferri F, Sans M, Vetrano S, Graziani C, De Cristofaro R,

Gerlitz B, Repici A, Arena V, Malesci A, Panes J, Grinnell BW,

Danese S. Crucial role of the protein C pathway in governing

microvascular inflammation in inflammatory bowel disease.

J Clin Invest 2007 Jul;117(7):1951-60. IF 15,754

Xicola RM, Llor X, Pons E, Castells A, Alenda C, Piñol V,

Andreu M, Castellvi-Bel S, Paya A, Jover R, Bessa X, Giros A,

Duque JM, Nicolas-Perez D, Garcia AM, Rigau J, Gassull MA;

Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish

Gastroenterological Association. Performance of different

microsatellite marker panels for detection of mismatch

repair-deficient colorectal tumors. J Natl Cancer Inst 2007 Feb

7;99(3):244-52. COLABORACIÓN. IF 15,271

Diaz-Rubio E, Tabernero J, Gomez-España A, Massuti B,

Sastre J, Chaves M, Abad A, Carrato A, Queralt B, Reina JJ,

Maurel J, Gonzalez-Flores E, Aparicio J, Rivera F, Losa F,

Aranda E; Spanish Cooperative Group for the Treatment of

Digestive Tumors Trial. Phase III study of capecitabine plus

oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil

plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal

cancer: final report of the Spanish Cooperative Group for theTreatment of Digestive Tumors Trial. J Clin Oncol 2007 Sep

20;25(27):4224-30. IF 13,698

En negrita se destacan los investigadores del CIBERehd.

Las señaladas en COLABORACION se han desarrollado entre dos o más grupos del CIBERehd.

Todas son fruto de trabajos desarrollados al amparo del proyecto CIBER, aunque algunas no llevan la correcta filiación yagradecimiento puesto que salieron publicadas antes de que se unificaran los criterios de citación.

Lanas A, Baron JA, Sandler RS, Horgan K, Bolognese J, Oxenius

B, Quan H, Watson D, Cook TJ, Schoen R, Burke C, Loftus S, Niv

Y, Ridell R, Morton D, Bresalier R. Peptic ulcer and bleeding

events associated with rofecoxib in a 3-year colorectal

adenoma chemoprevention trial. Gastroenterology

2007;132(2):490-7. IF 12,457

Carrion JA, Navasa M, Garcia-Retortillo M, Garcia-Pagan JC,

Crespo G, Bruguera M, Bosch J, Forns X. Efficacy of antiviral

therapy on hepatitis C recurrence after liver transplantation: a

randomized controlled study. Gastroenterology 2007

May;132(5):1746-56. COLABORACIÓN. IF 12,457

Gracia-Sancho J, Laviña B, Rodriguez-Vilarrupla A, Brandes RP,

Fernandez M, Bosch J, Garcia-Pagan JC. Evidence against a

role for NADPH oxidase modulating hepatic vascular tone in

cirrhosis. Gastroenterology 2007:133;959-66. IF 12,457

Thalheimer U, Bosch J, Burroughs AK. How to prevent varices

from bleeding: shades of grey. The case for nonselective beta-

blockers. Gastroenterology 2007;133:2029-36. IF 12,457

Rickmann M, Vaquero EC, Malagelada JR, Molero X.

Tocotrienols induce apoptosis and autophagy in rat pancreatic

stellate cells through the mitochondrial death pathway.

Gastroenterology 2007 Jun;132(7):2518-32. COLABORACIÓN

IF 12,457

Pilli M, Zerbini A, Penna A, Orlandini A, Lukasiewicz E,

Pawlotsky JM, Zeuzem S, Schalm SW, von Wagner M,

Germanidis G, Lurie Y, Esteban JI, Haagmans BL, Hezode C,

Lagging M, Negro F, Homburger Y, Neumann AU, Ferrari C,

Missale G; DITTO-HCV Study Group. HCV-specific T-cell

response in relation to viral kinetics and treatment outcome

(DITTO-HCV project). Gastroenterology 2007;133(4):1132-43.IF 12,457

Colmenero J, Bataller R, Sancho-Bru P, Bellot P, Miquel R,

Moreno M, Jares P, Bosch J, Arroyo V, Caballeria J, Gines P.

Hepatic expression of candidate genes in patients with

alcoholic hepatitis: correlation with disease severity.

Gastroenterology 2007;132:687-97. COLABORACIÓN. IF 12,457

1 1 6

C I B E R E H D .

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0 0 7

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Sancho-Bru P, Bataller R, Fernandez-Varo G, Moreno M,

Ramalho LN, Colmenero J, Mari M, Claria J, Jimenez W, Arroyo

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COLABORACIÓN. IF 12,457

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C I B E R E H D .

