christoph rochlitz - fmi · 2006-06-08 · progression stabil oder besser andere therapie alle ca....
TRANSCRIPT
Clinical Research in OncologyClinical Research in Oncology
Christoph Rochlitz
Part 1Part 1
Understanding systemic treatmentsUnderstanding systemic treatments
ChemotherapyChemotherapy
Tumorbiologie, rein rechnerischTumorbiologie, rein rechnerisch
Zelltei-lungen
Zell-zahl
Tumor-masse
Klinik
0 100 1 ng Krankheitsbeginn
10 103 1 µg keine Symptome
20 106 1 mg keine Symptome
30 109 1 g Diagnose
40 1012 1 kg Tod
Vogelstein-Sequenz
Diagnose Operation Metastasen-Nachweis
neoadjuvant adjuvant palliativ/kurativ
PalliativePalliativeTherapieTherapie
�� Definition: Definition:
�� Ziele:Ziele:
�� Mittel:Mittel:
�� Metastasierte Situation, keine Metastasierte Situation, keine Heilung möglichHeilung möglich
�� Verbesserung der LQ, Verbesserung der LQ, Verlängerung ÜberlebenVerlängerung Überleben
�� ChemotherapieChemotherapieRadiotherapieRadiotherapieHormontherapieHormontherapieAntikörperAntikörper
Ziele einer ChemotherapieZiele einer Chemotherapie
Das Therapieziel bestimmt den GradDas Therapieziel bestimmt den Grad
der Aggressivitätder Aggressivitätder Behandlung !!der Behandlung !!
ChemotherapieChemotherapie--NebenwirkungenNebenwirkungen
�� gefährlichgefährlich–– KnochenmarkKnochenmark
»» InfekteInfekte
»» BlutungenBlutungen
–– DiarrhoeDiarrhoe
–– StomatitisStomatitis
–– NephroNephro--,, HepatoHepato--,,PneumoPneumo--,, KardiotoxKardiotox..
–– sekundäresekundäreMalignomeMalignome
�� ungefährlichungefährlich(aber belastend !)(aber belastend !)
–– HaarausfallHaarausfall
–– Übelkeit/ErbrechenÜbelkeit/Erbrechen
–– NagelveränderungenNagelveränderungen
–– KrankenhausaufenthalteKrankenhausaufenthalte
–– sexuelle Störungensexuelle Störungen
–– psychische + soziale psychische + soziale VeränderungenVeränderungen
Therapeutischer Index = Wirkung
Nebenwirkungen
warumwarumKombinationsKombinations--ChemotherapienChemotherapien??
�� HeterogeneitätHeterogeneitätdes Tumorsdes Tumors
�� Verhinderung von ResistenzentwicklungVerhinderung von Resistenzentwicklung
�� SynergismusSynergismus
�� Streuung von NebenwirkungenStreuung von Nebenwirkungen
Empirie !!Empirie !!
Tumor
Knochenmark
Neurotoxizität
Lympholyse
C O P P C O P P COPPCOPP
PalliativePalliativeChemotherapieChemotherapie
Festlegung zumindest eines Verlaufsparameters
2 Behandlungszyklen (6-8 Wochen)
Kontrolluntersuchung
Progression stabil oderbesser
andere Therapie
alle ca. 2 Monate
Erfolgskriterien für eine ChemotherapieErfolgskriterien für eine Chemotherapie
�� weichweich–– subjektive Besserungsubjektive Besserung
–– SchmerzlinderungSchmerzlinderung
–– GewichtszunahmeGewichtszunahme
–– Verkleinerung von ErgüssenVerkleinerung von Ergüssen
�� harthart–– Verkleinerung einesVerkleinerung einesmessbarenmessbaren,,
morphologischen Tumorparametersmorphologischen Tumorparameters
Definition einerDefinition einerTumorremissionTumorremission
cd
a
b
e
f
a x b + c x d + e x fa x b + c x d + e x f
Quantitative Beurteilung des TherapieerfolgsQuantitative Beurteilung des Therapieerfolgs
�� VollremissionVollremission(CR)(CR)
�� PartiellePartielleRemissionRemission(PR)(PR)
�� MinimalMinimal ResponseResponse(MR)(MR)
�� Stabilisierung (SD)Stabilisierung (SD)
�� ProgressionProgression(PD)(PD)
0%
<50%
<75%
100%
>125%
4,5 x 4,0 = 18,0 cm2
6,0 x 5,5 = 33,0 cm2
+
= 51,0 cm2
2,8 x 2,8 = 7,84 cm2
7,84 : 51.0 = 15,4 % = PR
Taxol/Xeloda beim Mamma Ca.Taxol/Xeloda beim Mamma Ca.
