Date: 13/04/2018 Horaire: 16h15-18h15Promo: DFGSM3 Enseignant: Dr COMBESRonéites: VOLOSOV Thomas

BATTIST Léo

Etude Thérapeutique

Plan:

Introduction: l’essai thérapeutiqueI) Essai pharmacologiqueII) Essai thérapeutique

A MéthodologieB Les biaisC Les Statistiques

III) Les Niveaux de preuve

IV) Analyse statistique

Petite aparté sur l’iECN:-l’épreuve n’est plus sous forme de résumé mais de questions.-À partir de l'année prochaine ça sera soit en français soit en anglais (quand on dit que c’est en an-glais, l’article est en anglais (donné le jour J on peut pas préparer en avance) mais les questions et les réponses seront en français.

Introduction: L’essai thérapeutique

C’est l’évaluation d’un traitement (médicament, technique chirurgicale…), pour un clinicien c’est l’aboutissement de la recherche, le volet le plus intéressant, gratifiant.

- Comparaison de deux traitements (ou comparaison d’un traitement avec un placebo)Dans certains aspect de la médecine on ne peut pas utiliser des placebos: par exemple dans l’infec-tion pulmonaire, si on test un antibiotique contre un placebo les patients sous placebo risque de mourir.

- C’est le plus haut niveau méthodologique pour une étude Quand on fait une étude sans comparaison on ne peut pas vraiment évaluer le traitement étudié. Donc dès que c’est possible (pas toujours le cas) on va comparer deux traitements et dire lequel des deux est le plus efficace.

- Randomisé, contrôlé, en aveugle.... (pour que l’étude soit valable)

I) Essai pharmacologique

En France on a une legislation stricte qui oblige à faire passer un certain nombre d’épreuve à un traitement avant de l’utiliser chez l’Homme.

- Série de phases obligatoire

- Développement d’un médicament : > 10 ans

- 10 000 molécules criblées (Isolation de molécule à partir de plante, par exemple pour le palu-disme il y a de nouveaux traitements qui viennent d’une plante chinoise qui était utilisée tradition-nellement pour traiter le paludisme)

- 100 molécules testées (cellules, Petits animaux)

- 10 molécules testés sur l’homme (On va éliminer certaines de ces molécules à cause de leurs ef-fets secondaires chez l’Homme)

- 1 médicament commercialisé

Parfois le processus est tellement long que ça pose des problèmes: par exemple le rythme de sortie des nouveaux antibiotiques n’est pas assez important par rapport à la vitesse de l’apparition des résistances aux antibiotiques (problème auquel nous serons tous confronté dans notre pratique). On a donc des bactéries qui deviennent résistantes à tous les antibiotiques. Ça commence déjà à poser des problèmes et ça sera encore pire dans l’avenir.

La recherche pré-clinique

-Evalue l’intéret potentiel de nouvelles molécules dans une pathologie

-Les molécules pressenties sont souvent testées in vitro sur des modèles cellulaires

-Puis teste es chez l’animal :

Recherche de Toxicité (petit animal comme souris ou rat). On va chercher la dose qui tu l’animale une fois sur deux, ça va nous permettre de connaitre la dose à utiliser chez l’Homme pour la première fois: DL50, rapportée au poids, diviser par 50 ou 100 pour ne pas prendre de risques.

Tératogenèse éventuelle

Efficacité

Elimination (cine tique) (pour connaitre la durée d’action et d’élimination du médicament).

Modèles animaux

Chiens et primates de moins en moins utilisés à cause de lobby puissants.

- les modèles de rongeurs (souris, rat et gerbilles)

- le chien (de moins en moins utilise )

- le porc pour sa « proximité biologique » avec l’homme

- les primates (lorsqu’une molecule a dé montré son interet)

Phase 1 = première administration chez l’homme

Permet de faire vivre des étudiants (même si on retrouve des gens de toutes horizons qui parti-cipent à ces études). Le prof a lui même était volontaire dans sa jeunesse. La legislation permet d’éviter qu’il y ait des gens qui fassent ça comme métier.

- Administration chez des volontaires sains, re muneré s en regard des contraintes

-Déclaration obligatoire sur le fichier des volontaires (VRB) afin de s’assurer que le volontaire ne participe pas a un autre essais en me me temps (securit é de la personne) et ne dépasse pas le montant de 4000€ par an (ne doit pas devenir une source de revenu)

- Se fait dans des centres spe cialise s qui ont recu un agré ment de la part des autorités de sante (CIC = Centre d’Investigation Clinique)

- Centres avec des lits (observations durant au minimum 24h)

Ces centre sont pas forcement dans des hôpitaux, ça peut être des structures privées avec des ins-

tallations médicales en cas de problèmes.

Tous les médicaments passent par cette phase. Le prof a travaillé dans ce genre de structure et a vu se passer une étude sur des médicaments pour l’érection.

L’industrie pharmaceutique est obligée de faire ce genre d’étude avant de passer aux étapes sui-vantes.

Les études de phase I

- Elles évaluent un traitement ou un médicament expérimental pour la première fois

- L'objectif le plus important de la phase I est de vérifier que le nouveau traitement est sûr lors-qu'il est utilisé sur l'etre humain On va partir d’une petite dose et l’augmenter petit à petit jusqu’à avoir le premier effet secondaire.

- Pour cette raison, les essais de phase I sont généralement menés sur un groupe restreint de per-sonnes (10 à 80)

On n’évalue pas l’efficacité du médicament mais sa sécurité.

Si on s’aperçoit qu’un médicament à des effets secondaires à des doses bien plus faibles que la dose efficace théorique, on sait qu’on ne pourra pas l’utiliser et on arrête son développement à cette étape.