M

E M

O R I A 2

0 0 7

7/17/2019 CIBEREHD 2007


Publicaciones del CIBERehd en el primer decildel ISI-JCR durante 2007

1 2 7


Revista IF 2006 Número En colaboración Categoría

Cell 29,194 1 0 Biochemistry and Molecular Biology

Nature 26,681 1 0 Multidisciplinary Sciences J Clin Invest 15,754 1 0 Medicine, Research and Experimental

J Natl Cancer Inst 15,271 1 1 Oncology

J Clin Oncol 13,598 1 0 Oncology

Gastroenterology 12,457 14 5 Gastroenterology and Hepatology

Hepatology 10,446 12 2 Gastroenterology and Hepatology

Blood 10,370 1 0 Hemathology

Proc Natl Acad Sci USA 9,643 2 0 Multidisciplinary Sciences

Gut 9,002 10 3 Gastroenterology and Hepatology

Diabetes Care 7,912 1 1 Endocrinology and Metabolism

Cancer Res 7,656 1 0 Oncology

J Am Soc Nephrol 7,371 1 1 Urology and Nephrology

Am J Transplant 6,843 6 3 Surgery

Oncogene 6,582 1 0 Oncology

J Immunol 6,293 2 0 Immunology

J Hepatol 6,073 19 5 Gastroenterology and Hepatology

Am J Pathol 5,917 1 0 Pathology

Curr Drug Metab 5,762 1 0 Pharmacology and Pharmacy

Drug Metab Rev 5,754 1 0 Pharmacology and Pharmacy

AIDS 5,632 1 1 Infectious Diseases

Curr Pharm Des 5,270 2 0 Pharmacology and Pharmacy

Curr Med Chem 5,207 1 0 Chemistry, Medicinal

Eur Res J 5,076 1 0 Respiratory system

83 22

7/17/2019 CIBEREHD 2007


7/17/2019 CIBEREHD 2007


Informe de gestión

Informe de actividad

Presupuesto 2007

Carta de los auditores

Balance 2007

Cuenta de pérdidas y ganancias 2007

Memoria económica

e informe de auditoría

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 3 0

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7

El 29 de noviembre de 2006 marca el inicio de la existencia del CIBERehd con la firma del convenio

de creación del consorcio, suscrito por el Instituto de Salud Carlos III y las demás instituciones

consorciadas, aunque su actividad real empieza en la primavera del año 2007, cuando por fin se

asientan las estructuras de coordinación y gestión del consorcio.

Durante este primer año de vida, el CIBERehd ha crecido muy rápidamente, pasando a tener 116

investigadores contratados y 334 investigadores adscritos al finalizar el año, repartidos en los 41

grupos que más han destacado por su producción científica en el ámbito de las enfermedades

hepáticas y digestivas. En estos primeros meses de vida también se han superado varios retos

importantes, motivados en parte por la gran novedad que supone el modelo CIBER, y por las

dificultades asociadas a la puesta en marcha de un centro con estas características.

El presupuesto del que se ha dotado el CIBERehd para empezar sus actividades ha sido de 5,12 millones

de euros. Esta suma proviene fundamentalmente del Acuerdo Específico de Financiación por Objetivos

(AEFO), que con un marco renovable cada cuatro años recoge la financiación otorgada al CIBERehd de

acuerdo con el cumplimiento de unos objetivos basados en una serie de indicadores que reflejan las

distintas facetas de la producción científica: publicaciones en revistas de primer rango internacional,

proyectos conseguidos, patentes, etcétera.El ritmo de ejecución de este presupuesto ha reflejado los problemas que encontraron inicialmente

los grupos de investigación para hacer uso de unos niveles de financiación que hasta ahora no habían

tenido; baste decir que la mayor parte del presupuesto se ejecutó materialmente en los dos últimos

meses del año, lo que supuso un gran esfuerzo que puso a prueba las capacidades de la oficina

técnica del CIBERehd. El resultado ha sido tremendamente satisfactorio ya que se ha logrado

ejecutar la totalidad del presupuesto más una parte adicional, algo poco frecuente en el entorno del

sector público, en el que la ejecución por debajo de lo presupuestado suele estar a la orden del día.

Esto es un reflejo del modelo de gestión del CIBERehd, que ha

conseguido aunar un nivel de competitividad y eficiencia propio de la

empresa privada con las exigencias de transparencia requeridas por

las leyes de contratación del sector público.

Ernest Figueras

Gerente del CIBERehd

Informe de gestión

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 3 1

M E M O R I A E

C O N Ó M I C A E

I N F O R M E

D E

A U D I T O R Í A

Actividad del CIBERehd

El CIBERehd, a través de su Comité de Dirección (órgano

que integra al director científico, al gerente, al

coordinador de docencia y a los coordinadores de área),

establece el plan plurianual de actuación y su

presupuesto. La financiación del CIBER va dirigida

fundamentalmente a cubrir gastos derivados de la

contratación estable de personal investigador y de

apoyo, adquisición de infraestructura científico-técnica,

formación de personal investigador y gastos corrientes y

de gestión. Las instituciones consorciadas contribuyen

aportando instalaciones, servicios y parte del personal.