9.1.02 4.4.02
Lymphangiosis and pleural effusionLymphangiosis and pleural effusion
NeoadjuvanteNeoadjuvanteTherapieTherapie
�� Definition: Definition:
�� Ziele:Ziele:
�� Mittel:Mittel:
�� PräoperativPräoperativ
�� Tumorverkleinerung zur Tumorverkleinerung zur Verbesserung/Ermöglichung Verbesserung/Ermöglichung einer Operationeiner Operation
�� ChemotherapieChemotherapieRadiotherapieRadiotherapieHormontherapieHormontherapieAntikörperAntikörper
Neoadjuvant chemotherapyNeoadjuvant chemotherapyin BCin BC
Wolmark, JNCI 2001
NeoadjuvanteNeoadjuvanteChemotherapie ?Chemotherapie ?
� ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen(NSABP B-18: 1523 Patienten)
�� ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 ZyklenADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen(NSABP B(NSABP B--18: 1523 Patienten)18: 1523 Patienten)
adjuvant neoadjuvant(%)
CR/PR 36/44BE (> 5cm) 8 22DFS (5 y) 67 67OS (5 y) 80 80
Wolmark, JNCI 2001
AdjuvanteAdjuvanteTherapieTherapie
�� Definition: Definition:
�� Ziele:Ziele:
�� Mittel:Mittel:
�� Postoperativ, keine Metastasen Postoperativ, keine Metastasen nachweisbarnachweisbar
�� Verminderung derVerminderung derRezidivwahrscheinlichkeitRezidivwahrscheinlichkeit,,Verzögerung desVerzögerung desRezidivzeitpunktsRezidivzeitpunkts
�� ChemotherapieChemotherapieHormontherapieHormontherapieRadiotherapieRadiotherapieAntikörperAntikörper
tamoxifen and recurrencetamoxifen and recurrence: 1: 1 vsvs. 5 y.. 5 y.(EBCTG,(EBCTG, LancetLancet 1998)1998)
1 year 5 years
““ CostsCostsperperyear of life savedyear of life saved””(in US Dollar)(in US Dollar)
�� Rauchen, “Rauchen, “CounselingCounseling”” 1.3001.300
�� ChemoChemo,, präprä, LN+, LN+ 8.0008.000
�� ChemoChemo,, postpost, LN, LN-- 60.00060.000
�� chronchron.. DialyseDialyse 60.00060.000
�� INF,INF, chronchron.. HepHep. C. C 72.00072.000
�� CaptoprilCaptoprilf.f. HypertensionHypertension 80.00080.000
�� LebertransplantationLebertransplantation 250.000250.000
�� ScreeningScreeningProstataProstata--Ca.Ca.
(PSA, DRE, US)(PSA, DRE, US) 500500.000.000
Quality of lifeQuality of life
�� ““ It is becoming clear thatIt is becoming clear thatHQLHQL is improved by is improved by using using appropriatelyappropriately aggressiveaggressivechemotherapychemotherapy,,with the benefits outweighing the deleterious with the benefits outweighing the deleterious effects of treatment toxicityeffects of treatment toxicity.”.”
