生物薬剤学及び関連する分析法の概要 · 2015. 5. 29. · 5.3.1.1.6 第i 相...

パリペリドン 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

1

目次

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ................................................................................ 1 2.7.1.1 背景及び概観 .................................................................................................................... 1

(1) 製剤開発過程 ...................................................................................................................... 1 (2) バイオアベイラビリティ，比較バイオアベイラビリティ及び生物学的同等性 ....... 5 (3) 分析法バリデーション ...................................................................................................... 7 (4) 生物学的同等性及び食事の影響の評価法 ...................................................................... 8

2.7.1.2 個々の試験結果の要約 .................................................................................................... 9 (1) バイオアベイラビリティ .................................................................................................. 9

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 .......................................................................... 22 (1) バイオアベイラビリティ及び比較バイオアベイラビリティ .................................... 22

(2) 生物学的同等性 ................................................................................................................ 25

(3) 全試験を通してのパリペリドン ER の薬物動態 ......................................................... 25

2.7.1.4 付録 .................................................................................................................................. 27

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2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

2.7.1.1 背景及び概観

(1) 製剤開発過程

1) パリペリドンの物理的化学的性質

パリペリドン（R076477）は，統合失調症の治療薬として開発された新規化学物質である。パ

リペリドンはリスペリドンの主代謝物 9-ヒドロキシ-リスペリドンであり，その薬理学的な効力

は in vitro 受容体結合試験，in vivo 受容体占有率試験，in vivo 薬理試験においてリスペリドンと同

等であることが示されている【2.6.2 項参照】。

パリペリドンは，鏡像異性体 R/(+)-体（以下，R078543(+)）及び鏡像異性体 S/(-)-体（以下，

R078544(-)）からなるラセミ化合物であり，パリペリドン及び各鏡像異性体の薬理学的特性は，

in vitro 受容体結合試験及び in vivo 受容体占有率試験において，類似していることが示されてい

る【2.6.2 項参照】。なお，パリペリドンの各鏡像異性体の薬物動態については 2.7.2.2 項に記載

する。

2) パリペリドン ER

a) 臨床試験に使用した製剤の概要

臨床試験では，パリペリドンの徐放性製剤としてパリペリドン ER［OROS® (Osmotic controlled

Release Oral delivery System) を利用した放出制御型徐放錠（徐放性製剤，ER (Extended Release)）。

なお，製剤選択のための ALZA C-20 -034 試験では FAST OROS と区別するため SLOW OROS

と表記する。］，FAST OROS 及び浸透圧モジュールを使用した。また，パリペリドンの徐放性

製剤の薬物動態及び薬力学と比較するためのパリペリドン速放性製剤（IR (Immediate Release)，

以下，パリペリドン IR と表記する。）として，経口液剤，錠剤，カプセル等を使用した。

パリペリドン ER の各種製剤を表 2.7.1-1 に，パリペリドン IR の各種製剤を表 2.7.1-2 に示す。

また，国内及び海外において薬物動態学的検討を実施した臨床試験（生物薬剤学，薬物動態，薬

力学及び有効性／安全性を検討した試験）で用いたパリペリドン製剤を表 2.7.1-3 に示す。

表 2.7.1-1 パリペリドン ER の種類及び処方番号

パリペリドン含量 SLOW OROS 第 III 相錠剤市販予定錠剤印字なし

市販予定錠剤印字付

2 mg 2 mg SLOW OROS －－－ 3 mg － F016 (F022) a [F064] b F046 F039 [F065] b 6 mg － F055 (F061) a F047 F040 9 mg － F017 (F023) a F048 F041 12 mg －－ F049 F045 15 mg －－ F050 F043

a：海外臨床試験（第 I 相試験：R076477-P01-1005 試験及び R076477-SCH-1014 試験，第 II 相試験：R076477-SCH-1010 試

験，第 III 相試験：R076477-SCH-302, 303, 304 及び 305 試験）において，盲検性を保つためにパリペリドン ER をカプ

セルに封入した。 b：国内第 III 相試験 JNS007ER-JPN-S31 において，盲検性を保つためにパリペリドン ER をカプセルに封入した。－：該当含量の製剤なし。本資料では，開発段階において市販を予定していた 12 mg 錠及び 15 mg 錠についても「市販予定錠剤」と記載する。

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表 2.7.1-2 パリペリドン IR の種類及び処方番号パリペリドン含量剤型処方番号臨床試験番号 1 mg 錠剤 F004 R076477-SWE-1 2 mg カプセル F052 R076477-SCH-1009 13.33 mg/g bulk beads F028 R076477-SCH-1009 0.05 mg/mL 経口液剤 F008 R076477-SWE-1 0.1 mg/mL 経口液剤 F044 R076477-P01-1007，R076477-SCH-1008 0.1 mg/mL 静注用液剤 F044 R076477-P01-1007 経口製剤調製用粉末－ ALZA C-20 -034，ALZA C-20 -032,

ALZA C-20 -039，ALZA C-20 -019 0.0984 mg/mL 14C-標識経口液剤－ R076477-P01-103 0.1 mg/mL R078543(+) 経口液剤 F001 R076477-P01-1007 0.1 mg/mL R078544(-) 経口液剤 F001 R076477-P01-1007 －：該当処方番号なし。

表 2.7.1-3 国内及び海外において薬物動態学的検討を実施した臨床試験で用いた

パリペリドン製剤の一覧実施地域

開発の相

試験番号使用製剤処方番号

パリペリドン含量・IR 剤型

ロット番号試験報告書

添付場所

国内第 II 相 JNS007ER-JPN-S21 ER F016 F017

3 mg 9 mg

MV0332871B MV0406657

評価資料

5.3.5.2.1 第 III 相

（長期） JNS007ER-JPN-S32 ER F039

F040 F041 F045

3 mg 6 mg 9 mg 12mg

0602599, 0627123 0617714, 0707704 0602601, 0706414 0602596, 7AG1026-X

評価資料

5.3.5.2.8

海外第 I 相 ALZA C-20 -032 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ 2 mg －参考資料

5.3.1.1.1 IR －経口液剤－（経口製剤調製用粉末）第 I 相 ALZA C-20 -034 ER

SLOWFAST

2 mg 2 mg

MV0214352 MV0214353

参考資料

5.3.1.1.2 IR －経口液剤－（経口製剤調製用粉末）第 I 相 ALZA C-20 -044 ER F016

F017 3 mg 9 mg

MV0301019 MV0301025

参考資料

5.3.1.1.3 第 I 相 R076477-P01-1007 ER F016 3 mg MV0307085 参考資料

IR F044 F044 F001 F001

0.1 mg/mL 静注用液剤0.1 mg/mL 経口液剤 0.1 mg/mL R078543(+) 経口液剤0.1 mg/mL R078544(-) 経口液剤

04C29 04C29 04D19 04D22

5.3.1.1.4

第 I 相 R076477-P01-1010 ER F016 F047 F048 F049 F050

3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 15 mg

MV0301019 0406837 0406836 0406838 0406659

参考資料

5.3.1.1.5

第 I 相 R076477-P01-1006 ER F016 3 mg MV0307085 評価資料

5.3.1.1.6 第 I 相 PALIOROS-P01-1012 ER F049 12 mg 0406838 参考資料

5.3.1.1.7 第 I 相 R076477-P01-1008 ER F016

F017 F050

3 mg 9 mg 15 mg

MV0301019 MV0301025 0406659

参考資料

5.3.1.2.1

第 I 相 R076477-P01-1005 ER

F022

3 mg

MV0307085

評価資料

5.3.3.1.1 第 I 相 R076477-P01-103 IR － 0.0984 mg/mL

14C-標識経口液剤－参考資料

5.3.3.1.2 第 I 相 ALZA C-20 -039 IR －経口液剤－（経口製剤調製用粉末）参考資料

5.3.3.1.3 第 I 相 ALZA C-20 -019 IR －経口液剤－（経口製剤調製用粉末）参考資料

5.3.3.1.4 第 I 相 R076477-SCH-102 ER F016

F017 3 mg 9 mg

MV0301019 MV0301025

参考資料

5.3.3.2.1 第 I 相 R076477-SCH-1008 IR F044 0.1 mg/mL 経口液剤 04C29 評価資料

5.3.3.3.1 第 I 相 R076477-REI-1001 ER F016 3 mg MV0307085 評価資料

5.3.3.3.2

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実施地域

開発の相

試験番号使用製剤処方番号

パリペリドン含量・IR 剤型

ロット番号試験報告書

添付場所

第 I 相 PALIOROS-SCH-1011 ER F016 3 mg MV0332891 評価資料

5.3.3.3.3 第 I 相 R076477-SCH-1016 ER F016 3 mg 0500130 参考資料

5.3.3.4.1 第 I 相 R076477-P01-1004 ER F047

6 mg 0406837

参考資料

5.3.3.4.2 第 I 相 R076477-BIM-1001 ER F055 6 mg 0500129 参考資料

5.3.3.4.3 第 I 相 R076477-BIM-1003 ER F045 12 mg 7AG1026-X 参考資料

5.3.3.4.4 第 I 相 R076477-BIM-1004 ER F045 12 mg 7AG1026-X 参考資料

5.3.3.4.5 第 I 相 R076477-SWE-1 IR F004

F0081 mg 錠剤 0.05 mg/mL 経口液剤

98H19 99J11

参考資料

5.3.4.1.1 第 I 相 R076477-SIV-101 ER SLOW 2 mg MV0214352 参考資料

5.3.4.1.2 第 I 相 PAL-SCH-101 ER SLOW 2 mg MV0222552

[MV0214352] 参考資料

5.3.4.2.1 第 III 相 R076477-SCH-303 ER F022 3 mg 03G09[MV0301019]

04C29[MV0332891] 04D13[MV0332891]

参考資料

5.3.5.1.2

ER F023

9 mg 03G14[MV0301025] 04D26[0406657]

第 III 相 R076477-SCH-304 ER F022 3 mg 03G09[MV0301019] 04C29[MV0332891] 04D13[MV0332891]

参考資料

5.3.5.1.3

ER F023 9 mg 03G14[MV0301025] 04D26[0406657]

第 III 相 R076477-SCH-305 ER F022 3 mg 03G09[MV0301019] 03I10[MV0307085] 03J01[MV0307085] 04D05[MV0332891] 04D13[MV0332891]

参考資料

5.3.5.1.4

ER F023

9 mg 03G14[MV0301025] 03J13[MV0301025] 03I23[MV0301025] 04D26[0406657] 04E04[0406657]

第 III 相 R076477-SCH-302 ER F022 3 mg 03J01[MV0307085] 04D05[MV0332891]

参考資料

5.3.5.1.5 ER F023 9 mg 03J13[MV0301025]

04E04[0406657]

第 III 相 R076477-SCH-702 ER F016 3 mg MV0301019, MV0332871, 0426911

参考資料

5.3.5.2.6 ER F017

9 mg MV0301025, MV0406657,

0426912

第 I 相 R076477-SCH-1009 IR F052 F028

2 mg カプセル 13.33 mg/g bulk beads

04J25, 05B02 04J14, 05A18

参考資料

5.3.5.4.1 第 I 相 R076477-SCH-1014 ER F055

F023 6 mg 9 mg

05F02 05A10

参考資料

5.3.5.4.2 第 II 相 R076477-SCH-1010 ER F023 9 mg 04D26[0406657]

04E04[0406657] 参考資料

5.3.5.4.3 参照元：MAA 2.7.1 Table 1 及び各治験総括報告書－：該当処方番号又はロット番号なし。

b) 徐放性製剤開発の経緯

既存の非定型抗精神病薬を含む多くの抗精神病薬による治療では，低用量から投与を開始し，

有効用量に達するまで漸増されるケースが多い。このような投与方法では，通常，時間経過に伴

い投与初期の有害事象発現数が抑えられることにより忍容性が得られ，有効用量への増量が可能

となる。

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パリペリドンの徐放性製剤の開発においては，製剤からのパリペリドンの放出速度を制御する

ことで速放性製剤に比べて緩徐な吸収速度となり，投与初日の血漿中濃度が緩徐な ascending プ

ロファイルとなることにより，初期の有害事象発現を減少させて薬物の忍容性を高め，投与開始

時より有効用量で治療を可能とすることを目標とした。また，以降の投与においては血漿中濃度

の変動が小さくなることから有効性が持続し，良好な忍容性につながると考えられた。

生物薬剤学試験及び臨床薬理試験において製剤開発の検討が実施され，パリペリドン ER の剤

型として特許技術である OROS®（Osmotic controlled Release Oral delivery System）が選択された。

c) OROS の選択とパリペリドン ER の開発

徐放性製剤開発の実現可能性については，まず ALZA C-20 -032 試験において，パリペリド

ンの浸透圧モジュール（15～16時間かけて薬物を緩徐に放出するために浸透圧の原理を利用した

OROS製剤のプロトタイプ）を用いて，下部消化管（結腸）におけるパリペリドンの吸収の可能

性を検討することにより評価した。その結果，浸透圧モジュールのパリペリドン IR に対する相

対的バイオアベイラビリティが 61.32%であったことから，下部消化管におけるパリペリドンの

吸収が低いことが示された。

更に，血漿中パリペリドン濃度の緩徐な ascending プロファイルにより，投与開始時の有害事

象発現を減少させることができるという仮説を裏付けるため，ALZA C-20 -039 試験及び ALZA

C-20 -019 試験を実施した【ALZA C-20 -039 試験及び ALZA C-20 -019 試験については 2.7.2.2

項参照】。これらの試験では，製剤からのパリペリドンの徐放性プロファイルを模倣するために，

徐放に相当する期間にパリペリドン経口液剤を少量ずつ繰り返して分割投与した Flat 投与法（曝

露量が一定となるよう一定速度で投与）及び Ascend 投与法（曝露量が漸増する緩徐な ascending

プロファイルにするため投入速度を徐々に上げて投与）を検討した。これらの試験結果より，

Flat 投与法に比べて Ascend 投与法で血清中プロラクチン濃度の上昇が低かったことに基づき，

曝露量が緩徐に漸増する「ascending プロファイル」を有する徐放性製剤の開発を進めることとし

た。

製剤検討については，ALZA C-20 -034 試験において「SLOW OROS」と「FAST OROS」の 2

種類の徐放性製剤を用い，両製剤の薬物動態及び薬力学を比較検討した。FAST OROS は in vitro

試験において製剤からパリペリドンの 90%を 10 時間で放出し，SLOW OROS は製剤からパリペ

リドンの 90%を 20 時間で放出する徐放性製剤であり，それぞれを単回経口投与したときのパリ

ペリドンの tmaxは 12 時間及び 24 時間であった。本試験における両製剤の薬物動態及び薬力学的

プロファイルに基づき，SLOW OROS が適した徐放性製剤であると判断された【薬力学について

は 2.7.2.2 項参照】。その後，患者を対象とした PAL-SCH-101 試験において，SLOW OROS を反

復経口投与したときの薬物動態，初期の起立性の有害事象に対する忍容性及び血清中プロラクチ

ン濃度について，リスペリドン投与時と比較した【2.7.2.2 項参照，安全性については 2.7.4 項参

照】。その結果，SLOW OROS を 12 mg から投与したときの初期の忍容性がリスペリドン 2 mg

からの漸増投与時と比べて劣らないことが示され，漸増投与を必要とせず，有効用量から投与が

開始できることが示唆された。以降，SLOW OROS を「パリペリドン ER（以下，本剤）」とし

て開発を進めた。

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本剤は ALZA 社（米国）において開発が進められ，海外第 III 相試験用として 2 含量の 3 mg 錠

及び 9 mg 錠（F016 及び F017，以下，第 III 相錠剤）が開発された（表 2.7.1-1）。その後，市販

予定錠剤として 3 mg 錠，6 mg 錠，9 mg 錠，12 mg 錠及び 15 mg 錠（それぞれ F046，F047，F048，

F049 及び F050）が開発された。なお，12 mg 錠及び 15 mg 錠については，開発段階において市

販を予定していたことから，本資料中においても「市販予定錠剤」と記載する。

第 III 相錠剤と市販予定錠剤とは，フィルムコーティングを除いて配合比が若干異なるものの

処方は極めて類似している【2.3.P 項参照】。また，すべての含量において in vitro における放出

プロファイルはほぼ同等であり，生物学的同等性試験（R076477-P01-1008 試験）において生物学

的同等性が確認された。なお，製剤識別のために，市販予定錠剤 3 mg 錠，6 mg 錠，9 mg 錠，12

mg 錠及び 15 mg 錠のフィルムコーティングに印字が付与される（それぞれ F039，F040，F041，

F045 及び F043）が，このことは本剤のバイオアベイラビリティ及び製剤からのパリペリドンの

放出プロファイルに影響を及ぼさないと考えられた。

d) 国内臨床試験に用いたパリペリドン ER について

国内における本剤の臨床試験に先立ち，海外において日本人健康成人を対象とした第 I 相試験

2 試験（R076477-P01-1005 試験，R076477-P01-1006 試験）を実施した。R076477-P01-1005 試験で

は第 III 相錠剤 3 mg 錠を用いて，日本人及び白人の健康成人に 3 及び 6 mg を単回経口投与，並

びに 3 mg を反復経口投与したときの薬物動態を比較検討した【2.7.2.2 項参照】。R076477-P01-

1006 試験では第 III 相錠剤 3 mg 錠を用いて，本剤の薬物動態に対する食事の影響を検討した。両

試験において，日本人健康成人における本剤の忍容性並びに本剤の薬物動態に外国人との類似性

が示唆されたことを踏まえて，国内における統合失調症患者を対象とした第 II 相試験

（JNS007ER-JPN-S21 試験）を第 III 相錠剤 3 及び 9 mg 錠にて実施することとした。また，その

後に実施した第 III 相試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）では第 III 相錠剤 3 mg 錠及び市販予定錠剤

3 mg 錠を，長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）では市販予定錠剤 3，6，9 及び 12 mg 錠を

用いた。

(2) バイオアベイラビリティ，比較バイオアベイラビリティ及び生物学的同等性

海外において健康成人及び患者を対象として実施した本剤のバイオアベイラビリティ，比較バ

イオアベイラビリティ及び生物学的同等性試験を表 2.7.1-4 に示す。なお，試験デザインの詳細

については，表 2.7.1-22～表 2.7.1-26（2.7.1.4 項付録）に記載する。

本剤の生物薬剤学的開発過程では，健康成人を対象とする第 I 相試験 9 試験，患者を対象とす

る第 I 相試験 1 試験において，本剤及びパリペリドン IR のバイオアベイラビリティ及び開発過程

における各種製剤の薬物動態プロファイルを評価した。

R076477-P01-1007 試験において，パリペリドン 1 mg 静脈内投与を対照に，パリペリドン IR

（経口液剤）1 mg 及び本剤第 III 相錠剤 3 mg 錠の絶対的バイオアベイラビリティを評価した。

製剤開発過程で相対的バイオアベイラビリティを検討した試験として，ALZA C-20 -032 試験

において浸透圧モジュールを用いて下部消化管（結腸）における吸収について，ALZA C-20 -

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034 試験において 2 種類の徐放性製剤（SLOW OROS 及び FAST OROS）の薬物動態を検討した。

また，本剤の第 III 相錠剤と市販予定錠剤との生物学的同等性を R076477-P01-1008 試験において

検討した。

本剤を単回経口投与したときの用量比例性について，健康成人を対象とした 3 試験にて検討し

た。ALZA C-20 -044 試験では第 III 相錠剤 3 及び 9 mg 錠を用いて本剤の 6，9，12 及び 15 mg

の，R076477-P01-1005 試験では第 III 相錠剤 3 mg 錠を用いて本剤の 3 及び 6 mg の用量比例性を

評価した【R076477-P01-1005 試験については 2.7.2.2 項参照】。R076477-P01-1010 試験では，第

III 相錠剤 3 mg 錠，市販予定錠剤 6，9，12 及び 15 mg 錠を用いて検討した。更に，患者を対象と

した R076477-SCH-102 試験において，第 III 相錠剤 3 及び 9 mg 錠を用い，9 及び 15 mg の用量で

反復経口投与したときの用量比例性について検討した。

本剤の薬物動態に対する食事の影響は，外国人健康成人を対象に SLOW OROS を用いた ALZA

C-20 -034 試験，日本人健康成人を対象に第 III 相錠剤 3 mg 錠を用いた R076477-P01-1006 試験，

外国人健康成人を対象に市販予定錠剤 15 mg 錠（海外における開発初期の予定承認申請高用

量）を用いた R076477-P01-1008 試験において検討した。更に，PALIOROS-P01-1012 試験では，

自由行動下で市販予定錠剤 12 mg 錠を投与したときの食事の影響及び空腹時投与したときの薬物

動態に対する体位の影響（自由行動下投与に対する安静条件下投与の薬物動態）を検討した。

表 2.7.1-4 パリペリドン ER のバイオアベイラビリティ，比較バイオアベイラビリティ及び

生物学的同等性試験一覧

試験番号試験目的被験者試験報告書

添付場所

R076477-P01-1007

· パリペリドン 1 mg 静脈内持続投与と比較した経口剤［パリペリドン IR（経口液剤）及びパリペリドン ER］の絶対的バイオアベイラビリティ

· パリペリドン（ラセミ化合物）及び各鏡像異性体［R078543(+) 及び

R078544(-)］の薬物動態及び相互変換

健康成人参考資料

5.3.1.1.4

ALZA C-20 -032

· 健康成人を対象に浸透圧製剤及び経口液剤として投与したときのパリ

ペリドン及びリスペリドンの薬物動態（浸透圧モジュールを用いた結

腸におけるパリペリドンの吸収の可能性の検討）


5.3.1.1.1

ALZA C-20 -034

· パリペリドン徐放性製剤（SLOW OROS 及び FAST OROS）の薬物動態

及び薬力学の評価，並びに経口液剤との比較 · SLOW OROS の薬物動態に対する食事の影響


5.3.1.1.2

ALZA C-20 -044

· 健康成人を対象としたパリペリドン ER の薬物動態の用量比例性健康成人参考資料

5.3.1.1.3 R076477-P01-1005

· 日本人及び白人健康成人におけるパリペリドン ER 単回経口投与時と反

復経口投与時の薬物動態の評価及び比較健康成人評価資料

5.3.3.1.1 R076477-SCH-102

· 統合失調症又は統合失調感情障害患者を対象としたパリペリドン ER 15 mg 1 日 1 回経口投与及びリスペリドン IR 8 mg 1 日 2 回経口投与したと

きの定常状態における薬物動態の比較及びパリペリドン ER 9 mg 及び

15 mg の用量比例性の検討

患者参考資料

5.3.3.2.1

R076477-P01-1010

· 健康成人を対象としたパリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠の薬

物動態の用量比例性の検討健康成人参考資料

5.3.1.1.5 R076477-P01-1006

· 日本人健康成人を対象としたパリペリドン ER の薬物動態に対する食事

の影響健康成人評価資料

5.3.1.1.6 PALIOROS-P01-1012

· パリペリドン ER 自由行動下投与における薬物動態に対する食事の影響 · パリペリドン ER 空腹時投与における薬物動態に対する体位の影響


5.3.1.1.7 R076477-P01-1008

· パリペリドン ER 第 III 相錠剤と市販予定錠剤の生物学的同等性試験 · パリペリドン ER 市販予定錠剤の薬物動態に対する食事の影響


5.3.1.2.1

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


7

(3) 分析法バリデーション

各臨床試験におけるパリペリドンの生体試料中薬物濃度測定法の要約を表 2.7.1-5 に示す。

国内及び海外において，本剤の薬物動態学的検討を実施した各臨床試験における未変化体パリ

ペリドン（表中は PAL と表記）の生体試料中（血漿中）濃度は，20 年月まではバリデート

されたラジオイムノアッセイ（RIA）法 5.3.1.4.1）及び 20 年月以降はバリデートされた高速液

体クロマトグラフ－タンデム型質量分析（以下，LC-MS/MS）法 5.3.1.4.2，5.3.1.4.3，5.3.1.4.4，5.3.1.4.5）を用

いて定量した。

また，パリペリドンの各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］の生体試料中（血漿中及

び尿中）濃度はバリデートされたキラル分析を組み合わせた LC-MS/MS 法を用いて定量した。

ヒト血漿中 5.3.1.4.6，5.3.1.4.7）及び尿中 5.3.1.4.8）のパリペリドンの各鏡像異性体を定量するためにキ

ラル分析が開発され，バリデートされた。血漿中濃度測定に関して，キラル分析と非キラル分析

の同等性を確認するためにクロスバリデーションを実施した 5.3.1.4.6）。その結果，測定法の違い

による測定値への影響はないものと考えられた。なお，キラル分析を用いた場合，パリペリドン

濃度は各鏡像異性体濃度値の合計として求めた。

本測定法はいずれの測定実施施設においても，バリデーション試験で，感度，特異性及び再現

性が認められており，測定施設の違いによる測定値への影響はほとんどないものと考えられた。

表 2.7.1-5 国内及び海外において薬物動態学的検討を実施した臨床試験における

パリペリドンの生体試料中薬物濃度定量法

試験番号（実施場所）評価/参考生体試料定量法定量下限 (ng/mL) 測定実施施設バリデーション試験

報告書添付場所 JNS007ER-JPN-S21 （国内）評価

血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4

JNS007ER-JPN-S32 （国内）評価


ALZA C-20 -032 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.10 参考資料 5.3.1.4.3ALZA C-20 -039 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.10 参考資料 5.3.1.4.3ALZA C-20 -019 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.10 参考資料 5.3.1.4.3ALZA C-20 -034 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 参考資料 5.3.1.4.2PAL-SCH-101 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 参考資料 5.3.1.4.2 血漿 (キラル)

LC-MS/MSR078543(+)R078544(-)

0.2000.200

J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.6

ALZA C-20 -044 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 参考資料 5.3.1.4.2R076477-P01-1007 （海外）参考血漿 (キラル)

LC-MS/MSR078543(+)R078544(-)

0.2000.200


尿 (キラル) LC-MS/MS

R078543(+)R078544(-)

1 1


R076477-SCH-102 （海外）参考血漿 (キラル) LC-MS/MS

R078543(+)R078544(-)

0.2000.200


R076477-P01-1010 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-P01-1006 （海外）評価血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-P01-1008 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4PALIOROS-P01-1012 （海外）参考


R076477-P01-103 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 参考資料 5.3.1.4.2R076477-P01-1005 （海外）評価血漿 (キラル)

LC-MS/MSR078543(+)R078544(-)

0.2000.200

評価資料 5.3.1.4.7


R078543(+)R078544(-)

1.00 1.00


R076477-SCH-1009 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-SCH-1014 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


8

試験番号（実施場所）評価/参考生体試料定量法定量下限 (ng/mL) 測定実施施設バリデーション試験

報告書添付場所 R076477-SCH-1010 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-SCH-303 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.10 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-SCH-304 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.10 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-SCH-305 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.10 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-SCH-1008 （海外）評価血漿 (キラル)

LC-MS/MSR078543(+)R078544(-)

0.2000.200



R078543(+)R078544(-)

1 1


R076477-REI-1001 （海外）評価血漿 (キラル) LC-MS/MS

R078543(+)R078544(-)

0.2000.200



R078543(+)R078544(-)

1.00 1.00


PALIOROS-SCH-1011（海外）評価血漿 (キラル) LC-MS/MS

R078543(+)R078544(-)

0.2000.200



R078543(+)R078544(-)

1.00 1.00


R076477-SCH-302 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.10 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-SCH-702 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.10 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-P01-1004 （海外）参考血漿 (キラル)

LC-MS/MSR078543(+)R078544(-)

0.2000.200



R078543(+)R078544(-)

1.00 1.00


R076477-SCH-1016 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-BIM-1001 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4 尿 (キラル)

LC-MS/MSR078543(+)R078544(-)

1.00 1.00


R076477-BIM-1003 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-BIM-1004 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 評価資料 5.3.1.4.4R076477-SWE-1 （海外）参考血漿 RIA PAL 0.20 J&JPRD 参考資料 5.3.1.4.1R076477-SIV-101 （海外）参考血漿 LC-MS/MS PAL 0.100 J&JPRD 参考資料 5.3.1.4.2参照元：MAA 2.7.1 Appendix 2.7.1.3 及び各治験総括報告書

(4) 生物学的同等性及び食事の影響の評価法

バイオアベイラビリティ，生物学的同等性及び食事の影響を検討した海外第 I 相試験における

生物学的同等性及び食事の影響の評価は，FDA 及び CHMP (Committee For Medicinal Products For

Human Use) ガイドライン 1), 2), 3), 4) の判定基準に基づき実施した。すなわち，用量で正規化した後，

対数変換した薬物動態パラメータ（Cmax，AUC 等）の平均値の比（生物学的同等性では比較製剤

間の比，食事の影響では空腹時投与時と食後投与時との比）の 90%信頼区間が，AUC(0→t)又は

AUC 及び Cmaxともに 80～125%の範囲内であった場合（90%信頼区間の許容範囲を 70～143%と

した R076477-P01-1006 試験を除く），生物学的に同等又は食事の影響はないと判断した。結果

の各表で示した値は，それぞれの投与群（投与法）についての算術平均値±標準偏差（SD）であ

り，tmax値は中央値（小値- 大値）である。比及び 90%信頼区間（CI）は，幾何平均値（小

二乗平均値）の点推定値及びその信頼区間である。

J

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0900

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\ 3.