Esta estructura representa una gran novedad, pues

determina que los CIBER sean centros enteramente

dirigidos por los propios investigadores, quienes

establecen sus necesidades, recursos y el plan temporal

de ejecución, con una elevada financiación adicional para

los grupos implicados y con vocación de permanencia en

el tiempo.

Siguiendo las directrices explicadas, durante el año 2007se previó la aplicación de la subvención –por importe de

5.120.000 euros– a los siguientes conceptos:

Presupuesto de los grupos 3.450.000 €

Plataformas tecnológicas 360.000 €

Acciones estratégicas 490.000 €

Formación 120.000 €

Coordinación y gestión 700.000 €

Dirección y coordinación 390.000 €

Gastos de gestión 264.000 €

Convenios con instituciones 46.000 €

La aplicación de recursos a los grupos de investigadores

representa un total de 3.450.000 euros, que una vez

distribuidos según el detalle que se explica a

continuación podrán ser destinados a personal o

contrataciones.

Con carácter excepcional, los grupos han tenido la

posibilidad de contratar servicios, comprar fungibles o

contratar viajes hasta un límite máximo del 10% de su

asignación de recursos. Para los últimos, con un límite

propio de 2.500 euros.

Se previó un importe de 360.000 euros para inversiones

en infraestructuras comunes requeridas por los grupos

integrantes. Hay que diferenciar la infraestructura

común del CIBER de las infraestructuras concretas.

Para infraestructuras comunes, en el presupuesto seestimó un importe de 120.000 euros aplicable a un

Biobanco, así como 240.000 euros para las plataformas

de genómica, metabolómica, proteómica y

silenciamiento génico gracias a un convenio de

colaboración con el CICbioGUNE.

Se han previsto otras partidas para formación, para

apoyar a investigadores jóvenes o para acciones

concretas de áreas con carácter estratégico, por unos

importes de 120.000 y 490.000 euros respectivamente.

Más adelante se detalla la aplicación de estas partidas.Finalmente, los gastos estimados de gestión ascienden

a 700.000 euros e incluyen desde personal de oficina y

administración hasta convenios con entidades

consorciadas.

Distribución económica: grupos, áreas,ubicación

Las partidas presupuestarias destinadas a los grupos de

investigación, cuantificadas en el apartado anterior, sondistribuidas a un total de 41 grupos de toda España

seleccionados inicialmente entre 86 candidatos,

distribuidos en las siguientes áreas:

1. Hipertensión portal y mecanismos de transición a

cirrosis

2. Virus de la hepatitis





Informe de actividad

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 3 2

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7

Recursos humanos y materiales.Inventario de activos

La utilización de recursos ha sido destinada

principalmente a contrataciones de personal en las

cuatro categorías previstas: doctores, licenciados,

diplomados o técnicos, y a compras de material o

equipos al servicio de los equipos investigadores.

Ingresos ordinarios. Recursos obtenidos en el

ejercicio y obligaciones financieras contraídas

Durante el año 2007, el CIBERehd no ha contraído

obligaciones financieras de ningún tipo.

Los ingresos con los que el CIBERehd ha financiado sus

actividades proceden de las siguientes fuentes:

- Subvención del Ministerio de Sanidad (2006-2007) a

través del Instituto de Salud Carlos III

- Intereses financieros

Convenios con entidades y valor monetario

- Convenios de colaboración: se ha dado soporte a los

grupos de investigación. El objetivo ha sido facilitar

recursos para que los equipos dispongan de

instalaciones adecuadas.

- Convenios con instituciones consorciadas que han

hecho posible la puesta en marcha y desarrollo de la

actividad del CIBERehd.

Recursos totales empleados

Durante el 2007 se han empleado la totalidad de los

recursos y parte de la ejecución ha necesitado

financiación. La necesidad adicional real ha sido mayor

de un 21% puesto que a esta cifra realizada hay que

añadirle la consideración de que las acciones han sido

iniciadas varios meses después de principio de año.

Cumplimiento del Plan anual de acciónDurante 2007 se han realizado 116 contratos laborales:

37 correspondientes a doctores, 43 a licenciados, 12 a

diplomados y 24 a técnicos. Todos los equipos han

contratado personal según sus necesidades y el

presupuesto asignado.

La producción científica ha sido muy buena, 178

publicaciones del primer cuartil, de las que 44 son

colaboraciones entre grupos del CIBER. La calidad de

estas publicaciones viene refrendada por el factor de

impacto medio de las mismas, un 6,338 en total, y un

6,526 en las realizadas en cooperación entre grupos del

CIBER.

La evolución de los últimos años ha sido buena y se

prevé continuar aumentando la producción científica,

especialmente en cooperación entre grupos CIBERehd.