Phase 1

- les études de phase I recueillent des informations importantes :

- quant aux effets secondaires

- à l'efficacité du mode d'administration choisi : voie orale, injection, etc. au dosage approprié

- Sur les caractéristiques pharmacocinétiques (on va administrer une dose au patient et lui faire pleins de prises de sang pour voir quand on aura le pic de concentration plasmatique et en com-bien de temps le médicament va s’éliminer).

Parfois y’a des soucis, exemple de scandal qui s’est passé à Rennes en 2015, dans un centre privé qui testait des médicaments chez des volontaires sains. Ces médicaments agissaient sur les récep-teurs aux canabinoïdes dans le but de rechercher un effet antalgique. Certains volontaires avaient mal à la tête, ne se sentaient pas bien mais l’étude n’a pas été arrêté et y’a eux 6 volontaires qui ont eu des tableaux neurologiques sévères, 1 personne est morte, d’autres ont fait des AVC.

Ce scandal a modifié la réglementation des études de phase 1: règles plus strictes et meilleures sur-veillances des centres qui pourront faire ces études.

Etude de phase II

- Les essais de phase II ont pour objectif de confirmer l’activité clinique préliminaire et/ou pharma-cologique du médicament à la dose recommandée à l’issue de la phase I.

- Un nombre limité de malades est inclus dans ces essais (40 à 80 en moyenne).

- Certains essais de phase II comparent deux traitements. La durée d’une phase II est générale-ment de deux à trois ans, dépendant de la pathologie sélectionnée et du nombre de malades. On fait plusieurs études, on monte un dossier qui nous permet d’accéder aux étapes suivantes.

Etudes de phase III

- Essais comparatifs destinés à comparer le nouveau médicament à un traitement standard afin de déterminer son efficacité.

- Les essais de phase III incluent plusieurs centaines, voire plusieurs milliers de malades, et durent d'ordinaire au moins quatre à cinq ans, selon la pathologie et l'effet attendu.

- En fonction des résultats des essais de phase III, le promoteur pourra faire une demande d'auto-risation de mise sur le marché (AMM) qui permettra plus tard la commercialisation du nouveau produit.

Ces essaies sont publiés dans des grandes revues. Elles prennent plusieurs années. Parfois y’a une urgence (exemple vaccin d’Ebola, au lieu de prendre 3-4ans on a prit 3-4mois pour le sortir, avec des résultats très positifs qui font espérer que dans une futur épidémie on ait déjà un vaccin effi-cace).

Quand plusieurs études de phase 3 vont dans le même sens, les médicaments peuvent obtenir leur AMM.

Quand on ouvre le Vidal et qu’on voit les indications d’un médicament il faut savoir qu’il y a eu toutes ces étapes avant. Quand un médicament sort sur le marché ça fait 10ans qu’on travaille dessus.

Essai de phase IV

- Après leur commercialisation, les médicaments continuent à faire l'objet d'un suivi strict à long terme, dit post-AMM, afin d'identifier tout effet secondaire grave et/ou inattendu dû à son admi-nistration. On parle de pharmacovigilance.

- Les essais de phase IV peuvent aussi etre destinés à évaluer ce nouveau médicament approuvé dans des conditions d'administration différentes, par exemple la fréquence d'administration, le nombre de cures, la durée de la perfusion...

Parfois certains médicaments sont retirés du marché à la suite de ses essais quand on se rend compte qu’ils ne sont pas si efficace ou qu’ils ont des effets secondaires à long termes.

II) L’essai thérapeutique

Même si on est pas chercheurs il faut qu’on soit capables de lire des essais cliniques pour savoir si on doit ou non utiliser tel ou tel médicament (même si ça ne sera pas nous qui devront tout faire, il y a des comités d’expert qui écrivent des recommandations).

On va classer les études en fonction de leur niveau de preuve et de là on va avoir des grades de re-commandations à suivre (on revoit ça plus bas). Par exemple en cas d’infarctus l’aspirine est re-commandée. C’est important car s’il y a un problème avec un patient et que des experts évaluent le cas il vont regarder si on a suivi les recommandations.

Justification des essais cliniques

- Évaluation thérapeutique a pour objectif d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité clinique des traitements (il faut prouver que le résultat trouvé soit dû à autre chose qu’à l’efficacité du mé-dicament).

- But : adopter les traitements sur la base de faits avérés et non pas sur des raisonnements théoriques basés sur leur mécanisme d'action

- Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques (parfois on se rend compte que des trai-tements ne sont pas efficaces, voire provoquent des conséquences plus graves que lorsqu’on ne traite pas.

Une histoire ...

- Après infarctus (dans les payes développé, surtout à la Réunion, il est très fréquent), l'existence d'extra systoles ventriculaires (causé par les zones de nécrose) augmente le risque de mort subite (ça on le sait, c’est sûr).

- Les antiarythmiques de classe 1 (ex: flécaïnide) suppriment les ESV (ça on en est sûr aussi)

- A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... sans es-sais sur critères cliniques

Antiarythmiques et post infarctus

Etude CAST (1991)

On a fait une étude aux Eu en 1991, antiarythmiques contre placebo et on a observé. Ici on a une courbe de survie et on se rend compte qu’on meurt moins avec un placebo qu’avec des antiaryth-miques. Pendant des années on les a utilisés alors qu’ils étaient péjoratifs pour le patient (estima-tion de 80 000 décès dû à ce médicament).L’explication c’est que tous les antiarythmiques protègent et traitent les troubles du rythmes mais sont en soi pro-arythmogènes, ils peuvent déclencher des troubles du rythme. Donc là ils ont pro-bablement diminué le nombre d’extrasystoles mais provoqué d’autres troubles du rythmes qui ont tué les patients.