1 \ 2

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03-1

7 18

:59


9

2.7.1.2 個々の試験結果の要約

(1) バイオアベイラビリティ

1) 絶対的バイオアベイラビリティ（R076477-P01-1007 試験，参考資料 5.3.1.1.4）

健康成人 20 例（男性女性各 10 例，CYP2D6 の EM 及び PM 各 10 例）を対象として，クロスオ

ーバーにて，パリペリドン 1 mg 静脈内投与，パリペリドン IR（経口液剤）1 mg 及び本剤の第

III 相錠剤 3 mg を単回経口投与したときの薬物動態を比較検討し，1 mg 静脈内投与と比較したパ

リペリドン IR 1 mg 及び本剤 3 mg の絶対的バイオアベイラビリティを検討した【鏡像異性体

［R078543(+) 及び R078544(-)］の薬物動態の検討については 2.7.2.2 項参照】。

各投与法における血漿中パリペリドンの濃度推移を図 2.7.1-1 に，血漿中パリペリドンの薬物

動態パラメータを表 2.7.1-6 に示す。

0

5

10

15

20

25

0 12 24 36 48 60 72 84 96

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

PAL ER 3 mg (N=20)

PAL 1 mg OS (N=19～20)

PAL 1 mg iv (N=20)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1007 Attachment 2.1 及び 2.3

図 2.7.1-1 パリペリドン 1 mg を静脈内投与並びにパリペリドン IR 1 mg 及びパリペリドン

ER 3 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値±/+SD）

［R076477-P01-1007 試験］ PAL ER 3 mg：パリペリドン ER 3 mg 経口投与 PAL 1 mg OS：パリペリドン IR（経口液剤）1 mg 経口投与 PAL 1 mg iv：パリペリドン 1 mg 静脈内（30 分間持続）投与

表 2.7.1-6 パリペリドン 1 mg を静脈内投与並びにパリペリドン IR 1 mg 及びパリペリドン ER

3 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

［R076477-P01-1007 試験］

薬物動態パラメータ（N=20）

PAL IR 1 mg 経口投与

PAL ER 3 mg 経口投与

PAL 1 mg iv

PAL IR 1 mg/ PAL 1 mg iv 比

(%) (90% CI)

PAL ER 3 mg/PAL 1 mg iv 比 a

(%) (90% CI)Cmax ng/mL 9.38 ± 2.32 4.90 ± 2.14 17.8 ± 4.46 - - tmax hr 1.50 (1.00-4.00) 24.00 (6.00-28.00) 0.50 (0.50-0.50) - -

AUC ng･hr/mL 241 ± 73.1 210 ± 100 233 ± 89.0 106.11

(89.59 - 125.69) 27.69

(23.38 - 32.80)t1/2 hr 25.2 ± 4.3 25.2 ± 4.2 24.6 ± 4.8 - - 参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1007 Attachment 2.6 及び 2.16 tmax：中央値（小値- 大値），a：用量を 1 mg として正規化 PAL IR 1 mg：パリペリドン IR（経口液剤）1 mg PAL ER 3 mg：パリペリドン ER 3 mg PAL 1 mg iv：パリペリドン 1 mg 静脈内（30 分間持続）投与

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1 \ 2

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10

パリペリドン 1 mg を静脈内投与，パリペリドン IR 1 mg 及び本剤 3 mg を単回経口投与したと

きのパリペリドンの Cmaxは 1 mg 静脈内投与，IR 1 mg 経口投与，本剤 3 mg 経口投与の順で低下

し，tmaxはそれぞれ 0.50，1.50 及び 24.00 時間であった（静脈内投与では Cmax及び tmaxは持続投

与終了時の濃度及び時間）。なお，いずれの投与経路及び製剤においても，t1/2は約 25 時間と同

程度であった。

パリペリドン 1 mg 静脈内投与に対するパリペリドン IR 1 mg の絶対的バイオアベイラビリテ

ィは 106.11%（90% CI：89.59～125.69%）であり，上部消化管においてパリペリドンが放出/溶出

されたときの吸収はほぼ完全であることが示された。パリペリドン 1 mg 静脈内投与に対する本

剤 3 mg（用量を 1 mg として正規化）の絶対的バイオアベイラビリティは 27.69%（90% CI：

23.38～32.80%）であった。

2) 比較バイオアベイラビリティ

a) 製剤の開発に関する試験

① 浸透圧モジュールによる検討（ALZA C-20 -032 試験，参考資料 5.3.1.1.1）

パリペリドン浸透圧モジュール（浸透圧を利用してカプセルからパリペリドンを 15～16 時間

かけて緩徐に放出する OROS 製剤のプロトタイプ）を用いて，パリペリドンの下部消化管（結

腸）からの吸収の可能性を検討した。

健康成人 16 例（男性女性各 8 例）を対象として，クロスオーバーにて，パリペリドン 2 mg 浸

透圧モジュール及びパリペリドン IR（経口液剤）2 mg を単回経口投与したときの薬物動態を比

較検討した。

各製剤を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.1-2 に，血漿中パリペ

リドンの薬物動態パラメータを表 2.7.1-7 に示す。

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -032 FIGURE 4

図 2.7.1-2 パリペリドン IR 2 mg 及びパリペリドン 2 mg 浸透圧モジュールを単回経口投与した

ときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+SD）［ALZA C-20 -032 試験］

時間 (hr)

血漿中濃

度 (n

g/m

L)

パリペリドン 2 mg 浸透圧モジュール (N=15) パリペリドン IR（経口液剤）2 mg (N=15)

J

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1 \ 2

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11

表 2.7.1-7 パリペリドン IR 2 mg 及びパリペリドン 2 mg 浸透圧モジュールを単回経口投与した

ときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［ALZA C-20 -032 試験］

薬物動態パラメータ（N=15） PAL 2 mg OSMOTIC

PAL IR 2 mg 経口液剤

OSMOTIC/経口液剤 b 比 (%) (90% CI)

Cmax ng/mL 6.39 ± 1.91 17.72 ± 4.47 35.48 (32.13-39.17) AUC(0→t) ng･hr/mL 246.0 ± 75.4 399.6 ± 103.8 - AUC ng･hr/mL 271.4 ± 81.8 439.4 ± 128.6 61.32 (56.59-66.43) tmax hr 12.00 (6.00-16.00) 1.03 (0.50-2.50) - t1/2 hr 27.5 ± 4.3 29.3 ± 9.9 a - 参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -032 TABLE 3-1, 3-2, 3-3 及び 12 tmax：中央値（小値- 大値），a：N=13，b：パリペリドン 2 mg 浸透圧モジュール/パリペリドン経口液剤 2 mg PAL 2 mg OSMOTIC：パリペリドン 2 mg 浸透圧モジュール，PAL IR 2 mg 経口液剤：パリペリドン経口液剤 2 mg

パリペリドン IR 2 mg 及びパリペリドン 2 mg 浸透圧モジュールを単回経口投与したときのパ

リペリドンの Cmaxは 17.72 ng/mL 及び 6.39 ng/mL，tmaxは投与後 1.03 時間及び 12.00 時間であり，

t1/2は両製剤で同程度であった。パリペリドン IR 2 mg に対するパリペリドン 2 mg 浸透圧モジュ

ールの相対的バイオアベイラビリティは 61.32%であった。

投与したパリペリドン浸透圧モジュール 15 錠中 9 錠が糞便中から回収された。回収された浸

透圧モジュール中におけるパリペリドンの平均残留含量は 0.06 mg（範囲：0.05～0.07 mg）であ

り，パリペリドンがほぼ完全に製剤から消化管に放出されたことが示された。

本試験成績より，浸透圧モジュールの低い相対的バイオアベイラビリティは，上部消化管（小

腸）に比べて下部消化管（結腸）からの吸収が低いことに起因するものと考えられた。

② SLOW OROS 及び FAST OROS（ALZA C-20 -034 試験，参考資料 5.3.1.1.2）

ALZA C-20 -039 試験及び ALZA C-20 -019 試験における薬力学の結果【2.7.2.2 項参照】よ

り選択した「曝露量が緩徐に漸増する ascending プロファイル」と同様の血漿中濃度推移プロフ

ァイルを示すように設計された 2 種類の徐放性製剤「SLOW OROS」及び「FAST OROS」につい

て薬物動態及び薬力学を検討した。

健康成人 32 例（男性 18 例，女性 14 例）を対象として，クロスオーバーにて，パリペリドン

を 2 種類の徐放性製剤「SLOW（約 24 時間にわたって薬物が放出するように設計された）

OROS」及び「FAST（約 14 時間にわたって薬物が放出するように設計された）OROS」並びに

IR（経口液剤）として単回経口投与したときの薬物動態及び薬力学を検討した。また，SLOW

OROS の薬物動態に対する食事（投与約 30 分前に高脂肪朝食摂取）の影響についても検討した

【薬力学については 2.7.2.2 項参照】。

パリペリドン IR 2 mg，FAST OROS 4 mg（2 mg 錠 2 錠）及び SLOW OROS 4 mg（2 mg 錠 2

錠）を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.1-3 に，血漿中パリペリド

ンの薬物動態パラメータ及び製剤間又は投与法間の比及び 90% CI を表 2.7.1-8 及び表 2.7.1-9 に示

す。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


12

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -034 FIGURE 12.2.1-2

図 2.7.1-3 パリペリドン IR，FAST OROS 及び SLOW OROS を単回経口投与したときの

血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+SD）［ALZA C-20 -034 試験］ 2×2 mg Fast OROS Fasted： FAST OROS 2 mg 錠 2 錠（4 mg），空腹時投与 2×2 mg Slow OROS Fasted： SLOW OROS 2 mg 錠 2 錠（4 mg），空腹時投与 2×2 mg Slow OROS Fed： SLOW OROS 2 mg 錠 2 錠（4 mg），食後投与（投与約 30 分前に高脂肪朝食摂取） 2 mg IR Fasted： IR 経口液剤 2 mg，空腹時投与

表 2.7.1-8 パリペリドン IR，FAST OROS 及び SLOW OROS を単回経口投与したときの

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［ALZA C-20 -034 試験］薬物動態パラメータ

（N=27） IR 経口液剤

2 mg，空腹時 FAST OROS

2 mg 錠 2 錠，空腹時

SLOW OROS 2 mg 錠 2 錠，空腹時

SLOW OROS 2 mg 錠 2 錠，食後

Cmax ng/mL 19.4 ± 6.68 12.2 ± 4.21 6.74 ± 3.56 8.19 ± 4.97 tmax hr 1.0 (0.5-3.0) 12.0 (6.0-16.0) 24.0 (12.0-27.0) 24.0 (12.0-27.0) AUC(0→t) ng･hr/mL 369 ± 133 369 ± 136 243 ± 122 284 ± 154 AUC ng･hr/mL 397 ± 142 403 ± 150 272 ± 136 314 ± 170 t1/2 hr 27.0 ± 5.0 26.0 ± 3.9a 28.2 ± 8.3b 25.8 ± 5.4

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -034 TABLE 12.1.2-1～12.1.2-3 tmax：中央値（小値- 大値），a：N=25，b：N= 26

パリペリドン IR の単回経口投与と比較して，SLOW OROS を空腹時及び食後に単回経口投与

したとき，並びに FAST OROS を単回経口投与したときのパリペリドンの Cmaxは低下し，tmaxは

遅延した。FAST OROS より SLOW OROS の Cmaxの方が低く，tmaxは FAST OROS で 12.0 時間に

対し，SLOW OROS では 24.0 時間と，in vitro におけるパリペリドン放出プロファイルと相関し

ていることが示唆された。いずれの投与法（製剤）においても，t1/2は 25.8～28.2 時間と同程度

であった。

表 2.7.1-9 パリペリドン IR，FAST OROS 及び SLOW OROS を単回経口投与したときの血漿中

パリペリドンの薬物動態パラメータの投与法間の比（90% CI）［ALZA C-20 -034 試験］薬物動態パラメータ

（N=27） FAST OROS/ IR 経口液剤 a

SLOW OROS（空腹時）/ IR 経口液剤（空腹時）a

SLOW OROS 食後/ SLOW OROS 空腹時

Cmax (%) 56.04 (45.29 - 69.35) 32.46 (26.23 - 40.16) 115.35 (93.21 - 142.74) AUC (%) 44.62 (35.84 - 55.54) 32.41 (26.04 - 40.34) 111.33 (89.44 - 138.58)

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -034 TABLE 12.1.2-5 a：用量を 2 mg として正規化後，対数変換した値を用いた。

時間 (hr)

血漿中濃

度 (

ng/m

L)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


13

パリペリドン IR に対する SLOW OROS（空腹時）及び FAST OROS の相対的バイオアベイラ

ビリティは，それぞれ 32.41%及び 44.62%であった。

SLOW OROS を投与したときの曝露量は食後投与により増加し，空腹時投与に対する食後投与

の比（90% CI）は，Cmaxで 115.35%（93.21～142.74%），AUC で 111.33%（89.44～138.58%）で

あり，いずれの 90% CI も生物学的同等性の判定基準である 80～125%の上限を超えていた。

投与した OROS 製剤 178 錠のうち 32 錠（18%）が糞便中から回収された。回収された製剤中

の平均残留パリペリドン含量は 0.011 mg（範囲：0.002～0.036 mg）であったことから，製剤から

ほぼ完全にパリペリドンが放出されたことが示された。

なお，FAST OROS と比較して，SLOW OROS で起立性低血圧の発現割合が低かったことから

【2.7.2.2 項参照】SLOW OROS が選択され，以降「パリペリドン ER」として開発を進めた。

b) 用量比例性

① 健康成人を対象とした第 III 相錠剤の用量比例性試験（ALZA C-20 -044 試験，参考資料

5.3.1.1.3）

健康成人 30 例（男性 30 例）を対象として，本剤の第 III 相錠剤 3 及び 9 mg 錠を用いて 6～15

mg の範囲で単回経口投与したときの用量比例性を検討した。

本剤 6，9，12 及び 15 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.1-4

に，血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータを表 2.7.1-10 に示す。

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -044 FIGURE 11.2.1.1 及び 11.2.1.2

図 2.7.1-4 パリペリドン ER 6，9，12 及び 15 mg を単回経口投与したときの血漿中

パリペリドン濃度推移（平均値+SD）［ALZA C-20 -044 試験］左図：普通表記，右図：用量を 9 mg として正規化 ER OROS 6 mg： 3 mg 錠（第 III 相錠剤）2 錠 ER OROS 9 mg： 9 mg 錠（第 III 相錠剤）1 錠 ER OROS 12 mg： 9 mg 錠（第 III 相錠剤）1 錠＋3 mg 錠（第 III 相錠剤）1 錠 ER OROS 15 mg： 9 mg 錠（第 III 相錠剤）1 錠＋3 mg 錠（第 III 相錠剤）2 錠

本剤 6，9，12 及び 15 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移は投与後約

33 時間まで用量に比例して増加した（図 2.7.1-4，左図）。用量を 9 mg として正規化したときの

血漿中パリペリドン濃度推移は投与後約 33 時間まで類似しており，重なり合っていた（図 2.7.1-

4，右図）。投与後 33 時間の後は，15 mg 投与の濃度推移が他の 3 用量の濃度推移からわずかに

ずれていたが，同日に投与した 5 例の被験者における検体の入れ替わりによるものと考えられた。

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


14

表 2.7.1-10 パリペリドン ER 6，9，12 及び 15 mg を単回経口投与したときの血漿中

パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［ALZA C-20 -044 試験］薬物動態パラメータ 6 mg（N=30） 9 mg（N=30） 12 mg（N=23）a 15 mg（N=15）a

Cmax ng/mL 11.9 ± 3.68 16.8 ± 5.55 22.8 ± 9.12 31.0 ± 5.62 AUC(0→t) ng･hr/mL 444.9 ± 145.0 647.0 ± 219.9 891.2 ± 345.5 1358.6 ± 281.5 AUC ng･hr/mL 484.9 ± 159.4 711.0 ± 246.3 976.8 ± 393.7 1478.3 ± 309.2 tmax hr 24.0 (20.0-27.0) 27.0 (16.0-30.0) 27.0 (20.0-27.0) 27.0 (22.0-27.0)t1/2 hr 23.4 ± 2.8 24.5 ± 3.0 24.0 ± 3.2 24.7 ± 2.9 b DN Cmax ng/mL 17.8 16.8 17.1 18.6 DN AUC ng･hr/mL 727.3 711.0 732.6 887.0 参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -044 TABLE D，TABLE 11.1.2.1，11.1.2.2 及び 11.1.2.3 a：全被験者ではなく被験者の一部を 12 及び 15 mg 投与群とした。b：N=10，tmax：中央値（小値- 大値） DN Cmax及び DN AUC：用量を 9 mg として正規化（平均値）

本剤 6，9，12 及び 15 mg を単回経口投与したときの tmax及び t1/2は，いずれの用量においても

同程度であった。一方，曝露量に関する薬物動態パラメータ（Cmax，AUC(0→t)及び AUC）は，

6～15 mg の範囲で用量に伴い増加した。

用量比例性を検討するため，用量を正規化した AUC 及び Cmaxについて用量に対する線形回帰

分析を実施したところ，回帰直線の傾きがゼロでないとは統計的有意性をもって言えなかった

（それぞれ p=0.09 及び p=0.76）。また，用量を 9 mg として正規化した AUC(0→t)及び Cmaxの対

数変換値について，6 mg と 9 mg との間で比較した結果，用量比（9 mg/6 mg）は，それぞれ

96.6%（90% CI：87.15～107.01%）及び 93.7%（90% CI：83.25～105.51%）であり，いずれの

90% CI も生物学的同等性の判定基準である 80～125%の範囲内にあった。この結果より，6 mg

（3 mg 錠 2 錠）と 9 mg（9 mg 錠 1 錠）との間に用量比例性が示された。

以上の結果より，本剤の薬物動態に 6～12 mg の範囲で用量比例性が示された。

② 患者を対象とした第 III 相錠剤反復経口投与による用量比例性試験（R076477-SCH-102 試験，

参考資料 5.3.3.2.1）

患者 53 例を対象（男性 43 例，女性 10 例）として，並行群間比較試験において，本剤の第 III

相錠剤 3 及び 9 mg 錠を用いて，9 及び 15 mg の用量を 1 日 1 回 7 日間反復経口投与したときの定

常状態における用量比例性を検討した【本剤 15 mg 1 日 1 回反復経口投与とリスペリドン 8 mg 1

日 2 回反復経口投与との比較，並びにパリペリドン及び各鏡像異性体［R078543(+)及び

R078544(-)］の薬物動態の検討については 2.7.2.2 項参照】。

本剤 9 及び 15 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときのパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中

濃度推移を図 2.7.1-5 に，血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータを表 2.7.1-11 に示す。

本剤 9 及び 15 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメー

タ AUC(0→24),ss及び Cmax,ss（投与量を 15 mg として正規化，コンプライアンス不良が疑われた 1

例の被験者を除外した場合）の用量比（15 mg/9 mg）の 90% CI は，いずれも生物学的同等性の

判定基準である 80～125%の範囲内にあり，9 及び 15 mg において用量比例性が示された。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


15

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

168 192 216 240 264 288 312 336 360 384 408 432 456 480 504 528 552 576 600 時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

パリペリドンER：パリペリドン（N=28～34）

パリペリドンER：R078543(+) （N=28～34）

パリペリドンER：R078544(-) （N=28～34）

8　　　9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 (Day)

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-102 Attachment 2.1 及び 2.2 図 2.7.1-5 パリペリドン ER 9 及び 15 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときのパリペリドン及び

各鏡像異性体の血漿中濃度推移（平均値(+SD)）［R076477-SCH-102 試験］（Day 1～7：導入期/ウォッシュアウト期）パリペリドン ER 群： Day 8～14 パリペリドン ER 9 mg（第 III 相錠剤，9 mg 錠×1 錠） Day 15～21 パリペリドン ER 15 mg（第 III 相錠剤，9 mg 錠×1 錠＋3 mg 錠×2 錠）

表 2.7.1-11 パリペリドン ER 9 及び 15 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときの血漿中

パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［R076477-SCH-102 試験］

薬物動態パラメータ 9 mg

(N=32) 15 mg (N=31)

15 mg (N=30 a)

15 mg/9 mg 比 (%) (90% CI) (N=30 a)

Cmin,ss ng/mL 25.3 ± 16.2 37.0 ± 19.0 38.2 ± 18.1 - Cmax,ss ng/mL 40.2 ± 24.1 57.4 ± 30.1 59.2 ± 28.7 - DN Cmax,ss ng/mL 67.1 ± 40.1 57.4 ± 30.1 59.2 ± 28.7 92.99 (81.59 - 105.98)tmax,ss hr 9.0 (1.9-24.0) 21.9 (2.0-24.0) 21.9 (2.0-24.0) - AUC(0→24),ss ng･hr/mL 762 ± 464 1111 ± 539 1147 ± 510 - DN AUC(0→24),ss ng･hr/mL 1270 ± 773 1111 ± 539 1147 ± 510 96.41 (84.34 - 110.22)Cavg,ss ng/mL 31.7 ± 19.3 46.3 ± 22.5 47.8 ± 21.2 - FI % 51.9 ± 31.3 44.2 ± 22.3 44.4 ± 22.6 - CL/F mL/min 274 ± 169 522 ± 1262 301 ± 291 - t1/2 hr - 34.0 ± 10.5 b 34.0 ± 10.5 b -

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-102 Attachment 2.6 及び 2.13 tmax：中央値（小値- 大値），DN：用量を 15 mg として正規化 a：コンプライアンス不良であったと考えられた被験者 1 例を除外 b：N= 28

③ 健康被験者を対象とした市販予定錠剤の用量比例性試験（R076477-P01-1010 試験，参考資

料 5.3.1.1.5）

健康成人 50 例（男性 50 例）を対象として，クロスオーバーにて本剤の第 III 相錠剤 3 mg 錠，

並びに市販予定錠剤 6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの薬物動態の用量比例性を

検討した。

本剤 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を図

2.7.1-6 に，血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータを表 2.7.1-12 に示す。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


16

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

度（

ng/m

L)

3 mg (N=45～46)6 mg (N=45～46)9 mg (N＝46)12 mg (N＝46～47)15 mg (N＝47～48)

0

5

10

15

20

25

30

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

度（

ng/m

L)

3 mg (N=45～46)6 mg (N=45～46)9 mg (N＝46)12 mg (N＝46～47)15 mg (N＝47～48)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1010 Attachment 2.1，2.2 及び 2.4

図 2.7.1-6 パリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの

血漿中パリペリドン濃度推移［R076477-P01-1010 試験］左図：平均値＋SD，血漿中パリペリドン濃度を 0.5 時間ずつずらして表記

□：6 mg，規定の血漿中濃度測定時間－0.5 時間 △：12 mg，規定の血漿中濃度測定時間＋0.5 時間上記以外：規定の血漿中濃度測定時間

右図：平均値，用量を 15 mg として正規化

表 2.7.1-12 パリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの血漿中

パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［R076477-P01-1010 試験］薬物動態パラメータ 3 mg（N=46) 6 mg（N=46） 9 mg（N=46) 12 mg（N=47) 15 mg（N=48)

Cmax ng/mL 4.85 ± 2.16 10.2 ± 3.90 14.8 ± 6.90 19.6 ± 8.01 26.6 ± 11.8 AUC(0→t) ng･hr/mL 176 ± 76.2 368 ± 146 525 ± 243 720 ± 327 938 ± 410 AUC ng･hr/mL 192 ± 85.0 401 ± 167 567 ± 269 778 ± 370 1014 ± 454 tmax hr 24.00 (12.00-29.00) 24.00 (12.00-29.00) 24.00 (8.00-32.02) 24.00 (12.00-29.00) 24.00 (12.00-29.05)t1/2 hr 23.5 ± 5.2 23.4 ± 4.5 22.0 ± 3.4 22.1 ± 4.5 22.3 ± 4.4 DN Cmax ng/mL 24.3 ± 10.8 25.4 ± 9.74 24.6 ± 11.5 24.5 ± 10.0 - DN AUC(0→t) ng･hr/mL 882 ± 381 919 ± 366 875 ± 404 901 ± 409 - DN AUC ng･hr/mL 962 ± 425 1003 ± 418 945 ± 448 973 ± 463 - 参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1010 Attachment 2.8 tmax：中央値（小値- 大値），DN：用量を 15 mg として正規化

本剤 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移は用量

に比例して増加した（図 2.7.1-6，左図）。用量を 15 mg として正規化したときの血漿中パリペリ

ドン濃度推移は類似しており，重なり合っていた（図 2.7.1-6，右図）。

本剤のいずれの用量においても tmaxは 24.00 時間であり，t1/2は同程度（22.0～23.5 時間）であ

った。曝露量に関する薬物動態パラメータ（Cmax，AUC(0→t)及び AUC）は，3～15 mg の範囲で

用量に比例して増加した。用量を 15 mg として正規化したバイオアベイラビリティに関する薬物

動態パラメータ（Cmax及び AUC(0→t)）に有意な用量効果は認められなかった（N=45，混合効果

分散分析）。また，いずれの対比較（15 mg とその他の用量レベルとの比較）においても，比の

90% CI は生物学的同等性の判定基準である 80～125%の範囲内にあった（表 2.7.1-13）。

以上の結果より，本剤 3，6，9，12 及び 15 mg 錠の薬物動態に用量比例性が示された。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


17

表 2.7.1-13 パリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの用量を

15 mg として正規化した薬物動態パラメータの対比較［R076477-P01-1010 試験］試験製剤/標準製剤比 (%) (90% CI)（N=45）試験製剤標準製剤 Cmax AUC(0→t)

