choroba trzewna w zarysie · 2018. 5. 11. · choroba trzewna • celiakia - trwała nietolerancja...
TRANSCRIPT
Choroba trzewna w zarysie
• autoimmunologiczne schorzenie
• o wielonarządowej manifestacji, z enteropatią i obecnością specyficznych przeciwciał
• występujące u genetycznie predysponowanych osób
• pod wpływem jednego składnika pokarmowego - glutenu lub pokrewnych prolamin
Choroba trzewna
Choroba trzewna
• Celiakia - trwała nietolerancja glutenu o podłożu immunologicznym.
• Występuje u około 1% ogółu populacji.
• Należy do najczęstszych przewlekłych chorób przewodu pokarmowego.
• Rozwija się w każdym wieku, często w postaci nie-klasycznej i subklinicznej.
Patogeneza choroby trzewnej
GLUTEN GENY
CD
CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE
Gluten
• Ogólna nazwa białek zbóż: pszenica – gliadyna jęczmień – hordeina żyto - secalina
• Charakteryzują się dużą zawartością proliny i glutaminy. Obecność tych aminokwasów warunkuje oporność na trawienie przez enzymy przewodu pokarmowego
Skrobia
Białko w tym 80% glutenu
Zarodek
Rąbek szczoteczkowy
Trzustka Białka pokarmów
Peptydy
IEL
Peptydazy
Aminokwasy Dwupeptydy
Małe peptydy Transcelularny transport
Paracelularny transport
Proteazy
Limfocyty śródnabłonkowe INTRAEPITELIAL LIMPHOCYTES
Uszkodzenie bariery jelitowej
Gluten Dysbioza
Genetyka Antybiotyki
Sposób porodu
Żywienie Manifestacja kliniczna
Przełamanie jelitowej równowagi immunologicznej
Choroba Trzewna
Przepuszczalność jelit
Blfldobacterium
E.coli/Shigella
↑Firmicutes ↓Bacteroidetes
Enterobacteira: ↑Proinflammatory cytokines Lactobacillus/Bifidobacterium: ↓TNF - α
Właściwości immunomodulacyjne
Destrukcja jelita
B. Fragilis Bifidobacterium
Gluten toksyczność
Aktywność proteolityczna
Gluten from the diet
tTG
sIgA
P-gliadynowe , P-tTG
IL-4, IL-6, IL-10 IL-17, IL-21
sIgA
Zonulina
CD71
TIR
NF-κB MICA
IL-15
NKG2D
Natural killer
Makrofagi
DC DC
IL-12, IL-21 TNF-α, INF-γ
B cell
Th1
Kom.cytotoksyczne
Th2 Th17
CD4+
HLA-DQ2/8
TCR
α/ß receptor komórek T
α gliadyna epitop limfocyta T
Aktywowany α/ß receptor komórek T
glutamina (neutralna)
Transglutaminaza tkankowa
Rowki cząsteczki HLADQ2 wiążące antygen
Komórka wiążąca antygen
Ujemnie naładowane cząsteczki kwasu glutaminowego
Epidemiologia
Choroba trzewna występuje w krajach rozwiniętych z częstością
• 1: 100 u dorosłych
• 1:300 do 1: 80 u dzieci w wieku 2,5 do 15 lat
• 2 x częściej u płci żeńskiej
Grupy ryzyka
• cukrzyca typ I
• schorzenia autoimmunologiczne tarczycy
• zespół Downa
• zespół Turnera
• zespół Wiliamsa
• hipo IgA
• pokrewieństwo I stopnia z chorym na CD
Diagnostyka celiakii Markery
1) immunologiczne (przeciwciała) 2) histopatologiczne 3) genetyczne
Kryteria rozpoznania JPGN 2005
Wstępna diagnoza:
• Oznaczenie miana przeciwciał IgA tTG2, EMA, DPG (IgG)
AGA – nie
• Dodatnie wyniki badania serologicznego wskazują
pacjentów, u których należy wykonać endoskopię z biopsją
jelita cienkiego
Badania serologiczne surowica, osocze
ELISA anty-tTG2
anty-DGP
Immunofluorescencja EMA
Choroba trzewna
Autoprzeciwciała • TGA (p-transglutaminazie) • EMA (p-endomysium) • DGP (p-demidownym peptydom gliadyny)
Enteropatia • limfocytoza śródnabłonkowa • zanik kosmków • pogłębienie krypt
Antygen P-ciała Test Czułość
% (zakres) Specyficzność
% (zakres) Gliadyna IgA ELISA 85 (57-100) 90 (47-94)
IgG ELISA 80 (42-100) 80 (50-94)
Endomysium IgA IFA 95 (86-100) 99 (97-100)
IgG IFA 80 (70-90) 97 (95-100)
Transglutaminaza tkankowa
IgA
ELISA
98 (78-100)
98 (90-100)
IgG ELISA 70 (45-95) 95 (94-100)
Deamidowane peptydy gliadyny
IgA ELISA 88 (74-100) 90 (80-95)
IgG ELISA 80 (70-95) 98 (95-100)
ELISA—test immunoabsorbcji enzymozależnej , IFA—test immunofluorescencji pośredniej
Testy serologiczne w celiakii
Czy ujemny wynik przeciwciał wykluczają celiakię ?