2005 2006 2007 2005 2006 2007

180

175

170

165

160

155

150

145

60

50

40

30

20

10

0

PUBLICACIONES TOTALESDEL CIBERehd, 2005-2007

PUBLICACIONES CIENTÍFCAS DEL CIBERehd, 2007(Revistas internacionales del primer cuartil SCI*)

134

Total 178 publicaciones Grupo Ciberehd Cooperativas

PUBLICACIONES DE COOPERACIÓNDEL CIBERehd, 2005-2007

Cooperativas(44 - 24,7%)1 grupo CIBERehd(134 - 75,3%)

178 publicacionesIF: 1.128,234IF medio: 6,338

44 cooperativasIF: 287,165IF medio: 6,526

* Incluida cualquiercategoría ISI JCR.

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 3 3

M E M O R I A E

C O N Ó M I C A E

I N F O R M E

D E

A U D I T O R Í A

Asimismo, se han iniciado las actuaciones del Plan de

formación, la puesta en marcha de las plataformas

tecnológicas e infraestructuras comunes, y la firma de

convenios con las instituciones.

El Plan de acción del CIBERehd adscribe financiación

específica a los apartados de personal, infraestructura,

acciones estratégicas, plan de formación, coordinación

y gestión.

Personal

En 2007 supuso un gasto de 1.428.312,70 euros. Hay

que tener en cuenta que la contratación ha sido

progresiva y escalonada y que el cálculo de una

anualidad completa asciende a casi 4 millones de euros.

Esta cifra incluye tanto personal de administración

como personal contratado en los grupos de

investigación, tal y como se indica en el desglose del

punto específico anterior.

Infraestructura científica

Las partidas presupuestarias asignadas a los

investigadores principales se han destinado,

excluyendo contrataciones, mayoritariamente a

compras de activos o maquinaria y utillaje científico-

técnico.

Plataformas de genómica, proteómica, metabolómica

y silenciamiento génico. En el 2007 se firmó un

convenio con CICbioGUNE que permite a los diferentes

grupos de investigación del CIBERehd la utilización de

los servicios de las plataformas de genotipado

y expresión génica, proteómica, metabolómica y

silenciamiento génico existentes en su centro.

El convenio se prorroga anualmente.

Biobanco. Se ha suscrito un convenio con el Hospital

Clínic/IDIBAPS, por el cual se cofinancian los gastos

ocasionados por las obras de adecuación de espacios y

establecimiento del Biobanco en un local del IDIBAPS.

Debe ser operativo en 2008.

Plataforma biotecnológica. Dirigida al desarrollo de

aplicaciones prácticas en el campo del diagnóstico

y tratamiento de las enfermedades hepáticas

y digestivas. Se ha iniciado este año con la incorporación

de un responsable de bioinformática. Pese a no contar

todavía con la financiación necesaria para desarrollar

completamente el proyecto, esperamos que vaya

estableciéndose y corregir la falta de recursos en las

próximas anualidades.

Plataforma de biotecnología hepática y digestiva.

La creación de una Plataforma biotecnológica hepática

y digestiva era ya una aspiración de la primera

anualidad, que no pudo llevarse a cabo por falta de

presupuesto para ello. Durante esta anualidad se ha

considerado que valía la pena emprender su

constitución con la esperanza de recibir una mayor

financiación en un futuro, de modo que permita su

afianzamiento.

Plataforma de nuevos métodos de imagen para

diagnóstico no invasivo. Como en el caso anterior, no

pudo llevarse a cabo por falta de presupuesto, ya que se

necesitaba una dotación de 500.000 euros para la

primera anualidad, de la que no se ha dispuesto. Se ha

decidido arrancar con un presupuesto de 90.000 euroscon la perspectiva de corregir la falta de financiación en

las próximas anualidades.

Web del CIBERehd. La web ya es operativa. Se prevé el

pleno funcionamiento de la intranet durante el segundo

trimestre de 2008, que permitirá la gestión compartida

de documentos y bases de datos, así como incorporar

instrumentos de investigación y servicios para cada una

de las áreas del CIBERehd.

Acciones estratégicas

El presupuesto para acciones estratégicas durante el

año 2007 se previó en una cantidad global de 490.000

euros. Incluían fundamentalmente acciones de soporte

a investigadores jóvenes, dotándose inicialmente con

200.000 euros. Estas acciones podían suponer desde

dotaciones para intensificación de la dedicación a la

investigación hasta dotaciones suplementarias para

infraestructura y gastos corrientes de los proyectos de

los investigadores seleccionados. Las partidas delPrograma de incorporación de investigadores y acciones

estratégicas de áreas han quedado finalmente desiertas

por no haberse presentado ninguna propuesta que

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 3 4

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7

reuniera los requisitos, destinándose los fondos a

ampliar el programa de apoyo a jóvenes investigadores,

que fue un éxito puesto que todos los grupos

participaron activamente en el mismo.