3 mg 15 mg 91.64 (82.24 - 102.12) 94.09 (85.49 - 103.56) 6 mg 15 mg 97.16 (87.19 - 108.27) 99.34 (90.25 - 109.34) 9 mg 15 mg 89.44 (80.27 - 99.67) 90.30 (82.05 - 99.39) 12 mg 15 mg 91.83 (82.41 - 102.32) 94.76 (86.10 - 104.30) 3 mg 6 mg 94.32 (84.64 - 105.10) 94.72 (86.05 - 104.25) 6 mg 9 mg 108.63 (97.48 - 121.04) 110.01 (99.95 - 121.08) 9 mg 12 mg 97.41 (87.41 - 108.54) 95.29 (86.58 - 104.88)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1010 Appendix 2.2.7 及び Attachment 2.11

c) 食事の影響

① 日本人被験者を対象とする食事の影響試験（R076477-P01-1006 試験，評価資料 5.3.1.1.6）

日本人健康成人 20 例（男性 12 例，女性 8 例）を対象として，クロスオーバーにて，本剤の薬

物動態に対する食事（日本食）の影響を検討した。

本剤の第 III 相錠剤 3 mg 錠を空腹時及び食後に単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃

度推移を図 2.7.1-7 に，血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータを表 2.7.1-14 に示す。

0

2

4

6

8

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

3 mg 空腹時投与 (N=18)

3 mg 食後投与 (N=19～20)

0.01

0.1

1

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

3 mg 空腹時投与 (N=18)

3 mg 食後投与 (N=19～20)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1006 Attachment 2.1 及び 2.2.1

図 2.7.1-7 パリペリドン ER 3 mg を空腹時及び食後に単回経口投与したときの血漿中

パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD）［R076477-P01-1006 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記

表 2.7.1-14 パリペリドン ER 3 mg を空腹時及び食後に単回経口投与したときの血漿中

パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［R076477-P01-1006 試験］

薬物動態パラメータ食後投与（N=20）空腹時投与（N=18）食後投与/空腹時投与

比 (%) (90% CI)（N=18） Cmax ng/mL 5.49 ± 4.59 3.81 ± 2.24 135.58 (100.06 - 183.70) tmax hr 22.00 (9.00-24.17) 24.00 (16.00-27.00) - t1/2 hr 19.2 ± 3.42 20.1 ± 4.03 - AUC(0→t) ng･hr/mL 167 ± 135 117 ± 70.8 137.11 (104.05 - 180.68) AUC ng･hr/mL 178 ± 148 124 ± 74.5 136.52 (103.50 - 180.08)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1006 Attachment 2.3 及び 2.4.2 tmax：中央値（小値- 大値）

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

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血漿中パリペリドン濃度は空腹時及び食後投与で投与後約 24 及び 22 時間に tmaxに達した。両

投与法で t1/2は類似しており，約 20 及び 19 時間であった。食後投与における Cmax及び曝露量は

空腹時投与を上回り，Cmax，AUC(0→t)及び AUC の投与法（食後投与/空腹時投与）比は，それ

ぞれ 135.58%，137.11%及び 136.52%であり，それぞれの 90% CI は許容範囲 70～143%の上限を

逸脱していた。

② 薬物動態に対する食事及び体位の影響（PALIOROS-P01-1012 試験，参考資料 5.3.1.1.7）

健康成人 74 例（男性 74 例）を対象として，クロスオーバーにて，本剤の市販予定錠剤 12 mg

錠を自由行動下で高脂肪朝食摂取後単回経口投与，自由行動下で空腹時単回経口投与，又は 36

時間の安静条件下（投与後 4 時間まで仰臥位又は半横臥位，36 時間までベッドにとどめる）で空

腹時単回経口投与したときの薬物動態を検討し，食事及び体位の影響を検討した。

各投与法における血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.1-8 に，血漿中パリペリドンの薬物動

態パラメータを表 2.7.1-15 に示す。また，バイオアベイラビリティに関する薬物動態パラメータ

の統計解析の結果を表 2.7.1-16 に示す。

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自由行動下食後投与 (N=57～62)自由行動下空腹時投与 (N=58～64)安静条件下空腹時投与 (N=60～64)

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時間 (hr)

血漿

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度 (n

g/m

L)

自由行動下食後投与 (N=57～62)自由行動下空腹時投与 (N=58～64)安静条件下空腹時投与 (N=60～64)

参照元：治験総括報告書 PALIOROS-P01-1012 Attachment 2.1 及び 2.2

図 2.7.1-8 パリペリドン ER 12 mg 錠を自由行動下で空腹時及び食後に，又は安静条件下

で空腹時に単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD）

［PALIOROS-P01-1012 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記

表 2.7.1-15 パリペリドン ER 12 mg 錠を自由行動下で空腹時及び食後に，又は安静条件下で空腹

時に単回経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

［PALIOROS-P01-1012 試験］

薬物動態パラメータ自由行動下食後投与（N=58）

自由行動下空腹時投与（N=59）

安静条件下空腹時投与（N=62）

tmax hr 20.00(9.00-28.00) 22.00(6.00-28.00) 24.00 (6.00-28.00) Cmax ng/mL 29.2 ± 15.9 17.4 ± 7.21 18.6 ± 7.59 AUC(0→t) ng･hr/mL 1102 ± 558 685 ± 297 720 ± 303 a AUC ng･hr/mL 1179 ± 606 741 ± 330 775 ± 331 a t1/2 hr 21.1 ± 3.1 21.9 ± 3.3 21.7 ± 3.3 a

参照元：治験総括報告書 PALIOROS-P01-1012 Attachment 2.6 tmax：中央値（小値- 大値），a：N=60

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表 2.7.1-16 パリペリドン ER 12 mg 錠を自由行動下で空腹時及び食後に，又は安静条件下

で空腹時に単回経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータの対比較

［PALIOROS-P01-1012 試験］試験製剤標準製剤試験製剤/標準製剤比 (%) (90% CI)

Cmax（N=57） AUC(0→t)（N=57） AUC（N=57）自由行動下自由行動下 159.56 155.51 153.94 食後投与空腹時投与 (144.21 - 176.54) (140.49 - 172.13) (139.11 - 170.36)

安静条件下自由行動下 106.08 103.92 103.71 空腹時投与空腹時投与 (95.89 - 117.36) (93.90 - 115.02) (93.73 - 114.75)

参照元：治験総括報告書 PALIOROS-P01-1012 Attachment 2.8

いずれの投与法においても，tmaxは投与後 20～24 時間，t1/2は 21.1～21.9 時間と同程度であ

った。自由行動下で高脂肪朝食後に本剤 12 mg 錠を投与したとき，空腹時投与と比較して，

パリペリドンの曝露量（Cmax，AUC(0→t) 及び AUC）が増加した。食後投与の空腹時投与に

対する Cmax，AUC(0→t) 及び AUC の（食後投与/空腹時投与）比の 90% CI は，いずれも生物

学的同等性の判定基準 80～125%の上限を上回っていた。安静条件下における本剤 12 mg 錠空腹時投与を，自由行動下における本剤 12 mg 錠空腹時

投与と比較したとき，両条件下における Cmax，AUC(0→t)及び AUC は同程度であった。安静

条件下投与の自由行動下投与に対する Cmax，AUC(0→t)及び AUC の（安静条件下/自由行動

下）比はいずれもほぼ 100%であり，その 90% CI は 80～125%の範囲内にあった。したがっ

て，自由行動下で投与した本剤 12 mg のバイオアベイラビリティは安静条件下投与時と同等

であることが示された。

3) 生物学的同等性試験

a) 第 III 相錠剤と市販予定錠剤との生物学的同等性試験及び食事の影響試験（R076477-P01-

1008 試験，参考資料 5.3.1.2.1）

健康成人 80 例（男性 80 例）を対象として，クロスオーバーにて，本剤の第 III 相錠剤と市販

予定錠剤との生物学的同等性及び市販予定錠剤の薬物動態に対する食事の影響を検討した。

本剤の第 III 相錠剤 15 mg（3 mg 錠×2 錠＋9 mg 錠×1 錠）を空腹時投与，並びに市販予定錠剤

15 mg 錠を空腹時投与及び食後投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.1-9 に，血漿

中パリペリドンの薬物動態パラメータを表 2.7.1-17 に示す。

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血漿

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度 (

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L )第III相錠剤 15 mg，空腹時投与 (N=66)

市販予定錠剤 15 mg，空腹時投与 (N=63)

市販予定錠剤 15 mg，食後投与 (N=69～72)

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0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

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ng/m

L )

第III相錠剤 15 mg，空腹時投与 (N=66)

市販予定錠剤 15 mg，空腹時投与 (N=63)

市販予定錠剤 15 mg，食後投与 (N=69～72)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1008 Attachment 2.1 及び 2.2 図 2.7.1-9 第 III 相錠剤 15 mg を空腹時投与，並びに市販予定錠剤 15 mg 錠を空腹時投与及び

食後投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD）［R076477-P01-1008 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記第 III 相錠剤 15 mg，空腹時：第 III 相錠剤 3 mg 錠 2 錠＋9 mg 錠 1 錠，空腹時投与市販予定錠剤 15 mg，空腹時：市販予定錠剤 15 mg 錠 1 錠，空腹時投与市販予定錠剤 15 mg，食後：市販予定錠剤 15 mg 錠 1 錠，高脂肪朝食後投与

表 2.7.1-17 第 III 相錠剤 15 mg を空腹時投与，並びに市販予定錠剤 15 mg 錠を空腹時投与

及び食後投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

［R076477-P01-1008 試験］

薬物動態パラメータ第 III 相錠剤 15 mg

（空腹時投与）（N=66）市販予定錠剤 15 mg

（空腹時投与）（N=63）市販予定錠剤 15 mg

（食後投与）（N=72）Cmax ng/mL 22.1 ± 8.16 22.8 ± 9.84 32.1 ± 15.6 a tmax hr 22.07 (16.00-28.05) 24.00 (12.00-28.00) 22.00 (12.00-33.52) a

tlag hr 0.00 (0.00-0.00) 0.00 (0.00-0.00) 0.00 (0.00-2.00) a AUC(0→t) ng･hr/mL 815 ± 294 799 ± 320 1162 ± 533 b AUC ng･hr/mL 886 ± 329 867 ± 349 1262 ± 598 c

t1/2 hr 22.9 ± 3.55 22.7 ± 3.82 23.0 ± 3.40 c 参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1008 Attachment 2.6 tmax及び tlag：中央値（小値- 大値），a：N=71，b：N= 70，c：N=69

本剤の第 III 相錠剤 15 mg を空腹時投与，並びに市販予定錠剤 15 mg 錠を空腹時投与及び食後

投与したときの血漿中パリペリドンの tmax及び t1/2は類似していた。パリペリドンのバイオアベ

イラビリティに関する薬物動態パラメータ（Cmax，AUC(0→t)及び AUC）は，空腹時投与におい

て第 III 相錠剤と市販予定錠剤とで類似していた。市販予定錠剤を高脂肪朝食後に投与したとき，

空腹時投与と比較して，パリペリドンのバイオアベイラビリティに関する薬物動態パラメータは

上昇した。

バイオアベイラビリティに関する薬物動態パラメータの統計解析の結果を表 2.7.1-18 に示す。

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表 2.7.1-18 第 III 相錠剤 15 mg を空腹時投与，並びに市販予定錠剤 15 mg 錠を空腹時投与

及び食後投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータの対比較

［R076477-P01-1008 試験］試験製剤/標準製剤比 (%)

試験製剤標準製剤（90% CI） Cmax（N=58） AUC(0→t)（N=58） AUC （N=57）

市販予定錠剤第 III 相錠剤 100.68 96.10 96.00 空腹時投与空腹時投与 (91.62 - 110.63) (88.42 - 104.46) (88.21 - 104.48)

市販予定錠剤市販予定錠剤 142.26 145.62 145.78

食後投与空腹時投与 (129.41 - 156.39) (133.92 - 158.33) (133.91 - 158.68) 参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1008 Table 8 及び Attachment 2.9

バイオアベイラビリティに関する薬物動態パラメータの統計解析（混合効果モデル分散分析）

において，空腹時投与した第 III 相錠剤と市販予定錠剤との間に有意な差は認められず，平均値

の比の 90% CI はすべて生物学的同等性の判定基準（80～125%）の範囲内にあり，両製剤の生物

学的同等性が確認された。

なお，市販予定錠剤を高脂肪朝食後に投与したときのバイオアベイラビリティに関する薬物動

態パラメータは，空腹時投与と比較して 42～46%上昇し，平均値の比の 90% CI は 125%を上回

った。

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2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

本剤の生物薬剤学的検討の主な目的は，本剤の絶対的及び相対的バイオアベイラビリティの評

価，徐放性製剤のプロファイルの検討，本剤の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討することであ

った。

(1) バイオアベイラビリティ及び比較バイオアベイラビリティ

1) 絶対的及び相対的バイオアベイラビリティ

本剤及び有効成分であるパリペリドンの生物薬剤学的試験で得られた絶対的及び相対的バイオ

アベイラビリティに関する成績を表 2.7.1-19 に要約する。

表 2.7.1-19 パリペリドン ER の絶対的及び相対的バイオアベイラビリティ

製剤 tmax (hr)中央値

Cmax比 (%) (90% CI)

AUC(0→t) 比 (%)(90% CI)

AUC 比 (%) (90% CI)

試験番号

絶対的バイオアベイラビリティ（パリペリドン静脈内投与 aとの比較） IR 経口液剤 1.50 N.C. N.C. 106.11 (89.59-125.69) R076477-P01-1007ER 第 III 相錠剤 24.00 N.C. N.C. 27.69 (23.38-32.80) R076477-P01-1007

相対的バイオアベイラビリティ（パリペリドン IR 経口液剤との比較）浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ 12.0 35.48 (32.13-39.17) N.C. 61.32 (56.59-66.43) ALZA C-20 -032FAST OROS 12.0 56.04 (45.29-69.35) N.C. 44.62 (35.84-55.54) ALZA C-20 -034SLOW OROS 24.0 32.46 (26.23-40.16) N.C. 32.41 (26.04-40.34) ALZA C-20 -034

生物学的同等性（パリペリドン ER 第 III 相錠剤との比較） ER 市販予定錠剤 24.00 100.68 (91.62-110.63) 96.10 (88.42-104.46) 96.00 (88.21-104.48) R076477-P01-1008

参照元：MAA 2.7.1 Table 16 及び各治験総括報告書 IR：速放性製剤，ER：パリペリドン ER，N.C.：算出せず，a：30 分間持続投与

静脈内投与と比較した経口液剤（IR）の絶対的バイオアベイラビリティはほぼ 100%であった。

したがって，経口液剤と比較した各種徐放性製剤の相対的バイオアベイラビリティは，それらの

徐放性製剤の絶対的バイオアベイラビリティを考慮するための指標となることが示され，徐放性

製剤の絶対的バイオアベイラビリティは，相対的バイオアベイラビリティと同程度と考えられた。

本剤の第 III 相錠剤 3 mg 錠の絶対的バイオアベイラビリティは 27.69%（90% CI：23.38～

32.80%）であった（R076477-P01-1007 試験）。本剤は，in vitro において製剤から 24 時間かけて

パリペリドンを放出されるように設計されており，生体内においても上部消化管から下部消化管

にかけて約 24 時間にわたり製剤からパリペリドンが放出されると考えられるが，下部消化管に

おける吸収が低いことにより，絶対的バイオアベイラビリティが低い値になったと推察された。

本剤の開発過程における各種徐放性製剤の相対的バイオアベイラビリティについても低い値で

あった。In vitro 放出試験において，10 及び 20 時間かけて製剤から 90%のパリペリドンを放出す

るように設計された 2 種類の徐放性製剤（FAST OROS 及び SLOW OROS）を単回経口投与した

ときの相対的バイオアベイラビリティは，それぞれ 44.62 及び 32.41%であった（ALZA C-20 -

034 試験）。これより，製剤からパリペリドンが放出される時間が長いほど，下部消化管内に放

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出されるパリペリドンの割合が高くなるため，相対的バイオアベイラビリティが低くなると考え

られた。このことからも，下部消化管から吸収されるパリペリドンの割合は，上部消化管にて吸

収される割合よりも低いことが推察された。

上部消化管に比べて，下部消化管におけるパリペリドンの吸収が低い要因としては，パリペリ

ドンの溶解度に対する pH の影響及び消化管各部位における pH の違いが考えられた。なお，本

剤からのパリペリドン放出プロファイルは pH の影響を受けないことが in vitro 試験において確認

されている。パリペリドンの溶解度は，pH 7.4 で 0.003 g/100 mL，pH 7.0 で 0.028 g/100 mL，pH

5.8 で 0.41 g/100 mL と低い pH（酸性条件下）で上昇する【2.3.S 項参照】。一方，消化管各部位

における生理的 pH は，胃：1～2.5，小腸近位部：6.6，小腸末端部：7.5，盲腸：6.4，結腸：7.0

と報告されている 5)。本剤は，結腸において約 18 時間かけてパリペリドンを放出することが推

定されている 6), 7), 8)。しかしながら，結腸では pH が高いためにパリペリドンの溶解度が上部消

化管と比して低いと予測されること，また，結腸では水分量が低いことから，パリペリドンの吸

収が低下すると考えられた。

2) 用量比例性

第 I 相試験 4 試験において本剤の薬物動態の用量比例性について検討した。

第 III 相錠剤については，健康成人を対象とした 6～15 mg 単回経口投与試験（ALZA C-20 -

044 試験），日本人及び白人の健康成人を対象とした 3 及び 6 mg 単回経口投与試験（R076477-

P01-1005 試験）並びに患者を対象とした 9 及び 15 mg 反復経口投与試験（R076477-SCH-102 試

験）において検討した。その結果，本剤の第 III 相錠剤 3 及び 9 mg 錠について，3～12 mg の範囲

で単回経口投与したときの用量比例性，並びに 9 及び 15 mg を反復経口投与したときの定常状態

における用量比例性が確認された。

市販予定錠剤については，健康成人を対象として，第 III 相錠剤 3 mg 錠及び市販予定錠剤 6，9，

12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの薬物動態の用量比例性を検討した（R076477-P01-1010

試験）。その結果，いずれの用量においても tmaxは 24 時間（中央値）であり，t1/2は同程度（平

均値：22.0～23.5 時間）であった。各種錠剤間（市販予定錠剤 15 mg 錠と第 III 相錠剤 3 mg を含

むその他の用量レベルの錠剤）における，用量を 15 mg として正規化した Cmax及び AUC(0→t)

の比の 90% CI は，いずれも生物学的同等性の判定基準である 80～125%の範囲内にあった。よっ

て，用量を正規化したとき，それぞれの錠剤間は生物学的に同等であると考えられた。以上の結

果より，本剤の第 III 相錠剤 3 mg を含む 3～15 mg（市販予定錠剤 6～15 mg）の範囲で用量比例

性が示された。

なお，本剤の市販予定錠剤 15 mg 錠と第 III 相錠剤の投与量 15 mg との間に生物学的同等性が

確認されたこと（R076477-P01-1008 試験），更に本剤 3～15 mg 錠の範囲における用量比例性が

示されたこと（R076477-P01-1010 試験）から，市販予定錠剤 15 mg 錠と第 III 相錠剤 3 mg 錠は，

用量を正規化したとき生物学的に同等であると考えられた。よって，本剤の市販予定錠剤 3 mg

錠と第 III 相錠剤 3 mg 錠とは生物学的に同等であると考えられた。

以上の結果より，本剤の市販予定錠剤 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの薬

物動態は用量比例性を示すと推察された。

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3) 食事の影響

健康成人を対象として，本剤の薬物動態に対する食事の影響を検討した試験を表 2.7.1-20 に要

約する。

表 2.7.1-20 パリペリドン ER の薬物動態に対する食事の影響

用量・製剤 N a 姿勢の制限食事（朝）

薬物動態

パラメータ

食後/空腹時比 (%) (90% CI)

試験番号

4 mg (2 mg 錠×2) SLOW OROS

27 投与後 2 時間座位，

約 4 時間までベッド

にとどめる

高脂肪食 Cmax 115.35 (93.21-142.74) ALZA C-20 -034AUC 111.33 (89.44-138.58)

3 mg 第 III 相錠剤

18 投与後 2 時間座位/半横臥位，約 4 時間ま

でベッドにとどめる

日本食 Cmax 135.58 (100.06-183.70) R076477- P01-1006 AUC 136.52 (103.50-180.08)

15 mg 市販予定錠剤

58 投与後 4 時間座位/半横臥位，36 時間まで

ベッドにとどめる

高脂肪食 Cmax 142.26 (129.41-156.39) R076477- P01-1008 AUC b 145.78 (133.91-158.68)

12 mg 市販予定錠剤

57 自由行動下高脂肪食 Cmax 159.56 (144.21-176.54) PALIOROS-P01-1012 AUC 153.94 (139.11-170.36)

参照元：MAA 2.7.1 Table 17 及び各治験総括報告書 a：薬物動態の解析対象集団の例数，b：N=57

日本人健康成人を対象として，第 III 相錠剤を用いて本剤の薬物動態に対する食事の影響を検

討した結果，tmax及び t1/2に差は認められなかったが，空腹時投与と比較して食後投与で曝露量

（Cmax及び AUC）に 36～37%の増加が認められた（R076477-P01-1006 試験）。同様な結果は外

国人健康成人を対象とした試験でも認められ，SLOW OROS を用いた試験（ALZA C-20 -034 試

験）及び市販予定錠剤を用いた試験（R076477-P01-1008 試験及び PALIOROS-P01-1012 試験）の

いずれの試験においても，tmax及び t1/2に差は認められなかったが，空腹時投与と比較して食後投

与で曝露量の増加（それぞれ 11～15%，42～46%及び 54～60%）が認められた。

本剤を空腹時投与及び食後投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を比較すると，いずれ

の試験においても，投与後 6 時間までの血漿中濃度は類似していたが，それ以降は食後投与にお

ける血漿中濃度が空腹時投与を上回っていた。このように，食後投与によるパリペリドンの吸収

の変化は投与後 6 時間以降に生じていたことから，食物の存在によって生じる本剤の上部消化管

の通過遅延 8) と消化管における本剤からの持続的なパリペリドン放出とが組み合わさることによ

り，上部消化管におけるパリペリドンの吸収が増大し，曝露量が増加したと考えられた。

なお，いずれの試験においても tmaxは食事摂取により大きく変化しなかったことから，製剤か

らの薬物放出プロファイルは食物の存在によって影響を受けなかったこと，食事摂取により，バ

イオアベイラビリティの増加を説明するような予期されない製剤からのパリペリドンの早期放出

はなかったと考えられた。また，パリペリドンの全身曝露量の増大の程度は，摂取した食事の種

類の影響を受けないと考えられた。

更に，ALZA C-20 -034 試験結果と R076477-P01-1008 試験結果との差は，試験実施時の被験

者の姿勢の制限の差（ベッドでの安静条件，臥位又は歩行等）に起因する可能性が考えられたこ

とから，PALIOROS-P01-1012 試験では，本剤の薬物動態に対する食事の影響を検討するととも

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


25

に体位の影響についても検討した。その結果，自由行動下で高脂肪高カロリー朝食後に本剤を投

与したときの曝露量は，自由行動下で空腹時に投与したときと比較して増大したが，安静条件下

（投与後 4 時間座位/半横臥位，36 時間までベッドにとどめる）で実施した R076477-P01-1008 試

験とほぼ同様な結果であった。また，安静条件下で空腹時に本剤を投与したときの曝露量は，自

由行動下で空腹時投与したときと同等であった。したがって，体位は本剤の薬物動態に影響を及

ぼさないものと考えられた。

(2) 生物学的同等性

本剤の第 III 相錠剤と市販予定錠剤の生物学的同等性を検討した結果，市販予定錠剤（15 mg 錠

1 錠）と第 III 相錠剤（3 mg 錠 2 錠＋9 mg 錠 1 錠）の Cmax及び AUC(0→t) の比の 90% CI は，い

ずれも生物学的同等性の判定基準の 80～125%の範囲内にあり（表 2.7.1-19），本剤の第 III 相錠

剤と市販予定錠剤との生物学的同等性が確認された（R076477-P01-1008 試験）。また，市販予定

錠剤における含量違いの製剤間の生物学的同等性（3 mg 錠×2 錠と 6 mg 錠×1 錠，3 mg 錠×3 錠

と 9 mg 錠×1 錠）を検証するため，「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイド

ライン（平成 18 年 11 月 24 日付薬食審査発第 1124004 号）」に準じた溶出試験を実施した。そ

の結果，いずれも，すべての試験条件において当該ガイドラインで定められた判定基準を満たし

ており，含量違いの製剤間の生物学的同等性が確認された【2.3.P 項参照】。

国内第 III 相試験及び国内第 II 相試験では本剤の第 III 相錠剤及び市販予定錠剤を，また，海外

第 III 相試験では本剤の第 III 相錠剤を使用している。しかしながら，本剤の第 III 相錠剤の成分

及び組成は，フィルムコーティングと印字がないことを除いて市販予定錠剤と同じである。両製

剤を用いて実施した放出試験により，フィルムコーティングの有無は有効成分の放出挙動に影響

を及ぼさないことを確認している【2.3.P 項参照】。また，本剤の第 III 相錠剤（3 mg 錠 2 錠＋9

mg 錠 1 錠）と市販予定錠剤（15 mg 錠 1 錠）とは生物学的に同等であり，3～15 mg の範囲で薬

物動態に用量比例性が示されている。したがって，第 III 相錠剤及び市販予定錠剤の違いは，上

述の臨床試験成績の評価に影響を及ぼさないものと考えられた。

また，本剤の第 III 相錠剤と市販予定錠剤との生物学的同等性が確認されたことから，第 III 相

錠剤で得られた絶対的バイオアベイラビリティ（27.69%，R076477-P01-1007 試験）が市販予定錠

剤に適用できること，第 III 相錠剤を用いた臨床薬理試験で得られた本剤の薬物動態学的特性及

びその評価を市販予定錠剤に適用できることが示唆された。

(3) 全試験を通してのパリペリドン ER の薬物動態

本剤の生物薬剤学的試験においては，第 III 相錠剤（3 及び 9 mg 錠）及び市販予定錠剤（6，9，

12 及び 15 mg 錠）について評価した。また，本剤の第 III 相錠剤と市販予定錠剤との生物学的同

等性は，市販を予定していた大含量である 15 mg において確認された。そこで，上記の錠剤で

得られた成績を試験間で比較するため，健康成人を対象として本剤の生物薬剤学的検討を実施し

た試験において，空腹時に本剤を単回経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメ

ータを表 2.7.1-21 にまとめる。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da15

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 18

:59


26

その結果，Cmax及び AUC には若干のバラツキがあったものの試験間でオーバーラップが認め

られた。一方，tmax及び t1/2は用量又は錠剤の含量に非依存的であり，試験間で大きな差は認めら

れず，tmaxの中央値は多くの試験において 24 時間であり，t1/2の平均値は 20.1～25.2 時間の範囲

内にあった。

表 2.7.1-21 パリペリドン ER を空腹時に単回経口投与したときの

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）パリペリドンER 用量製剤 N tmax (hr) Cmax (ng/mL)