((OsobaOsoba,, CanCanJJ OncolOncol, 1995), 1995)
�� pretreatmentpretreatmentQLQL and antitumor activity of and antitumor activity of treatment correlates closely withtreatment correlates closely withQLQL outcomeoutcome
((CarlsonCarlson,, OncologyOncology, 1998), 1998)
Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium schlecht auf eine Chemotherapie ansprechenschlecht auf eine Chemotherapie ansprechen
�� PankreaskarzinomPankreaskarzinom
�� LeberkarzinomLeberkarzinom
�� GallengangskarzinomGallengangskarzinom
�� SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinom
�� EndometriumkarzinomEndometriumkarzinom
�� AlveolarzellkarzinomAlveolarzellkarzinomder Lungeder Lunge
�� Malignes MelanomMalignes Melanom
�� NierenzellkarzinomNierenzellkarzinom
Tumoren, bei denen eine Chemotherapie inTumoren, bei denen eine Chemotherapie infortgefortge--schrittenemschrittenemStadiumStadiumlebensverlängerndlebensverlängerndwirken kannwirken kann
�� CML, CLLCML, CLL
�� PlasmozytomPlasmozytom
�� niedrigmaligneniedrigmaligneNHLNHL
�� OvarialkarzinomOvarialkarzinom
�� (nicht(nicht--)) kleinzelligeskleinzelligesBronchialkarzinomBronchialkarzinom
�� KopfKopf-- und und HalskarzinomHalskarzinom
�� MagenkarzinomMagenkarzinom
�� OsteosarkomOsteosarkom
�� BlasenkarzinomBlasenkarzinom
�� MammakarzinomeMammakarzinome
�� DickdarmkarzinomDickdarmkarzinom
Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium durch Chemotherapie heilbar sinddurch Chemotherapie heilbar sind
�� AML, ALLAML, ALL
�� Morbus HodgkinMorbus Hodgkin
�� hochmalignehochmaligneNHLNHL
�� HodenkarzinomHodenkarzinom
�� ((OvarialOvarial--Ca.)Ca.)
�� ((kleinzelliges kleinzelliges BronchialBronchial--Ca.)Ca.)
�� WilmsWilms TumorTumor
�� RhabdomyosarkomRhabdomyosarkom
�� EwingsarkomEwingsarkom
�� NeuroblastomNeuroblastom
�� ChorionkarzinomChorionkarzinom
Short break ??
Clinical studies Clinical studies -- Why ?Why ?
Part 2Part 2
Mastectomy vsMastectomy vs.. LumpectomyLumpectomy
Chirurgie Chirurgie -- RadiotherapieRadiotherapie
�� Brusterhaltende OP Brusterhaltende OP
Was für Studien ?Was für Studien ?
��Phase IPhase I
�� Phase IIPhase II
�� Phase IIIPhase III
�� Phase IV Phase IV
��ToxizitätToxizität
�� WirkungWirkung
�� VergleichVergleich
�� „post„post--marketing“marketing“
HER2 in breast cancerHER2 in breast cancer
Slamon et al. 1987
HER2 oncoprotein overexpression
HER2 oncogeneamplification Shortened median survival
HER2 overexpressing 3 yearsHER2 normal 6–7 years
The HER family of receptors
EGF,TGF-ααααAmphiregulinBetacellulin
HB-EGFHeregulins
NRG2NRG3
HeregulinsBetacellulin
Ligands:
Cysteine-richdomain
Tyrosine-kinasedomain
HER1ErbB1EGFR
HER2ErbB2
neu
HER3ErbB3 HER4
ErbB4
HerceptinHerceptin®® (trastuzumab) (trastuzumab) –– humanised antihumanised anti--HER2 antibodyHER2 antibody
� Targets HER2 oncoprotein
� High affinity (K d=0.1 nM) and specificity
� 95% human, 5% murine–decrease potential for
immunogenicity– increase potential for
recruiting immune-effector mechanisms
MonotherapieMonotherapie
1 %
1 %
1 %
2 %
3 %
2 %
1 %
4 %
5 %
6
7 %
9 %
25 %
30%
0 10 20 30
Kopfschmerzen
Erbrechen
Übelkeit
Schwäche
Schmerz
Fieber
Schüttelfrost
unerwünschte Wirkungen (%)
Erste Infusion
Anschliessende Infusionen
Cobleigh et al, JCO 1999
40 50 60
HerceptinHerceptin
�� Response rate to Herceptin in severalResponse rate to Herceptin in severalphase I studies in mid/late 90sphase I studies in mid/late 90s
<<< 10%<<< 10%
Was für Studien ?Was für Studien ?
