CHS   SUBM I S S ION  ON  THE   FUND ING  OF  E X T ENDED  HA L F ‐ L I F E   F AC TOR  V I I I  CONC ENTRAT E S   page    |    1  

 

SUBMISS ION  ON  THE  FUND ING  OF  EXTENDED  

HALF ‐ L I F E  FACTOR  VI I I  CONCENTRATES  

WHO  WE  ARE  

In 1953, a small group of hemophiliacs,   their  families  and physicians   in Montreal  founded the  Canadian  Hemophilia  Society  (CHS).   Their  dream  at  the  time   was   to   improve  the quality  of  life  and  find  a  cure  for  hemophilia.  The  close  collaboration  among  patients, health  care  providers  and  researchers  was   unique  then  and  provides  a  model  for  the health care field today. 

Through  their  tireless  efforts,  the  CHS  quickly  developed  from  a  small, Montreal‐based support group to  a national volunteer organization. 

Today,  the  Canadian  Hemophilia   Society  is   a  national  not‐for‐profit  health  charity, governed  by  a  volunteer  Board  of Directors. Our  national  headquarters   are  in Montreal, and we have 10 provincial chapters. There are regional offices  in three provinces: Quebec, Ontario  and Manitoba. The CHS and  its  chapters have approximately 300 active volunteers  and  20  staff  across  the  country.  The  CHS  is   affiliated  with  the  World  Federation  of Hemophilia,  which is  officially  recognized by the World Health Organization. 

The  CHS  provides   programs  and  services  to  people  with  hemophilia   A  and  B,  von  Willebrand  disease,   rare  factor   deficiencies   and  inherited  platelet  disorders,   and  to   the health care providers  who  care for them. 

OUR  STRATEGIC  PR IOR IT I ES  

Care  and  Treatment  –  We  work  in  close  collaboration  with  medical  professionals—physicians,  nurses, physiotherapists,  social workers,  and other  related  specialists—in   the 26 bleeding disorder  treatment centres across   the country. Our common goal  is  to  ensure  optimal inter‐disciplinary  care and treatment. We define this  as  comprehensive care. 

Research  – We  provide  clinical  and  research  fellowships   and  we  fund  leading  Canadian researchers  working  in  the  field  of  bleeding  disorders   in  an  effort  to   improve  care  and treatment and ultimately  find a cure. The CHS  invests $500,000 annually  in peer‐reviewed  research. 

Awareness, Support and Education – We are  the primary  source of educational materials designed  for people with bleeding disorders,   their  families, health  care professionals and the general public. Our goal   is  to  ensure access  to  up‐to‐date  information adapted to  each individual’s needs. 

Safe, Secure Blood Supply –  In  the 1990s we played key  roles  in  the Royal Commission of Inquiry on the Blood System  in Canada  and  in building a safer blood system for Canadians, leading  to   the creation of Canadian  Blood Services and Héma‐Québec, and we continue  to be  the  leading  patient  organization  to   independently  monitor  the  safety  and  supply  of blood,   blood  products   and  their  recombinant  alternatives  within   the  Canadian  Blood  System.  The  CHS  is   committed  to   doing  its  part  to   make  sure  there  is   never  another tainted  blood  tragedy.  Its   Blood  Safety   and  Supply   Committee  is  made  up  of  physicians,  

CHS   SUBM I S S ION  ON  THE   FUND ING  OF  E X T ENDED  HA L F ‐ L I F E   F AC TOR  V I I I  CONC ENTRAT E S   page    |    2  

nurses,  public  health  experts  and  regular  recipients  of  blood  products  and  their alternatives.  Collectively,  they  have  over  200  years  of  experience  in  blood  safety  and supply issues. 

International Development – The Canadian  Hemophilia Society and  its  dedicated teams of volunteers  and  health  care  professionals  undertake  leadership  roles  in  supporting  developing  countries  to   improve  care  and  treatment.  Currently  we  have  twinning partnerships  in four developing countries. 

FUNDING  

The CHS  receives program  funding  from all  the  companies   in  the Canadian  clotting  factor concentrate  market.  Our  relationship  with  them  is   carefully  regulated  by  our  Policy   on Relationships  with  Companies  in  the  Pharmaceutical  Industry,  which  is   guided  by  best  ethical practices. The CHS also   receives significant donations  and bequests   from members of  the  general public  and  is  one of 16 members of Healthpartners,  a  federal  government workplace  giving  program.  While  the  national  organization  receives  no   government funding,  two  of our chapters, Quebec and Ontario, receive provincial supporting  grants. 