Plan de formación

El presupuesto para formación de 2007 fue de 120.000

euros y estaba previsto que se destinara a las

siguientes acciones: estancias formativas en el

extranjero (40.000 euros), estancias formativas engrupos del CIBERehd (40.000 euros), programa de

profesores visitantes intramurales (25.000 euros) y

profesores invitados y participación en cursos y

reuniones (15.000 euros).

Debido al inicio tardío del CIBERehd, el plan de

formación se ha iniciado en los últimos meses del año y

por tanto exigirá recursos adicionales para una

anualidad completa.

Coordinación y gestión

El presupuesto para coordinación y gestión era de

700.000 euros, lo que significa menos del 14% del

presupuesto inicial. Este apartado incluía partidas para

contratación del gerente, personal técnico superior de

gestión, personal para permitir intensificar la dedicación

del director científico, dotación para habilitar y equipar la

oficina técnica y gastos corrientes y de representación.

También incluía presupuesto para los gastos derivados

de las reuniones del Consejo Rector, de la Comisión

Permanente, del Comité Científico, del Comité Asesor y

del Comité de Dirección, y gastos de desplazamiento del

director científico, de los coordinadores de área y de

docencia entre los distintos centros y el Instituto de

Salud Carlos III. Asimismo, estaban contempladas

partidas para gastos de contabilidad, servicios de

asesoría legal, fiscal y financiera, gastos de informática,

recursos humanos, tesorería, seguros, auditorías,

gestión de proyectos, creación y mantenimiento de la

web del CIBERehd, elaboración de memorias, convenios

con otras instituciones, gastos de comunicación y otros.

ORGANIGRAMA FUNCIONAL

Comité Asesorde la Dirección

Consejo Rector

Comisión Permanente

(Instituto de Salud Carlos III e instituciones)

Consejo Científico

Comité de Dirección

Director científico

Gerente

Coordinador de Docencia

Coordinadores de área (y adjuntos)

Plan de acción plurianual por objetivos y áreas

(seguimiento y auditoría anual y continuada)

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 3 5

M E M O R I A E

C O N Ó M I C A E

I N F O R M E

D E

A U D I T O R Í A

Carta de los auditores

Facsímil del Informe de Auditoría

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 3 6

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7

Presupuesto Real Gasto Inversión Desviación Desv. %total

Total 5.120.000,00 6.202.217,45 2.056.836,54 4.145.380,91 1.082.217,45 21%

Ingresos 5.120.000,00 6.202.217,45

Cargo anualidad 2006 5.120.000,00 5.120.000,00

Cargo anualidad 2007 896.215,66

Intereses financieros 186.001,79

Gastos 5.120.000,00 6.202.217,45

Apoyo a grupos 3.450.000,00 4.875.068,40 1.640.857,86 3.734.210,54 1.425.068,40 41% (1)

Presupuesto de los grupos 3.450.000,00 4.312.068,40 1.640.857,86 3.171.210,54 862.068,40 25%

Gastos de personal 1.395.201,12 1.395.201,12

Inversión en inmovilizado inmaterial 12.999,77 12.999,77

Inversión en inmovilizado material 3.158.210,77 3.158.210,77

Gastos en material fungible y servicios 245.656,74 245.656,74

Programa apoyo investigadores jóvenes (500.000) (2)

Convenios de colaboración /apoyo a los investigadores 563.000,00 563.000,00 563.000,00 100% (3)

Hospital General de Alicante 65.000,00 65.000,00

Hospital La Fe (Valencia) 120.000,00 120.000,00

Hospital Vall d'Hebron (Barcelona) 150.000,00 150.000,00

Hospital Reina Sofía (Madrid) 100.000,00 100.000,00

Fundación IDIBAPS (Barcelona) 90.000,00 90.000,00

Hospital de Valme (Sevilla) 38.000,00 38.000,00

Plataformas tecnológicas 360.000,00 360.000,00 60.000,00 300.000,00 0,00 0%

Plataforma de gen., metab., prot.,sil. gen.CICbioGUNE 240.000,00 240.000,00 60.000,00 180.000,00 0,00 0% (4)

Biobanco 120.000,00 120.000,00 120.000,00 0,00 0%

Acciones estratégicas 490.000,00 500.000,00 10.000,00 2%

Programa apoyo investigadores jóvenes 200.000,00 500.000,00 300.000,00 150% (2)

Programa incorporación investig. 190.000,00 0,00 -190.000,00 -100% (5)

Acciones estratégicas áreas 100.000,00 0,00 -100.000,00 -100% (5)

Formación 120.000,00 23.798,00 23.798,00 -96.202,00 -80% (6)

Estancias formativas extranjero 40.000,00 5.358,00 5.358,00 -34.642,00 -87%

Estancias formativas grupos CIBERehd 40.000,00 10.013,00 10.013,00 -29.987,00 -75%