�� Phase IPhase I
��Phase IIPhase II
�� Phase IIIPhase III
�� Phase IV Phase IV
�� ToxizitätToxizität
��WirkungWirkung
�� VergleichVergleich
�� „post„post--marketing“marketing“
Pivotal phase IIPivotal phase IIHerceptinHerceptin®®
monotherapymonotherapytrial: summary of benefitstrial: summary of benefits
Cobleigh M, et al. J Clin Oncol 1999;17:2639–48RR = response rate
HER2 positive
IHC 2+/3+ IHC 3+
Overall RR (%) 15 18
Median survival (months)
9.1
16.4
Benefit von HerceptinBenefit von Herceptin durch Testing optimierbardurch Testing optimierbarR
espo
nder
(%
)
0
5
10
15
20
25
Alle Pat. Her2 3+ FISH +
Cobleigh et al., JCO 999
n=222
Ansprechrate bezogen auf den HER2 - Status
15%
18%21%
Besonderer Benefit bei Her2 3+ Status und FISH+
0 1+
3+2+
negativ
positiv
HercepTest TM :interne Kontrollenzeigen verschiedene Stufen einer HER2-Überexpression an
HER2 Testing: ImmunohistochemistryHER2 Testing: Immunohistochemistry
HER2 amplification by FISHHER2 amplification by FISH((PathVysionPathVysionTMTM system)system)
No amplification Amplification
Phase II trial of firstPhase II trial of first--lineline HerceptinHerceptin®® monotherapymonotherapy
�� 114 114 patientspatients
Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719–26
*Clinical benefit rate in this group (CR, PR, SD >6 m) = 48%; IHC 2+ RR = 0
Patients RR (95% CI)
All 26% (18–34)
IHC 3+* 35% (24–44)
IHC 2+ 0% (0–15)
FISH+ 34% (26–56)
Was für Studien ?Was für Studien ?
�� Phase IPhase I
�� Phase IIPhase II
��Phase IIIPhase III
�� Phase IV Phase IV
�� ToxizitätToxizität
�� WirkungWirkung
��VergleichVergleich
�� „post„post--marketing“marketing“
MarkerMarkerprognostisch vsprognostisch vs.. prädiktivprädiktiv
�� PrognostischePrognostischeFaktorenFaktoren–– Voraussage über Zukunft desVoraussage über Zukunft des
Patienten, unabhängig von TherapiePatienten, unabhängig von Therapie
�� PrädiktivePrädiktiveFaktorenFaktoren–– Wahrscheinlichkeit, von einer Therapie zu Wahrscheinlichkeit, von einer Therapie zu
profitierenprofitieren
ER/PR und ER/PR und TamoxifenTamoxifen--ResponseResponse
0
10
20
30
40
50
60
70
%
ER+/PR+ ER-/PR+ ER+/PR- ER-/PR-
Prognostischer MarkerPrognostischer Marker
+
-
CEA family and survivalCEA family and survival
Jantscheff et al., JCO 2003
OS
Prädiktiver MarkerPrädiktiver Marker
+-
ohne Chemo
mit Chemo
-
+
DFS - hSTRAP, control
years
prob
abili
ty
0 2 4 6 8 10 12
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
no changeduplication
OS - hSTRAP, control
years
prob
abili
ty
0 2 4 6 8 10 12
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
no changeduplicationNo change
amplificationNo changeamplification
DFS - STRAP OS - STRAP
Clinical Relevance of STRAPClinical Relevance of STRAP
Buess et al., submittedDFS - hSTRAP, control
years
prob
abili
ty
0 2 4 6 8 10 12
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
no changeduplication
OS - hSTRAP, control
years
prob
abili
ty
0 2 4 6 8 10 12
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
no changeduplicationNo change
amplification
DFS - STRAP OS - STRAP
No changeamplification
DFS - Strap duplication
years
prob
abili
ty
0 2 4 6 8 10 12
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
control5-FU
DFS - no change at Strap locus
years
prob
abili
ty
0 2 4 6 8 10 12
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
control5-FU5-FUno treatment
5-FUno treatment
STRAP amplification STRAP no change
Buess, Neoplasia 2004
(Heinrich, JCO 2003)
GIST und cGIST und c--kit Mutationen (1)kit Mutationen (1)