AUC (ng･hr/mL)

t1/2 (hr) 試験番号

15 mg 市販予定錠剤 63 24 (12 - 28) 22.8 ± 9.84 867 ± 349 22.7 ± 3.8 R076477-P01-1008 市販予定錠剤 48 24 (12 - 29) 26.6 ± 11.8 1014 ± 454 22.3 ± 4.4 R076477-P01-1010 第III相錠剤 (3 mg×2 +9 mg) 15 27 (22 - 27) 31.0 ± 5.62 1478 ± 309 24.7 ± 2.9 a ALZA C-20 -044 第III相錠剤 (3 mg×2 +9 mg) 66 22 (16 - 28) 22.1 ± 8.16 886 ± 329 22.9 ± 3.6 R076477-P01-1008 12 mg 市販予定錠剤 47 24 (12 - 29) 19.6 ± 8.01 778 ± 370 22.1 ± 4.5 R076477-P01-1010 第III相錠剤 (3 mg+9 mg) 23 27 (20 - 27) 22.8 ± 9.12 977 ± 394 24.0 ± 3.2 ALZA C-20 -044 市販予定錠剤, 自由行動下 59 22 (6 - 28) 17.4 ± 7.21 741 ± 330 21.9 ± 3.3 PALIOROS-P01-1012市販予定錠剤, 安静条件下 62 24 (6 - 28) 18.6 ± 7.59 775 ± 331 b 21.7 ± 3.3 b PALIOROS-P01-10129 mg 市販予定錠剤 46 24 (8 - 32) 14.8 ± 6.90 567 ± 269 22.0 ± 3.4 R076477-P01-1010 第III相錠剤 30 27 (16 - 30) 16.8 ± 5.55 711 ± 246 24.5 ± 3.0 ALZA C-20 -044 6 mg 市販予定錠剤 46 24 (12 - 29) 10.2 ± 3.90 401 ± 167 23.4 ± 4.5 R076477-P01-1010 第III相錠剤 (3 mg×2) 30 24 (20 - 27) 11.9 ± 3.68 485 ± 159 23.4 ± 2.8 ALZA C-20 -044 3 mg 第III相錠剤 18 24 (16 - 27) 3.81 ± 2.24 124 ± 74.5 20.1 ± 4.0 R076477-P01-1006 第III相錠剤 46 24 (12 - 29) 4.85 ± 2.16 192 ± 85.0 23.5 ± 5.2 R076477-P01-1010 第III相錠剤 20 24 (6 - 28) 4.90 ± 2.14 210 ± 100 25.2 ± 4.2 R076477-P01-1007 参照元：MAA 2.7.1 Table 18及び各治験総括報告書 tmax（小数点以下を四捨五入して表記）：中央値（小値- 大値），a：N=10，b：N=60

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0-03

-17

18:5

9

パリ

ペリド

ン

2.7.1 生

物薬剤学及び関連する分析法の概要

27

2.7.1.4 付録

表 2.7.1-22 比較バイオアベイラビリティ試験及び生物学的同等性試験の要約 (1)

試験番号

開発の相

(実施国，施設数)

試験の目的試験の

デザイン

投与方法

(剤型, 用量, 投与経路)

［処方番号，ﾛｯﾄ番号］

被験者数 (男/女)

被験者の種類

評価数/登録数

平均年齢 (範囲)

薬物動態パラメータ絶対的 BA (%)

試験報告書

添付場所

平均値（標準偏差）（90%信頼区間）

Cmax tmax AUC t1/2 AUC

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (hr)

R076477-

P01-1007

第 I 相

(ベルギー，1 施設)

パリペリドン 1 mg 静脈内

持続投与と比較した経口

剤［パリペリドン IR（経

口液剤）及びパリペリド

ン ER］の絶対的バイオア

ベイラビリティ

パリペリドン（ラセミ化

合物）及び各鏡像異性体

［R078543(+) 及び

R078544(-)］の薬物動態及

び相互変換

単施設，

非盲検，

ランダム化，

5 期 5 投与法クロス

オーバー

0.1 mg/mL IR 経口液剤 20 (10/10) IR 1 mg 経口：パリペリドン (N=20) IR 1 mg 経口/1 mg 静脈内参考資料

5.3.1.1.4 1 mg, 単回, 経口健康成人 9.38 1.50 241 25.2 106.11

[F044, 04C29] PK: 20/20 (2.32) (1.00-4.00) (73.1) (4.3) (89.59-125.69)

ER 3 mg 錠統計解析: 20/20 ER 3 mg 経口：パリペリドン (N=20) ER 3 mg 経口/1 mg 静脈内 e

3 mg, 単回, 経口 41.4 (23-55) 4.90 24.00 210 25.2 27.69

[F016, MV0307085] (2.14) (6.00-28.00) (100) (4.2) (23.38-32.80)

0.1 mg/mL 注射用液剤 1 mg 静脈内：パリペリドン (N=20)

1 mg, 単回, 静脈内 a 17.8 0.50 233 24.6

[F044, 04C29] (4.46) (0.50-0.50) (89.0) (4.8)

0.1 mg/mL IR 経口液剤 1 mg R078543(+) 投与：R078543(+) (N=20)

1 mg R078543(+)， 12.2 1.50 205 24.4

単回, 経口 (4.98) (1.00-3.00) (84.0) (4.9)

[F001, 04D19] 1 mg R078543(+) 投与：R078544(-) (N=20)

1.49 8.00 79.2 b 27.6 c

(0.500) (6.00-24.03) (23.3) (3.6)

0.1 mg/mL IR 経口液剤 1 mg R078544(-) 投与：R078543(+) (N=20)

1 mg R078544(-)， 2.35 8.00 118 d 29.5 c

単回, 経口 (1.64) (6.00-24.00) (43.5) (5.0)

[F001, 04D22] 1 mg R078544(-) 投与：R078544(-) (N=20)

4.88 2.00 110 24.1

(1.32) (1.00-3.00) (32.8) (5.6)

tmax：中央値（小値- 大値），PK：薬物動態の解析対象集団 a：30 分持続静脈内投与，b：N=17，c：N=19，d：N=18，e：用量を 1 mg として正規化

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パリ

ペリド

ン

2.7.1 生


28

表 2.7.1-23 比較バイオアベイラビリティ試験及び生物学的同等性試験の要約 (2) 試験番号

開発の相 (実施国，施設数)

試験の目的試験のデザイン

投与方法 (剤型, 用量, 投与経路)

被験者数 (男/女)被験者の種類評価数/登録数平均年齢 (範囲)

薬物動態パラメータ平均値の比試験報告書添付場所

平均値（標準偏差）（90%信頼区間） Cmax tmax AUC(0→t) AUC t1/2 Cmax AUC

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr) ALZA C-20 -032 第 I 相 (英国，1 施設)

健康成人を対象に

浸透圧製剤及び経

口液剤として投与

したときのパリペ

リドン及びリスペ

リドンの薬物動態（浸透圧モジュー

ルを用いた結腸に

おけるパリペリド

ンの吸収の可能性

の検討）

単施設，非盲検，ランダム化， 4 期 4 投与法クロ

スオーバー

RIS 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ 16 (8/8) RIS 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ：活性成分(RIS+PAL) (N=15) 参考資料 5.3.1.1.1 2 mg, 単回, 経口健康成人 8.03 9.00 251 270 -

PK (PAL): 15/16 (1.66) (4.00-12.00) (77.1) (84.6) RIS IR 経口液剤統計解析 (PAL): RIS 経口液剤：活性成分(RIS+PAL) (N=15) RIS ：浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ/経口液剤

2 mg, 単回, 経口 15/16 22.15 1.00 399 431 - 36.09 63.54 25.2 (19-36) (5.47) (1.00-9.00) (141) (168) (32.13-40.54) (56.82-71.05)PAL 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ a PAL 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ：PAL (N=15)

2 mg, 単回, 経口 6.39 12.00 246.0 271.4 27.5 (1.91) (6.00-16.00) (75.4) (81.8) (4.3)

PAL IR 経口液剤 a PAL 経口液剤：PAL (N=15) PAL：浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ/経口液剤

2 mg, 単回, 経口 17.72 1.03 399.6 439.4 29.3 d 35.48 61.32 (4.47) (0.50-2.50) (103.8) (128.6) (9.9) (32.13-39.17) (56.59-66.43)

ALZA C-20 -034 第 I 相 (英国，1 施設)

パリペリドン徐放

性製剤（ SLOW OROS 及び FAST OROS）の薬物動

態及び薬力学の評

価，並びに経口液

剤との比較 SLOW OROS の薬

物動態に対する食

事の影響


スオーバー

FAST OROS 2 mg 錠 b 32 (18/14) FAST OROS (N=27) FAST OROS/経口液剤 g 参考資料 5.3.1.1.2 4 mg (2 mg 錠×2 錠) 健康成人 12.2 12.0 369 403 26.0 e 56.04 44.62

空腹時, 単回, 経口 PK: 27/32 (4.21) (6.0-16.0) (136) (150) (3.9) (45.29-69.35) (35.84-55.54)SLOW OROS 2 mg 錠 c 統計解析: 27/32 SLOW OROS，空腹時 (N=27) SLOW OROS 空腹時/経口液剤 g

4 mg (2 mg 錠×2 錠) 24.3 (19-39) 6.74 24.0 243 272 28.2 f 32.46 32.41 空腹時, 単回, 経口 (3.56) (12.0-27.0) (122) (136) (8.3) (26.23-40.16) (26.04-40.34)SLOW OROS 2 mg 錠 c SLOW OROS，食後 (N=27) SLOW OROS：食後/空腹時 4 mg (2 mg 錠×2 錠) 8.19 24.0 284 314 25.8 115.35 111.33 食後, 単回, 経口 (4.97) (12.0-27.0) (154) (170) (5.4) (93.21-142.74) (89.44-138.58)IR 経口液剤ａ IR 経口液剤 (N=27) 2 mg 19.4 1.0 369 397 27.0

空腹時, 単回, 経口 (6.68) (0.5-3.0) (133) (142) (5.0)

tmax：中央値（小値- 大値），RIS：リスペリドン，PAL：パリペリドン， PK：薬物動態の解析対象集団 a：経口製剤調製用粉末の管理番号; ZR 076477 PUA031， b：ﾛｯﾄ番号; MV0214353，c：ﾛｯﾄ番号; MV0214352， d：N=13，e：N=25，f：N=26，g：用量を 2 mg として正規化

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パリ

ペリド

ン

2.7.1 生


29




投与方法 (剤型, 用量, 投与経路)［処方番号，ﾛｯﾄ番

号］

被験者数 (男/女) 被験者の種類評価数/登録数平均年齢 (範囲)

薬物動態パラメータ平均値の比

試験報告書添付場所


Cmax tmax AUC(0→t) AUC t1/2 Cmax AUC(0→t) AUC

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr)


健康成人を対象とし

たパリペリドン ERの薬物動態の用量比

例性

単施設，非盲検， 4 投与法， 4 期，順次投与

ER 3 mg 錠 2 錠 30 (30/0) 6 mg (N=30) 9 mg/6 mg c (N=30) 参考資料 5.3.1.1.3 6 mg, 単回, 経口健康成人 11.9 24.0 444.9 484.9 23.4 93.7 96.6 97.3

30a/30 (3.68) (20.0-27.0) (145.0) (159.4) (2.8) (83.25-105.51) (87.15-107.01) (87.68-108.01)

ER 9 mg 錠 1 錠 24.1 (18-41) 9 mg (N=30)

9 mg, 単回, 経口 16.8 27.0 647.0 711.0 24.5

(5.55) (16.0-30.0) (219.9) (246.3) (3.0)

ER 3 mg 錠 1 錠 12 mg (N=23) a

+ ER 9 mg 錠 1 錠 22.8 27.0 891.2 976.8 24.0

12 mg, 単回, 経口 (9.12) (20.0-27.0) (345.5) (393.7) (3.2)

ER 3 mg 錠 2 錠 15 mg (N=15) a

+ ER 9 mg 錠 1 錠 31.0 27.0 1358.6 1478.3 24.7 b

15 mg, 単回, 経口 (5.62) (22.0-27.0) (281.5) (309.2) (2.9)

tmax：中央値（小値- 大値），［処方番号，ﾛｯﾄ番号］：3 mg 錠 [F016, MV0301019], 9 mg 錠 [F017, MV0301025] a：全被験者ではなく被験者の一部を 12 及び 15 mg 投与群とした。b：N=10，c：用量を 9 mg として正規化

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パリ

ペリド

ン

2.7.1 生


30

表 2.7.1-24 比較バイオアベイラビリティ試験及び生物学的同等性試験の要約 (3)（続き）試験番号

開発の相




号］





tmax Cmax Cavg,ss AUC(0→t) AUC FI t1/2 CL/F Cmax AUC

(hr) (ng/mL) (ng/mL) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (%) (hr) (mL/min)

R076477- P01-1005 第 I 相

(英国，1 施設)

日本人及び白人健康

成人におけるパリペ

リドン ER 単回経口

投与時と反復経口投

与時の薬物動態の評

価及び比較

単施設，二重盲検，ランダム化，プラセボ対照

ER 3 mg 錠 1 錠白人 3 mg, 単回 (N=24) 6 mg 単回/ 3 mg 単回 b 評価資料 5.3.3.1.1 3 mg, 単回, 経口 30 (17/13) 24.03 5.59 - 185 218 c - 20.8 d 306 c 119.59 e 116.72 c

[F022, MV0307085] 健康成人 (20.00-36.00) (2.84) (109) (114) (4.82) (194) (97.86-146.16) (103.27-131.93)

ER 3 mg 錠 1 錠 PK: 3 mg, 反復 a (N=23)

3 mg, 反復, 経口 3 mg SD: 24/30 9.00 12.5 10.1 243 - 45.8 27.6 265

[F022, MV0307085] 3 mg MD: 23/30 (2.00-24.12) (7.05) (5.82) (140) (18.4) (4.20) (128)

ER 3 mg 錠 2 錠 6 mg SD: 24/30 6 mg, 単回 (N=24)

6 mg, 単回, 経口 27.3 (22-37) 24.00 12.7 - 465 513 - 23.6 246

[F022, MV0307085] (16.00-27.10) (6.19) (228) (256) (3.74) (132)

ER 3 mg 錠 1 錠日本人 3 mg, 単回 (N=23) 6 mg 単回/ 3 mg 単回 b

3 mg, 単回, 経口 30 (17/13) 24.00 6.60 - 223 241 - 19.6 e 237 96.57 c 111.35 f

[F022, MV0307085] 健康成人 (9.00-27.17) (2.19) (77.6) (84.2) (3.45) (97.2) (79.16-117.81) (95.55-129.76)

ER 3 mg 錠 1 錠 PK: 3 mg, 反復 a (N=23)

3 mg, 反復, 経口 3 mg SD: 24/30 12.00 11.8 9.60 230 - 42.5 25.4 242

[F022, MV0307085] 3 mg MD: 23/30 (2.00-24.00) (3.95) (3.26) (78.2) (12.6) (3.51) (80.8)

ER 3 mg 錠 2 錠 6 mg SD: 23/30 6 mg, 単回 (N=23)

6 mg, 単回, 経口 28.2 (21-39) 24.00 13.8 - 501 565 c - 22.9 216 c

[F022, MV0307085] (6.00-24.12) (8.22) (313) (368) (6.48) (78.6)

tmax：中央値（小値- 大値），SD：単回経口投与，MD：反復経口投与，PK：薬物動態の解析対象集団 a：tmax = tmax,ss，Cmax = Cmax,ss，AUC(0→t) = AUC(0→24),ss，

b：用量を 3 mg として正規化，c：N=22，d：N=23，e：N=24，f：N=21

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パリ

ペリド

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2.7.1 生


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表 2.7.1-24 比較バイオアベイラビリティ試験及び生物学的同等性試験の要約 (3)（続き）

試験番号



投与方法 (剤型, 用量, 投与経路) ［処方番号，ﾛｯﾄ番号］

被験者数 (男/女)被験者の種類割付例数評価数/登録数平均年齢 (範囲)



平均値（標準偏差）（90%信頼区間） Cmax,ss Cmin,ss AUC(0→24),ss Cmax,ss AUC(0→24),ss

(ng/mL) (ng/mL) (ng･hr/mL)

R076477- SCH-102 第 I 相 (米国，8 施設)

統合失調症又は統合失調

感情障害患者を対象とし

たパリペリドン ER 15 mg 1 日 1 回経口投与及びリ

スペリドン IR 8 mg 1 日 2回経口投与したときの定

常状態における薬物動態

の比較及びパリペリドン

ER 9 mg 及び 15 mg の用

量比例性の検討

多施設，非盲検，並行群間比較

PAL ER a 53(43/10) PAL ER 第14日：9 mg (N=32) PAL ER：15 mg/9 mg c (N=30) b 参考資料 5.3.3.2.1 第 8～14 日患者 40.2 25.3 762 92.99 96.41

ER 9 mg 錠 1 錠 PAL ER 群: 36 (24.1) (16.2) (464) (81.59-105.98) (84.34-110.22) 9 mg, 反復, 経口 PK: 32, 30/36 [F017, MV0301025] 統計解析: 30/36

第 15～21 日 RIS IR 群: 17 ER 3 mg 錠 2 錠 PK: 14/17 PAL ER 第 21 日：15 mg (N=30) b + ER 9 mg 錠 1 錠 38.3 (25-50) 59.2 38.2 1147 15 mg, 反復, 経口 (28.7) (18.1) (510)

3 mg 錠 [F016, MV0301019] 9 mg 錠 [F017, MV0301025] RIS IR a 第 8 日

1 mg，1 日 2 回又はそれ

までの 1 日用量を分割し

て 1 日 2 回 12 時間ごと反復, 経口

第 9～14 日 RIS IR 第 21 日：8 mg 活性成分 (RIS + PAL) (N=14)

増量期 175 89.9 3060 （第 14 日 7 mg, 1 日 2 回） (66.3) (47.2) (1326)

反復, 経口第 15～21 日

8 mg（4 mg 錠 2 錠）， 1 日 2 回, 反復, 経口

RIS：リスペリドン，PAL：パリペリドン，PK：薬物動態の解析対象集団 a：第 1～7 日導入期/ウォッシュアウト期（治験前に RIS 以外の抗精神病薬が投与されていた被験者は，現行の抗精神病薬の投与を第 1 日から第 7 日まで継続した。治験前に RIS（単独又は他の抗精神病薬との併

用）を投与し，PAL ER 群に割り付けられた被験者は，第 1 日から第 7 日まで 1 週間の RIS のウォッシュアウト期間を設けた。治験前に RIS（単独又は他の抗精神病薬との併用）を投与し，RIS IR 群に割り付けら

れた被験者は，第 1 日から第 7 日まで RIS（又は他の抗精神病薬の双方）の投与を継続した。），ｂ：コンプライアンス不良であったと考えられた被験者 1 例を除外，c：投与量を 15 mg として正規化

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パリ

ペリド

ン

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表 2.7.1-24 比較バイオアベイラビリティ試験及び生物学的同等性試験の要約 (3)（続き）試験番号

開発の相








Cmax tmax AUC(0→t) AUC t1/2 試験製剤/ Cmax AUC(0→t)

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr) 標準製剤 a

R076477-P01-1010 第 I 相 (英国，1 施

設)


たパリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠の薬物動態の用


単施設，非盲検，ランダム化， 5 期 5 投与法ク

ロスオーバー

ER 3 mg 錠 1 錠 50 (50/0) 3 mg (N=46) 3 mg/15 mg

91.64 94.09 参考資料

5.3.1.1.5 3 mg, 単回, 経口健康成人 4.85 24.00 176 192 23.5 (82.24-102.12) (85.49-103.56)

[F016, MV0301019] PK: 46, 46, (2.16) (12.00-29.00) (76.2) (85.0) (5.2)6 mg/15 mg

97.16 99.34

ER 6 mg 錠 1 錠 46, 47, 48/50 6 mg (N=46) (87.19-108.27) (90.25-109.34)

6 mg, 単回, 経口統計解析: 45/50 10.2 24.00 368 401 23.49 mg/15 mg

89.44 90.30

[F047, 0406837] 27.1 (18-50) (3.90) (12.00-29.00) (146) (167) (4.5) (80.27-99.67) (82.05-99.39)

ER 9 mg 錠 1 錠 9 mg (N=46) 12 mg/15 mg

91.83 94.76

9 mg, 単回, 経口 14.8 24.00 525 567 22.0 (82.41-102.32) (86.10-104.30)

[F048, 0406836] (6.90) (8.00-32.02) (243) (269) (3.4)3 mg/6 mg

94.32 94.72

ER 12 mg 錠 1 錠 12 mg (N=47) (84.64-105.10) (86.05-104.25)

12 mg, 単回, 経口 19.6 24.00 720 778 22.16 mg/9 mg

108.63 110.01

[F049, 0406838] (8.01) (12.00-29.00) (327) (370) (4.5) (97.48-121.04) (99.95-121.08)

ER 15 mg 錠 1 錠 15 mg (N=48) 9 mg/12 mg

97.41 95.29

15 mg, 単回, 経口 26.6 24.00 938 1014 22.3 (87.41-108.54) (86.58-104.88)

[F050, 0406659] (11.8) (12.00-29.05) (410) (454) (4.4)

tmax：中央値（小値- 大値），PK：薬物動態の解析対象集団 a：用量を 15 mg として正規化（N=45）

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ペリド

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開発の相










R076477-P01-1006 第 I 相 (米国， 1 施設)

日本人健康成人を対

象としたパリペリド

ン ER の薬物動態に

対する食事の影響


ロスオーバー

ER 3 mg 錠 1 錠 20 (12/8) 食後投与 (N=20) 食事の影響：食後/空腹時 (N=18) 評価資料

5.3.1.1.6 3 mg, 食後, 単回, 経口健康成人 5.49 22.00 167 178 19.2 135.58 137.11 136.52

[F016, MV0307085] PK: 20, 18/20 (4.59) (9.00-24.17) (135) (148) (3.42) (100.06-183.70) (104.05-180.68) (103.50-180.08)

ER 3 mg 錠 1 錠統計解析:18/20 空腹時投与 (N=18)

3 mg, 空腹時, 単回, 経口 27.3 (20-41) 3.81 24.00 117 124 20.1

[F016, MV0307085] (2.24) (16.00-27.00) (70.8) (74.5) (4.03)

PALIOROS- P01-1012 第 I 相 (米国， 1 施設)

自由行動下投与にお

けるパリペリドン

ER の薬物動態に対

する食事の影響空腹時投与における

パリペリドン ER の

薬物動態に対する体

位の影響


ロスオーバー

ER 12 mg 錠 1 錠 74 (74/0) 自由行動下，食後投与 (N=58) 参考資料 5.3.1.1.7 12 mg, 自由行動下, 食後健康成人 29.2 20.00 1102 1179 21.1

単回, 経口 [F049, 0406838] PK: 58, 59, 62/74 (15.9) (9.00-28.00) (558) (606) (3.1)

ER 12 mg 錠 1 錠統計解析: 57/74 自由行動下，空腹時投与 (N=59) 食事の影響：食後/空腹時（自由行動下）b

12 mg, 自由行動下, 空腹時 28.6 (18-55) 17.4 22.00 685 741 21.9 159.56 155.51 153.94

単回, 経口 [F049, 0406838] (7.21) (6.00-28.00) (297) (330) (3.3) (144.21-176.54) (140.49-172.13) (139.11-170.36)

ER 12 mg 錠 1 錠安静条件下，空腹時投与 (N=62) 体位の影響：安静条件下/自由行動下 b

12 mg, 安静条件下, 空腹時 18.6 24.00 720 a 775 a 21.7 a 106.08 103.92 103.71

単回, 経口 [F049, 0406838] (7.59) (6.00-28.00) (303) (331) (3.3) (95.89-117.36) (93.90-115.02) (93.73-114.75)

tmax：中央値（小値- 大値），PK：薬物動態の解析対象集団 a：N=60，b：N=57

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パリ

ペリド

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表 2.7.1-26 比較バイオアベイラビリティ試験及び生物学的同等性試験の要約 (5)

試験番号

開発の相





薬物動態パラメータ平均値の比試験報告書添付場所平均値（標準偏差）（90%信頼区間）



R076477-P01-1008 第 I 相 (英国， 1 施設)

パリペリドン ER 第

III 相錠剤と市販予定

錠剤の生物学的同等

性試験パリペリドン ER 市

販予定錠剤の薬物動

態に対する食事の影

響

単施設，非盲検，ランダム化， 3 期 3 投与法

クロスオーバ

ー

第 III 相錠剤 80 (80/0) 第 III 相錠剤 15 mg（空腹時投与）(N=66) 生物学的同等性：市販予定錠剤/第 III 相錠剤 g 参考資料 5.3.1.2.1 3 mg 錠 2 錠+9 mg 錠 1 錠 a 健康成人 22.1 22.07 815 886 22.9 100.68 e 96.10 e 96.00 f

15 mg, 空腹時, 単回, 経口 PK: 66, 63, 72/80 (8.16) (16.00-28.05) (294) (329) (3.55) (91.62-110.63) (88.42-104.46) (88.21-104.48)

市販予定錠剤 15 mg 錠 1 錠統計解析:58/80 市販予定錠剤 15 mg（空腹時投与）(N=63) 食事の影響：食後/空腹時（市販予定錠剤）

15 mg, 空腹時, 単回, 経口 25.5 (18-43) 22.8 24.00 799 867 22.7 142.26 e 145.62 e 145.78 f

[F050, 0406659] (9.84) (12.00-28.00) (320) (349) (3.82) (129.41-156.39) (133.92-158.33) (133.91-158.68)

市販予定錠剤 15 mg 錠 1 錠市販予定錠剤 15 mg（食後投与）(N=72)

15 mg, 食後, 単回, 経口 32.1 b 22.00 b 1162 c 1262 d 23.0 d

[F050, 0406659] (15.6) (12.00-33.52) (533) (598) (3.40)

tmax：中央値（小値- 大値），PK：薬物動態の解析対象集団 a：［処方番号，ﾛｯﾄ番号］第 III 相錠剤 3 mg 錠 [F016, MV0301019]，9 mg 錠 [F017, MV0301025] b：N=71，c：N= 70，d：N=69，e：N=58，f：N=57，g：空腹時投与

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35

参考文献

1） Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug

Products - General Considerations. U.S. Department of Health and Human Services. Food and

Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 2003 March.

2） Guidance for Industry. Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. U.S.

Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug

Evaluation and Research (CDER). 2002 December.

3） CPMP/EWP/QWP/1401/98. Note For Guidance on the Investigation of Bioavailability and

Bioequivalence. 2001 July.

4） CPMP/EWP/280/96. Note For Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage

Forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation). 1999 July.

5） Evans DF, Pye G, Bramley R, Clark AG, Dyson TJ, Hardcastle JD. Measurement of

gastrointestinal pH profiles in normal ambulant human subjects. Gut 1988;29:1035-41.

6） Price JM, Davis SS, Wilding IR. Characterization of colonic transit of nondisintegrating tablets in

healthy subjects. Digestive Diseases and Sciences 1993 June;38:1015-21.

7） Coupe AJ, Davis SS, Evans DF, Wilding IR. The effect of sleep on the gastrointestinal transit of

pharmaceutical dosage forms. Int J Pharm 1992;78:69-76.

8） Davis SS, Hardy JG, Fara JW. Transit of pharmaceutical dosage forms through the small intestine.

Gut 1986;27:886-92.