Programa profesor visitante intramural 25.000,00 418,00 418,00 -24.582 -98%

Profesores invitados, particip. cursos,reuniones 15.000,00 8.009,00 8.009,00 -6.991,00 -47%

Coordinación y gestión 700.000,00 443.351,05 332.180,68 111.170,37 -256.648,95 -37% (7)

Dirección y coordinación 390.000,00 203.746,42 176.002,93 27.743,49 -186.253,58 -48%

Coste personal oficina técnica 256.000,00 114.992,47 114.992,47 -141.007,53 -55%

Reuniones de los distintos órganos(coordinación, Consejo Rector,Comisión Permanente, Consejo Asesor,Comité Científico y de Dirección)Incluye también viajes 68.000,00 52.840,00 52.840,00 -15.160,00 -22%

Presupuesto 2007

7/17/2019 CIBEREHD 2007


Notas

La ejecución del presupuesto ha estado, en el año 2007, por encima de lo

inicialmente planificado, siendo el principal motivo que se ha seguido el

ritmo del escenario planteado por el AEFO con la intención, por parte del

Instituto de Salud Carlos III, de adelantar la fecha del ingreso de la

anualidad a razón de un trimestre al año, con lo que al final se ejecutarían

cuatro anualidades en un periodo de tres años. Esto, unido a las

condiciones de la subvención, vendría a suponer un 25% del presupuesto

adicional a gastar cada año durante cuatro años, hasta que la fecha del

ingreso se regularice y se produzca a principios de año. Dado que laactividad del CIBERehd se inició prácticamente a mediados de año,

muchas partidas quedaban sin posibilidad de ejecutarse totalmente, por

lo que se decidió proceder a una ampliación del presupuesto destinado a

los grupos. Esta ampliación se tradujo, por un lado, en medidas concretas

destinadas a dotar de laboratorios a los grupos que lo necesitaban

(convenios de apoyo a los investigadores) y, por otro, en partidas

extraordinarias que permitieron a los grupos efectuar una mayor

inversión para dotarse de equipamientos científicos que les ayuden a

lograr los objetivos que se ha fijado el CIBERehd a medio plazo.

(1) Apoyo a los grupos: esta partida refleja el aumento comentado

anteriormente, en una redistribución de otras partidas que no podían ser

ejecutadas totalmente, más el incremento atribuible al adelanto de la

fecha de ingreso de la anualidad. Se dio prioridad así al presupuesto de

los grupos para permitir una fuerte inversión inicial en instrumental

científico.

(2) Programa de apoyo a jóvenes investigadores: esta ha sido una de las

acciones estratégicas con mayor éxito en el CIBERehd, tanto que se

decidió aumentar su valor por encima de lo inicialmente presupuestado, a

costa del resto de partidas que han quedado desiertas. Este programa

dota de 25.000 euros durante dos anualidades a los grupos que

presenten investigadores jóvenes con potencial científico acreditado.

Dicha cantidad revierte en el presupuesto del grupo, pudiendo ser

libremente destinada a la contratación de un técnico o bien a

adquisición de material inventariable. Por este motivo la partida se

presenta dos veces en el presupuesto, ya que pertenece al capítulo de

Acciones Estratégicas pero una vez concedida pasa a formar parte del

presupuesto de los grupos.

(3) Convenios de colaboración / apoyo a los investigadores: esta partida

fue incorporada al presupuesto del CIBERehd como una herramienta

que permitió aprovechar el incremento del presupuesto que suponía el

adelanto en la fecha de entrega de la subvención del ISCiii. Esta medidaha servido para dotar de laboratorios a los grupos del CIBER que lo

necesitaban y se ha articulado en la forma de convenios de colaboración

entre el CIBERehd y las correspondientes instituciones consorciadas.

(4) A sugerencia del auditor, la partida correspondiente a la Plataforma

de genómica, proteómica y metabolómica del CIC bioGUNE se ha

periodificado parcialmente para reflejar la cantidad que se considera

como gasto en el año 2007 y la cantidad que queda pendiente de

devengo en el año 2008.

(5) Las partidas del Programa de incorporación de investigadores y

acciones estratégicas de áreas han quedado desiertas por no haberse

presentado ninguna propuesta que reuniera los requisitos.

(6) Las partidas correspondientes a Formación tuvieron menor acogida

de lo esperado, en parte por la puesta en marcha tardía del CIBERehd yen parte por el rodaje que necesitaron los investigadores para

acostumbrarse a trabajar dentro del CIBER.

(7) Finalmente, las partidas correspondientes a Coordinación y Gestión

también tuvieron un nivel de ejecución menor de lo presupuestado,

debido a que la estructura de gestión no se asentó hasta casi la mitad

del año, y también porque al ser el primer año algunas de las partidas

no podían ejecutarse por completo (el presupuesto para la auditoría por

ejemplo).