Wszystkie towarzystwa zalecają wykonanie biopsji dwunastnicy u pacjentów seronegatywnych
u których istnieje duże kliniczne podejrzenie choroby.
Czynniki wpływające na fałszywie-ujemne wyniki badań serologicznych
• Wiek < 2 lat (deamidowane peptydy gliadyny)
• Błędy laboratoryjne
• Dieta bezglutenowa
• Niedobór IgA
• Leki immunomodulujące i glikokortykoidy
kosm
ki kryp
ty
>3:1 >3:1
IEL ≤25/100 enterocytów
<3:1
IELs ≥25/100 enterocytow
IELs ≥25/100 enterocytów
IELs ≥25/100 enterocytów
Klasyfikacja celiakii według Marsha- Oberhubera
Typ 0
przednaciekowy budowa mikroskopowa błony śluzowej prawidłowa,
IELs < 25/100 komórek nabłonkowych
Typ 1
zmiany naciekowe zachowana prawidłowa struktura kosmków i wielkości
krypt, IELs > 25/100 komórek nabłonkowych
Typ 2 hiperpastyczny do zmian naciekowych dołącza się hipertrofia krypy
Typ 3a destrukcyjny łagodne skrócenie kosmków i wydłużenie krypt
Typ 3b destrukcyjny znaczący zanik kosmków i wydłużenie krypt
Typ 3c destrukcyjny płaska błona śluzowa i wydłużenie krypt
Typ 4 hypoplastyczny płaska błona śluzowa z normalną głębokością krypt
i prawidłowa liczba IELs
0 1 2
3A 3B 3C
Zależność pomiędzy obrazem a płaszczyzną cięcia Efekt nieprawidłowej orientacji bioptatów dwunastnicy
Model komputerowy 3D
Validation of Morphometric Analyses of Small-Intestinal Biopsy Readouts in Celiac Disease. J. Taavela i wsp. PLoS One. 2013 Oct 11;8(10)
Inne przyczyny zaniku kosmków jelitowych
Zabiegi/schorzenia/ leki
Zakażenia Czynniki
immunologiczne Wrodzone schorzenia
Przewlekłe niedokrwienie krezki Operacje trzustki lub XII-cy
Przerost bakteryjny jelita cienkiego
Alergia na pokarm ( mleko) Eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit
EpCAM mutacja (enteropatia kępkowa-tufting enteropathy)
Radioterapia Giardia lamblia Choroba Leśniowskiego-Crohna
SPINT2 mutacja (enteropatia kępkowa +erozja rogówki, zarośnięcie nozdrzy tylnych
Leki cytotoksyczne
Infekcja rotavirusowa
Enteropatia autoimmunizacyjna
MYO5B mutacja (microvillus inclusion disease)
Azatiopryna HIV Przeszczep przeciw gospodarzowi
TTC37 mutacja (zespół włosowo- wątrobowo-jelitowy)
Choroba wrzodowa XII-cy Zespół Zollinger-Ellison
Choroba Whipplea
Rag2 mutacja (Omenn syndrome) Pierwotne niedobory odporności
Wrodzona biegunka sodowa
Olmesartan
Sprue tropikalna
Foxp3 mutacja (IPEX)
Prezentacja choroby trzewnej Klasyfikacja Oslo
Klasyczna Enteropatia indukowana, zespół złego wchłaniania.