CARE  AND  TREATMENT  

Since the 1950s, treatment for hemophilia  A and B  has  gone through four  distinct phases: 

1950s to  1965 – Treatment with fresh frozen plasma,  which required frequent and  long  hospitalization 

1965  to   1985  –  Treatment  with  cryoprecipitate  (for  hemophilia   A  only),  which  permitted  out‐patient  and  Emergency  Department  administration  of  factor replacement therapy,  and reduced hospitalization significantly 

1970  to  1988  –  Treatment with  large  pool  preparations   of  plasma‐derived  factor  VIII and  IX  concentrates,  which  facilitated  home  infusion,  but  which  were  not  virally inactivated and led to  widespread infection with HIV and hepatitis  B  and C 

1988  to   today  –  Treatment  with  virally  safe  plasma‐derived  and  recombinant  factor concentrates,  which  led  to   the  introduction  of  preventative  treatment,  called prophylaxis,   for  almost  all  children  and  many  adults   with  the  severe  forms   of hemophilia  A and B. 

ON‐DEMAND  THERAPY  

Since  the  inception of hemophilia  care  in  the 1950s,  the standard care has  been  to   infuse factor   FVIII  or  IX  as   soon  as   possible  after  the  onset  of  bleeding.  The  interval  before effective  hemostasis,  however,  allowed  accumulation  of  blood  in  joint  spaces   and  inevitably led to  serious  joint damage. 

PROPHYLAX IS  

Prophylactic  treatment  for  hemophilia was   initiated  in  Sweden  in  the  1960s  and  became  widespread  in  Canada  in  the  1990s  after  the  introduction  of  virally  attenuated  factor concentrates.  Research  published  in  2007  by  Manco‐Johnson  et  ali  showed  that 

CHS   SUBM I S S ION  ON  THE   FUND ING  OF  E X T ENDED  HA L F ‐ L I F E   F AC TOR  V I I I  CONC ENTRAT E S   page    |    3  

prophylaxis with  factor   VIII  prevents  joint  damage  and  decreases  the  frequency  of  joint and other hemorrhages  in  young boys  with  severe hemophilia  A  compared  to on‐demand  therapy.  A  second  randomized  controlled  trial,  the  2011  ESPRIT  study,  by Gringeri  et  alii confirmed  the  efficacy  of  prophylaxis   in  preventing  bleeds   and  arthropathy  in  children  with hemophilia,  particularly when  it  is   initiated early  in  life. Similar RCTs  have yet  to  be conducted  in  adults   or  with  hemophilia   B;  however,   observational   studies   clearly  show that prophylaxis  results  in a reduction  in the  frequency of  joint bleeding and, over time, a reduction in the severity of joint disease. 

A  2012  survey  of  the  outcome  of  prophylaxis,   on‐demand  treatment  or  combined  treatment  in  18–35‐year‐old  men  with  severe  hemophilia  in  six  countriesiii,  in  which Canadians   participated,   found  that  people  with  severe  hemophilia  who   have  been  on prophylaxis for their entire  lives to  date are reporting a quality of  life much closer to  their peers without hemophilia. 

This  finding  is  supported  by another Manco‐Johnson studyiv  in males  aged 12‐50 years that concluded  that  “the  median  number  of  total  bleeding  episodes   and  total  bleeding episodes   per  year  were  significantly  lower  with  prophylaxis   than  with  on‐demand treatment  (total,   0  vs.  54.5;  total  per  year,  0  vs.  27.9;  both  P  <  0.0001)…  Routine prophylaxis  with  rFVIII‐FS  leads  to   a  significant  reduction  in  bleeding  as   compared with on‐demand treatment.” 

Prophylaxis  is,  nevertheless,  a  challenging  therapy,  especially  in  children,   in  whom  it  is ideally started before  the age of  two  years or earlier. Factor VIII concentrates  are  infused intravenously  two,  three  or  more  times  a  week  and  for  some  patients,  daily.  Factor  IX concentrates, given the extended half‐life of the molecule, are usually  infused every 3 or 4 days. Venous  access  can be difficult. Central venous access devices  (e.g. port‐a‐caths) are  sometimes needed in younger children. 