Presupuesto Real Gasto Inversión Desviación Desv. %total

Plataforma intranet, actualizacióny mantenimiento, gestión del conocimiento 66.000,00 35.913,95 8.170,46 27.743,49 -30.086,05 -46%

Gastos de gestión 264.000,00 156.260,70 72.833,82 83.426,88 -107.739,30 -41%

Mantenimiento de instalaciones(* 2006 gastos de establecimiento oficina técnica) 69.000,00 70.065,37 349,90 69.715,47 1.065,37 2%

Soporte informático de gestión,gestión contable 18.000,00 15.061,10 1.523,69 13.537,41 -2.938,90 -16%

Asesorías (legal, fiscal, financiera, laboral,seguros, riesgos laborales) 60.000,00 21.442,00 21.442,00 -38.558,00 -64%

Auditoría 15.000,00 5.705,23 5.705,23 -9.294,77 -62%

Seguros (resp. civil, riesgos laborales) 27.000,00 24.492,00 24.492,00 -2.508,00 -9%

Comunicación (incl. elaboración memorias) 65.000,00 15.146,00 15.146,00 -49.854,00 -77%

Gestión de compras, gastosde material de oficina 5.000,00 4.349,00 4.175,00 174,00 -651,00 -13%

Gestión de proyectos 5.000,00 0,00 -5.000,00 -100%

Convenios con instituciones 46.000,00 83.343,93 83.343,93 0,00 37.343,93 81%

Convenios HCPB por cesión espacioy mantenimiento 20.000,00 76.560,00 76.560,00 56.560,00 283%

Convenios con instituciones consorciadas,

otras instituciones y otros gastos 26.000,00 6.783,93 6.783,93 -19.216,07 -74%

1 3 7

M E M O R I A E

C O N Ó M I C A E

I N F O R M E

D E

A U D I T O R Í A

Importes expresados en euros.

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 3 8

C I B E R E H D .

M E M O R I A 2

0 0 7

Activo Ejercicio 2007 Ejercicio 2006

Inmovilizado 3.915.061,20

Inmovilizaciones inmateriales 733.835,95

Concesiones, patentes, licencias, marcas y similares 748.000,00

Aplicaciones informáticas 24.735,37

Amortizaciones (38.899,42)

Otras inmovilizaciones materiales 3.181.225,25

Instalaciones técnicas y maquinaria 1.927.802,84

Otras instalaciones, utillaje y mobiliario 1.149.754,77

Otro inmovilizado 180.088,01

Amortizaciones (76.420,37)

Activo circulante 870.060,10 5.120.126,25

Otros deudores 18,94

Administraciones públicas 18,94

Tesorería 690.060,10 5.120.107,31

Ajustes por periodificación 180.000,00

Total general 4.785.121,30 5.120.126,25

Pasivo Ejercicio 2007 Ejercicio 2006

Fondos propios 185.954,04 (47,75)

Excedentes de ejercicios anteriores (47,75)

Excedentes negativos de ejercicios anteriores (47,75)

Excedente del ejercicio (positivo o negativo) 186.001,79 (47,75)

Ingresos a distribuir en varios ejercicios 2.947.843,67 5.120.000,00

Subvenciones, donaciones y legados de capital y otros 2.947.843,67 5.120.000,00

Acreedores a corto plazo 1.651.323,59 174,00

Deudas con entidades de crédito 814,58

Préstamos y otras deudas 814,58

Acreedores comerciales 733.514,44

Deudas por compras o prestaciones de servicios 733.514,44

Otras deudas no comerciales 916.994,57 174,00

Administraciones públicas 160.912,70

Otras deudas 756.081,87 174,00

Total general 4.785.121,30 5.120.126,25

Balance 2007


7/17/2019 CIBEREHD 2007


Debe Ejercicio 2007 Ejercicio 2006

Gastos 2.172.156,33 174,00

Aprovisionamientos 309.302,94

Consumo de mercancías 169.871,35

Otros gastos externos 139.431,59

Gastos de personal 1.510.193,59

Sueldos, salarios y asimilados 1.153.820,38

Cargas sociales 356.373,21

Dotaciones para amortizaciones de inmovilizado 115.319,79

Otros gastos 237.340,01 174,00

Servicios exteriores 237.120,69 174,00

Tributos 219,32

Resultados financieros positivos 186.001,79 126,25

Resultados positivos de las actividades ordinarias 186.001,79

Resultados positivos antes de impuestos 186.001,79

Excedente positivo del ejercicio 186.001,79

Haber Ejercicio 2007 Ejercicio 2006

Ingresos 2.358.158,12 126,25

Ingresos de la entidad por la actividad propia 2.172.156,33

Subvenciones, donaciones y legados imputadosal resultado del ejercicio 2.172.156,33