A) Méthodologie des essais thérapeutiques

Objectif principal

- Objectif principal permet de définir le critère de jugement principal

- Unique

- C’est sur lui que repose le calcul du nombre de sujets nécessaires via le critère de jugement prin-cipal lui correspondant

Le critère de jugement principal

- Il est unique, mesurable

- Le nombre de sujets nécessaire pour réaliser une étude en découle: à partir de ce critère (via une formule mathématique) on déduit le nombre de patient à induire dans l’étude pour prouver ce que l’on souhaite avec assez de puissance (cf après et cours d’avant).

On peut nous demander de trouver l’objectif principal, le critère de jugement principal et les cri-tères de jugements secondaires.

Exemple: l’étude de nouveaux anticoagulants dans l’infarctus.L’objectif est de mesurer l’efficacité du nouvel anticoagulant par rapport à celui qu’on utilise nor-malement (ici l’héparine).Le critère de jugement qu’on peut utiliser est par exemple la mortalité (critère très fort, dis robuste, mais il peut être difficile de l’utiliser dans de nombreuses pathologies). Le critère de jugement prin-cipal va varier en fonction de la maladie étudier.Souvent dans les études de cardiologie il y a beaucoup de patients (milliers ou dizaine de millier) dans les études car ce sont des maladies avec de fortes prévalantes et les industries pharmaceu-tiques donnent beaucoup d’argent pour ces recherches.S’il faut trop de patient pour prouver la diminution de mortalité on peut choisir comme critère de jugement principal un critère composite, par exemple ici: mortalité et/ou récidive d’infarctus et/ou survenu d’un trouble de rythme grave, il nous faut l’un des trois donc on a besoin de mettre moins de patients dans l’étude.

Q/R: Quand on fait une étude sur des patients de 90ans la mortalité devra être prise avec des pin-cettes.D’ailleurs, dans de nombreuses études les vieux ne sont pas inclus. Par exemple pour l’infarctus, souvent on ne prend pas les gens au delà de 75ans. Du coup par exemple quand on a étudié la thrombolyse on n’a pas inclus les patients de plus de 75ans. Donc on ne sait pas si chez eux c’est bien de le faire ou pas (car ils ont beaucoup plus de chance de faire des effets secondaires comme des hémorragies intracérébrales).Autre exemple, dans l’AVC, maintenant on thrombolyse (comme pour l’infarctus) et en plus on fait une thrombectomie (on va aller aspirer le caillot pour l’enlever). La thrombectomie à révolutionner le traitement de l’AVC mais les études on été faite sur des gens de moins de 75ans donc si un vieux arrive aux urgences après avoir fait un AVC on ne sait pas quoi faire. Un AVC à 90ans à un diagnos-tic très sombre: hémiplégie, on ne se lève plus, embolie pulmonaire, mort. Donc on ne meurt pas de l’AVC mais des complications. Donc on pourrait penser qu’il vaut mieux prendre le risque de faire la thrombectomie car de toute façon sinon ils vont tous mourir. Mais ce ne sont que des hypo-

thèses et personne n’a encore fait d’étude là dessus.

C’est une critique qu’on fait souvent aux études de choisir des patients un peu plus standards que dans la vraie vie donc les conclusions d’une étude n’est applicable qu’aux types patients inclus dans l’étude et on ne peut pas toujours généraliser à tout le monde.Souvent l’industrie n’est pas très chaude pour refaire des études pour des médicaments qui ont dé-

jà une AMM juste pour sa-voir si tel ou tel patients peuvent le prendre, ça leur couterait trop cher.

Comparaison de deux vi-déolaryngoscopes pour l’intubation

Objectif : comparer l’efficacité de deux dispositifs d’intubation

Critère de jugement principal

- Taux de succès d’intubation- Taux de succès d’intubation au premier essai- Durée de l’intubation

Quand on connait bien le sujet on sait que dans l’urgence le critère le plus adapté est le truc d’intu-bation au premier essai (car plus ça dure longtemps plus y’a un gros risque de complication).

On ne peut pas choisir la mortalité ici car quand on intube au bloc elle est quasiment nul.Q/R: Oui les appareils sont opérateurs dépendants mais la randomisation de l’essai (avec un grand nombre d’opérateurs et de patients) va permettre de les comparer.

Critères de jugement secondaires

- Multiples- Ne permettent pas de calculer les effectifs nécessaires

Bénéfices secondairesEffets délétères d’un traitement Coût

Exemples: nombre de complications, nombre d’hypotension, temps de l’intubation (si on ne la pas choisit comme principal)…

Nombre de sujets nécessaires

Dans un essai thérapeutique on fait toujours une hypothèse. On va dire que ce traitement soit plus efficace qu’un autre. Donc en fonction de la différence qu’on voudrais démontrer on calcule le nombre de patient à mettre dans chaque groupe en prenant un risque alpha et un risque beta. Il y a des formules pour ça: on dit au statisticien « je veux montrer une différence de 10% entre les deux laryngoscope avec un risque alpha à 0.05 et beta à 0.2 et il nous dit le nombre de patient à in-clure.

Quand on écrit un essai on doit expliquer le procéder avec lequel on a choisit le nombre de patient qu’on a inclue dans l’essai.

Paramètres pour calculer le nombre de sujets nécessaires

Si pas de calcul du nombre de sujets nécessaires

- Si trop de sujets inclus que nécessaire : problème éthique !!! (on prend plus de temps que néces-saire à démontrer que notre traitement est efficace et pendant ce temps les autres patients conti-nuent de prendre le traitement moins bien).