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パリペリドン 2.7.2 臨床薬理の概要

1

目次

2.7.2 臨床薬理の概要 ........................................................................................................................ 1 2.7.2.1 背景及び概観 .................................................................................................................... 1

(1) ヒト生体試料を用いて実施した in vitro 試験 ................................................................. 1 (2) 健康被験者における薬物動態 .......................................................................................... 2 (3) 患者における薬物動態 ...................................................................................................... 4 (4) 薬物動態に関する内因性及び外因性要因 ...................................................................... 5 (5) 薬力学的作用 ...................................................................................................................... 7 (6) 母集団薬物動態解析及び薬物動態/薬力学関係 ............................................................. 9

2.7.2.2 個々の試験結果の要約 .................................................................................................. 10 (1) ヒト生体試料を用いて実施した in vitro 試験 ............................................................... 10 (2) 健康被験者における薬物動態 ........................................................................................ 13 (3) 患者における薬物動態 .................................................................................................... 32 (4) 特殊集団における薬物動態 ............................................................................................ 41 (5) 薬物相互作用 .................................................................................................................... 47 (6) PK/PD 関係 ........................................................................................................................ 54

2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析 .......................................................................... 66

(1) ヒト生体試料を用いて実施した in vitro 試験 ............................................................... 66

(2) パリペリドン ER の薬物動態 ......................................................................................... 66

(3) パリペリドンの薬物動態 ................................................................................................ 69

(4) 薬物動態に関する内因性及び外因性要因 .................................................................... 73

(5) 薬力学的作用 .................................................................................................................... 83

2.7.2.4 特別な試験 ...................................................................................................................... 90

2.7.2.5 付録 .................................................................................................................................. 91

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1

2.7.2 臨床薬理の概要

2.7.2.1 背景及び概観

本剤の薬物動態学的又は薬力学的検討は，国内においては患者を対象とした第 II 相試験及び長

期投与試験において実施した。海外においては，本剤及び本剤の有効成分であるパリペリドンの

薬物動態学的又は薬力学的検討を，健康被験者を対象とした第 I 相試験 9 試験（1 試験は食事の

影響を検討した第 I 相試験にも含めた），患者を対象とした第 I 相試験 2 試験，内因性要因とし

ての特殊集団を対象とした第 I 相試験 3 試験，外因性要因としての薬物相互作用に関する第 I 相

試験 5 試験及び食事の影響を検討した第 I 相試験 4 試験，健康被験者及び患者を対象とした薬力

学に関する試験 5 試験，並びに海外第 III 相試験 5 試験において実施した（表 2.7.2-1）。

表 2.7.2-1 臨床薬理試験一覧

試験目的試験番号国内試験第 II 相試験 JNS007ER-JPN-S21 試験長期投与試験 JNS007ER-JPN-S32 試験海外試験

健康被験者における第 I 相試験 R076477-P01-1005 試験，ALZA C-20 -044 試験，R076477-P01-1010 試験，

R076477-P01-103 試験，R076477-P01-1007 試験，ALZA C-20 -032 試験， ALZA C-20 -039 試験，ALZA C-20 -019 試験，ALZA C-20 -034 試験

患者における第 I 相試験 PAL-SCH-101 試験，R076477-SCH-102 試験内因性要因を検討した第 I 相試験 R076477-SCH-1008 試験，R076477-REI-1001 試験，PALIOROS-SCH-1011 試験

外因性要因を検討した第 I 相試験 R076477-SCH-1016 試験，R076477-P01-1004 試験，R076477-BIM-1001 試験，

R076477-BIM-1003 試験，R076477-BIM-1004 試験，ALZA C-20 -034 試験， R076477-P01-1006 試験，R076477-P01-1008 試験，PALIOROS-P01-1012 試験

薬力学的試験 PET 試験 R076477-SWE-1 試験，R076477-SIV-101 試験心血管系の安全性 R076477-SCH-1009 試験，R076477-SCH-1014 試験睡眠構築 R076477-SCH-1010 試験

第 III 相試験 R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験， R076477-SCH-302 試験，R076477-SCH-702 試験（長期投与試験）

これまでに得られたヒト生体試料を用いた in vitro 試験及び臨床試験の背景及び概観を以下に

記載する。

(1) ヒト生体試料を用いて実施した in vitro 試験

ヒトでの薬物動態の特性を明らかにするために，ヒト生体試料（ヒト細胞，組織又は関連試

料）を用いて，以下の in vitro 試験を実施した。

1) 膜透過性及び P-糖たん白質の関与

ヒト結腸癌由来 Caco-2 細胞単層膜に 14C-パリペリドンを添加し，パリペリドンの細胞膜透過

性及び P-糖たん白質（以下，P-gp）の関与について検討した【2.6.4.3.1 及び 2.6.4.7 項参照】。

2) 血漿たん白結合

健康成人男性から採取した血漿を用いて，平衡透析法にてパリペリドン及び各鏡像異性体

［R078543(+) 及び R078544(-)］の血漿たん白結合率及び結合たん白種を検討した【2.6.4.4.2 項参

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照】。また，3H-パリペリドンとヒト血漿たん白との結合に対する他の薬物の影響及び他の薬物の

ヒト血漿たん白結合に及ぼすパリペリドンの影響を検討した試験成績を公表文献より引用する 1)。

3) 代謝

In vitro におけるパリペリドンの代謝試験をヒト生体試料（ヒト肝細胞，肝細胞画分，ヒト

CYP 分子種発現系又は関連試料）を用いて実施した。

a) In vitro 代謝試験

ヒト肝細胞（肝細胞懸濁液及び初代培養肝細胞）並びに肝細胞画分（ミクロソーム及び 12,000

× g 上清画分）に 14C-パリペリドン（10 μmol/L）又はその各 14C-鏡像異性体（5 μmol/L）を添加

し，37℃でインキュベーションしたときの代謝率について検討した【2.6.4.5.2.1 項参照】。

b) パリペリドンの代謝に関与する CYP 分子種の特定

ヒト CYP 分子種発現系を用いて，パリペリドンの代謝に関与する CYP 分子種を同定した

【2.6.4.5.3 項参照】。

c) 酵素阻害作用

パリペリドンをヒト肝ミクロソーム及び CYP 分子種特異的基質とともにインキュベーション

し，CYP 活性（CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4 及び CYP4A）

に及ぼすパリペリドンの影響について検討した【2.6.4.5.4.1 項参照】。

d) 酵素誘導作用

ヒト初代培養肝細胞を用いて CYP（CYP1A2，CYP2C19 及び CYP3A4 活性）誘導能について

検討した【2.6.4.5.4.2 項参照】。

(2) 健康被験者における薬物動態

海外で実施した健康被験者における本剤及びパリペリドンの薬物動態試験を表 2.7.2-2 に示す。

試験デザイン，投与方法等の各試験の詳細については表 2.7.2-58～表 2.7.2-62（2.7.2.5 項付録）

に記載する。

表 2.7.2-2 健康被験者におけるパリペリドン ER 及びパリペリドンの薬物動態試験一覧

開発の相試験番号試験目的被験者試験報告書

添付場所第 I 相 R076477-P01-1005

· 日本人及び白人健康成人におけるパリペリドン ER 単回経口投与時

と反復経口投与時の薬物動態の評価及び比較日本人白人

評価資料 5.3.3.1.1

第 I 相 ALZA C-20 -044

· 健康成人を対象としたパリペリドン ER の薬物動態の用量比例性外国人参考資料 5.3.1.1.3

第 I 相 R076477-P01-1010

· 健康成人を対象としたパリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠

の薬物動態の用量比例性の検討外国人参考資料

5.3.1.1.5

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添付場所第 I 相 R076477-P01-103

· CYP2D6 の poor metabolizer（PM）及び extensive metabolizer（EM）

の健康成人男性を対象として，14C-パリペリドン IR 1 mg を単回経

口投与したときのパリペリドンの代謝経路並びにパリペリドン及び

その代謝物の排泄の検討

外国人参考資料

5.3.3.1.2

第 I 相 R076477-P01-1007

· パリペリドン 1 mg 静脈内持続投与と比較した経口剤［パリペリド

ン IR（経口液剤）及びパリペリドン ER］の絶対的バイオアベイラ

ビリティ · パリペリドン（ラセミ化合物）及び各鏡像異性体［R078543(+) 及び

R078544(-)］の薬物動態及び相互変換

外国人参考資料 5.3.1.1.4


· 健康成人を対象に浸透圧製剤及び経口液剤として投与したときのパ

リペリドン及びリスペリドンの薬物動態（浸透圧モジュールを用い

た結腸におけるパリペリドンの吸収の可能性の検討）


5.3.1.1.1


· パリペリドンの 3 種類の投与方法における薬力学的作用（体位によ

る血圧変動及び血清中プロラクチン濃度測定値）の評価外国人参考資料

5.3.3.1.3 第 I 相 ALZA C-20 -019

· パリペリドン又はリスペリドンの 2 種類の投与方法についての薬力

学的作用（血圧及び脈拍数の体位による変化，並びに血清中プロラ

クチン濃度の変化）を比較

外国人参考資料 5.3.3.1.4


· パリペリドン徐放性製剤（SLOW OROS 及び FAST OROS）の薬物

動態及び薬力学の評価，並びに経口液剤との比較 · SLOW OROS の薬物動態に対する食事の影響


5.3.1.1.2

1) パリペリドン ER の薬物動態

a) 日本人における薬物動態

国内における本剤の臨床試験に先立ち，海外にて，日本人及び白人健康成人を対象とした第 I

相試験（R076477-P01-1005 試験）を実施した。本試験では，日本人と白人に本剤 3 及び 6 mg を

単回経口投与，並びに 3 mg を反復経口投与したときの薬物動態を検討し，日本人と白人とを比

較した。

b) パリペリドン ER の用量比例性

本剤を単回経口投与したときの用量比例性について，健康成人を対象とした第 I 相試験 3 試験

（ALZA C-20 -044 試験，R076477-P01-1005 試験，R076477-P01-1010 試験）において検討した

【ALZA C-20 -044 試験及び R076477-P01-1010 試験については 2.7.1.2 項参照】。

2) パリペリドンの薬物動態

本剤の有効成分であるパリペリドンの薬物動態学的特性を検討するため，健康成人男性を対象

とした放射性標識体を用いた単回経口投与試験（R076477-P01-103 試験）において，パリペリド

ンの吸収，代謝及び排泄について検討した。また，パリペリドンはラセミ化合物であることから，

健康成人を対象として，各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］を単回経口投与したときの

鏡像異性体間の相互変換について検討した（R076477-P01-1007 試験）。

3) 徐放性製剤の検討

本剤の製剤開発の根拠を裏付ける薬物動態学的及び薬力学的検討を以下の試験において実施し

た。ALZA C-20 -032 試験では，浸透圧モジュール（15～16 時間かけて薬物を緩徐に放出するた

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めに浸透圧の原理を利用した OROS 製剤のプロトタイプ）を用いて下部消化管（結腸）における

パリペリドンの吸収の可能性を検討した【2.7.1.2 項参照】。次に，血漿中パリペリドン濃度を緩

徐に上昇させること（ascending プロファイル）により，投与開始時の有害事象の発現割合を低

下させることができるという仮説を裏付けるため，ALZA C-20 -039 試験及び ALZA C-20 -019

試験を実施した。また，ALZA C-20 -034 試験では，製剤選択のため，2 種類の徐放性製剤

［SLOW OROS 及び FAST OROS］の薬物動態及び薬力学を検討した【ALZA C-20 -032 試験及

び ALZA C-20 -034 試験の薬物動態については 2.7.1.2 項参照】。

(3) 患者における薬物動態

国内及び海外で実施した患者における本剤及びパリペリドンの薬物動態試験を表 2.7.2-3 に示

す。試験デザイン，投与方法等の各試験の詳細については表 2.7.2-63（2.7.2.5 項付録）に記載す

る。

表 2.7.2-3 患者におけるパリペリドン ER の薬物動態試験一覧


添付場所

第 II 相 JNS007ER-JPN-S21

· 統合失調症患者を対象にパリペリドン ER 3，9 又は 15 mg を 1 日 1回，朝食後，6 週間反復経口投与したときの安全性，有効性及び血漿中

薬物濃度を検討する。また，Positron Emission Tomography (PET) 検査の

実施に同意が得られた患者を対象に，投与量及び血漿中薬物濃度と D2

受容体占有率との関係を検討する。

日本人

評価資料

5.3.5.2.1

第 III 相 JNS007ER-JPN-S32

· 統合失調症患者を対象にパリペリドン ER 6 mg 1 日 1 回から投与開始

し，必要に応じて，1 日用量 3～12 mg の範囲で用量を調整し，48 週間

投与したときの安全性を検討する。

日本人

評価資料

5.3.5.2.8

第 I 相 PAL-SCH-101

· 統合失調症患者におけるパリペリドン ER 12 mg とリスペリドンの現行

の推奨初期投与量（2 mg）との起立時の忍容性に関する非劣性比較外国人

参考資料 5.3.4.2.1

第 I 相 R076477-SCH-102

· 統合失調症又は統合失調感情障害患者を対象としたパリペリドン ER 15 mg 1 日 1 回経口投与及びリスペリドン IR 8 mg 1 日 2 回経口投与したと

きの定常状態における薬物動態の比較及びパリペリドン ER 9 mg 及び

15 mg の用量比例性の検討

外国人

参考資料 5.3.3.2.1

第 III 相 R076477-SCH-303

· 統合失調症患者に対し，パリペリドン ER 固定 3 用量（6，9 及び 12 mg/日）を投与時の有効性及び安全性を，プラセボを対照とし評価す

る。有効性は二重盲検期終了時の PANSS 総スコアのベースラインから

の変化量で評価する。

外国人

参考資料

5.3.5.1.2

第 III 相 R076477-SCH-304

· 統合失調症患者に対し，パリペリドン ER 固定 2 用量（6 及び 12 mg/日）の投与時の有効性及び安全性を，プラセボを対照とし評価する。

有効性は二重盲検期終了時の PANSS 総スコアのベースラインからの変

化量で評価する。

外国人

参考資料

5.3.5.1.3

第 III 相 R076477-SCH-305

· 統合失調症患者に対し，パリペリドン ER 固定 3 用量（3，9 及び 15 mg/日）を投与時の有効性及び安全性を，プラセボを対照とし評価す

る。有効性は二重盲検期終了時の PANSS 総スコアのベースラインから

の変化量で評価する。

外国人

参考資料

5.3.5.1.4

第 III 相 R076477-SCH-302

· 高齢（65 歳以上）の統合失調症患者を対象にパリペリドン ER 可変用

量（3，6，9 及び 12 mg/日）投与時の安全性及び忍容性をプラセボを

対照として評価する。

外国人

参考資料

5.3.5.1.5

第 III 相 R076477-SCH-702

· 高齢（65 歳以上）の統合失調症患者を対象にパリペリドン ER 可変用

量（3，6，9 及び 12 mg/日）投与時の安全性及び忍容性を長期的に評

価する。（R076477-SCH-302 試験に続く長期投与試験）

外国人

参考資料

5.3.5.2.6

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1) 国内試験：少数サンプリングに基づく検討

国内では第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）において，日本人統合失調症患者に本剤（3，

9 又は 15 mg：固定用量）を 6 週間投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を検討した。ま

た，長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）において，日本人統合失調症患者に本剤（3，6，9

又は 12 mg：可変用量）を 48 週間投与したときの 24 及び 36 週時の血漿中パリペリドン濃度を測

定した。

なお，JNS007ER-JPN-S21 試験では，一部の被験者を対象に PET 検査を実施し，D2受容体占有

率を検討した。

2) 海外試験

a) 薬物動態及び薬力学

海外において，患者を対象とした第 I 相試験 2 試験（PAL-SCH-101 試験，R076477-SCH-102 試

験）を実施した。PAL-SCH-101 試験では，徐放性製剤のメリットを生かし，起立性の副作用

（起立性低血圧等）のリスクを最小限にできることから，本剤は漸増投与を必要とせず，有効用

量から投与開始可能であるという仮説について検討した。また，R076477-SCH-102 試験は，海外

第 III 相試験を開始するにあたり，本剤の予定臨床最高用量（15 mg）とリスペリドンの臨床最高

用量（8 mg，1 日 2 回）における曝露量の比較及び本剤 9 mg と 15 mg との用量比例性の検討を目

的として実施した【用量比例性については 2.7.1.2 項参照】。

b) 少数サンプリングに基づく検討

海外第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）

において，本剤 3，6，9，12 又は 15 mg を 6 週間投与したときの血漿中パリペリドン濃度を検討

した。これらの試験では，血漿中パリペリドン濃度と有効性評価項目（PANSS 総スコアのベー

スラインからの変化量）及び安全性評価項目（錐体外路症状評価尺度，心電図パラメータ等）と

の関係についても検討した。

また，高齢の患者を対象とした第 III 相試験（R076477-SCH-302 試験）及びそれに続く長期投

与試験（R076477-SCH-702 試験）において，本剤 3，6，9 又は 12 mg（可変用量）を 6 週間及び

24 週間投与したときの血漿中パリペリドン濃度を検討した。

(4) 薬物動態に関する内因性及び外因性要因

本剤の薬物動態に関する内因性及び外因性要因については，国内及び海外で実施した薬物動態

試験成績，並びに海外臨床試験で得られた成績を用いて実施した母集団薬物動態解析の結果に基

づいて記述した。

1) 内因性要因

a) 薬物動態に関する人種差

日本人及び白人健康成人を対象とした第 I 相試験（R076477-P01-1005 試験）において，日本人

と白人に本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに 3 mg を反復経口投与したときの薬物動態を検

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討し，日本人と白人とを比較した。更に，日本人患者を対象とした臨床試験（JNS007ER-JPN-

S21 試験，JNS007ER-JPN-S32 試験）において得られた血漿中パリペリドン濃度を，外国人患者

における成績（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験，

R076477-SCH-302 試験）と比較した。

b) 臓器機能不全及び年齢（特殊集団における薬物動態）

① 肝機能障害被験者における薬物動態

パリペリドンの薬物動態に及ぼす肝機能障害の影響を検討するために，中等度肝機能障害被験

者及び正常肝機能被験者を対象として，パリペリドン IR を投与したときの薬物動態を比較検討

した（R076477-SCH-1008 試験）。肝代謝はパリペリドンの主要消失経路ではないことが示され

ていること及び肝機能障害被験者におけるパリペリドンの薬物動態プロファイルは薬物の放出特

性に依存しないと考えられたことから，本試験では経口液剤を単回投与することとした。

② 腎機能障害被験者における薬物動態

本剤の薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響を検討するために，軽度，中等度及び重度腎機能障

害被験者並びに正常腎機能被験者を対象として，本剤 3 mg を単回経口投与したときの薬物動態

を比較検討した（R076477-REI-1001 試験）。

③ 高齢の健康被験者及び患者における薬物動態

本剤の薬物動態に及ぼす年齢の影響を検討するため，若年健康被験者及び高齢健康被験者を対

象として，本剤 3 mg を単回及び反復経口投与したときの薬物動態を比較検討した（PALIOROS-

SCH-1011 試験）。

また，高齢の患者を対象とした海外第 III 相試験（R076477-SCH-302 試験）及びそれに続く長

期投与試験（R076477-SCH-702 試験）において，少数回サンプリングにて血漿中パリペリドン濃

度を測定し，非高齢の患者を対象とした海外第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-

SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）の成績と比較検討した。

c) 遺伝子多型

In vitro 試験における検討より，パリペリドンの代謝には CYP2D6 が関与することが示唆され

たことから，パリペリドンの薬物動態に及ぼす CYP2D6 の遺伝子多型の影響について検討した。

R076477-P01-103 試験及び R076477-P01-1007 試験では，あらかじめ規定した例数の CYP2D6 表

現型［CYP2D6 の PM (poor metabolizer) 及び EM (extensive metabolizer)］の被験者を試験に組み入

れ，また，いくつかの薬物動態試験（R076477-SCH-1008 試験，PAL-SCH-101 試験，R076477-

SCH-102 試験等）においては，被験者の CYP2D6 の複合遺伝子型を判定して表現型を決定し，こ

れらの CYP2D6 の各種遺伝子型及び表現型が薬物動態パラメータに及ぼす影響について検討した。

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d) 性別

本剤の薬物動態に及ぼす性別の影響を検討するための試験は実施しなかったことから，各種臨

床試験から得られた薬物動態パラメータを統合し，男性女性間で比較した。

2) 外因性要因

a) 薬物相互作用

In vitro 試験における検討より，パリペリドンの代謝には CYP2D6 が関与することが示唆され

たことから，CYP2D6 阻害薬であるパロキセチン併用投与が本剤の薬物動態に及ぼす影響を検討

した（R076477-SCH-1016 試験）。

パリペリドンは，主に未変化体として尿中に排泄され，腎クリアランスが糸球体ろ過率を上回

ることから，腎排泄には能動的分泌過程が関与するものと推察された。そこで，有機カチオン輸

送系の強力な競合的阻害物質であるトリメトプリム 2) 併用投与が本剤の薬物動態に及ぼす影響を

検討した（R076477-P01-1004 試験）。また，パリペリドンは CYP3A4 の弱い基質であり，P-gp

の中程度の基質であることが示されたことから，CYP3A4 を含む酵素誘導剤であり，P-gp の誘導

剤でもあることが報告されているカルバマゼピン 3) 併用投与が本剤の薬物動態に及ぼす影響を検

討した（R076477-BIM-1001 試験）。更に，本剤とバルプロ酸との薬物相互作用について検討し

た（R076477-BIM-1003 試験，R076477-BIM-1004 試験）。

b) 食事の影響

本剤の薬物動態に対する食事の影響は，外国人健康成人を対象に SLOW OROS を用いた ALZA

C-20 -034 試験，日本人健康成人を対象に第 III 相錠剤 3 mg 錠を用いた R076477-P01-1006 試験，

外国人健康成人を対象に市販予定錠剤 15 mg 錠を用いた R076477-P01-1008 試験において検討し

た。更に，PALIOROS-P01-1012 試験では自由行動下で市販予定錠剤 12 mg 錠を投与したときの

食事の影響及び空腹時投与したときの薬物動態に対する体位の影響を検討した【2.7.1.2 項参照】。

(5) 薬力学的作用

本剤の開発において検討した薬力学的特性は，薬理作用（D2 受容体及び 5-HT2A 受容体占有率，

睡眠構築に対する影響），臨床評価項目［有効性（PANSS）］又は非定型抗精神病薬の既知の有

害事象［起立性低血圧，血清中プロラクチン濃度上昇，QTc 間隔への影響，錐体外路症状

（EPS）］であった。なお，PANSS 及び EPS 関連の有害事象の発現割合については PPK/PD 解析

を実施した。

1) 薬理作用及び有効性

a) 受容体占有率（D2受容体及び 5-HT2A受容体占有率）－PET 検査－

パリペリドンの臨床的有効性に関する薬理作用は，D2受容体及び 5-HT2A受容体拮抗作用とさ

れていることから，統合失調症治療における本剤の適切な用量範囲の選択を支持するために，健

康成人を対象としてパリペリドン IR を用いた PET 検査（R076477-SWE-1 試験）及び本剤を用い

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た PET 検査（R076477-SIV-101 試験）を実施し，Emaxモデルを用いて，D2受容体占有率 70～80%

に基づく至適用量範囲 4), 5) を予測した。

また，国内第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）において，統合失調症患者を対象として本

剤を用いた PET 検査を実施し，D2受容体占有率 70～80%に基づく至適用量範囲を予測するとと

もに，海外における用法・用量の利用可能性について検討した。

b) 睡眠構築に対する影響

5-HT2A及び 5-HT2C受容体の拮抗薬及びドパミン作動系受容体の拮抗薬は睡眠の質に影響を及

ぼすことが報告されている 6), 7), 8)。パリペリドンは強力な D2受容体及び 5-HT2A受容体拮抗薬で

あり，5-HT2C受容体拮抗作用も有することから，患者を対象として睡眠構築に及ぼす本剤の影響

を検討した（R076477-SCH-1010 試験）。

2) 安全性

a) 起立性低血圧

パリペリドンの徐放性製剤開発の目的は，起立性の副作用（起立性低血圧等）を低減し，初回投

与量から漸増投与することなく有効用量での投与開始を可能にすることであった。最適な徐放性プ

ロファイルを選択するために，健康被験者を対象とした試験（ALZA C-20 -039試験，ALZA

C20 -019試験，ALZA C20 -034試験）において，初回投与時の起立性低血圧の発現割合の低下

を評価基準として検討した。また，患者を対象とした本剤の反復経口投与試験（PAL-SCH-101試

験）において，投与初期の起立耐性をリスペリドンと比較した。

b) プロラクチン

健康被験者を対象とした第 I 相試験（ALZA C-20 -039 試験，ALZA C-20 -019 試験，

R076477-SIV-101 試験）及び患者を対象とした本剤の反復経口投与試験（PAL-SCH-101 試験）に

おいて，血清中プロラクチン濃度に対するパリペリドン投与の影響を検討した。

c) QT/QTc 間隔に対する影響

患者を対象とした二重盲検試験において，心血管系の安全性に対するパリペリドンの影響を評

価した（R076477-SCH-1009 試験）。本試験は，ICH E14 ガイドライン「非抗不整脈薬における

QT/QTc 間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価」に基づくデザイン並び

に心電図データの収集及び解析方法で実施した。定常状態の血漿中パリペリドン濃度が本剤の治

療における予想最高血漿中濃度を超える用量（パリペリドン IR 8 mg 1 日 1 回反復経口投与）の，

心電図パラメータに及ぼす影響を検討した。分析感度の陽性対照はモキシフロキサシン 400 mg

単回経口投与とした。

更に，患者を対象とした二重盲検試験において，本剤（12 mg，1 日 1 回反復投与）及びクエチ

アピン（400 mg，1 日 2 回反復投与）の QTcLD に対する影響を，両薬剤の定常状態における被

験者ごとの tmax時点で評価した（R076477-SCH-1014 試験）。

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(6) 母集団薬物動態解析及び薬物動態/薬力学関係

1) 母集団薬物動態解析

海外で実施した第 I 相試験 9 試験（R076477-P01-1007 試験，R076477-P01-1008 試験，R076477-

P01-1010 試験，ALZA C-20 -044 試験，PAL-SCH-101 試験，R076477-SCH-102 試験，R076477-

REI-1001 試験，PALIOROS-SCH-1011 試験，R076477-P01-1004 試験）及び第 III 相試験 4 試験

（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験，R076477-SCH-302 試

験）で得られた結果を用いて，非線形混合効果モデルに基づく母集団薬物動態解析（以下，PPK

解析）を実施した。

2) 薬物動態/薬力学関係

患者を対象とした海外第 III 相試験 3 試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，

R076477-SCH-305 試験）で得られた成績を用いて，PPK/薬力学（PANSS）及び PPK/安全性

（EPS 関連の有害事象の発現割合）についてモデル解析を行った。

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2.7.2.2 個々の試験結果の要約


1) 膜透過性及び P-糖たん白質の関与（FK4856 試験，評価資料 4.2.2.2.1）

ヒト結腸癌由来 Caco-2 細胞単層膜に 14C-パリペリドンを添加し，パリペリドンの細胞膜透過

性について検討を行った。その結果，以下のことが示唆された。

· パリペリドンの Caco-2 細胞膜透過における排出トランスポーターの関与とその飽和

· 頂側膜側 pH が高くなるに従い，パリペリドンの吸収方向の透過性は大きくなる

· 対照化合物（14C-アルニジタン，3H-レボカバスチン及び 3H-テオフィリン：細胞膜透過性

はそれぞれ低，中及び高）と比較すると，パリペリドンの細胞膜透過性は高い

更に，Caco-2 細胞単層膜に，14C-パリペリドンとともに各種トランスポーター阻害剤を添加し，

パリペリドンの細胞膜透過に関与するトランスポーターについて検討した。その結果，パリペリ

ドンを P-gp の阻害剤であるキニジン，ベラパミル及びイミプラミンとともにインキュベーショ

ンしたとき，Efflux ratio が有意に低下したことから，パリペリドンは P-gp の基質であることが示

唆された。

また，パリペリドンを P-gp の基質である 3H-タキソールとともに Caco-2 細胞単層膜に添加し，

P-gp に及ぼすパリペリドンの影響について検討した。その結果，3H-タキソールの Efflux ratio は，

50 µmol/L（約 21300 ng/mL）以上のパリペリドンにより有意に低下したが，P-gp 阻害剤であるベ

ラパミルに比べ影響は小さかった【2.6.4.3.1 及び 2.6.4.7 項参照】。


a) 血漿たん白結合（FK3009 及び FK5209 試験，評価資料 4.2.2.3.3 及び 4.2.2.3.4）

ヒト生体試料を用いて実施した in vitro 試験として，健康成人男性から採取した血漿並びにヒ

トの血清アルブミン及び α1-酸性糖たん白質（AGP）を用いて，平衡透析法にてパリペリドンの

各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］の血漿たん白結合率を検討した。

血漿試料中において各鏡像異性体の相互変換は認められなかった。

パリペリドン及び各鏡像異性体ともに，50～250 ng/mL の濃度範囲で血漿たん白結合率はほぼ

一定であり，パリペリドンで 73.2%，R078543(+)で 81.6%及び R078544(-)で 63.2%であった。

R078544(-) に比べ，R078543(+) の方が血漿たん白結合率が高かった。

血清アルブミン濃度を変化させたとき，R078543(+) 及び R078544(-) のたん白結合率に一貫し

た鏡像異性体間差は認められず，アルブミンの生体内濃度である 4.3%（w/v）のときのパリペリ

ドンのたん白結合率は 43.8%であった。一方，AGP 濃度を変化させたとき，いずれの濃度におい

ても R078544(-) に比べ R078543(+)の方がたん白結合率が高く，AGP の生体内濃度である 0.1%

（w/v）のときのパリペリドンのたん白結合率は 81.0%であった。これらのことから，ヒト血漿

において，パリペリドンは主に AGP と結合し，血漿たん白結合の鏡像異性体間の差は AGP との

結合性の差に由来することが示唆された【2.6.4.4.2 項参照】。

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:00


11

b) 他の薬剤との相互作用（参考文献 5.4.2-28） 3H-パリペリドンとヒト血漿たん白との結合に対する他の薬物の影響を平衡透析法により検討

した 1）。その結果，臨床的に問題となるような相互作用は認められなかった（表 2.7.2-4）。ま

た，他の薬物（イミプラミン，ジアゼパム，ジギトキシン，ワルファリン，ジフェニルヒダント

イン，プロプラノロール及びハロペリドール）のヒト血漿たん白結合に及ぼすパリペリドンの影

響について検討したところ，臨床的に問題となるような相互作用は認められなかった。

表 2.7.2-4 パリペリドンの血漿たん白結合率に及ぼす他の薬物の影響（平均値±SD，N=5）

パリペリドン (50 ng/mL) のたん白結合率 (%) 対照 77.8 ± 1.5 イミプラミン ( 200 ng/mL ) 77.3 ± 1.5 ジフェニルヒダントイン ( 20 µg/mL ) 77.7 ± 1.7 ジアゼパム ( 3 µg/mL ) 77.1 ± 1.5 * (+3%) 対照 77.2 ± 2.2 トルブタミド ( 100 µg/mL ) 75.9 ± 1.6 スルファメタジン ( 100 µg/mL ) 75.0 ± 1.7 * (+10%) インドメタシン ( 3 µg/mL ) 76.7 ± 1.9 対照 77.1 ± 1.6 ワルファリン ( 10 µg/mL ) 74.5 ± 1.6 ** (+11%) ハロペリドール ( 20 ng/mL ) 77.4 ± 1.8 カルバマゼピン ( 10 µg/mL ) 74.3 ± 1.9 *** (+12%) 対照 77.7 ± 1.7 ジギトキシン ( 20 ng/mL ) 77.8 ± 1.5 リスペリドン ( 100 ng/mL ) 77.2 ± 1.5 参照元：参考文献 1) * : p<0.05，** : p<0.005，*** : p<0.001 Student の t-検定 ( 両側 ) 主として α1-酸性糖たん白質と結合する薬物：イミプラミン主としてアルブミンと結合する薬物：ジフェニルヒダントイン，ジアゼパム，トルブタミド，スル