Traditionally,  the goal of prophylaxis  has  been to  raise the FVIII or  IX  level to 25 to  50% of normal  and  then  re‐infuse when  the  level  falls   to   1%. While  this   has   constituted  a  huge advance  over  on‐demand  therapy,  as   demonstrated  by  Manco‐Johnson  and  Gringeri, factor   levels  as  low  as  1%  do  not  prevent  all  bleeds.  Even  in  young  boys who  report  no episodes   of  bleeding,   MRI,  x‐ray  and  ultrasound  examination  of  the  joints   often  show radiological  changes,  likely  due  to  subclinical  bleeding. Manco‐Johnson’s   study  suggests  that 11% of normal  factor VIII  levels are  required  to   completely prevent  joint bleeding  in hemophilia  A patients. 

THE  BENEF ITS  OF  EXTENDED  HALF‐L IFE  FACTOR  CONCENTRATES  

Excluding  viral  attenuation  and  recombinant preparation,  the  extended half‐life  factor  of concentrates  constitutes   the  first  significant  change  in  factor  replacement  therapy  since their  introduction  four  decades  ago.  In  the  case  of  the  first  extended  half‐life  factor VIII concentrate  to   be  approved,  the  half‐life  is   increased  by  halfv;  in  the  case  of  the  first factor   IX,  by  two   to  three  timesvi.  This   advance  has  the  potential  to   offer  two  different treatment improvements  to  patients  with hemophilia  A and B. 

1. By  virtue  of  their  extended  half‐life,   prophylactic   infusions  can  be  less   frequent.  In factor  VIII,  instead of  two  or  three  infusions or more per week,  the  frequency can be reduced  to  one or  two   infusions. For  those accessing veins  peripherally with butterfly needles,   this  will mean  less  long‐term damage  to   veins.  Some  young  children will be able  to   discard  the  central  venous   access  device  and  its   attendant  infectious   and 

CHS   SUBM I S S ION  ON  THE   FUND ING  OF  E X T ENDED  HA L F ‐ L I F E   F AC TOR  V I I I  CONC ENTRAT E S   page    |    4  

thrombotic  risks.  Compliance  with  prescribed  treatment  protocols  will  be  less  hindered by the burden of frequent venous  access. 

2. For  many  patients,  the  chief  drawback  of  hemophilia  care  is   not  the  frequency  of infusions   or  the  difficulty   in  venous   access,  it  is   the  breakthrough  bleeding,  both observable and  sub‐clinical,  that  still occurs  with prophylactic protocols  that  target a trough  level of  1% of normal.  The  stated  goal of  gene  therapy  trials   is   to  maintain  a constant  factor  level  in  excess   of  5%  in  order  to  transform  severe  hemophilia  into  a mild  form of  the disease. The  advent of extended half‐life  factor  concentrates offers the  possibility   of  maintaining  current  prophylactic  frequency  and  significantly  increasing trough levels, thereby achieving greater protection from bleeding. 

There are good reasons why individuals  would choose different options. 

The benefits of fewer infusions are: 

- easier venous access  (the best veins  cannot be used too  often) 

- less  pain and suffering 

- better compliance on the part of very young children 

- less   recourse  to   central  venous  access   devices  with  their  risks  of  infection  and  thrombosis  

- less  burden on families if infusions do  not have to  be scheduled as  often 

- the  possibility   of  weekly  infusions   scheduled  at  a  fixed  time  of  the  week  when families  have fewer vocational and educational obligations. 

The benefits of higher factor trough levels are: 

- better protection from bleeds 

- fewer sub‐clinical bleeds 

- less  long‐term joint damage 

- the ability  to  be more active and maintain better fitness  without causing bleeding 

- the ability  to  lead a more normal lifestyle 

- the ability  to  change severe disease into  mild disease. 

It  is  not,  of  course,  an  either/or  decision  between  higher  troughs   and  less   frequent infusions. The extended half‐life products offer not only  the possibility  of choosing which benefit  is  most  important  based  on  personalized medicine,  but  also   offer  the  option  of combining  the benefits.  For  example, patients  with  factor VIII deficiency, by  infusing  the same dose as  previously, could reduce the frequency of  infusions  from three times a week to   twice a week and  increase  the  trough  level  to  close  to  3%. Others could  infuse a  larger dose  once  a week.  This  would  be  a  significant  advance  for  children  with  difficult  venous  access. Moreover, a once‐weekly dosing schedule is  considered ideal for adherence. 

For some patients,  the combined benefits of  less   frequent  infusions and better protection from  hemorrhages will  also   be  accompanied  by  lower  doses,  thus   decreasing  the  overall  annual consumption in IUs. 