- Si pas assez de sujets : risque de conclure à l’absence d’efficacité d’un traitement alors qu’elle existe vraiment : problème éthique !! (donc l’étude ne servira à rien)

B) Les biais

Une des questions les plus classiques poser c’est de demander de rechercher les biais (à notre épreuve ou même au iECN).Définition des différents biais à connaitre il peu poser des questions dessus.

Biais

- Association : constat que 2 évènements semblent évoluer avec un lien

- Causalité : association ayant prouvé le lien supposé

- L’association n’implique pas la causalité

Exemple: On sait que le schizophrène fait plus de cancer du poumon (association). Si on dit qu’il y a une causalité ça veut dire qu’on dit que la schizophrénie est un facteur de risque du cancer du poumon. Mais le vrai lien est que la schizophrénie augmente le tabagisme qui LUI est un facteur de risque d’ADK pulmonaire

C’est un peu ce qu’on a fait dans l’exemple vu plus tôt sur l’infarctus et les antiarythmiques.

Les biais

- De sélection de la population : si pas de randomisation , les groupes peuvent ne pas etre compa-rables (si un groupe à 10ans de plus que l’autre).

- De suivi : si pas d’aveugle

- D’attrition : si des patients se retirent d’un groupe plus que d’un autre Attrition: patient qui quitte l’étude. Il y a les perdu de vu mais surtout la pénibilité. Par exemple si on compare un traitement injectable et un per os. Les patients peuvent en avoir marre de se faire injecter tous les jours pour l’étude et donc la quitter. Pour enlever ce biais on peut par exemple comparer le traitement injectable avec un placebo injectable. (note ronéiste: on va revoir ça juste en bas).

- D’évaluation : si pas de double aveugle

Exemple traitement pour la douleur. Si la personne qui évalue la douleur sait ce que le patient a

pris, elle peut fausser le résultat en influençant le patient (car cette évaluation est très subjective et en lui posant des questions elle peut lui faire comprendre qu’il a pris l’antalgique).

Q/R: parfois on ne peut pas avoir de double aveugle comme par exemple dans l’étude des laryngo-scope vue plus haut. L’opérateur sait ce qu’il utilise. En pharmacologie la plupart du temps on peut être en double aveugle.Pour les techniques thérapeutiques ça peut être difficile voir impossible.Exemple: la respiration assistée non invasive, on sait qu’elle est efficace chez les insuffisants respi-ratoires chroniques et on la recommande avec un haut niveau de preuve dès qu’il y a des signes de gravité. Mais pour les études au début on a mis ventilation non assisté contre oxygène et aérosol le patient et le médecin savait dans quel groupe était le patient (ni aveugle ni double aveugle).Autre exemple: si on compare le pontage aorto-coronaire contre le stent on ne va pas opérer les patients pour rien (pour faire croire à un pontage) donc la aussi tout le monde sait qui est dans quel groupe.

Mais c’est pas parce qu’il n’y a pas de double aveugle qu’on ne peut pas prendre en compte l’essai mais quand on peut (c’est à dire surtout en pharmacologie) il faut être en double aveugle.

- D’analyse : si pas d’ITT ou de gestion des données manquantes

- De confusion : si pas d ’ analyse multivariée de prévue

Biais de selection

Le biais de sélection c’est le biais le plus important, c’est un biais qui rend 2 groupes non compa-rable, normalement quand vous lisez une étude thérapeutique, avant qu’on vous donne les résul-tats on vous donne un tableau avec la caractéristique des 2 groupes, appelé tableau démogra-phique avec un groupe traitement A et traitement B puis on donne le ratio homme/femme, le poids, l’âge, la taille et y’a une comparaison à chaque fois, si c’est bien équilibré il n’y a pas de dif-férence entre les 2 populations. Pour éviter qu’il y ai une différence il faut constituer les 2 groupes de manières aléatoire et donc la constitution des 2 groupes doit etre fait par un tirage au sort, dès que vous faite la constitution d’un échantillon par un autre moyen qu’un tirage au sort par exemple avec des sujet volontaire, on se doute que les population ne vont pas etre les meme, le maitre mot pour éviter ses biais de sélection c’est la randomisation, quel que soit le type de théra-peutique il faut tiré au sort ; il y a diffèrent type de tirage au sort : par exemple on a des malades le 1er malade prend le traitement A, le 2eme le B, le 3eme le C sauf qu’avec ce procédé on sait ce que le patient va avoir donc ça peut fausser les résultats on ne peut pas randomiser les patient les uns après les autres en sachant à l’avance.

Les biais de sélection sont liés à la constitution de l’échantillon d’étude au sein de la population.

Les différents biais de sélection :

- la constitution d’un échantillon par un autre moyen que le tirage au sort (sujets volontaires : biais du volontaire) ;

- les non-réponses à une enquete ;

- le recrutement de témoins non représentatifs de la population générale (biais de Berkson) ;

- les sujets perdus de vue

On peut avoir une mauvaise randomisation (par jour pair/impair)

Exemple : traitement par sonde d’intubation lors d’un Arrêt cardiaque, il y avait 2 sonde : 1 classique et une sonde sans ballon ou on met de l’oxygène à fort débit et c’est simplement le massage cardiaque qui permettait la ventilation par diffu-sion

Traitement A (sonde classique) ou B (nouvelle sonde)

Ils décident d’utiliser la sonde classique pour les jours impairs et la nouvelle sonde pour les jours pairs

Si les médecins pensent que le traitement A est meilleur il va y avoir une Inclusion des patients les plus jeunes avec le meilleur pronostic les jours du Traitement A et une Réticence des médecins pour inclure des patients jeunes lors des jours de traitement B