127 Patienten: 88 % Mutationen127 Patienten: 88 % Mutationen
GIST und cGIST und c--kit Mutationen (2)kit Mutationen (2)
Mutation (%) PR (%)
Exon 11 67 83,5Exon 9 18 47,8Keine Mutation 12 0
Heinrich, JCO 2003
Taxol vs. Taxol + HerceptinTaxol vs. Taxol + Herceptin
Overall survivalOverall survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 5 15 25 35 45
H + CTCTP
roba
bilit
y of
sur
viva
l
25.4 months ( ↑↑↑↑25%)
20.3 months
RR=0.76p=0.025
Time (months)
Slamon, N Engl J Med 2001
Herceptin + Chemotherapie adjuvantHerceptin + Chemotherapie adjuvant
Chemo 1 Chemo 2
Chemo 1 Chemo 2
Operation
Herceptin
Teilnahme:Teilnahme: 5090 5090 FrauenFrauen478 478 ZentrenZentren ausaus39 39 LändernLändern (2002(2002--2005)2005)
Romond et al., NEJM 2005
Herceptin AdjuvantHerceptin Adjuvant
Romond et al., NEJM 2005
Herceptin AdjuvantHerceptin Adjuvant
HER2 and TOPO II in BCIRG 0062120 of 3222 patients analyzed
HER2Core region
17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2
1285 pts (60%)
N=2120
91 pts (4%)
Topo IINonCo-Amplified
Normal Amplified Deletion
TOPO II region
744 pts (35%)Co-Amplified
DFS TopoDFS TopoII CoII Co--Amplified Amplified vs. Nonvs. NonCoCo--Amplified AllAmplified All PatientsPatients
Patients Events Topo II
744 57 Co-Amplified1376 191 Non Co-amplified
% D
isease Free
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5Year from randomization
Logrank P<0.001
Co-Amplified
Non Co-amplified
DFS CoDFS Co--Amplified Amplified TopoTopoII by ArmII by Arm
% D
isea
se F
ree
Months
0.5
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Patients Events Treatment
227 23 AC->T265 13 AC->TH252 21 TCH
Logrank P= 0.24
TCH
AC->TH
AC->T
DFS Non CoDFS Non Co--Amplified Amplified TopoTopoII by ArmII by Arm
% D
isea
se F
ree
Months
0.0
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Patients Events Treatment
458 92 AC->T472 45 AC->TH446 54 TCH
Logrank P= <0.001
TCHAC->TH
AC->T
Was für Studien ?Was für Studien ?
�� Phase IPhase I
�� Phase IIPhase II
�� Phase IIIPhase III
��Phase IVPhase IV
�� ToxizitätToxizität
�� WirkungWirkung
�� VergleichVergleich
�� „post„post--marketing“marketing“
Vioxx..................Vioxx..................
The speed of success............The speed of success............
Monoklonale AntikörperMonoklonale Antikörper
Stockholm 1984
Basel, Cambridge 1975
César MilsteinGeorges Köhler
Basel, August 2000 Basel, August 2000 Zulassung HerceptinZulassung Herceptin®®
erster Antikörper mit bewiesener
Lebensverlängerung in der Onkologie
ASCO 2005
Orlando/FL
HERHER--2 und Herceptin2 und Herceptin
25 % Nutzen 0 % Nutzen
?? 100% ???? 100% ??
�� KombinierenKombinieren»» ChemotherapieChemotherapie
»» HormontherapieHormontherapie
»» „Targeted“ Therapie„Targeted“ Therapie
»» StrahlentherapieStrahlentherapie
�� Besser AuswählenBesser Auswählen
MedikamentenkostenMedikamentenkosten
6 Wochen CMF: 115,- SFr
6 Wochen Taxotere/Epirubicin +Herceptin +Avastin: 27.000,- SFr
+ ca. 13.500,- SFr/Monat„Erhaltungstherapie“ nach Chemo
6 Wochen CMF: 6 Wochen CMF: 115,115,-- SFrSFr
6 Wochen6 WochenTaxotereTaxotere//EpirubicinEpirubicin++HerceptinHerceptin++AvastinAvastin: : 27.000,27.000,-- SFrSFr
++ caca. . 13.500,13.500,-- SFrSFr/Monat/Monat„Erhaltungstherapie“ nach„Erhaltungstherapie“ nachChemoChemo
Clinical studies Clinical studies -- That‘s Why ?That‘s Why ?
Main Reasons for ProgressMain Reasons for Progress
�� new drugsnew drugs
�� adjuvant treatmentadjuvant treatment
�� predictive testspredictive tests
Danke Danke fürsfürs ZuhörenZuhören