   

CHS   SUBM I S S ION  ON  THE   FUND ING  OF  E X T ENDED  HA L F ‐ L I F E   F AC TOR  V I I I  CONC ENTRAT E S   page    |    5  

PATIENT  AND  CAREGIVER  ATTITUDES  

In  2012,  the  CHS  conducted  an  online  survey  of  adults   with  severe  and  moderate hemophilia  A and B  and the caregivers  of children with severe and moderate hemophilia  A and  B.  Close  to   100  people  responded.  The  objective  was   to   discover  which  of  the potential benefits  patients  and their caregivers thought most  important. The options  were presented in different ways. 

I would  rather  reduce  the  frequency  of my  infusions  than  get  greater  protection  against bleeds. 

Strongly agree  Agree  Neutral  Disagree Strongly disagree 

5%  12%  14%  30%  38% 

Only 17% of respondents agreed or strongly agreed with the option of reducing  frequency  of  infusions   compared   with  a  higher  factor   level  and  greater  protection  from  bleeds. Almost  70%  disagreed.  This   was  somewhat  surprising  given  that  all  the  discussion  by physicians   over  the  last  five  years   as   these  products  moved  from  animal  studies   to   the clinic,  as well as  public communications  by the companies  studying the products   in human trials, focused solely on the benefit of fewer infusions. 

I would rather have higher factor levels than reduce my frequency of infusions. 

Strongly agree  Agree  Neutral  Disagree Strongly disagree 

20%  38%  32%  11%  0% 

Attitudes  were  similar  even when  the question was  posed differently. Almost 60% agreed or  strongly  agreed  that  they would prefer higher  factor  levels   to   less  frequent  infusions. Only 11% disagreed. 

PATIENT  AND  CAREGIVER  COMMENTS  

Our son is 6 years old and sometimes likes to argue with us or try to negotiate why he doesn't need to get his needle yet again. This can emotionally wear us all down (although we do not give in). His veins are still small and sometimes hard to get. Fewer needles, but still able to keep trough levels up would be an ideal situation! 

‐ Mother of a boy with severe hemophilia 

If longer half‐life factor were available,  it would make work and travel and other activities easier for our family. Yes, the ease of factor these days is wonderful,  however,  I worry about the vein damage to our son's only vein he lets us access. Longer half‐life factor would avoid the scar tissue building up and the risk of losing that vein. 

- Mother of a boy with severe hemophilia 

I have target joints that frequently  bleed spontaneously without trauma. The low 

CHS   SUBM I S S ION  ON  THE   FUND ING  OF  E X T ENDED  HA L F ‐ L I F E   F AC TOR  V I I I  CONC ENTRAT E S   page    |    6  

level of protection with today’s concentrates has caused me bleeds that have damaged my joints,  needed the use of additional factor product and required hospitalization and surgery. An extended half‐life product would save on product use and health care consumption. 

‐ A young man with severe hemophilia 

As a late convert to prophylaxis I am so relieved to be bleeding only a couple of times a year now instead of a couple of times a month. A significant barrier to my ability  to follow my doctor’s recommendation of every other day infusions is the great increase in the number of needles. This is no small barrier. If I were able to go from 3 infusions a week to 1 or even 2 that would be a great help in maintaining what has become a great improvement of health and quality of life. 

‐ A middle‐aged man with severe hemophilia 

 

CONCLUSIONS  AND  RECOMMENDATIONS  ON  THE   INTRODUCTION  OF  ELOCTATE™  

Eloctate™  received  its  Notice of Compliance   from Health Canada   in August 2014  following one of  the most extensive  clinical  trials  ever conducted  in hemophilia,  including  research sites  in Canada. 

1. Eloctate’s 1.5‐fold extended half‐life (19.0 hours  vs. 12.4 hours  for Advate®) represents the  first  advance  in  efficacy  in  clotting  factor   concentrates  in  four decades.  It has   the potential to… 

- reduce the frequency of infusions 

- increase the protection against hemorrhages by raising the trough level 

- procure both of these benefits  at the same time. 

The  extended  half‐life  is   of  special  benefit  to   certain  categories  of  patients,  including those who… 

- demonstrate short half‐lives  and high clearance rates with current FVIII products 

- have difficulty  accessing peripheral veins, especially young children 

- have advanced joint damage and,  as  a result, bleed more easily 

- bleed  more  frequently,  for  reasons   unknown,   despite  their  current  prophylactic protocol. 