• biegunka • biegunka tłuszczowa • urata masy ciała • niski wzrost • osłabienie siły mięśniowej • utrata apetytu • obrzęki (hipoalbuminemia) • wzdęcie brzucha
.
Zanik kosmków Dodatnie markery serologiczne
Prezentacja choroby trzewnej Klasyfikacja Oslo
NIE-KLASYCZNA CT
Bez cech zespołu złego wchłaniania
• Zaparcia • Ból brzucha
Zanik kosmków
Dodatnie markery serologiczne
SUBKLINICZNA CT Bez objawów klinicznych CT
Niedokrwistość Hipertransaminazemia
Zanik kosmków Dodatnie markery serologiczne
POTENCJALNA CT W grupach zyka Zwiększone ryzyko CT
Dodatnie markery serologiczne Prawidłowy obraz histologiczny
Obraz kliniczny
• Niedokrwistość • Syderopenia (niskie stężenie żelaza w
surowicy)
Obraz kliniczny
• Uszkodzenie wątroby • Podwyższona aktywność transaminaz • Zapalenie dróg żółciowych
Obraz kliniczny
Afty
anty-tTG3
IgA
Łysienie plackowate
Obraz kliniczny
Hipoplazja szkliwa
• Osteoporoza • Złamania • Zapalenie stawów • Artralgie
Obraz kliniczny
• Ataksja móżdżkowa • Neuropatia obwodowa • Bóle głowy • Padaczka • Pląsawica • Zwapnienia móżdżku • Demencja
Anty-tTG2 Anty- tTG6 AGA
Obraz kliniczny
Choroba Dühringa Anty-tTG2 Anty- tTG3
anty-tTG3
IgA
Obraz kliniczny
• Anorexia
• Niepokój
• Depresja
• Palce pałeczkowate
• Obwodowe obrzęki
Wskazania do wykonania badań w kierunku celiakii
• Przewlekła lub nawracająca biegunka
• Wzdęcia, nudności i wymioty
• Przewlekłe bóle brzucha
• Zaparcie
• Upośledzenie stanu odżywienia
• Przewlekłe zmęczenie
• Depresja
• Niskorosłość
• Opóźnienie dojrzewania
• Brak miesiączki
• Niepłodność męska, żeńska
• Problemy w ciąży
• Osteopenia, osteoporoza – złamania patologiczne
• Nawracające afty jamy ustnej
• Neuropatia obwodowa
• Zaburzenia budowy szkliwa
• Niedobór kwasu foliowego witaminy B12
• Padaczka
• Ataksja
• Neuropatia obwodowa
• Podwyższenie enzymów wątrobowych
• Opryszczkowe zapalenie skóry
Objawy sugerujące chorobę trzewną (CD)
Anty-tTG2 IgA i stężenie IgA
Anty-tTG2 (+)
Anty-tTG2 (-)
CD (-)
Rozważ dalsze badania w przypadku: • niedobór IgA • wiek: < 2 lat • wywiad: - niskie spożycie glutenu - leki - ciężki przebieg - towarzyszące schorzeni
Konsultacja gastrologiczna Wyjaśnienie rodzicom dalszego postępowania diagnostycznego (dwie możliwości)
(+) Anty-tTG2 > 10 x norma (+). Anty-tTG2 < 10 x norma
EMA i HLA DQ8/DQ2 brak możliwości badania
gastroskopia + biopsja XII
EMA (+) HLA (+)
EMA (+) HLA (-)
EMA (-) HLA (-)
EMA (-) HLA (+)
Marsh 0-1 Marsh 2 lub 3
CD+ HLA fałszywie dodatnie? biopsja XII
Anty- tTG2 fałszywie dodatnie?