C’est une mauvaise randomisation qui est en soit un tirage au sort mais qui est un mauvais tirage au sort et on peut encore lire des articles avec ce genre de tirage

La constitution des groupes dans un essai thérapeutique

Mauvais groupes contrôles

Exemple : Dans l’arrêt cardiaque une cause fréquente c’est l’infarctus , la coronaire ce bouche, on fait un trouble du rythme et c’est l’arrêt cardiaque, donc des gens on dit les patients qui ont fait un arrêt cardiaque sans signe avant-coureur , on les réanimes et des qu’on peut on essaie de les thrombolyser , on injecte le médicament qu’on utilise d’habitude pour l’infarctus , pour lyser le caillot qui bouche la coronaire , donc pendant très longtemps en plus du massage cardiaque on a injecté un thrombotique et y’a des autrichien qui ont fait ça pendant un an et qui ont remarquer qu’il y avait plus de survit quand on thrombolyse le patient , ils se sont dit : ça marche la throm-bolyse. L’année suivante ils ont fait un grand essaie thérapeutique ou ils ont randomiser des millier de patient , au final, 0 différence en terme de mortalité, parce que leur essaie avant après compor-tait des biais qui ont fait que les résultats ne sont pas lié à l’efficacité de la thrombolyse depuis leur essaie bien conduit on a arrêté de thrombolyser les patient en arrêt cardiaque, ce qui en soit est un impact majeur.

Il y a aussi les contrôle géographique, on peut comparer les résultats d’une clique A avec un hôpi-tal B, ou les médecins sont 10 fois meilleurs dans le cas A , y’a énormément de facteur autres que clinique qui peuvent impacter sur le devenir des patients

La Randomisation

Mauvaise randomisation

-Par journée

-Par médecin, par exemple la moitié du médecin faut A l’autre moitié B

-Par période

La bonne randomisation

Comment on randomise : sous enveloppe, on arrive on ouvre une enveloppe et au dernier mo-ment on sait si il a le traitement A ou le traitement B, de plus en fonction du dégrée d’urgence ce sont des randomisation qui se font sur internet, vous avez un patient, vous aller sur internet, il est inclus dans l’étude, vous rentrer un numéro et votre site internet vous dit : Traitement A ou B, avec derrière des modèle mathématique qui font qu’a la fin on a autant de patient A que B.

On peut aussi équilibrer par blocs, par exemple : Si vous randomiser 100 patients avec un traite-ment A vs Traitement B et que vous donnez a un patient le traitement à puis au suivant le traite-ment B, on sait ce qui a été donner, alors que si on le fait par bloc, tous les 10 on est sûr que y’a pa-tient dans 1 ou groupe et 5 dans l’autres mais vous pouvez avoir patient 1 A patient 2 B patient 3 A etc… ou patient 1 A patient 2 A patient 3 B etc… ou 3 fois A puis 3 fois B 2 fois A puis 2 fois B de manière aléatoire, c’est ce qu’on appelle un équilibre par bloc.

On peut aussi randomiser en stratifiant : On s’assure qu’il y a autant de patient âgé que de patient jeune, on stratifie par classe d’âge, par sexe

De plus en plus on fait des randomisations par cluster : Parfois dans certaines études on peut avoir 50 centre qui participe, vous pouvez randomiser dans chaque centre les patients mais vous pouvez randomiser les centres à l’avance : 50 centre, on tire au sort : y’a 25 centre qui vont faire un traite-ment et 25 autres qui vont faire un autres traitement, c’est admis que si il y a assez de centre on peut randomiser les centres et pas les patients. Il faut minimum 20 à 25 centres, c’est quelques chose de fréquent dans l’essai multicentrique, on fait ça parce que ça simplifie la logistique des es-saies.

Par exemple : Le prof a participé il y a quelques années à une étude en médecine d’urgence tou-jours sur l’arrêt cardiaque ou pendant longtemps on s’est demandé si les gens qui assistaient à un arrêt cardiaque d’un proche il fallait les laissé assister à la réanimation ou si fallait les mettre dans une pièce à côté. En pédiatrie on avait montré que si les parents des enfants qui avaient fait un ar-rêt cardiaque pouvaient assister ou en tout cas avait la possibilité d’assisté à la réanimation alors ils faisaient moins de stress post traumatique et de dépression quel que soit l’issue de la réanima-tion. Paradoxalement on aurait pu dire y’a quelqu’un en arrêt cardiaque faut surtout pas que les proche voit car ça peut être traumatisant, mais quand on discute avec les familles c’est moins traumatisant de pouvoir regarder ce qu’il se passe de ne pas être a distance, on est super inquiet on ne sait pas ce qu’il se passe et à la fin on dit : votre enfant est mort. Ils ont donc testé l’hy-pothèse que proposer au proche d’assister à l’arrêt cardiaque ça pouvait être bénéfique pour les proches (pas pour le patient) pour qu’il y ai moins de conséquence psychologique. Et ‘était compli-qué de randomiser patient par patient donc on a randomiser les centres : Il y avait des SMUR qui ne proposer pas à la famille de venir et dans les autres centres on leur avait dit : à chaque fois que vous faite une réanimation cardiaque, si il y a des proche, vous leur proposez d’assisté à la réani-mation, sans imposer . Et au final cette étude à montrer que quand on proposer au proche d’assisté à la réanimation :à 6 mois/1 ans moins de consommation d’antidépresseur, des scores de stress moins élevé et la méthodologie a été une randomisation par cluster et pas par patient.

