○門田 和紀 , 戸塚 裕一

大阪薬科大学 製剤設計学研究室

2016年 06 月 10 日

「STAR Japanese Conference 2016」＠横浜ロイヤルパークホテル

CFD解析を用いた吸入粉末製剤の服薬支援

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PM2.5

様々な呼吸器疾患

背景

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呼吸器疾患気管支喘息 慢性閉塞性肺疾患

新興感染症

Ref:http://livedoor.4.blogimg.jp/suchan4wd6/imgs/b/a/baca9c74.gif

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吸入製剤吸入剤経肺投与する利点

• 初回通過効果を受けない• 表面積が大きい• 難溶性成分の新規投与経路• 局所への投与が可能

• ネブライザー吸入器• 定量噴霧式吸入器• ドライパウダー吸入器（粉末吸入製剤）

粉末経肺製剤

• 噴射剤（フロン）不使用• 吸入操作が簡単• 携帯しやすい

気管支喘息治療

• 気道の炎症を抑える• 気管支平滑筋を弛緩• 気管支平滑筋を収縮

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粉末吸入製剤による肺への投与Agglomerated powder containingonly drug particle

Carrier mixture formulation containingdrug

1.0～7µm

Device

・薬物単体・キャリア法 (キャリア: 乳糖など)

・コンポジット粒子 など

粉末吸入製剤

これまでのCFDによる研究

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粉末経肺製剤による喘息治療薬の開発

Tranilast

Average particle size, Morphology, Crystal forms

Molecular formulaMolecular massMelting pointAbsorption spectra

： C18H17NO5

： 327.33： 166.2~168.2 ºC： 330-337nm

Highly-branched cluster dextrin

Spray-dried powders

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気道内における粒子沈着挙動SDPs of ethanol 40% SDPs of ethanol 30%

密度(g/cm3)

粒子径（μm)

SDPs of ethanol 30%

1.516 7.64

SDPs of ethanol 40%

1.443 1.86

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粒子特性の違いによる沈着率D

ep

osit

ed

on

sta

ge (

%)

Briochi site corresponding to cascade impactor stage

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服薬指導への適用として注目

CD-adapco製 star-ccm⁺を使用

CT scan

CFD : Computational Fluid Dynamics

• 粒子径• 粒子密度

• 肺内部圧力• 粘液層

• 吸入空気• 吸気及び呼気

上記パラメータを個別に設定し肺到達性を評価

DPI : Dry Powder Inhaler

10

Introductioｎ : DPI

Okawa et al, Oto-Rhino-Laryngology 50, 113-128, 2007

薬のセット

吸入

息止め

うがい

11

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

セット方法

正しい姿勢

吸う準備

持ち方

早く深く息を吸う

息止め

息を吐く

閉じ方

繰り返し操作

うがい

吸入手技獲得率患者20名に対する結果

手技取得率 5％

DPI : Dry Powder Inhaler

12

Introductioｎ : DPI

Okawa et al, Oto-Rhino-Laryngology 50, 113-128, 2007

薬のセット

吸入

Breath-hold と Exhalation 影響を明確化

息止め

うがい

Material：Fluticasone propionate (FP)

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n= 4, Mean±SE

D50 (μm) Density(g/cm3) Drug content(%)

FP 5.54±0.86 1.28ref) 1.5%

Lactose 75.5±8.51 1.54±0.01 98.5%

Sara Jaffari et al, Pharm Res 31, 3251–3264, 2014

吸入ステロイド長時間作用型β２アゴニスト抗アレルギーテオフィリン徐放錠

短時間作用型β2アゴニスト注射用アミノフィリン

気管支喘息治療薬

発作治療薬 発作予防薬

FluticasoneBeclometasone

抗炎症作用２倍

14

Method：Simulation condition

Imai et al, Journal of Biomechanics 45, 1809-1815, 2012

Particle simulation (0.1 s)

Breath-hold simulation

(0.5 s)

Exhalation simulation

(0.5 s)

早く深く吸入する（1秒）

吸入後息を止める（5秒）

DPI吸入方法

シミュレーション条件

Flow rate : 28.3 L/min

Method：Region

15ZHE ZHANG et al, Annals of Biomedical Engineering 36, 2095-2110, 2008

G1

G2-1 G2-2

inlet

throat

G0

Ｇ0

d = 2.0 cm

Ｇ1

d = 2.0 cm

Ｇ2-1

d = 1.9 cm

Ｇ2-2

d = 1.4 cm

Ｇ3-1 Ｇ3-2 Ｇ3-3 Ｇ3-4

Right bronchus Left bronchus

d = 1.2 cm d = 1.0 cmd = 1.1 cm d = 0.9 cm

16

Method：CFD

Lagrange transport equations空気が与える粒子への影響を計算する方程式。

vi:粒子速度ui:流体速度gi:重力α：粒子と混合体との比dp:粒子の直径μ：分散媒中の絶対粘度f：ドラッグファクター

τp:粒子緩和時間

𝑑𝑣𝑖

𝑑𝑡=

𝑓

τ𝑝

( ui – vi ) + gi ( 1 – α )

τp = ρpdp

2

18μ Resistance force

Gravitational force

T. Holbrook et al, Journal of Aerosol Science 59, 6-21, 2013

CD-adapco製 star-ccm⁺を使用

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Method：Simulation

Result： Breath-hold

18

0

20

40

60

80

100

mouth inlet throat G0 G1 G2 G3 G4 G5

Breath-hold

FP Lactose

[％]

乱気流

Result: Exhalation

0

20

40

60

80

100

mouth inlet throat G0 G1 G2 G3 G4 G5

Exhalation

FP Lactose

[％]

19

20

0

10

20

30

40

50

mouth inlet throat G0 G1 G2 G3 G4 G5

Breath-hold Exhalation

0

2

4

6

8

10

12

G1 G2 G3 G4 G5

Result: Fluticasone propionate

[％]

[％]

ステロイド受容体分布率末梢気道＞中枢気道

Breath-hold

治療効果を向上

21

Result: Mouth

吸入直後薬物の逆流喉頭部や気管支への到達薬物が呼気排泄

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.80

22

Result: Mouth

MouthThroat

23

Result: Mouth

Right bronchus

24

G2-1

G2-2

Left bronchus

Result: G2 Region

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G3-1

G3-2

G3-3

G3-4

Right bronchus

Left bronchus

Result: G3 Region

Conclusion

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Breath-hold• 気管支分岐部において乱流が発生し、粒子を気道壁面へ

輸送している可能性がある。• G5へ到達し、肺深部到達性が高い。

Exhalation• 逆流が発生し、粒子を気道上部へ輸送及び呼気排泄を促している。

• 吸入粒子の50％が排泄されており、末梢気道への到達性が低い。

Asymmetry• 粒子沈着はRight > Left であり、呼気気流も同様の挙動

を示した。