滋賀医科大学 内科学講座 神経内科

漆谷 真

JST平成28年度新技術説明会平成２８年１２月６日（火） 東京

神経難病（ALSやFTLD）の先制治療に道？神経難病（ALSやFTLD）の先制治療に道？

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65歳以上の高齢者認知症有病者数 約439万人認知症有病率 推定値15％、MCI有病者数 約380万人

（平成22年）

65歳以上の認知症人口

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日本の医療施策の２つのキーワード

難病 認知症

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日本の医療施策の２つのキーワード

神経

難病

若年型

認知症

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２つをつなぐキーワード

神経

難病

若年型

認知症TDP-43

5

今ほどALSに光が当たった時はない

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認知症の背景疾患の内訳

65歳未満2)

アルツハイマー型認知症43.1％

脳血管性認知症30.1％

不明の認知症18.7％

その他8.1％

脳血管性認知症39.8％

アルツハイマー型認知症25.4％

その他17.0％

頭部外傷後遺症7.7％

前頭側頭葉変性症3.7％

アルコール性認知症3.5％

レビー小体型認知症/認知症を伴うパーキンソン病3.0％

65歳以上3)

1)厚生労働省. 認知症施策推進5か年計画（オレンジプラン）説明資料. 20132)厚生労働科学研究費補助金（長寿科学総合研究事業）. 若年性認知症の実態と対応の基盤整備に関する研究. 2009

3)平成7年度東京都社会福祉基礎調査・高齢者の生活実態. 厚生労働省老健局高齢者支援課認知症・虐待防止対策推進室. 認知症施策の現状. 2014

3.78万人 439万人

若年型認知症の第３位

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筋萎縮性側索硬化症（ALS)

全身の筋肉がやせ細って、徐々に動けなくなる疾患。

筋ジストロフィーが筋肉そのものの病気であるのに対し、ALSは脳と脊髄の神経消失の結果、筋肉が萎縮する。

40－50歳で発病する。5~10%が遺伝性。進行が早く、発病から３～５年で自力で呼吸が出来なくなるため、人工呼吸器の助けが必要となる。

目の動きや瞬きは長い間、保たれる。五感や、認知機能は保たれることが多い。

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医療処置を必要とする疾患別患者数

在宅で医療処置を必要とする難病は神経難病が圧倒的に多い

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2016年の診療報酬改定

難病疾患に関する保険収載項目が激増し、難病患者の在宅における呼吸、栄養管理指導料が大幅に増点された。

１．特定疾患治療管理料難病外来指導管理（270）、てんかん（２５０）、13 在宅療養指導料（170)

２．在宅療養管理料在宅自己腹膜灌流指導管理、在宅血液透析指導管理、在宅酸素療法指導管理(2400)、在宅中心静脈栄養法指導管理(3000)、在宅成分栄養経管栄養法指導管理、在宅自己導尿指導管理(1800)、在宅人工呼吸指導管理(2800)、在宅持続陽圧呼吸療法指導管理、在宅自己疼痛管理指導管理又は在宅肺高血圧症患者指導管理を受けている状態にある者、在宅経管栄養法用栄養管セット加算(2000)

3．難病患者リハビリテーション料（（１日につき） 640点）筋萎縮性側索硬化症、スモン、SLE、重症筋無力症、多発性硬化症、ベーチェット病、ビュルガー病、結節性動脈周囲炎強皮症、皮膚筋炎及び多発性筋炎、パーキンソン病関連疾患（進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症大脳皮質基底核変性症及びパーキンソン病）、後縦靭帯骨化症、悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、モヤモヤ病（ウィリス動脈輪閉塞症）、ハンチントン病、ウェゲナー肉芽腫症、多系統萎縮症（線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群）、広範脊柱管狭窄症、特発性大腿骨頭壊死症、黄色靭帯骨化症、ギラン・バレー症候群、プリオン病、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、亜急性硬化性全脳炎

10

ALSの病巣で起こっていること

11 （当科症例）

レビー小体様封入体（LBHI）

Skein様封入体

Bunina body

11

TDP-43が溜まっている蛋白質の本体

ALS患者

stress granules

Skein-like

Lewy body-like

TDP-43と無関係の疾患対照

12

多因子疾患であるALS病態の共通分子としてのTDP-43

Ubiquitinated TDP-43

非遺伝性ALS、FTD

遺伝性ALS

C9ORF72TDP-43

MATR3

UBQLN2

hnRNP1 VCPOPTN

STSTM1

SOD1 (-) FUS (-)

SCA36

13

TDP43が溜まった後でも遅くはない

（Walker AK et al, Acta Neuropathol 2015）14

TDP-43の病原構造のエピトープと認識抗体

健康な蛋白質が毒性体になる瞬間を捉える

15

RRM2ドメインの核脱出シグナル内のユニークなアミノ酸；E246/D247

Reportedly forms dimer upon DNA binding

contains NES

Candidate site for the 25kDa cleavage of TDP-43(Hasegawa, Ann Neurol)

232 269

Conserved among interspecies (Kuo 2009, Nuc Acids Res)16

D246に対するmAbの作出

(Shodai et al, 2012 Plos ONE)

D247をエピトープに持つ

RRM2特異的

17

3B12A 抗体は核から細胞質に異常局在するTDP-43を捉えて結合する

核内に存在

３B12Aと結合したTDP43を調べた

核内に存在

18

3B12A 抗体は核から細胞質に異常局在するTDP-43を捉えて結合する

核外に存在

３B12Aと結合したTDP43を調べた

核外に存在

19

3B12A mAbは異所性局在をしたTDP-43やALSのTDP-43封入体を認識する

3B12A clone (Shodai, PLOS one 2012)

20

TDP-43正常構造

構造異常

D247は細胞質の異所性局在によるミスフォールドTDP-43で露出されているマーカー残基である可能性がある

末期の変化

ⓅⓅ

ⓅⓅ

ⓅⓅ

E246, D247

21

D247はRRM１がRNAと結合した際にのR151との結合を介しTDP-43の構造を維持する

(Furukawa, Sci Rep 2016) 22

病原TDP-43のE246は生体内の分解メカニズムに使われている

(Uchida, Sci Rep 2016)23

本抗体・エピトープの応用

24

25

細胞内抗体としての応用

細胞内抗体としての応用

髄液診断薬の可能性

本抗体・エピトープの応用

サンドイッチELISA変法を用いたプローブ候補スクリーニング

Rec RRM1

pAb-RRM1-c

ELISA

1st screening

Compounds in blocking materials

compounds

３B12A

H4, H6 hit!

28 hits from 1280 compounds

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