Importance de la randomisation

Quand on prend des résultats non randomisé on obtient 17 patients sur positif sur 19 alors que quand l’étude est bien conduite on a des résultats totalement différent, quand on test un médica-ment si on n’a pas des groupes comparable on peut avoir des résultats discordant, c’est un vrai

bien de constitution des groupes. Si vous lisez un article ou on à par tirer au sort les groupes il y a évidemment à critiquer les résultats.

Biais De suivi

Si pas d’aveugle, sur des études au long court ils peuvent avoir des modalité de prise en charge différente : Imaginez-vous avez un traitement contre le cancer : Traitement A et traitement B, les médecins sont au courant de quel est le traitement pris par le patient puis on regarde pendant 2 ans, si un des traitement fait très peur au médecine, il va se dire : Mon patient il a pas toutes ses chances, je vais le voir plus souvent, je vais faire beaucoup plus attention à eux, je les appelle toutes semaines, je fais des radio dès que possible et j’essaie de m’en occuper au mieux. A la fin des résultats de l’étude il va y avoir une interférence entre les résultats des études et tout ce qu’il y a autour. Si le médecin ne sait pas quel est le traitement pris, il va traiter les patients de la meme façon.

Biais d’attrition

C’est un peu synonyme de « perdu de vue », c’est des patients qui vont arreter leur traitement plus tôt que la fin de l’étude prévu, notamment si il y a des traitements très contraignant, et ça c’est un vrai problème notamment pour les anticoagulants. Le nouveau traitement anticoagulant oral ce sont des anticoagulant très confortable pour le patient car on n’a pas besoin de mesurer leur activité, contrairement aux AVK ou on doit faire une prise de sang tout les 15 jours, on ima-gine bien que quand on prend des comprimés et on a plus de prise de sang à faire c’est quand meme beaucoup plus simple, mais quand vous voulez comparer les 2 traitement, vous allez rando-miser, y’a un groupes qui va plus faire de prise de sang et un groupe qui va faire des prises de sang, on peut imaginer au bout de 3 mois y’a des gens qui disent : j’en ai marre. Ils vont beaucoup plus s’arreter dans un groupe que dans un autre. Parfois on a été jusqu’à faire des prises de sang pour rien dans le groupe des nouveaux anticoagulant pour qu’il y ai la meme pénibilité et donc évité ce type de biais

Perdus de vue

Si dans une étude les perdus de vue sont de 25%, quelque part y’a un problème, mais quand vous avez 10 000 patients il y a obligatoirement des perdus de vue au bout d’un moment, d’autant plus pour une période très longue.

Biais de confusion

Le biais de publication

Les résultats négatifs sont moins fréquemment publiés que les résultats positifs

L'étude du devenir de 285 protocoles soumis au comité d'éthique d'Oxford révèle que 85% des résultats positifs ont été publiés contre seulement 56% des résultats négatifs, c’est un vrai problème, imaginer on ne publie que les résultats positif et qu’il y a beaucoup de résultat négatif, on peut avoir une mauvaise idée globale de l’efficacité d’un médicament. Les comités de lecture des revues, peu séduits par un résultat négatif, car c’est moins ven-deur, afficher un article avec tel médicament diminue la mortalité de tel maladie, c’est un peu accrocheur que : j’ai comparé 2 médicament ça fait pareil, ça change rien. Les auteurs qui n'investissent pas dans la rédaction d'un article qui a peu de chance d'etre accepté.

Exemple

On a 5 essaie positif publié, 95 essaie négatif c non publié avec p=0,05 donc c ’est le hasard qui fait qu’on a des résultats positif, on va penser que le traitement est efficace car les essaies négatif n’apparaissent pas.

L’enregistrement des essais

Maintenant le biais le biais de publication ne peut plus arriver, car on est obligé d’enregistrer les essaies sur ce genre de site, la dès que vous voulez faire un essai thérapeutique vous etes obligé de dire ce que vous voulez faire avant de commencer, quel est votre objectif, combien de patient vous voulez inclure et ce que vous voulez démontrer, vous ne pouvez pas baratiner, en fonction des résultats que vous avez-vous ne pouvez pas dire : en fait c’est ça que je voulais démontrer, la vous etes obligé d’écrire tout avant de commencer votre expérience, donc la personne qui va pu-blier cette article elle va aller sur ce site et si ce que vous avez écrit n’est pas identique à la métho-dologie initial il va refuser la publication.

Et à contrario quand on va faire un méta analyse on va pouvoir appeler et demander : « Vous n’avez pas publié mais vous avez fait les analyses, donner nous les résultats. » Et donc les intégrés dans une analyse globale et donc ses analyses qui n’ont pas était publié car les résultats était né-gatif sont accessible.

Donc quand vous lisez un article vous devez toujours avoir une petite ligne : registration clinique + un numéro et vous pouvez aller voir ce qui a été marqué et normalement vous retrouver la meme chose entre ce qui a été écrit avant et ceux que les auteurs ont fait, depuis qu’on fait ça il n’y a plus de triche, il a des exemples assez célèbre de publication fausse.

A

Limitation des biais

Pour conclure avec les biais ils y a des moyens pour les limiter : L’aveugle et le double aveugle

- Aveugle : le malade

- Double aveugle : le médecin aussi

- Triple aveugle : l’évaluateur du critère de jugement, exemple : après une opération je compare 2 traitements contre la douleur, 2 comprimé qui ont la même couleur, le médecin ne sait pas quel médicament il donne , le patient ne sait pas et la personne qui va poser les questions comme l’infermière qui va demander si le patient a mal ne sait pas non plus le traitement du patient

Autre chose pour limiter les biais c’est la randomisation, une bonne randomi-sation permet d’avoir des groupes comparable.