Przypadek wątpliwy: • fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych • fałszywie ujemny wynik biopsji • potencjalna choroba trzewna Powtórz badania
dieta bezglutenowa
CD+
dieta bezglutenowa
Bezobjawowi pacjenci z grupy ryzyka CD (pisemna zgoda na badania)
HLA DQ2 / DQ8 (+/- tTG2)
HLA (+) DQ2 i/lub DQ8
HLA (-) DQ2 i DQ8
nie ma ryzyka CD
Badania kontrolne w przypadku wystąpienia objawów
(+) Anty-tTG2 < 3 x norma
Gastroskopia + biopsja XII • opuszka • 4 x część zstępująca
Anty-tTG2 (-)
Anty - tTG2 i stężenie IgA
(+) Anty-tTG2 > 3 x norma CD (-) EMA
Rozważ: • fałszywie ujemne wyniki badań • niskie spożycie glutenu EMA (+) EMA (-)
Marsh 2 lub 3 Marsh 0-1
CD+
dieta bezglutenowa
Przypadek wątpliwy: • fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych • fałszywie ujemny wynik biopsji • potencjalną chorobę trzewną Dieta ogólna
Rozważ: Przejściowo podwyższone/ fałszywie dodatnie Anty-tTG2 Dieta ogólna Kontrolne badania serologiczne
Choroba trzewna
Dieta bezglutenowa
Leczenie
• Dieta bezglutenowa ściśle przestrzegana przez
całe życie
• Bezglutenowe <20 mg glutenu/ kg produktu
• Niska zawartość glutenu < 200 mg/kg produktu
Produkty dozwolone
• Mleko i przetwory
• Nasiona, fasola, groch,
orzechy,
• Jaja
• Mięso
• Ryby
• Owoce i warzywa
• Ryż
• Owies(!!!!!!)
• Amarantus
• Gryka
• Proso
• Kukurydza
• Soja
• Len
• Ryż
• Quinoa
• Tapioca
Nowotwory w chorobie trzewnej Chłoniak T-komórkowy
Choroba trzewna może być związana ze zwiększoną
częstością występowania nowotworów???
• wyniki badań nie są jednoznaczne. • większe ryzyko zachorowania na nowotwory
przewodu pokarmowego • rak przełyku
• rak jelita cienkiego. • Nie potwierdzono związku choroby trzewnej
ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory żołądka, jelita grubego, trzustki, wątroby.
Prewencja choroby trzewnej Zalecenia dotyczące wprowadzania glute
(obowiązujące do 2015) Na podstawie wyników badań obserwacyjnych.
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia celiakii, cukrzycy typu 1, alergii na pszenicę należy: • unikać zbyt wczesnego (<4. miesiąca życia), jak i
późnego (≥7. miesiąca życia) wprowadzania glutenu do diety niemowlęcia
• gluten wprowadzać stopniowo, jeszcze w okresie, kiedy dziecko jest karmione piersią.
Zalecenia dotyczące wprowadzania glutenu (obowiązujące do 2015)
Zalecenia sformułowane na podstawie wyników badań obserwacyjnych.
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia celiakii, cukrzycy typu 1, alergii na pszenicę : • należy unikać zbyt wczesnego (<4. miesiąca życia),
jak i późnego (≥7. miesiąca życia) wprowadzania glutenu do diety niemowlęcia
• gluten należy wprowadzać stopniowo, jeszcze w okresie, kiedy dziecko jest karmione piersią.
Prewencja choroby trzewnej Badania interwencyjne
W grupach zwiększonego ryzyka rozwoju celiakii • czas wprowadzania glutenu do diety niemowlęcia • karmienie piersią nie wpływają na ryzyko wystąpienia choroby
Zalecenia wskazujące na konkretny wiek i sposób wprowadzania glutenu w celu zmniejszenia ryzyka
wystąpienia celiakii nie mają uzasadnienia.
Rekomendacje ESPGHAN
dotyczące wprowadzania glutenu 2016 H.Szajewska i wsp. JPGN 2016 Mar;62(3):507-13
Gluten może być wprowadzony do diety pomiędzy 4 a 12 miesiącem życia. Wiek wprowadzenia glutenu w tym przedziale wiekowym nie wpływa na
ryzyko wystąpienia choroby trzewnej w okresie dzieciństwa.