ファメタジン，インドメタシン，ワルファリン及びカルバマゼピン () : 非結合型画分の増加率

3) 代謝試験

a) ヒト肝細胞及び細胞画分による in vitro 代謝試験（FK2995 試験，評価資料 4.2.2.4.1）

ヒト肝細胞（肝細胞懸濁液及び初代培養肝細胞）並びに肝細胞画分（ミクロソーム及び 12,000

× g 上清画分）に 14C-パリペリドン（10 μmol/L）又はその各 14C-鏡像異性体（5 μmol/L）を添加

し，37℃でインキュベーションしたときの代謝率を検討した結果，パリペリドンの代謝率は低か

った（表 2.7.2-5）【2.6.4.5.2.1 項参照】。

表 2.7.2-5 ヒト肝細胞及び肝細胞画分におけるパリペリドンの代謝率

被験物質 (濃度)

代謝率 (%) 肝細胞懸濁液初代培養肝細胞肝ミクロソーム 12,000 × g 上清

インキュベーション時間 (hr) 2 48 2 2 14C-パリペリドン (10 μmol/L) 1.1 1.5 7.6 9.0 14C- R078543(+) (5 μmol/L) 1.6 1.7 1.8 6.5 14C- R078544(-) (5 μmol/L) 0.0 0.0 5.8 12.9 参照元：2.6.4.5.2.1

b) パリペリドンの代謝に関与する CYP 分子種の特定（FK3103 試験，評価資料 4.2.2.4.4）

ヒト CYP 分子種発現系を用いて，パリペリドンの代謝に関与する CYP 分子種を同定した。

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12

その結果，パリペリドンは CYP2D6 及び CYP3A4 によって代謝され，他の CYP 分子種

（CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19 及び CYP3A5）では代謝物の生成は認められなかった

【2.6.4.5.3 項参照】。

c) 酵素阻害作用（FK3103 及び FK5304 試験，評価資料 4.2.2.4.4 及び 4.2.2.4.5）

パリペリドンを 30 μg/mL 以上の濃度でヒト肝ミクロソーム及び CYP 分子種特異的基質ととも

にインキュベーションし，各 CYP 活性に及ぼすパリペリドンの影響について検討した。

その結果，検討したパリペリドン濃度において，カフェイン N3-脱メチル化反応（CYP1A2 活

性），クマリン 7-水酸化反応（CYP2A6 活性），トルブタミド 4-水酸化反応（CYP2C8/9/10 活

性），フェニトイン 4-水酸化反応（CYP2C8/9/10 活性），デブリソキン 4-水酸化反応（CYP2D6

活性），クロルゾキサゾン 6-水酸化反応（CYP2E1 活性），シクロスポリン A の全代謝反応

（CYP3A4 活性），テストステロン 6-β-水酸化反応（CYP3A4 活性）及びラウリン酸ω (ω-1)-水酸

化反応（CYP4A 活性）は，ほとんど又は全く阻害されなかった。デキストロメトルファン O-脱

メチル化反応（CYP2D6 活性）の 50%阻害濃度（IC50）は 61.9 μg/mL であった。

また別試験において，パリペリドンを 0～5000 ng/mL の濃度でヒト肝ミクロソーム及び CYP

分子種特異的基質とともにインキュベーションし，パリペリドンの代謝酵素である CYP2D6 及び

CYP3A4 活性に及ぼすパリペリドンの影響について詳細に検討した。

その結果，パリペリドンは 250 ng/mL の濃度まで，デキストロメトルファン O-脱メチル化反応

（CYP2D6 活性），テストステロン 6-β-水酸化反応（CYP3A4 活性），ミダゾラム 1’-水酸化反応

（CYP3A4/5 活性）及びミダゾラム 4-水酸化反応（CYP3A4/5 活性）をほとんど阻害せず，検討

した濃度範囲における最大阻害率は，デキストロメトルファン O-脱メチル化反応（CYP2D6 活

性）で約 20%，テストステロン 6-β-水酸化反応（CYP3A4 活性）並びにミダゾラム 1’-及び 4-水

酸化反応（いずれも CYP3A4/5 活性）で約 10%であった【2.6.4.5.4.1 項参照】。

d) 酵素誘導作用（FK5875 試験，評価資料 4.2.2.4.6）

ヒト初代培養肝細胞に 2.5～50 μmol/L パリペリドンと陽性対照（25 μmol/L オメプラゾール及

び 50 μmol/L リファンピシン）を単独又は併用で添加し，48 時間培養後に CYP1A2，CYP2C19 及

び CYP3A4 活性を測定して CYP 誘導能について検討した結果，パリペリドンは CYP 活性を誘導

及び阻害しないことが示唆された【2.6.4.5.4.2 項参照】。

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13

(2) 健康被験者における薬物動態

1) パリペリドン ER の薬物動態

a) 日本人及び白人における単回及び反復経口投与試験（R076477-P01-1005 試験，評価資料

5.3.3.1.1）

日本人健康成人 30 例（男性 17 例/女性 13 例）及び白人健康成人 30 例（男性 17 例/女性 13

例）を対象として，プラセボ対照二重盲検試験にて，本剤を単回及び反復経口投与したときの薬

物動態を検討し，日本人と白人を比較した。

① 血漿中濃度推移－人種間の比較－

日本人及び白人健康成人に本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに 3 mg を 1 日 1 回 7 日間反

復経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.2-1 に，パリペリドン及び各鏡像異

性体の血漿中濃度推移を図 2.7.2-2 に示す。

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360 384 408 432 456 480 504 528

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

3 mg 単回投与日本人 (N=23～24)

3 mg 反復投与日本人 (N=23)

6 mg 単回投与日本人 (N=22～23)

3 mg 単回投与白人 (N=24)

3 mg 反復投与白人 (N=23)

6 mg 単回投与白人 (N=24)

Day 1 Day 9 Day 10 Day 11 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Day 19↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

0 24 48 72 96 0 24 48 72 96


図 2.7.2-1 日本人及び白人健康成人にパリペリドン ER を単回及び反復経口投与したとき

の血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD）［R076477-P01-1005 試験］ ↑：パリペリドン ER 経口投与 Day 1：パリペリドン ER 3 mg 単回経口投与 Day 5～11：パリペリドン ER 3 mg, 1 日 1 回 7 日間反復経口投与 Day 19：パリペリドン ER 6 mg 単回経口投与

日本人及び白人健康成人に，本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに 3 mg を反復経口投与し

たときのパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中濃度推移は類似していた。

本剤を単回経口投与したときのパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中濃度は，投与後約 24

時間にわたって徐々に上昇した後，緩やかに低下した。また，本剤 3 mg を 1 日 1 回 7 日間反復

経口投与したときのトラフ値より，いずれの人種においても反復経口投与開始 5 日には定常状態

に達していたことが示された。

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14

3 mg 単回投与

0

2

4

6

8

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hｒ)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

白人, Paliperidone白人, R078543(+)白人, R078544(-)日本人, Paliperidone日本人, R078543(+)日本人, R078544(-)

6 mg 単回投与

0

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20

25

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L）

白人, Paliperidone白人, R078543(+)白人, R078544(-)日本人, Paliperidone日本人, R078543(+)日本人, R078544(-)

3 mg 反復投与

0

5

10

15

20

25

-48 -24 0 24 48 72 96

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

白人, Paliperidone白人, R078543（+）白人, R078544(-)日本人, Paliperidone日本人, R078543(+)日本人, R078544(-)

Day 9 Day 10 Day 11


図 2.7.2-2 日本人及び白人健康成人にパリペリドン ER を単回及び反復経口投与したとき

のパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中濃度推移（平均値+SD）

［R076477-P01-1005 試験］白人の血漿中濃度値を-0.5 時間ずつずらして表記上左図：パリペリドン ER 3 mg 単回経口投与（Day 1），日本人 (N=23～24)，白人 (N=24) 上右図：パリペリドン ER 6 mg 単回経口投与（Day 19），日本人 (N=22～23)，白人 (N=24) 下図：パリペリドン ER 3 mg, 1 日 1 回 7 日間反復経口投与（Day 5～11），日本人 (N=23)，白人 (N=23)

各投与法について，R078543(+) と R078544(-) の血漿中濃度比（Ct (+)/(-)比）の推移を図 2.7.2-3

に示す。

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1005 Attachment 2.2.4

図 2.7.2-3 R078543(+)と R078544(-)の血漿中濃度比（Ct (+)/(-)比）の推移（平均値+/-SD）

［R076477-P01-1005 試験］白人被験者半数以上で 3 mg 単回経口投与後 96 時間の Ct (+)/(-)比が算出不能であっため平均値±SD 算出せず

時間 (hr)

血漿

中R

0785

43(+

)/R07

8544

(-) 濃

度比

白人

日本人

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DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

2ab1

e4 \

3.0

\ 201

0-03

-08

15:0

0


15

本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与した直後の R078543(+) の血漿中濃度は R078544(-) の約 2 倍

（Ct (+)/(-)比）であった。その後，Ct (+)/(-)比は徐々に低下し，投与後約 36 時間には平衡状態に

達し，約 1.2 となり，投与後 96 時間の最終評価時まで維持された。本剤 3 mg を 1 日 1 回 7 日間

反復経口投与したときの定常状態における Ct (+)/(-) 比は安定しており，1.2 を若干上回り約 1.4

であった。

② 薬物動態パラメータ


復経口投与したときのパリペリドンの薬物動態パラメータを表 2.7.2-6 に示す。

表 2.7.2-6 日本人及び白人健康成人にパリペリドン ER 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに

3 mg を 1 日 1 回 7 日間反復経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ

［R076477-P01-1005 試験］薬物動態パラメータ白人日本人日本人/白人

N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 比 (%)a (90% CI) 3 mg 単回経口投与

tmax hr 24 24.03 (20.00-36.00) 23 24.00 (9.00-27.17) - Cmax ng/mL 24 5.59 ± 2.84 23 6.60 ± 2.19 47 129.46 (101.50 - 165.13)AUC(0→24) ng･hr/mL 24 59.4 ± 27.4 23 79.9 ± 24.3 - AUC ng･hr/mL 22 218 ± 114 23 241 ± 84.2 45 118.70 (93.85 - 150.12) t1/2 hr 23 20.8 ± 4.82 24 19.6 ± 3.45 - CL/F mL/min 22 306 ± 194 23 237 ± 97.2 -

3 mg 反復経口投与 Ctrough Day 11 ng/mL 23 11.0 ± 7.05 23 10.2 ± 4.13 - Cmax, ss ng/mL 23 12.5 ± 7.05 23 11.8 ± 3.95 46 101.97 (82.46 - 126.11) tmax, ss hr 23 9.00 (2.00-24.12) 23 12.00 (2.00-24.00) - Cavg, ss ng/mL 23 10.1 ± 5.82 23 9.60 ± 3.26 - AUC(0→24), ss ng･hr/mL 23 243 ± 140 23 230 ± 78.2 46 102.56 (82.63 - 127.30) FI % 23 45.8 ± 18.4 23 42.5 ± 12.6 - t1/2 hr 23 27.6 ± 4.20 23 25.4 ± 3.51 - CL/F mL/min 23 265 ± 128 23 242 ± 80.8 -

6 mg 単回経口投与 tmax hr 24 24.00 (16.00-27.10) 23 24.00 (6.00-24.12) - Cmax ng/mL 24 12.7 ± 6.19 23 13.8 ± 8.22 47 105.37 (82.92 - 133.89) AUC(0→24) ng･hr/mL 24 142 ± 57.8 23 173 ± 87.6 - AUC ng･hr/mL 24 513 ± 256 22 565 ± 368 46 109.80 (86.92 - 138.69) t1/2 hr 24 23.6 ± 3.74 23 22.9 ± 6.48 - CL/F mL/min 24 246 ± 132 22 216 ± 78.6 -

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1005 Table 7, Attachment 2.1, 2.3 及び 2.6.1 tmax：中央値 (最小値-最大値），a：比は幾何平均値として算出した。比と CI は対数変換により構成したものを逆変換した。

日本人及び白人に，本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与したときのパリペリドン及び各鏡像異性

体の tmax及び t1/2は同程度であり，血漿中パリペリドン濃度の tmaxは投与後 24.00～24.03 時間（中

央値），t1/2は 19.6～23.6 時間（平均値）であった。

本剤 3 mg を単回経口投与したときのパリペリドンの Cmax及び AUC は日本人が白人を若干上

回り，Cmaxの日本人/白人比の 90% CI には比率 1（100%）が含まれなかった。6 mg を単回経口投

与したときのパリペリドンの Cmax及び AUC は人種間で同程度であり，日本人/白人比はほぼ

100%であった。本剤 3 mg を反復経口投与したときについても，パリペリドンの Cmax,ss及び

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AUC(0→24), ssは人種間で同程度であり，日本人/白人比はほぼ 100%，狭い 90% CI であったこと

から，定常状態における曝露量が人種間で類似していることが示された。

③ 用量比例性

各人種において用量比例性を評価するために，本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与したときの血

漿中パリペリドンの薬物動態パラメータを比較した（表 2.7.2-7）。

その結果，日本人において，用量を正規化した Cmaxの用量比（6 mg/3 mg）の 90% CI の下限及

び AUC の用量比の 90% CI の上限は生物学的同等性の判定基準である 80～125%からわずかに逸

脱していたが，いずれの用量比も 100%に近く，90% CI に比率 1（100%）が含まれていたことか

ら，用量比例性が示唆された。一方，白人では，用量を正規化した Cmax及び AUC の用量比は高

く，AUC(0→t)（41.21%増加）及び AUC（16.72%増加）の 90% CI に比率 1（100%）は含まれな

かった。

表 2.7.2-7 パリペリドン ER 3 及び 6 mg を単回経口投与したときの用量比例性の検討

［R076477-P01-1005 試験］

薬物動態パラメータ 6 mg/3 mg （用量正規化）b

3 mg 単回経口投与 6 mg 単回経口投与比 a (%) (90% CI) 白人 (N=24)

Cmax ng/mL 5.59 ± 2.84 12.7 ± 6.19 119.59 (97.86 - 146.16) AUC(0→t) ng･hr/mL 185 ± 109 465 ± 228 141.21 (108.42 - 183.93) AUC ng･hr/mL 218 ± 114 c 513 ± 256 116.72 c (103.27 - 131.93)

日本人 (N=23) Cmax ng/mL 6.60 ± 2.19 13.8 ± 8.22 96.57 c (79.16 - 117.81) AUC(0→t) ng･hr/mL 223 ± 77.6 501 ± 313 104.57 c (86.47 - 126.46) AUC ng･hr/mL 241 ± 84.2 565 ± 368 c 111.35 d (95.55 - 129.76)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1005 Table 8，Attachment 2.3 及び 2.6.3 a：比は幾何平均値として算出した。比と CI は対数変換により構成したものを逆変換した。 b：薬物動態パラメータは用量を 3 mg として正規化した。 c：N=22，d：N=21

④ 反復投与における薬物動態

本剤 3 mg を単回経口投与したときの AUC と反復経口投与したときの AUC(0→24),ssとを比較

し，反復投与による薬物動態への影響について評価した（表 2.7.2-8）。

その結果，日本人において，AUC(0→24),ss/AUC 比は 95.16%（90% CI：84.49～107.16%）であ

り，90% CI が生物学的同等性の判定基準である 80～125%の範囲内にあったことから，反復投与

による薬物動態への影響はないことが示された。一方，白人では，AUC(0→24),ss/AUC 比は若干

高く（111.55%），90% CI の上限は生物学的同等性の判定基準である 80～125%から逸脱してい

たが，比率 1（100%）が含まれていた。

これらのことより，本剤を反復投与したときの定常状態における薬物動態は単回投与のデータ

から予測できることが示唆された。

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表 2.7.2-8 パリペリドン ER の薬物動態への反復投与の影響［R076477-P01-1005 試験］

薬物動態パラメータ白人日本人 3 mg 単回経口投与 AUC ng･hr/mL 218 ± 114 (N=22) 241 ± 84.2 (N=23)3 mg 反復経口投与 AUC(0→24),ss ng･hr/mL 243 ± 140 (N=23) 230 ± 78.2 (N=23)AUC 比（3 mg 反復/3 mg 単回）a % 111.55 (N=21) 95.16 (N=22)90% CI % 96.18 - 129.38 (N=21) 84.49 - 107.16 (N=22)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1005 Attachment 2.3 及び 2.6.2a：3 mg 反復経口投与 AUC(0→24),ss/3 mg 単回経口投与 AUC 比は幾何平均値として算出した。比と CI は対数変換により構成したものを逆変換した。

⑤ 排泄


復経口投与したときの排泄に関する薬物動態パラメータを表 2.7.2-9 に示す。

日本人及び白人におけるパリペリドン及び各鏡像異性体の尿中排泄率及び腎クリアランスは同

程度であった。日本人におけるパリペリドンの腎クリアランス（CLR）は 27.2～29.0 mL/min であ

り，単回投与と反復投与とで同程度であった。なお，R078544(-) の CLR（約 40 mL/min）は，

R078543(+)（約 20 mL/min）の約 2 倍であった。この CLRの差は，鏡像異性体の血漿たん白結合

率の差，R078544(-) の血漿中非結合型分率が R078544(+) の約 2 倍であることに起因していると

考えられた。

表 2.7.2-9 日本人及び白人健康成人にパリペリドン ER 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに

3 mg を 1 日 1 回 7 日間反復経口投与したときのパリペリドンの排泄に関する

薬物動態パラメータ［R076477-P01-1005 試験］薬物動態パラメータ白人日本人 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD 3 mg 単回経口投与

Ae0-48hr % dose 24 8.18 ± 4.30 24 9.43 ± 3.46 CL/F mL/min 22 306 ± 194 23 237 ± 97.2 CLR mL/min 24 32.6 ± 13.9 23 29.0 ± 11.6 CLGFR mL/min 24 26.5 ± 6.48 24 20.4 ± 3.87 CLact mL/min 24 6.10 ± 12.8 23 8.57 ± 10.8

3 mg 反復経口投与 Ae0-24hr % dose 23 13.8 ± 5.09 23 12.0 ± 4.51 CL/F mL/min 23 265 ± 128 23 242 ± 80.8 CLR mL/min 23 33.2 ± 14.1 23 27.2 ± 9.93 CLGFR mL/min 23 22.7 ± 6.80 21 16.9 ± 6.69 CLact mL/min 23 10.5 ± 13.2 21 10.4 ± 9.74

6 mg 単回経口投与 Ae0-48hr % dose 24 9.33 ± 3.72 23 9.15 ± 3.28 CL/F mL/min 24 246 ± 132 22 216 ± 78.6 CLR mL/min 24 31.3 ± 15.0 23 27.6 ± 9.95 CLGFR mL/min 24 23.5 ± 5.66 22 19.8 ± 4.89 CLact mL/min 24 7.75 ± 14.2 22 7.55 ± 8.90

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1005 Attachment 2.4.1 及び 2.4.2 CLGFRの算出に用いた値：fu,paliperidone = 0.27；fu,R078543 = 0.18；fu,R078544 = 0.37

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18

b) パリペリドン ER の用量比例性

本剤を単回経口投与したときの用量比例性について，健康被験者を対象とした 3 試験において

検討した。ALZA C-20 -044 試験では，第 III 相錠剤 3 及び 9 mg 錠を用いて本剤の 6，9，12 及

び 15 mg の投与量における用量比例性を，R076477-P01-1005 試験では第 III 相錠剤 3 mg 錠を用い

て 3 及び 6 mg の投与量における用量比例性を評価した。R076477-P01-1010 試験では，第 III 相錠

剤 3 mg 錠，市販予定錠剤 6，9，12 及び 15 mg 錠を用いた用量比例性を検討した。

その結果，本剤を単回経口投与したときの薬物動態には，3～15 mg の範囲で用量比例性が認

められた【2.7.1 項参照】。

2) パリペリドンの薬物動態

a) 放射性標識体を用いた単回経口投与試験（R076477-P01-103 試験，参考資料 5.3.3.1.2）

健康成人（男性 5 例，CYP2D6 の EM 3 例及び PM 2 例］を対象として，14C-パリペリドン 1 mg

（経口液剤，実投与量 0.988 mg）を空腹時に単回経口投与したときの薬物動態を検討した。

① 吸収 14C-パリペリドン 1 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.2-4 に，

血漿中総放射能（TR）及びパリペリドン（UD）の薬物動態パラメータを表 2.7.2-10 に示す。

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-103 Attachment 1.2.2

図 2.7.2-4 14C-パリペリドン 1 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移

［R076477-P01-103 試験］実線：CYP2D6 の EM (extensive metabolizer)，点線：CYP2D6 の PM (poor metabolizer)，太線：平均値

全被験者において，TR 及び UD の血漿中濃度は，いずれも投与後 1.50 時間に最高値（9.54 ng-

eq/mL 及び 8.85 ng/mL）に達した。TR 及び UD の t1/2はそれぞれ 15.2 時間及び 24.8 時間であり，

この差は UD と比べて TR の定量下限が高いことに起因するものであると考えられた。TR 及び

UD の AUC はそれぞれ 175 ng-eq･hr/mL 及び 187 ng･hr/mL，投与後 24 時間における TR に対する

UD の割合は 97.0%であったことから，血漿中の総放射能の大部分は未変化体であることが示さ

れた。CYP2D6 の EM 及び PM の薬物動態に差は認められなかった。

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

EM (N=3) PM (N=2) 平均値 (N=5)

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19

表 2.7.2-10 14C-パリペリドン 1 mg を単回経口投与したときの血漿中総放射能及び

パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［R076477-P01-103 試験］全被験者 (N=5) EM (N=3) PM (N=2)

総放射能（TR） Cmax ng-eq/mL 9.54 ± 1.35 9.40 ± 1.73 9.75 tmax hr 1.50 (1.00-1.50) 1.50 (1.50-1.50) 1.25 AUC(0→24) ng-eq･hr/mL 114 ± 19.9 116 ± 27.3 112 AUC ng-eq･hr/mL 175 ± 30.7 179 ± 41.9 168 t1/2 hr 15.2 ± 2.15 15.4 ± 1.35 14.9 CL/F mL/min 97.9 ± 17.6 96.8 ± 24.4 99.6

パリペリドン（UD） Cmax ng/mL 8.85 ± 1.31 8.59 ± 1.79 9.24 tmax hr 1.50 (1.00-1.50) 1.50 (1.00-1.50) 1.25 AUC(0→24) ng･hr/mL 111 ± 22.0 113 ± 30.1 109 AUC ng･hr/mL 187 ± 29.3 190 ± 38.4 182 t1/2 hr 24.8 ± 4.35 24.1 ± 4.49 26.0 CL/F mL/min 91.0 ± 15.0 90.3 ± 20.0 92.1 AUC(0→24)比 UD/TR 0.970 ± 0.0250 0.965 ± 0.0311 0.977

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-103 Attachment 1.4EM：extensive metabolizer，PM：poor metabolizer，被験者数が 2 例であったことから平均値のみ記載 tmax：中央値（最小値-最大値）

② 排泄 14C-パリペリドン 1 mg を単回経口投与したときの排泄に関する薬物動態パラメータを表 2.7.2-

11 に示す。

投与後 7 日までに投与した放射能の 91.08%が 14C-標識成分として排泄された。その大部分は

尿中（79.6%）に回収され，糞便中はわずかであった（11.44%）。なお，14C-標識成分の尿中並

びに糞便中排泄率に CYP2D6 の EM 及び PM で差は認められなかった。

パリペリドンの主な消失経路は腎排泄であり，未変化体として 59.4%が尿中へ排泄された。未

変化体の腎クリアランスは 53.1 mL/min であり，約 50%はろ過によるものであり，残りは能動的

な過程によるものであることが示された。

表 2.7.2-11 14C-パリペリドン 1 mg を単回経口投与したときの 14C-標識成分及びパリペリドンの

排泄に関する薬物動態パラメータ（平均値±SD）［R076477-P01-103 試験］全被験者 (N=5) EM (N=3) PM (N=2)