Given  its potential to  improve patient outcomes over current products, Eloctate™ should be listed for reimbursement through the CBS budget immediately. 

2. It  is   not  yet  clear  how  physicians   and  patients  will  best  take  advantage  of  this innovative  therapy.  Given  the  quality  and  efficacy  of  the  standard  half‐life  concentrates, uptake  is   expected  to  be  gradual. Based on  individual pharmacokinetics, bleeding  susceptibility,   the  condition  of  joints,   lifestyle  and  treatment  challenges,  treatment  protocols will  vary,  some  favouring  less   frequent  infusions,  some  favouring higher  trough  levels,  some both  at  the  same  time.  It will be  critical  to   closely monitor utilization  and patient outcomes. 

In  addition,  rare  adverse  reactions,  including  the development of  inhibitors,   less   likely to  be detected during pre‐marketing clinical trials,  must be monitored. 

CHS   SUBM I S S ION  ON  THE   FUND ING  OF  E X T ENDED  HA L F ‐ L I F E   F AC TOR  V I I I  CONC ENTRAT E S   page    |    7  

Rigourous  and  systematic  Phase  IV  post‐marketing  surveillance  and  research   should  be  conducted  to measure  patient  outcomes,  determine  how  best  to  utilize  these  products and to detect rare adverse reactions. 

3. Other extended half‐life factor VIII products  are expected to  be approved and marketed in Canada  within  the next one  to  three  years.  The  factor VIII marketplace will become increasingly competitive. Physicians  and patients  will have more options and the cost of  therapies  is likely to  decrease. 

Contracts  with  the  manufacturer  of  Eloctate™  should  be  short  in  duration  to  allow purchasing flexibility as more factor VIII products are approved for use in Canada. 

Prepared by the Canadian Hemophilia Society Blood Safety and Supply Committee 

Michael King, MD, chair (Alberta) 

Martin Kulczyk, vice‐chair (Quebec) 

Tom Alloway, PhD  (Ontario) 

Sarah Crymble (Ontario)  

Bill Featherstone (Manitoba) 

Julia  Hews‐Girard, RN (Alberta) 

Mohammad Qadura,  MD  (Ontario) 

Bruce Ritchie, MD  (Alberta) 

Craig Upshaw  (Alberta) 

Rick Waines  (British Columbia) 

Paul Wilton (Ontario) 

David Page (Staff support,  CHS national office) 

September 30, 2014 

i  Prophylaxis  versus  Episodic  Treatment   to  Prevent   Joint  Disease   in  Boys  with  Severe  Hemophilia;  Marilyn  

J.  Manco‐Johnson  et  al;  N  Engl  J  Med  2007;357:535‐44.  ii  Gringeri   A,   Lundin   B,   von   Mackensen   S,   Mantovani   L,   Mannucci   PM   and   The   ESPRIT   Study   Group.   A  

randomized   clinical   trial   of   prophylaxis   in   children   with   hemophilia   A   (the   ESPRIT   Study).   J   Thromb  Haemost  2011;  9:  700–10.  

iii  A  survey  of  the  outcome  of  prophylaxis,  on‐demand  treatment  or  combined  treatment   in  18–35‐year  old  men  with  severe  haemophilia   in  six  countries,  D.  Noone  et  al,  Haemophilia   (2012).  DOI:  10.1111/j.1365‐2516.2012.02934.x  

iv  Randomized,   controlled,   parallel‐group   trial   of   routine   prophylaxis   vs.   on‐demand   treatment   with  sucrose‐formulated   recombinant   factor  VIII   in   adults  with   severe   hemophilia  A   (SPINART),  M.J.  Manco‐Johnson  et  al,  Journal  of  Thrombosis  and  Haemostasis,  11:  1119–1127,  DOI:  10.1111/jth.12202  

v  Phase  3   study  of   recombinant   factor  VIII   Fc   fusion  protein   in   severe  hemophilia  A.   Johnny  Mahlangu  et  al.  Pre‐published  online  November  13,  2013;  Haemophilia  doi:  10.1182/blood‐2013‐10‐529974  

vi  Phase  3  Study  of  Recombinant  Factor   IX  Fc  Fusion  Protein   in  Hemophilia  B,  Jerry  S.  Powell  et  al,  N  Engl   J  Med.  DOI:  10.1056/NEJMoa1305074