Prewencja CT nie powinna być elementem modyfikującym rekomendacje dotyczące karmienia
piersią.
Wprowadzenie glutenu w czasie karmienia piersią nie powinno być rekomendowane jako czynnik
zmniejszając ryzyko rozwoju CT.
Obecnie brak jest danych, pozwalających na określenie, w jakiej formie gluten powinien być
wprowadzony do diety niemowlęcia.
Schorzenia zależne od
glutenu
Patogeneza
Autoimmunologiczne Alergiczne Nie-autoimmunologiczne
Nie-alergiczne
Choroba trzewna
Ataksja Dermatitis
herpetiformis
Alergia na pszenicę
Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten
Wziewna Pokarmowa IgE-zależna
IgE-niezależna
Anafilaksja indukowana
wysiłkiem
Kontaktowa
Alergia na białka pszenicy
Reakcje natychmiastowe • Pokrzywka • Obrzęk naczynioruchowy • Spazm oskrzeli • Wymioty • Ból brzucha • Reakcje anafilaktyczne
Reakcje opóźnione • Zaostrzenie AZS • Objawy ze strony
przewodu pokarmowego
Alergia na białka pszenicy
Dieta bez pszenicy
• Nietolerancja glutenu (zbóż) zgłaszana przez pacjenta • Wykluczenie:
• choroby trzewnej (ujemne badania serologiczne, brak zaniku kosmków)
• alergii na pszenicę (zboża) - sIgE, punktowe testy skórne
• Ustępowanie objawów po eliminacji glutenu z diety
Nawrót objawów po prowokacji glutenem
Nieceliakalna nietolerancja glutenu NCNG Definicja
Sapone A i wsp. Spectrum of gluten related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012,10,13
Objawy spoza przewodu pokarmowego
Utrata masy ciała
Zmiany skórne: rumień , wyprysk
Afty i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Bóle głowy
Bóle stawów i mięśni, drętwienie stóp i dłoni
Zaburzenia zachowania
Obniżony nastrój, depresja
Przewlekłe zmęczenie
Niedokrwistość
Objawy ze strony przewodu pokarmowego
Bóle brzucha
Przelewanie
Biegunka
Zaparcia
Objawy kliniczne nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten
Nieceliakalna nietolerancja glutenu
• Nieznana dawka progowa glutenu
• Brak badań diagnostycznych potwierdzających rozpoznanie
• Nieznana historia naturalna
• Brak wskazań do badania członków rodziny
Skrobia
Gluten
Inne białka ATIs
Bioaktywne związki
Cukry FODMAPs
F O D M A P
Fermentujące
Oligosacharydy
Disacharydy
Monosacharydy
and
Polihydroksylowe alkohole
F O D M A P
FODMAP Nadmiar fruktozy
w stosunku do glukozy
Laktoza FOS / GOS
Alkohole poli-OH
Owoce jabłka wiśnie mango gruszki arbuzy owoce w syropie soki owocowe suszone owoce Warzywa: szparagi karczochy groch Miód Syrop kukurydziany
Mleko Jogurty Produkty mleczne: ricotta serki kremowe lody sosy mleczne
Zboża: żyto pszenica jęczmień Owoce: brzoskwinie arbuzy Warzywa: karczochy fasola soczewica cebula czosnek Inne: Inulina (suplementy diety)
Sorbitol Mannitol
Owoce: jabłka morele gruszki porzeczki nectarynki śliwki Soki owocowe
Warzywa kalafior grzyby groszek zielony Owoce arbuz
Inhibitory alfa-amylazy-trypsyny ATIs
• Hamują enzymy pasożytów zbóż
• Występują w ziarnach pszenicy, żyta, jęczmienia
• 2-4% białek pszenicy
• Monomer lub tetramer, 5 mostków dwusiarczkowych
• 17 różnych ATIs w nowych odmianach pszenicy, zwiększona bioaktywność
• Dzienne spożycie ATIs 0,5-1g
TLR4
Th1 cell
IL- 8
IL -15
IEL
Zwiększona przepuszczalność jelit
ATIs z pokarmu
Problem
Nadwrażliwość na gluten
Medyczny Społeczny Finansowy