Pour poursuivre un peut sur ce qui peut biaiser une interprétation ce sont des choses plus fine : Est que la durée de suivi d’un traitement est suffisante.

La durée de suivi est-elle suffisante ?

-Le recueil des données doit tenir compte des objectifs de l’étude

-Qualité du suivi

-Nombre des perdus de vue

Il y a des exemple célèbre de médi-cament qui ont été sui-vie pen-dant 6 mois, qui ont vu une dif-férence significa-tive, donc ils an-noncent que le médica-ment est efficace, puis ils vont les

suivent pendant plus longtemps et il n’y a plus de différence à 1 an, donc avoir une différence si-gnificatif à 6 mois et ne plus en avoir a 1 ans pour certaine pathologie ça n’a pas vraiment d’impor-tance majeur.

Pour éviter les biais on peut aussi faire différents type d’analyse, il y a 2 types d’analyse, l’analyse en intention de traité et l’analyse en per protocole

Analyse en intention de traiter

La référence est l’analyse en intention de traité, l’objectif c’est d’éviter le biais d’attrition, on va évaluer l’efficacité d’un traitement en temps réel en prend on compte tous ceux qui ont pris le traitement et on analyse tout cela, qu’ils prennent le traitement jusque la fin ou pas. Et on va ana-lyser tous les patient randomisé

Analyse per protocole

On analyse uniquement les sujets ayant strictement respecté le protocole. On analyse donc seule-ment les sujets observant et tolérants au traitement. On évalue alors l’efficacité théorique du traitement

Intention de traiter

Ce sont deux analyse importante et les personne qui analyse les articles imposent d’abord une analyse en intention de traité, c’est la plus robuste, elle est obligatoire, on peut faire les 2. L’ana-lyse en intention de traiter évalue l’efficacité du traitement en condition réel, prenant en compte les patients qui le prennent mal, qui l’arrete et qui subisse des effets secondaire. Si vous avez un super médicament mais seulement 10% des patients vont le prendre c’est un problème car l’effi-cacité sur la maladie ne va pas etre si bonne que ça.

Exemple

Comparaison de deux traitements anticoagulants avec randomisation on a 1000 sujets par groupe et comme critère d’évaluation : récidive EP à 6 mois

Traitement A : 1 cp par jour et pas de contrôle biologique

Traitement B : 2 injections par jour et une prise de sang par semaine

Donc en per protocole les résultats ont la meme efficacité tandis qu’en attention de traité tandis qu’en intention de traité on à 11,5% de récidive dans le traitement A et 22% dans le traitement B, on voit ici qu’en fonction de l’analyse qu’on va utiliser on n’a pas la meme conclusion par rapport à l’efficacité du traitement.

En Per protocole

On analyse uniquement les sujets ayant strictement respecté le protocole On analyse donc seule-ment les sujets observant et Tolérants au traitement. On évalue alors l’efficacité théorique du traitement. Il faut etre capable de l’interprété sans oublié que l’analyse en intention de traiter est beaucoup plus proche de la réalité.

Diagramme de flux ou flowchart

Dans l’idéal il faudrait que ceux a qui ont attribue le traitement B soit le meme nombre jusqu’au bout.

Pourquoi on peut allouer le traitement A et recevoir le traitement B ?

Exemple : 2 curares pour intuber les patients, le médecin urgentiste arrive, il ouvre une enveloppe, avec cu-rare A ou B et parfois ils ont ouvert une enveloppe A, ils se sont tromper et donner le B et donc le patient a été randomiser avec le A mais à reçu le B, y’a 2 ou 3 patients comme ça. Ça ne change pas grand-chose au final car c’est équilibré.

2 notion importante et à connaitre :

Validité interne

C’est la qualité méthodologique intrinsèque à l’essaie thérapeutique Est-ce que le résultat est fiable, c’est-à- dire est-il réel et non biaisé ?

Validité externe

Dans le contexte du sujet étudiant comment va s’intégrer les résultats du sujet en question. C’est la pertinence de généraliser les conclusions à d’autres contexte, d’autres population Il existe une validité externe à une étude quand on peut généraliser ces résultats à la vie réelle La validité externe d'une recherche s'intéresse à la pertinence de généraliser les conclusions à d'autres contextes, d'autres populations ou d'autres types de comportements que ceux utilisés dans l’expérience.

Exemple : On utilise un mandrin lumineux avec de très bon résultats, des résultats ont publié avec une étude bien faite, bien randomiser, des calculs d’effectif correcte et toute vont dans le bon sens, donc une bonne validité interne, puis quand on s’intéresse au sujet, toutes les publications viennent d’un seul service canadian. Quel est la validité externe de ses études ? Probablement que dans ce service c’est efficace, mais y’a-t-il une validité externe ? Non car probablement ses méde-cins canadien sont hyper pointu, mais il faudrait voir ce que ça donne dans les autres services/pays, peut-etre que les résultats serait totalement différent.

Supposons un article bien mené qui indique que l’aspirine n’a aucun effet positif sur l’infarctus, ça serai absurde,, il y a déjà des milliers d’article qui affirme le contraire. il faut donc aussi prendre en compte ce que l’on sait déjà

Pertinence clinique

Vous pouvez avoir des études très bien faites hyper significative, mais pas forcément pertinante. Pourquoi ? Parce que ça peut s’adresser à des populations de patient qui ne sont pas les nôtres

Il faut des critères pertinents et correspondants à un objectif, avec une thérapeutique compara-teur adapté.

Et une définition de la pathologie et patients représentatifs de ceux vus en pratique médicale cou-rante avec un contexte de soins similaire à celui de la pratique courante

Exemple :

Peu de pertinence clinique car faible baisse, pas très élever à la basse, c’est au bout d’un mois. Pas

d’impact clinique.