尿中排泄 14C-標識成分 (TR)

Ae % dose 79.6 ± 4.20 77.6 ± 0.775 82.7 CLR mL/min 76.8 ± 13.6 74.1 ± 18.5 80.8 CLCR mL/min 113 ± 10.3 108 ± 7.37 121

パリペリドン (UD) Ae % dose 59.4 ± 7.12 55.7 ± 6.66 64.9 CLR mL/min 53.1 ± 9.47 49.2 ± 8.59 59.1 CLGFR mL/min 25.9 ± 2.36 24.8 ± 1.75 27.7 CLact mL/min 27.2 ± 7.50 24.4 ± 7.55 31.4

糞便中排泄 14C-標識成分 (TR)

Ae % dose 11.44 ± 3.07 13.45 ± 1.05 8.44 参照元：治験総括報告書 R076477-P01-103 Table 5，Attachment 1.7.1，1.7.2，1.13，1.15 及び FK4612 試験報告書 Table 5-1 EM：extensive metabolizer，PM：poor metabolizer，被験者数が 2 例であったことから平均値のみ記載

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20

③ 代謝及び代謝経路（FK4612 試験，参考資料 5.3.2.3.1）

(i) 推定代謝経路 14C-パリペリドン 1 mg を単回経口投与したときの尿中及び糞便中の代謝物から推定した代謝経

路を図 2.7.2-5 に示す。

参照元：FK4612 試験報告書 Figure 5-15

図 2.7.2-5 パリペリドンの推定代謝経路

主要な推定代謝経路は以下のとおりであった。

· 酸化的 N-脱アルキル化（，Metabolite 1）

· 脂環式環の水酸化（Metabolite 9，CYP2D6 の EM の尿試料でのみ同定：CYP2D6 の関与）

· アルコール脱水素化（ケトン代謝物）（，Metabolite 12）

· ベンズイソキサゾール環の開裂（，Metabolite 11）もしくは脂環式環の水酸化

（Metabolite 10）又はグルクロン酸抱合（Metabolite 16）との組み合わせ

(ii) 尿中及び糞便中代謝物（FK4612 試験，参考資料 5.3.2.3.1） 14C-パリペリドン 1 mg を単回経口投与したときの，投与後 7 日までの尿及び糞便を採取し，総

放射能濃度を液体シンチレーションカウンターで測定し，radio-HPLC 法及び LC-MS/MS 法にて

代謝物プロファイルを検討した（表 2.7.2-12）。

投与後 7 日までに投与した放射能の 79.6%が 14C-標識成分として尿中に回収され，未変化体と

して 59.4%が尿中へ排泄されたことから，投与したパリペリドンは大きな代謝を受けないことが

示された。代謝物プロファイルの検討では，尿中に 4 種類の代謝物が同定されたことから，腎か

らの排泄以外に 4 つの代謝経路がパリペリドンの消失に関与することが推定された。なお，代謝

経路による消失は最大でも投与量の 6.48%であった。糞便中に未変化体は検出されず，同定され

た代謝物は 2 種類（Metabolite 10 及び 11，投与量の 0.4～0.9%）のみであった。

酸化的 N-脱アルキル化アルコール脱水素化

ベンズイソキサゾール環

の開裂

脂環式環の水酸化脂環式環の水酸化

グルクロン酸抱合

ベンズイソキサゾール環

の開裂

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21

なお，本試験で得られたパリペリドンの代謝物（尿中代謝物プロファイル）は，リスペリドン

を経口投与したときにも認められている。

表 2.7.2-12 14C-パリペリドン 1 mg を単回経口投与したときの尿中及び糞便中の

代謝物プロファイル（N=5）［R076477-P01-103 試験］代謝経路 Metabolite R 尿中排泄率 (% dose)

特記事項 No. Number 平均値（範囲）未変化体 UD R076477 59.39 51.36 ～ 67.49 酸化的 N-脱アルキル化 1 4.55 2.48 ～ 6.48 脂環式環の水酸化 9 - 3.75 2.7 ～ 5.37 (N=3，EM でのみ検出)アルコール脱水素化 12 2.74 0.55 ～ 4.29 (N=4) ベンズイソキサゾール環の開裂 11 - 糞便中でのみ同定

+ 脂環式環の水酸化 10 - - 糞便中でのみ同定 + グルクロン酸抱合 16 - 4.06 2.51 ～ 5.06

参照元：FK4612 試験報告書 Table 5-6 尿及び糞便採取時間：投与後 7 日まで（投与後 0～168 時間）

b) 鏡像異性体の薬物動態（R076477-P01-1007 試験，参考資料 5.3.1.1.4）

健康成人 20 例（男性女性各 10 例，CYP2D6 の EM 及び PM 各 10 例）を対象として，クロスオ

ーバーにて，パリペリドン 1 mg を静脈内投与，並びにパリペリドン IR（経口液剤）1 mg，本剤

3 mg 及びパリペリドンの各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］1 mg を単回経口投与し，

薬物動態を検討した【パリペリドン IR 1 mg 及び本剤 3 mg の絶対的バイオアベイラビリティに

ついては 2.7.1 項参照】。

① 血漿たん白結合

R078543(+) 及び R078544(-) の血漿たん白結合率はそれぞれ 82 及び 65%，血漿中非結合型分率

は R078543(+) で 18%，R078544(-) で 35%，パリペリドンでは 24%であった（平均値）。

② 薬物動態パラメータ

各投与法における血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.2-6 に，パリペリドン，R078543(+) 及

び R078544(-) の薬物動態パラメータを表 2.7.2-13 に示す。

いずれの投与法においても，パリペリドン及び各鏡像異性体の AUC 及び t1/2は同程度であった。

パリペリドンの Cmaxはパリペリドン 1 mg 静脈内投与，R078543(+) 1 mg 経口投与，パリペリドン

IR 1 mg 経口投与，R078544(-) 1 mg 経口投与及び本剤 3 mg 経口投与の順序で低下し，tmaxは，そ

れぞれ 0.50，1.50，1.50，2.50 及び 24.00 時間であった。

投与後 96 時間のパリペリドンの尿中排泄率が，本剤で 13.1%であった以外，いずれの投与法

も約 44%であったこと，本剤の CL/F が他の投与法と比較して約 4～5 倍高値であったことは，本

剤 3 mg の絶対的バイオアベイラビリティが 27.69%に対してパリペリドン IR 1 mg が 106.11%で

あったことに起因すると考えられた。

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0 12 24 36 48 60 72 84 96

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

PAL 1 mg OS (N=19～20)

PAL ER 3 mg (N=20)

PAL 1 mg iv (N=20)

R078543(+) 1 mg OS (N=20)

R078544(-) 1 mg OS (N=20)


図 2.7.2-6 パリペリドン 1 mg を静脈内投与並びにパリペリドン IR 1 mg，パリペリドン ER

3 mg 及びパリペリドンの各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］1 mg を

単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値±/+/-SD）

［R076477-P01-1007 試験］ PAL 1 mg OS：パリペリドン IR（経口液剤）1 mg，経口投与 PAL ER 3 mg：パリペリドン ER 3 mg，経口投与 PAL 1 mg iv：パリペリドン 1 mg 静脈内（30 分間持続）投与 R078543(+) 1 mg OS：鏡像異性体 R078543(+)（経口液剤）1 mg，経口投与 R078544(-) 1 mg OS：鏡像異性体 R078544(-)（経口液剤）1 mg，経口投与

表 2.7.2-13 パリペリドン 1 mg を静脈内投与並びにパリペリドン IR 1 mg，パリペリドン ER

3 mg 及びパリペリドンの各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］1 mg を単回経口

投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［R076477-P01-1007 試験］パリペリドン（ラセミ化合物）パリペリドン（鏡像異性体）

薬物動態パラメータ（N=20）

PAL 1 mg OS PAL ER 3 mg PAL 1 mg iv R078543(+)

1 mg OS R078544(-)

1 mg OS パリペリドン tmax hr 1.50 (1.00-4.00) 24.00 (6.00-28.00) 0.50 (0.50-0.50) 1.50 (1.00-8.00) 2.50 (1.50-8.00) Cmax ng/mL 9.38 ± 2.32 4.90 ± 2.14 17.8 ± 4.46 13.1 ± 5.34 6.14 ± 1.88 AUC ng･hr/mL 241 ± 73.1 210 ± 100 233 ± 89.0 275 ± 109 219 ± 77.9 AUC(+)/(-) 1.66 ± 0.194 1.67 ± 0.201 b 1.66 ± 0.222 c 2.81 ± 0.397 d 1.01 ± 0.143 b AUCu ng･hr/mL 58.1 ± 12.5 53.8 ± 16.3 b 56.7 ± 16.9 c 63.8 ± 16.6 b 59.2 ± 13.0 b t1/2 hr 25.2 ± 4.3 25.2 ± 4.2 24.6 ± 4.8 24.0 ± 4.2 26.3 ± 5.0 Ae0-96hr % dose 43.7 ± 9.07 13.1 ± 4.28 b 44.2 ± 6.55 43.4 ± 10.7 c 43.9 ± 10.0 CL/F mL/min a 76.5 ± 26.8 356 ± 340 83.2 ± 34.7 71.1 ± 31.3 86.9 ± 36.2 CLu/F mL/min a 301 ± 70.5 1060 ± 538 b 319 ± 97.7 c 276 ± 63.9 b 296 ± 71.2 b CLR mL/min 33.3 ± 12.6 35.5 ± 13.5 b 36.0 ± 14.1 30.8 ± 12.8 c 37.6 ± 15.0 R078543(+) tmax hr 1.50 (0.50-4.00) 24.00 (6.00-28.00) 0.50 (0.50-0.50) 1.50 (1.00-3.00) 8.00 (6.00-24.00)Cmax ng/mL 6.51 ± 1.75 3.16 ± 1.45 11.5 ± 2.94 12.2 ± 4.98 2.35 ± 1.64 AUC ng･hr/mL 153 ± 48.5 133 ± 64.7 148 ± 60.5 205 ± 84.0 118 ± 43.5 b AUCu ng･hr/mL 26.7 ± 6.16 23.0 ± 9.46 25.7 ± 9.16 35.4 ± 11.2 20.1 ± 5.20 b t1/2 hr 25.7 ± 4.1 25.3 ± 5.0 25.0 ± 4.7 24.4 ± 4.9 29.5 ± 5.0 c CL/F mL/min a 60.9 ± 23.3 277 ± 252 67.2 ± 30.8 96.9 ± 46.6 ND CLu/F mL/min a 332 ± 90.0 1502 ± 1347 365 ± 134 523 ± 196 ND CLR mL/min 21.4 ± 8.74 23.0 ± 8.85 b 23.7 ± 9.83 22.5 ± 9.37 c 19.3 ± 7.81b R078544(-) tmax hr 2.00 (1.00-8.00) 24.00 (6.00-28.00) 0.50 (0.50-0.50) 8.00 (6.00-24.03) 2.00 (1.00-3.00) Cmax ng/mL 3.07 ± 0.705 1.74 ± 0.712 6.34 ± 1.57 1.49 ± 0.500 4.88 ± 1.32

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23

パリペリドン（ラセミ化合物）パリペリドン（鏡像異性体）薬物動態パラメータ

（N=20） PAL 1 mg OS PAL ER 3 mg PAL 1 mg iv

R078543(+) 1 mg OS

R078544(-) 1 mg OS

AUC ng･hr/mL 91.3 ± 23.3 85.3 ± 29.0 b 89.4 ± 26.7 c 79.2 ± 23.3 d 110 ± 32.8 AUCu ng･hr/mL 31.4 ± 6.77 28.9 ± 8.59 b 30.5 ± 8.06 c 26.4 ± 7.28 b 37.8 ± 9.13 t1/2 hr 25.9 ± 4.2 25.5 ± 3.8 25.4 ± 4.7 27.6 ± 3.6 c 24.1 ± 5.6 CL/F mL/min a 97.7 ± 27.6 339 ± 166 b 102 ± 32.5 c ND 167 ± 59.8 CLu/F mL/min a 277 ± 60.3 981 ± 498 b 291 ± 78.2 c ND 471 ± 137 CLR mL/min 50.5 ± 16.1 50.8 ± 16.2 b 52.4 ± 16.4 c 45.4 ± 16.5 e 52.3 ± 18.8 参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1007 Attachment 2.6 及び 2.7 ND：算出不能，a：静脈内投与については CL/F は CL に等しく，CLu/F は CLuに等しい。 b：N=18，c：N=19，d：N=17，e：N=16 tmax：中央値（最小値-最大値），AUCu：非結合型パリペリドンの AUC，CLu：非結合型パリペリドンの CL PAL 1 mg OS：パリペリドン IR（経口液剤）1 mg，経口投与 PAL ER 3 mg：パリペリドン ER 3 mg，経口投与 PAL 1 mg iv：パリペリドン 1 mg 静脈内（30 分間持続）投与 R078543(+) 1 mg OS：鏡像異性体 R078543(+)（経口液剤）1 mg，経口投与 R078544(-) 1 mg OS：鏡像異性体 R078544(-)（経口液剤）1 mg，経口投与

③ 鏡像異性体の薬物動態

ラセミ化合物であるパリペリドンを静脈内及び経口投与（IR 及び本剤）したとき，各鏡像異

性体の血漿中濃度は同様の推移を示したが，いずれの測定時点においても R078543(+) 濃度値が

R078544(-) を上回った。これは，非結合型の割合が R078543(+) よりも R078544(-) の方が高く，

その結果，R078544(-) が腎及び腎外からの消失をより大きく受けること，また，より末梢に分布

することによるものと推察された。

また，いずれの投与法においても，R078543(+) と R078544(-) の濃度比（Ct (+)/(-)比）は，投与

後数時間は“2”を超えたが，時間経過に伴って低下し，投与後 48 時間には約 1.5 となった。こ

の Ct (+)/(-)比の推移は各鏡像異性体の血漿たん白結合率の差及び血漿たん白結合率の差によるク

リアランスの差，又は鏡像異性体間の相互変換が起因する可能性が考えられた。

④ 鏡像異性体の相互変換

パリペリドンの各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］を単回経口投与したときの，各鏡

像異性体の血漿中濃度推移を図 2.7.2-7 に示す。

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1007 Attachment 2.17

図 2.7.2-7 パリペリドンの個々の鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］を単回経口

投与したときの各鏡像異性体の血漿中濃度推移（平均値）［R076477-P01-1007 試験］ A：総血漿中濃度推移，B：非結合型血漿中濃度推移 R078543 (1 mg), R078543(+)： R078543(+) 1 mg 投与時の R078543(+) 濃度 R078543 (1 mg), R078544(-)： R078543(+) 1 mg 投与時の R078544(-) 濃度 R078544 (1 mg), R078543(+)： R078544(-) 1 mg 投与時の R078543(+) 濃度 R078544 (1 mg), R078544(-)： R078544(-) 1 mg 投与時の R078544(-) 濃度

時間 (hr)

血漿

中濃度

(ng/

mL)

時間 (hr)

非結

合型血

漿中濃度

(ng/

mL)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

b1e4

\ 3.

0 \ 2

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03-0

8 15

:00


24

いずれか片方の鏡像異性体を単回経口投与したときには，もう一方の鏡像異性体の血漿中濃度

が測定されたことから，in vivo において R078543(+) と R078544(-) との間に相互変換が生じてい

ることが示された。R078543(+) を投与したときの非結合型の鏡像異性体の曝露量の 43%は

R078544(-) であり，R078544(-) を投与したときの非結合型の鏡像異性体の曝露量の 35%が

R078543(+) であった（表 2.7.2-14）。これより，(+)から (-)鏡像異性体へ，及び (-)から (+)鏡像異

性体への in vivo における変換は同程度（約 40%）であることが示唆された。

本試験成績から算出した，同量の両鏡像異性体を同時にラセミ化合物として投与したときの予

測される AUC (+)/(−)比は 1.71 であった［R078543(+) 1 mg と R078544(-) 1 mg をパリペリドン

2 mg として同時に投与したとき，表 2.7.2-14 より，R078543(+) 及び R078544(-) の AUC はそれぞ

れ 323 (205+118) ng·hr/mL 及び 189 (79.2+110) ng·hr/mL と推定される。よって，AUC (+)/(−)比

は ”323/189” で算出した］。この値はパリペリドンを静脈内投与，IR 及び本剤として投与したと

きの AUC (+)/(−)比（1.66）と近似していた。

表 2.7.2-14 各鏡像異性体を投与したときの曝露量［R076477-P01-1007 試験］

AUC，総濃度 (ng･hr/mL) AUC，非結合型濃度 (ng･hr/mL) R078543(+) R078544(-) R078543(+) R078544(-) 投与した鏡像異性体

R078543(+) 205 (72%) 79.2 (28%) 35.4 (57%) 26.4 (43%) R078544(-) 118 (52%) 110 (48%) 20.1 (35%) 37.8 (65%)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1007 Table 9 及び Attachment 2.6 %：各鏡像異性体（R078543(+) 又は R078544(-)）を投与したときの曝露量全体（R078543(+) + R078544(-)）に占

める R078543(+) 又は R078544(-)の割合

⑤ CYP2D6 の EM 及び PM

パリペリドン及び各鏡像異性体を単回投与したときの薬物動態を CYP2D6 の PM 及び EM で比

較した結果，いずれの投与法においても，薬物動態パラメータ（Cmax及び AUC）に差は認めら

れなかった（図 2.7.2-8）。また，CYP2D6 の遺伝子型との関連性も認められなかった。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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b1e4

\ 3.

0 \ 2

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03-0

8 15

:00


25


図 2.7.2-8 各投与法におけるパリペリドンの Cmax並びに AUC と CYP2D6 の EM 及び PM

との関係［R076477-P01-1007 試験］ PAL Solution (1 mg)：パリペリドン IR（経口液剤）1 mg，経口投与 PAL ER OROS (3 mg)：パリペリドン ER 3 mg，経口投与 PAL i.v. (1 mg)：パリペリドン 1 mg 静脈内（30 分間持続）投与 R078543 (1 mg)：鏡像異性体 R078543(+)（経口液剤）1 mg，経口投与 R078544 (1 mg)：鏡像異性体 R078544(-)（経口液剤）1 mg，経口投与

⑥ 性差

男性と比較して女性においてパリペリドンの CL が低値であった（静脈内投与時，男性：

100±36.9 mL/min，女性：66.5±23.7 mL/min）。この差は，体重，血漿たん白結合率及び CLCRの

差に起因すると考えられた。女性のパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中非結合型分率は男性

より若干低く（パリペリドンの血漿中非結合型分率：男性 26%，女性 23%），体重及び血漿たん

白結合率で補正すると CL は同程度であった（男性：4.91±1.48 mL/min/kg，女性：4.33±1.33

mL/min/kg）。

3) 徐放性製剤の検討

パリペリドンの浸透圧モジュールを用いて，下部消化管におけるパリペリドンの吸収の可能性

を検討した結果，パリペリドン IR に対する浸透圧モジュールの相対的バイオアベイラビリティ

が 61.32%であったことから，下部消化管からのパリペリドンの吸収が低いことが示唆された

【ALZA C-20 -032 試験，参考資料 5.3.1.1.1，2.7.1.2 項参照】。

ALZA C-20 -039 試験及び ALZA C-20 -019 試験では，徐放性製剤を模倣したパリペリドン 2

種類の投与法（Flat 投与，Ascend 投与）とプラセボ，パリペリドン IR 又はリスペリドン IR とを

比較した。なお，「Flat 投与」は 24 時間曝露量が一定となるよう一定速度で投与する方法，

「Ascend 投与」は約 21 時間目に最高濃度に達するように曝露量が漸増する緩徐な ascending プロ

ファイルにするため投入速度を徐々に上げて投与する方法であった。

AU

C (n

g･hr

/mL)

C

max

(ng/

mL)

〇：EM (extensive metabolizer) ●：PM (poor metabolizer) －：平均値

J

ED

I_D

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00 \

0900

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0 \ 2

010-

03-0

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:00


26

a) Flat 及び Ascend 法（少量分割投与）の検討（ALZA C-20 -039 試験，参考資料 5.3.3.1.3）

健康成人 27 例（男性 18 例/女性 9 例）を対象として，プラセボ対照クロスオーバーにて，パリ

ペリドンを Flat 投与，Ascend 投与又は IR 投与として経口投与し，それぞれの薬物動態及び薬力

学的作用（体位による血圧変動及び血清中プロラクチン濃度）について検討した。

① 薬物動態

パリペリドンを 3 種類の投与法で投与したときのパリペリドンの血漿中濃度推移及び薬物動態

パラメータを図 2.7.2-9 及び表 2.7.2-15 に示す。


図 2.7.2-9 パリペリドンを Flat 投与，Ascend 投与又は速放性製剤として経口投与したときの

血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+SD，N=24）［ALZA C-20 -039 試験］ Ascend Profile：第 1 日パリペリドン液剤 3.5 mg を 20.25 時間にわたり分割して漸増経口投与（Ascend 投与）

第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） Flat Profile：第 1 日パリペリドン液剤 2.5 mg を 20.25 時間にわたり分割して固定経口投与（Flat 投与）

第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） 2 mg IR QD：第 1 日及び第 2 日パリペリドン液剤 2 mg をそれぞれ単回経口投与（IR 投与）

表 2.7.2-15 パリペリドンを Flat 投与，Ascend 投与又は速放性製剤として経口投与したときの

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［ALZA C-20 -039 試験］薬物動態パラメータ（N=24） PAL 3.5 mg Ascend PAL 2.5 mg Flat IR PAL 2 mg QD

Cmax，第 1 日 ng/mL 17.0 ± 5.54 10.6 ± 3.72 17.6 ± 5.43 Cmax，第 2 日 ng/mL 32.0 ± 10.5 26.5 ± 7.31 22.3 ± 7.54 tmax，第 1 日 hr 23.9 (21.0-24.0) 21.0 (1.0-24.1) 1.0 (1.0-4.0) tmax，第 2 日 hr 2.0 (1.0-4.3) 2.0 (1.0-4.0) 2.0 (1.0-8.0) AUC ng･hr/mL 1194 ± 648 969 ± 317 860 ± 350 t1/2 hr 20.4 ± 6.2 20.5 ± 4.0a 21.3 ± 5.6a

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -039 TABLE 12.1.2-2～12.1.2-5 tmax：中央値（最小値-最大値），a：N=20 PAL 3.5 mg Ascend：第 1 日パリペリドン液剤 3.5 mg を 20.25 時間にわたり分割して漸増経口投与（Ascend 投与）

第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） PAL 2.5 mg Flat：第 1 日パリペリドン液剤 2.5 mg を 20.25 時間にわたり分割して固定経口投与（Flat 投与）

第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） IR PAL 2 mg QD：第 1 日及び第 2 日パリペリドン液剤 2 mg をそれぞれ単回経口投与（IR 投与）

Ascend 投与及び IR 投与における Cmaxは同程度であり（p=0.396），Flat 投与と比較して有意に

高かった（p<0.001）。Flat 投与の Cmaxは，IR 投与の 60%であった。

第 2 日に IR 投与でパリペリドン 2 mg を投与したところ，パリペリドンの Cmaxは IR 投与，Flat

投与，Ascend 投与の順で高くなったが，tmax及び t1/2は同程度であった。なお，用量を正規化し

たときの AUC は 3 種類の投与法で同程度であった。

時間 (hr)

血漿中濃

度 (n

g/m

L)

Ascend ProfileFlat Profile 2 mg IR QD

J

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:00


27

② 薬力学的作用

以下に示す薬力学的検討結果に基づき，Ascend 投与の開発が選択された。

(i) 体位による血圧変動に対する影響

パリペリドンを 3 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与したときの起立後 2 分の収縮期血

圧（SBP）の 20 mmHg を超える低下，又は起立性低血圧症状（浮動性めまい若しくは浮動性め

まい感）のいずれかが認められた被験者の割合（以下，起立性低血圧の発現割合）を表 2.7.2-16

に示す。

Ascend 投与の総投与量は IR 投与より高い（第 1 日の投与量は Ascend 投与で 3.5 mg，IR 投与

で 2 mg）にもかかわらず，起立性低血圧の発現割合は，これらの投与法で類似していた。第 2

日にパリペリドン 2 mg を IR 投与したときの起立性低血圧の発現割合は第 1 日より低かった。

表 2.7.2-16 パリペリドンを 3 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与したときの

起立性低血圧の発現割合 a［ALZA C-20 -039 試験］ PAL 3.5 mg Ascend

（N=26） PAL 2.5 mg Flat

（N=26） IR PAL 2 mg QD

（N=27） Placebo

（N=26）第 1 日 54% 42% 59% 23% 第 2 日 50% 35% 41% 15%

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -039 TABLE 12.1.3-2 及び 12.1.3-3 a：起立後 2 分で収縮期血圧（SBP）の 20 mmHg を超える低下又は起立性低血圧症状（浮動性めまい若しくは浮動性めまい

感）を示した被験者の割合 PAL 3.5 mg Ascend，PAL 2.5 mg Flat 及び IR PAL 2 mg QD：表 2.7.2-15 の脚注参照 Placebo：第 1 日及び第 2 日プラセボ溶液をそれぞれ単回経口投与

(ii) プロラクチンに対する影響

パリペリドンを 3 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与したときの血清中プロラクチンの

濃度推移及びパラメータを図 2.7.2-10 及び表 2.7.2-17 に示す。


図 2.7.2-10 パリペリドンを 3 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与したときの

血清中プロラクチン濃度推移（平均値+SD，N=24）［ALZA C-20 -039 試験］ Ascend Profile，Flat Profile 及び 2 mg IR QD：図 2.7.2-9 の脚注参照 Placebo：第 1 日及び第 2 日プラセボ溶液をそれぞれ単回経口投与

時間 (hr)

血清中

濃度

(mIU

/L)

Ascend Profile Flat Profile 2 mg IR QD Placebo

J

ED

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EV

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0900

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0 \ 2

010-

03-0

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:00


28

表 2.7.2-17 パリペリドンを 3 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与したときの

血清中プロラクチンのパラメータ（平均値±SD）［ALZA C-20 -039 試験］パラメータ（N=24） PAL 3.5 mg Ascend PAL 2.5 mg Flat IR PAL 2 mg QD Placebo Cmax，第 1 日 ng/mL 75.4 ± 56.5 124 ± 119 140 ± 135 21.2 ± 9.22 Cmax，第 2 日 ng/mL 41.5 ± 21.0 46.5 ± 29.9 50.1 ± 41.0 15.7 ± 5.53 tmax，第 1 日 hr 4.0 (1.0-7.0) 1.0 (1.0-1.9) 1.0 (1.0-1.9) 18.0 (0.5-21.0) tmax，第 2 日 hr 13.9 (2.0-24.3) 8.0 (1.0-24.0) 3.0 (1.0-24.0) 8.0 (4.3-24.0) AUC(0→48) ng･hr/mL 1940 ± 1088 2180 ± 1566 2146 ± 1565 580 ± 207 参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -039 TABLE 12.1.2-7～12.1.2-9 tmax：中央値（最小値-最大値）治験総括報告書の報告値の単位は Cmax及び AUC(0→48)はそれぞれ mIU/L 及び mIU.h/L であったが，本表での単位はそれぞれ，ng/mL 及び ng･hr/mL に変換した：1 mIU/L = 0.047304 ng/mL（参照元：MAA2.7.2 Table 8） PAL 3.5 mg Ascend，PAL 2.5 mg Flat 及び IR PAL 2 mg QD：表 2.7.2-15 の脚注参照 Placebo：第 1 日及び第 2 日プラセボ溶液をそれぞれ単回経口投与