Resultados negativos de explotación 174,00

Otros intereses e ingresos asimilados 186.001,79 126,25

Otros intereses e ingresos 186.001,79 126,25

Resultados negativos de las actividades ordinarias 47,75

Resultados negativos antes de impuestos 47,75

Resultado negativo del ejercicio 47,75

1 3 9

M E M O R I A E

C O N Ó M I C A E

I N F O R M E

D E

A U D I T O R Í A

Cuenta de pérdidas y ganancias 2007


7/17/2019 CIBEREHD 2007


El CIBERehd

en síntesis

Madrid (5)Hospital Carlos III (1)Hospital General Universitario Gregorio Marañón (1)Hospital Universitario de La Princesa (1)Hospital Universitario Santa Cristina (1)Universidad de Alcalá de Henares (1)

País Vasco (1)CICbioGUNE 1)

Navarra (2)Clínica Universitaria de Navarra (1)Fundación para la Investigación Médica Aplicada (1)

Comunidad Murciana (1)Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (1)

Cataluña (20)Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas (2)Hospital Clínic de Barcelona (8)Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (1)Hospital de Sabadell (1)Hospital Germans Trias i Pujol (2)Institut de Recercade l’Hospital de la Vall d’Hebron (5)Universidad de Barcelona (1)

Comunidad Valenciana (4)Hospital General Universitario de Alicante (1)Hospital Universitario La Fe (2)Universidad de Valencia (1)

Andalucía (5)CSIC. Instituto de Parasitologíay Biomedicina López Neyra (1)Hospital Universitario de Valme (1)Hospital Universitario Reina Sofía (1)Hospital Universitario San Cecilio (1)Universidad de Granada (1)

Aragón (1)Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (1)

Castilla y León (2)Universidad de León (1)Universidad de Salamanca (1)

7/17/2019 CIBEREHD 2007


En este apartado presentamos, de manera gráfica e inteligible, la evolución de la actividad

científica y de recursos humanos del CIBERehd a lo largo del año 2007. Se destacan las

publicaciones científicas en revistas internacionales del primer cuartil junto con una comparativa

respecto a años anteriores; el reparto de estas publicaciones por áreas; el factor de impacto

también repartido por áreas, y el número de proyectos y fondos conseguidos repartido por áreas.

Por lo que se refiere a los recursos humanos, se hace mención del número de contratadosCIBERehd repartidos por sexo y categoría profesional. También se presenta un mapa de España

con la ubicación de los 27 centros que agrupan los 41 grupos de investigación del CIBERehd.

Profesionales del CIBERehd,distribuidos por sexo, 2007

Mujeres 80(69,6%)

Hombres 35(30,4%)

Profesionales del CIBERehd,distribuidos por categoría profesional, 2007

Doctorados 36(31,3%)

Técnicos 24(20,9%)

Licenciados 43(37,4%)

Diplomados 12(10,4%)

Total: 115 Total: 115

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 4 2

C I B E R E H D . M

E M O R I A 2

0 0 7

PUBLICACIONES CIENTÍFICAS DEL CIBERehd, 2007(revistas internacionales del primer cuartil SCI*)

134 (75,3%)

44 (24,7%)

Total: 178 publicaciones 1 grupo CIBERehd En cooperación

178 publicacionesIF: 1.128,234IF medio: 6,338

44 en cooperaciónIF: 287,165IF medio: 6,526

* Incluida cualquiercategoría ISI JCR.

2005 2006 2007

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

PUBLICACIONES CIENTÍFICAS DEL CIBERehd, 2005-2007(revistas internacionales del primer cuartil SCI)

1 grupo CIBERehd

En cooperación

Total

Área 1 Área 2 Área 3 Área 4 Área 5 Área 6

50

45

40

35

30

25

20

15

105

0

PUBLICACIONES INTERNACIONALES DEL PRIMER CUARTIL, 2007

1 grupoCIBERehd

En cooperación

Total

7/17/2019 CIBEREHD 2007


1 4 3

E

L

C I B E R E H D

E N S

Í N T E S I S

80

70

60

50

40

30

20

10

0

PROYECTOS DEL CIBEREHD, 2007*

Institucionesprivadas

Proyectosautonómicos

Proyectosnacionales

Proyectosinternacionales

Proyectos europeosconcedidos

Proyectos europeossolicitados


450

400

350

300

250

200

150

10050

0

FACTOR DE IMPACTO DE LAS PUBLICACIONES INTERNACIONALES DEL PRIMER CUARTIL, 2007


3.500.000

3.000.000

2.500.000

2.000.000

1.500.000

1.000.000

500.000

0

FONDOS PÚBLICOS Y PRIVADOS RECIBIDOS, 2007*

Fondos públicos Fondos privados Total fondos


Factor de impacto de las publicaciones del área

Factor de impacto de las publicaciones en cooperación

* Según información disponible. Se está completando.

* A noviembre de 2007. En euros.

ciberehd 2007

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