Exemple typique : Ce n’est pas du tout ça qu’on à poser comme hypothèse, il faut refaire une étude avec cette tranche d’âge, là c’est une très mauvaise interprétation.

IV) Analyse statistique

(il passe très rapidement sur cette partie et n’insiste que sur certains point, je vous met les diapo tel quel quand il ne les commente pas)

Base de statistiques:

§ Sur les hypothèses§ Sur les risques consentis : α, β, puissance§ Sur la distribution d’une variable, ses caractéristiques§ Sur la notion de paramétrique, non paramétrique§ Sur les tests qui en découlent§ Sur la notion de variabilité : IC, p§ Sur la notion de précision : RR, OR, p§ Sur la notion de significativité

Un petit mot de statistiques

En médecine c’est plus facile de prouver qu’une démonstration est fausse que de prouver qu’elle est vraie. C’est ça le raisonnement médical. Dans les études cliniques on prouve qu’une hypothèse est fausse, démontrant de ce fait que son contraire est vrai hypothèses H0 et H1 : en général H0 pas intéret à la démontrer, H1= contraire de H0 =hypothèse alternative= hypothèse qui nous intéresse.

Comment accepte-t-on H0 ou H1 ?

Énoncer H0 et H1et fixer p (le fameux p qui correspond au risque alpha). On va mesurer critère de jugement principal dans chaque groupe puis on va calculer écarts et valeur de p. Dans le cas le plus fréquent, on a posé H0 = pas de différence et donc si p < valeur posée dans les méthodes, alors la différence qui existe est significative, on rejette H0 et on accepte H1.

A tort rejeter H0 et accepter H1 correspond au risque de premiè re esp è ce. (du coup, la valeur li-mite de p = risque alpha)

2 erreurs

H1 faux H0 vraie : Rejeter H0 vraie et accepter H1 : risque de première espère : risque d’avoir un faux positif : risque alpha.

H1 vrai H0 faux Accepter H0 et rejeter H1 : risque de faux négatif, risque dit de deuxième espèce mesuré par le risque béta.

Risque alpha ou risque de première espèce

Dit autrement …..

Øvant une différence observée, le test statistique permet de calculer la proba-bilité que l’on aurait d’observer ce résultat si en réalité il n’y avait pas de dif-férence entre les deux groupes.

Ø Cette probabilité est appelée p

Ø Elle permet ainsi une quantification du risque de faire une erreur de pre-mière espèce si l’on décidait de conclure à l’existence d’une différence entre les deux groupes

Erreur Beta

Dans un essai thérapeutique, l’erreur statistique beta fait courir le risque de ne pas mettre en évidence l’efficacité d’un traitement… Alors qu’elle existe vraiment ! On fixe Beta, c’est nous qui la fixons, ce n’est pas aussi strict que le risque alpha à 0,05 mais peut-etre en 0,1 et 0,2

Risque Beta ou risque de deuxième espéce

Beta : entre 0,1 et 0,2

La puissance statistique

Puissance entre 0.8 et 0.9

Risque beta

Plus la taille de l’effectif augmente et plus le risque béta diminue

DoncLa puissance augmenteLe plus souvent on fixe béta à 0,21-b = la puissanceRisque de deuxième espéceUne puissance de 80% signifie que 80% des essais réalisés avec un traitement ayant l ’ efficacité attendue sera retenucomme preuve de l’efficacité du traitement

Le RR correspond au risque relatif, risque de survenue d’un évènement dans un groupe compa-rativement a un autre groupe. Seul, il est sans intéret

IC95 = intervalle de valeurs dans laquelle la VRAIE valeur du RR à 95% de chances de se trouver (95% correspond à nos 5% de p (0.05)

Alpha, beta et la puissance sont à connaître ! Le prof dit clairement : Vous imaginez bien que alpha beta et la puissance pour quelqu’un qui fait des QCM c’est intéressant.

Intervalle de confiance

Fourchette de valeurs qui encadre une estimation. Quand on parle d’un intervalle de confiance à 95%, c’est que la probabilité que la vraie valeur du paramètre estimé soit comprise dans cette fourchette est de 0,95.

Tests statistiques

Nombreux

Choix :

Elle peuvent etre continue comme le poids, discontinue comme le nombre de doigt à la nais-sances ou qualitative comme la couleurs des yeux

Elle peuvent suivre une distribution Normale ou non et en fonction on pourra choisir un test plutôt qu’un autres

Tests paramétriques:

Test non paramétriques

Test t de student Variable continueDistribution assimilée à une distribution normal Comparaison de moyennes dans des échantillons de taille importante

Test du Chi 2

Comparaison de proportions

Variable qualitative

Choix des tests

Ces tests vont etre analysé par expert qui vont dire : « je recommande de faire ça pour tel patient et pour tel pathologie, parce que j’ai un niveau de preuve élevé car mes recommandation s’appuie sur des essaies de bonne qualité »

Ils les diapo des niveau 1 à 4 :

Grade des Recommandations

Ø Grade A Niveau de preuve 1 = il faut absolument que je donne ça à mon patient, un pa-tient qui fait un infarctus, donner de l’aspirine, c’est grade A, car plusieurs étude de ni-veau 1 qui le démontre

Ø Grade B Niveau de preuve 2Ø Grade C Niveau de preuve 3, 4Ø Grade D Accord professionnel

Pour les annales les questions sont sur un article du coup c’est inutile que je mette les questions de ma partie sans le texte, et si je met le texte ça reviens à copier coller tout le sujet d’UE12.