プラセボ投与と比較して，パリペリドンを 3 種類の投与法で投与したときの平均血清中プロラ

クチン濃度は高値に推移した。パリペリドンの Ascend 投与は，Flat 投与及び IR 投与と比較して

パリペリドンの総投与量が最も高いにもかかわらず，第 1 及び 2 日における血清中プロラクチン

の Cmax及び AUC(0→48) は最も低かった。

b) パリペリドン及びリスペリドンの Ascend 法の検討（ALZA C-20 -019 試験，参考資料

5.3.3.1.4）

健康成人 30 例（男性 21 例/女性 9 例）を対象として，プラセボ対照クロスオーバーにて，パリ

ペリドン又はリスペリドンを Ascend 投与又は IR 投与（速放性製剤）として経口投与し，それぞ

れの薬物動態及び薬力学的作用（体位による血圧変動及び血清中プロラクチン濃度）について検

討した。

① 薬物動態

パリペリドン又はリスペリドンを Ascend 投与及び IR 投与したときの活性成分（パリペリドン

投与時はパリペリドン，リスペリドン投与時はリスペリドン+パリペリドン）の血漿中濃度推移

及び薬物動態パラメータを図 2.7.2-11 及び表 2.7.2-18 に示す。

J

ED

I_D

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00 \

0900

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0 \ 2

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:00


29

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -019 FIGURE 12.2.1-8 及び 12.2-1-11

図 2.7.2-11 パリペリドン及びリスペリドンを 2 種類の投与法で投与したときのパリペリドン

及び活性成分の血漿中濃度推移（平均値+SD，N=22）［ALZA C-20 -019 試験］ Paliperidone 2 mg Ascend：第 1 日パリペリドン液剤 2 mg を 21 時間にわたり分割して漸増経口投与（Ascend 投与）

第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） Paliperidone 4 mg Ascend：第 1 日パリペリドン液剤 4 mg を 21 時間にわたり分割して漸増経口投与（Ascend 投与）

第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） Risperidone 4 mg Ascend：第 1 日リスペリドン液剤 4 mg を 21 時間にわたり分割して漸増経口投与（Ascend 投与）

第 2 日リスペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） Risperidone 2 mg IR QD：第 1 日及び第 2 日リスペリドン液剤 2 mg をそれぞれ単回経口投与（IR 投与）

表 2.7.2-18 パリペリドン及びリスペリドンを 2 種類の投与法で投与したときの血漿中パリペリ

ドン及び活性成分の薬物動態パラメータ（平均値±SD）［ALZA C-20 -019 試験］薬物動態パラメータ PAL 2 mg Ascend PAL 4 mg Ascend RIS 4 mg Ascend IR RIS 2 mg QD

（N=22）パリペリドン活性成分 a Cmax，第 1 日 ng/mL 9.29 ± 2.68 17.6 ± 4.39 19.5 ± 6.33 21.3 ± 7.63 Cmax，第 2 日 ng/mL 23.3 ± 6.92 31.7 ± 9.16 35.3 ± 12.1 25.1 ± 9.49 tmax，第 1 日 hr 22.2 (8.0-24.3) 23.9(22.0-24.1) 22.0(22.0-24.5) 1.0 (0.5-1.9) tmax，第 2 日 hr 1.5 (0.5-2.1) 2.0(1.0-2.0) 1.5(0.5-6.0) 1.0 (1.0-2.1) t1/2 hr 20.1 ± 5.0 20.2 ± 5.2 23.5 ± 9.7 b,c 22.1 ± 6.4 b,d AUC(0→t) ng･hr/mL 449 ± 122 686 ± 175 708 ± 233 529 ± 220 AUC ng･hr/mL 728 ± 240 1063 ± 315 1095 ± 430 760 ± 349 参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -019 TABLE 12.1.2-7, 8, 10, 12, 13, 14 tmax：中央値（最小値-最大値） a：活性成分 = リスペリドン + パリペリドン，b：血漿中パリペリドンの t1/2，

c：N=17，d：N=15 PAL 2 mg Ascend：第 1 日パリペリドン液剤 2 mg を 21 時間にわたり分割して漸増経口投与（Ascend 投与）

第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） PAL 4 mg Ascend：第 1 日パリペリドン液剤 4 mg を 21 時間にわたり分割して漸増経口投与（Ascend 投与）

第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） RIS 4 mg Ascend：第 1 日リスペリドン液剤 4 mg を 21 時間にわたり分割して漸増経口投与（Ascend 投与）

第 2 日リスペリドン液剤 2 mg を単回経口投与（IR 投与） IR RIS 2 mg QD：第 1 日及び第 2 日リスペリドン液剤 2 mg をそれぞれ単回経口投与（IR 投与）

第 1 日にリスペリドン 4 mg Ascend 投与，リスペリドン 2 mg IR 投与したときの活性成分（リ

スペリドン+パリペリドン）及びパリペリドン 4 mg Ascend 投与したときの活性成分（パリペリ

ドン）の Cmaxは同程度であった。パリペリドン 2 mg Ascend 投与したときの活性成分の Cmaxはパ

リペリドン 4 mg Ascend 投与の約半分であった。血漿中パリペリドンの t1/2はいずれの投与法に

おいても同程度であった。

時間 (hr)

血漿中濃

度 (n

g/m

L)

時間 (hr)

血漿中濃

度 (n

g/m

L)

Risperidone 4 mg AscendRisperidone 2 mg IR QDPaliperidone 4 mg Ascend

Paliperidone 2 mg Ascend

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

b1e4

\ 3.

0 \ 2

010-

03-0

8 15

:00


30

② 薬力学的作用

以下に示す薬力学的検討結果に基づき，Ascend 投与の開発が支持された。

(i) 体位による血圧変動に対する影響

パリペリドン及びリスペリドンを 2 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与したときの起立

性低血圧が認められた被験者の割合を表 2.7.2-19 に示す。

リスペリドン 4 mg Ascend 投与及びパリペリドン 4 mg Ascend 投与したときの起立性低血圧の

発現割合は同程度であり，用量が 2 倍高いにもかかわらず，リスペリドン 2 mg IR 投与したとき

の発現割合より低いことが示された（第 1 日）。また，起立性低血圧の発現割合はパリペリドン

2 mg Ascend とパリペリドン 4 mg Ascend とで同程度であったが，大部分の被験者において 2 mg

Ascend 投与時の方が軽度であった。

表 2.7.2-19 パリペリドン及びリスペリドンを 2 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与

したときの起立性低血圧の発現割合 a［ALZA C-20 -019 試験］

PAL 2 mg Ascend（N=25）

PAL 4 mg Ascend（N=21）

RIS 4 mg Ascend（N=22）

IR RIS 2 mg QD （N=22）

Placebo （N=27）

第 1 日 32% 29% 32% 46% 7% 第 2 日 36% 24% 19% b 38% b 15%

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -019 TABLE 12.1.3-4 及び 12.1.3-5 a：起立後 2 分で収縮期血圧（SBP）の 20 mmHg を超える低下又は起立性低血圧症状（浮動性めまい若しくは浮動性めまい感）

を示した被験者の割合，b：N=21 PAL 2 mg Ascend，PAL 4 mg Ascend，RIS 4 mg Ascend 及び IR RIS 2 mg QD：表 2.7.2-18 の脚注参照 Placebo：第 1 日及び第 2 日プラセボ溶液をそれぞれ単回経口投与

(ii) プロラクチンに対する影響

パリペリドン及びリスペリドンを 2 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与したときの血清

中プロラクチンのパラメータを表 2.7.2-20 に示す。

プラセボ投与と比較して，4 種類すべての投与法で平均血清中プロラクチン濃度の上昇が認め

られた。第 1 日の Ascend 投与による活性成分の tmaxは 22.0～23.9 時間であったが，プロラクチン

の tmaxは早期に認められた（1.9 時間）。血清中プロラクチンの Cmax及び AUC(0→48)は，リスペ

リドン 2 mg IR よりも Ascend 投与の方が低いことが示された。

表 2.7.2-20 パリペリドン及びリスペリドンを 2 種類の投与法で投与，又はプラセボを投与した

ときの血清中プロラクチンのパラメータ（平均値±SD）［ALZA C-20 -019 試験］パラメータ

PAL 2 mg Ascend

（N=23） PAL 4 mg Ascend

（N=20） RIS 4 mg Ascend

（N=19） IR RIS 2 mg QD

（N=20） Placebo

（N=25） Cmax，第 1 日 ng/mL 56.9 ± 24.3 60.1 ± 20.0 73.0 ± 36.2 135 ± 80.9 21.5 ± 7.90 Cmax，第 2 日 ng/mL 41.3 ± 23.9 36.9 ± 11.8 40.2 ± 25.5 60.6 ± 40.9 16.5 ± 8.75 a tmax，第 1 日 hr 1.9 (1.0-22.0) 1.9 (1.0-8.0) 1.9 (1.0-17.0) 1.0 (1.0-1.9) 17.0 (8.0-22.1)tmax，第 2 日 hr 2.0 (1.0-24.0) 12.0 (1.9-24.0) 12.0 (1.0-24.1) 1.0 (1.0-12.0) 6.0 (0.5-24.0)AUC(0→48) ng･hr/mL 1783 ± 920 1686 ± 546 1869 ± 1219 2269 ± 1419 591 ± 246

参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -019 TABLE 12.1.2-36～12.1.2-38 tmax：中央値（最小値-最大値），a ：N=24 N：5 月 13 日に経口液剤を使用した被験者及び特定の投与において投与を受けなかったか又は一部の血液試料が採取されなかっ

た被験者を除外した症例数治験総括報告書の報告値の単位は Cmax及び AUC(0→48)はそれぞれ mIU/L 及び mIU.h/L であったが，本表における単位はそれぞ

れ，ng/mL 及び ng･hr/mL に変換した：1 mIU/L = 0.047304 ng/mL（参照元：MAA2.7.2 Table 11）

PAL 2 mg Ascend，PAL 4 mg Ascend，RIS 4 mg Ascend 及び IR RIS 2 mg QD：表 2.7.2-18 の脚注参照 Placebo：第 1 日及び第 2 日プラセボ溶液をそれぞれ単回経口投与

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31

c) SLOW OROS 及び FAST OROS の薬力学（ALZA C-20 -034 試験，参考資料 5.3.1.1.2）

健康成人 32 例（男性 18 例/女性 14 例）を対象として，クロスオーバーにて，パリペリドンを

2 種類の徐放性製剤「SLOW（約 24 時間にわたって薬物が放出するように設計された）OROS」

及び「FAST（約 14 時間にわたって薬物が放出するように設計された）OROS」並びに IR（経口

液剤）として単回経口投与したときの薬物動態及び薬力学的作用を検討した。【薬物動態につい

ては 2.7.1.2 項参照】。

① 薬力学的作用（体位による血圧変動に対する影響）

以下に示す薬力学的検討結果に基づき「SLOW OROS」の開発が支持された。

パリペリドンを 4 種類の投与法で投与したときに起立性低血圧が認められた被験者の割合を表

2.7.2-21 に示す。

SLOW OROS を空腹時及び食後に投与したときの起立性低血圧の発現割合が最も低かった。

FAST OROS を投与したときの起立性低血圧の発現割合は，パリペリドン IR を投与したときと同

程度であった。

表 2.7.2-21 パリペリドンの IR，FAST OROS 及び SLOW OROS を単回経口投与したときの

起立性低血圧の発現割合 a［ALZA C-20 -034 試験］

FAST OROS

2 mg×2，空腹時

（N=28）

SLOW OROS2 mg×2，空腹時

（N=30）

SLOW OROS 2 mg×2，食後

（N=31）

IR 経口液剤 2 mg

（N=29）浮動性めまい／浮動性めまい感が認められたか又は SBP の 20 mmHg を超える低下（0～24 時間）

19 (68%) 15 (50%) 13 (42%) 21 (72%)

SBP の 20 mmHg を超える低下（0～24 時間） 13 (46%) 9 (30%) 8 (26%) 11 (38%) 参照元：治験総括報告書 ALZA C-20 -034 TABLE 12.1.3-2 a：起立後 2 分で収縮期血圧（SBP）の 20 mmHg を超える低下又は起立性低血圧症状（浮動性めまい又は浮動性めまい感）を示した被験者数（割合）

J

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32

(3) 患者における薬物動態

1) 国内試験：少数サンプリングに基づく検討

a) 国内第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験，評価資料 5.3.5.2.1）

日本人患者に本剤 3，9 又は 15 mg を 1 日 1 回 6 週間投与したときの 2，4 及び 6 週の各測定時

期における血漿中パリペリドン濃度を表 2.7.2-22 に示す。

また，各測定時期における被験者個別の血漿中パリペリドン濃度値を用量に対してプロットし，

血漿中パリペリドン濃度の用量比例性を回帰分析により評価した（図 2.7.2-12 に 6 週時のデータ

を示す）。その結果，いずれの測定時点においても血漿中パリペリドン濃度に 3～15 mg の用量

範囲で用量比例性が示唆された。

表 2.7.2-22 日本人患者にパリペリドン ER 3，9 又は 15 mg を 1 日 1 回 6 週間投与したときの

各測定時期における血漿中パリペリドン濃度（ng/mL）［JNS007ER-JPN-S21 試験］

投与群 2 週 4 週 6 週

N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD 3 mg 群 14 11.90 ± 5.98 14 11.98 ± 6.25 13 9.546 ± 3.676 9 mg 群 15 36.39 ± 17.92 13 42.29 ± 20.23 14 42.36 ± 16.88

15 mg 群 14 53.39 ± 26.79 12 46.08 ± 26.50 10 57.08 ± 25.51 参照元：治験総括報告書 JNS007ER-JPN-S21 表 11.5-1

参照元：治験総括報告書 JNS007ER-JPN-S21 図 11.5-2 図 2.7.2-12 日本人患者にパリペリドン ER 3，9 又は 15 mg を 1 日 1 回 6 週間投与したときの

6 週時における血漿中パリペリドン濃度と用量の関係［JNS007ER-JPN-S21 試験］

b) 国内長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験，評価資料 5.3.5.2.8）

日本人患者に本剤 3，6，9 又は 12 mg を 1 日 1 回長期投与したときの 24 及び 36 週時の血漿中

パリペリドン濃度を表 2.7.2-23 に示す。

被験者個別の血漿中パリペリドン濃度値を用量に対してプロットし，血漿中パリペリドン濃度

の用量比例性を回帰分析により評価した（図 2.7.2-13）結果，血漿中パリペリドン濃度に 3～12

mg の範囲で用量比例性が示唆された。

血漿

中濃

度 (n

g/m

L) （単回帰の傾きの有意性）

（ｙ切片と原点の有意性）

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33

本剤 6 mg を投与したときの平均血漿中パリペリドン濃度は，JNS007ER-JPN-S21 試験において

3 及び 9 mg を 6 週間投与したときの平均血漿中パリペリドン濃度の範囲内にあり，また，本剤 9

mg を投与したときの平均血漿中パリペリドン濃度は，JNS007ER-JPN-S21 試験において 9 mg を

6 週間投与したときの平均血漿中パリペリドン濃度と大差ないことから，長期投与（24 及び 36

週間投与）による過度な蓄積はないことが示唆された。

表 2.7.2-23 統合失調症患者にパリペリドン ER 3，6，9 又は 12 mg を長期投与したときの

24 及び 36 週時における血漿中パリペリドン濃度（ng/mL）［JNS007ER-JPN-S32 試験］用量 N 平均値 ± SD 中央値最小値最大値 %CV

24 週時 3 mg 12 12.4 ± 7.02 11.3 2.91 31.5 56.6 6 mg 72 27.6 ± 13.8 25.6 BQL 66.3 50.2 9 mg 22 32.2 ± 15.2 34.3 4.01 62.1 47.1 12 mg 24 61.1 ± 40.8 55.8 2.52 189 66.7

36 週時 3 mg 12 15.4 ± 13.2 10.9 0.132 51.7 86.1 6 mg 56 26.9 ± 15.2 26.5 BQL 73.2 56.3 9 mg 21 35.3 ± 12.9 34.6 9.79 65.1 36.5 12 mg 26 53.5 ± 34.9 43.3 1.38 146 65.3

参照元：薬物動態解析報告書 JNS007ER-JPN-S32 表 3 BQL：定量下限未満

24 weeks

y = 5.0326x - 3.7861R2 = 0.2843p < 0.0001 (significance of slope)p = 0.4936 (significance of intercept)

0

50

100

150

200

0 3 6 9 12 15Dose (mg)

Conc

entra

tion

(ng/

mL)

kk

36 weeks

y = 4.1701x + 1.6043R2 = 0.2515p < 0.0001 (significance of slope)p = 0.7707 (significance of intercept)

0

50

100

150

200

0 3 6 9 12 15Dose (mg)

Conc

entra

tion

(ng/

mL)

kk

参照元：薬物動態解析報告書 JNS007ER-JPN-S32 図 3

図 2.7.2-13 統合失調症患者にパリペリドン ER 3，6，9 又は 12 mg を長期投与したときの

24 及び 36 週時における血漿中パリペリドン濃度と用量の関係［JNS007ER-JPN-S32 試験］左図：24 週時，右図：36 週時

2) 海外試験

a) 薬物動態

① 起立耐性についての検討（PAL-SCH-101 試験，参考資料 5.3.4.2.1）

統合失調症患者 113 例（男性 83 例/女性 30 例）を対象としたプラセボ対照二重盲検試験におい

て，本剤 12 mg を 1 日 1 回及びリスペリドンを第 1 日は 2 mg（推奨初期用量），第 2～6 日は

用量 (mg)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

用量 (mg)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

（単回帰の傾きの有意性）

（ｙ切片と原点の有意性）（単回帰の傾きの有意性）

（ｙ切片と原点の有意性）

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34

4 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときの薬物動態とともに，起立時の忍容性について比較検討し

た。

(i) 薬物動態

本剤を反復経口投与したときのパリペリドン及びリスペリドンを反復経口投与したときの活性

成分（リスペリドン+パリペリドン）の血漿中濃度推移を図 2.7.2-14 に，薬物動態パラメータを

表 2.7.2-24 に示す。

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 24 48 72 96 120 144時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

Placebo/PAL ER (N=32～37)

PAL ER (N=34～37)

RIS (N=34～37)

参照元：治験総括報告書 PAL-SCH-101 Attachment 2.3 及び 2.5

図 2.7.2-14 パリペリドン ER を反復経口投与したときのパリペリドン及びリスペリドンを反復

経口投与したときの活性成分の血漿中濃度推移（平均値+SD）［PAL-SCH-101 試験］〇：Placebo/PAL ER；プラセボ [第 1 日]/パリペリドン ER 12 mg [第 2～6 日] ■：PAL ER；パリペリドン ER 12 mg [第 1～6 日]

（血漿中パリペリドン濃度値は+0.5 時間ずつずらして表記） △：RIS；リスペリドン IR 2 mg [第 1 日]，4 mg [第 2～6 日]

（活性成分：リスペリドン+パリペリドン）

表 2.7.2-24 パリペリドン ER 及びリスペリドンを反復経口投与したときの血漿中パリペリドン

及び活性成分の薬物動態パラメータ［PAL-SCH-101 試験］薬物動態パラメータ N 平均値±SD N 平均値±SD N 平均値±SD N 平均値±SD Placebo/PAL ER （パリペリドン） PAL ER （パリペリドン）第 1 日

Placebo 第 6 日

12 mg，1 日 1 回第 1 日

12 mg，1 日 1 回第 6 日

12 mg，1 日 1 回 Cmin ng/mL - - 32 31.3 ± 16.6 - - 34 31.4 ± 15.9 Cmax ng/mL - - 32 44.8 ± 23.7 37 23.1 ± 14.5 34 46.1 ± 27.1tmax hr - - 32 2.1 (0.0-24.3) 37 22.4 (12.0-23.9) 34 22.1 (0.0-24.0)AUC(0→24) ng･hr/mL - - 32 877 ± 454 37 270 ± 135 34 896 ± 507 Cavg, ss ng/mL - - 32 36.6 ± 18.9 - - 34 37.3 ± 21.1FI % - - 32 38.3 ± 16.7 - - 34 38.0 ± 13.4 Acc. Ratio - - - - - - 34 3.83 ± 2.04 RIS （活性成分）第 1 日

2 mg，1 日 1 回第 6 日

4 mg，1 日 1 回

Cmin ng/mL - - 34 18.9 ± 7.7 Cmax ng/mL 37 19.4 ± 6.4 34 56.8 ± 18.0 tmax hr 37 3.0 (0.9-4.0) 34 3.0 (2.0-4.1) AUC(0→24) ng･hr/mL 34 227 ± 88 34 760 ± 276 Cavg, ss ng/mL - - 34 31.7 ± 11.5 FI % - - 34 125 ± 29 Acc. Ratio - - 32 3.36 ± 0.69 参照元：治験総括報告書 PAL-SCH-101 Attachment 2.13tmax：中央値（最小値-最大値），FI：変動指数（Cmax/トラフ濃度）Placebo/PAL ER：プラセボ [第 1 日]/パリペリドン ER 12 mg [第 2～6 日]PAL ER：パリペリドン ER 12 mg [第 1～6 日]RIS：リスペリドン IR 2 mg [第 1 日]，4 mg [第 2～6 日]

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35

本剤初回投与時の血漿中パリペリドンは投与後 22.4 時間に，リスペリドン初回投与時の血漿

中活性成分は投与後 3.0 時間に，最高濃度（それぞれ 23.1 及び 19.4 ng/mL）に達した。

プラセボ [第 1 日] +本剤 [第 2～6 日] 群（Placebo/PAL ER 群）及び本剤 [第 1～6 日] 群（PAL

ER 群）の第 6 日の平均血漿中パリペリドン濃度は同程度であり，本剤投与開始後 4～5 日には定

常状態に達していたことが示された。本剤反復投与時における変動指数（Cmax/トラフ濃度）は，

Placebo/PAL ER 群及び PAL ER 群でそれぞれ 38.3 及び 38.0%であり，リスペリドン IR 反復投与

時（125%）よりもかなり小さかった。

(ii) 薬力学的作用

・起立耐性

本剤，リスペリドン又はプラセボ初回投与（第 1 日）における収縮期血圧のベースライン

（Day –1 測定値）からの変化を表 2.7.2-25 に示す。

収縮期血圧の起立性変化の平均値の差の 95% CI（-4.07～2.02 mmHg，事前に規定した下限値

-10 mmHg より大）より，本剤 12 mg 投与初期における起立時の忍容性は，リスペリドン IR 2 mg

投与に対して非劣性であることが示された。また，起立後 3 分以内に起立性低血圧又は反射性頻

脈が認められた被験者数は，リスペリドン IR 投与時（79%）よりも本剤投与時（55%）の方が少

ないことが示された。

以上の結果より，本剤 12 mg 投与初期の起立耐性は，リスペリドン 2 mg 投与時とほぼ同等で

あったことから，本剤の投与を 12 mg，1 日 1 回投与から開始できることが示唆された。

表 2.7.2-25 収縮期血圧：第 1 日の平均値（2 及び 22 時間）のベースラインからの変化（Per-

Protocol Analysis Set）［PAL-SCH-101 試験］ N 平均値 SE SD 中央値最小値最大値

立位-臥位収縮期血圧（mmHg）+1 分 PAL ER 34 -1.16 1.200 7.000 -2.00 -14 11.5 RIS IR 34 -0.16 1.097 6.399 0.00 -16 10.5

プラセボ 33 -0.15 0.921 5.292 -1.00 -11 9.5 参照元：治験総括報告書 PAL-SCH-101 Table 11

なお，第 1 日又は第 6 日の，本剤投与時における血漿中パリペリドン濃度，又はリスペリドン

IR 投与時における血漿中活性成分濃度と収縮期血圧の起立性変化の平均値との間に関連性は認

められなかった（図 2.7.2-15）。

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36

参照元：治験総括報告書 PAL-SCH-101 Attachment 2.29

図 2.7.2-15 収縮期血圧のベースラインからの平均変化量と血漿中薬物濃度の関係

（左図：第 1 日，右図：第 6 日）［PAL-SCH-101 試験］ □：Placebo/PAL ER；プラセボ [第 1 日]/パリペリドン ER 12 mg [第 2～6 日] （血漿中パリペリドン濃度，22 時間） ◇：PAL ER；パリペリドン ER 12 mg [第 1～6 日]（血漿中パリペリドン濃度，22 時間） △：RIS；リスペリドン IR 2 mg [第 1 日]，4 mg [第 2～6 日]（血漿中活性成分濃度，2 時間）

・プロラクチンに対する影響

本剤及びリスペリドンを反復経口投与したときの血清中プロラクチン濃度推移を図 2.7.2-16 に

示す。

参照元：治験総括報告書 PAL-SCH-101 Attachment 4.1 及び 4.3

図 2.7.2-16 パリペリドン ER 及びリスペリドンを反復経口投与したときの

血清中プロラクチン濃度推移（平均値）［PAL-SCH-101 試験］ □：Placebo/PAL ER；プラセボ[第 1 日] /パリペリドン ER 12 mg[第 2～6 日] 〇：PAL ER；パリペリドン ER 12 mg [第 1～6 日] △：RIS；リスペリドン IR 2 mg [第 1 日]，4 mg [第 2～6 日]

本剤群におけるプロラクチンの Cmax/トラフ濃度の比はリスペリドン IR 群における Cmax/トラフ

濃度の比よりも非常に小さいことが示された。なお，本剤投与群におけるプロラクチンの tmaxは

6.5 時間であったが，血漿中パリペリドンの tmaxは 21.8 時間であり，一致していなかった。

② 薬物動態の検討（R076477-SCH-102 試験，参考資料 5.3.3.2.1）

統合失調症又は統合失調感情障害患者 53 例（男性 43 例/女性 10 例）を対象として，並行群間

比較試験において，本剤 15 mg を 1 日 1 回 7 日間及びリスペリドン 8 mg を 1 日 2 回 7 日間反復経

時間 (Days)

血清中プロラクチン濃度

(ng/

mL)

血漿中濃度 (ng/mL)

収縮

期血圧

変化量

(mm

Hg)

血漿中濃度 (ng/mL)

収縮

期血圧

変化量

(mm

Hg)

□：Placebo/PAL ER (N=31～36) 〇：PAL ER (N=32～37) △：RIS (N=34～37)

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37

口投与したときの定常状態における薬物動態を比較した【本剤 9 及び 15 mg を 1 日 1 回 7 日間反

復投与したときの定常状態における用量比例性については 2.7.1.2 項参照】。

(i) 薬物動態

本剤 9 及び 15 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときのパリペリドン及び各鏡像異性体，並びに

リスペリドン 8 mg を 1 日 2 回反復経口投与したときの活性成分（リスペリドン及びパリペリド

ン）の血漿中濃度推移を図 2.7.2-17 に，本剤 15 mg 及びリスペリドン 8 mg を反復経口投与した

ときの薬物動態パラメータを表 2.7.2-26 に示す。

本剤及びリスペリドンを反復経口投与したときのパリペリドン及び活性成分の血漿中濃度は，

投与開始から 4～5 日以内に定常状態に達した。本剤 15 mg を 1 日 1 回投与したときのパリペリ

ドン及び各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］の定常状態における血漿中濃度（曝露量：

AUC(0→24),ss，Cmax,ss及び Cmin,ss）は，リスペリドン 8 mg を 1 日 2 回投与したときの濃度を上回

らなかった。本剤 15 mg 投与時の定常状態におけるパリペリドンの AUC(0→24),ssは，リスペリ

ドン 8 mg 投与時の活性成分の AUC(0→24),ssの約 36%であった。

なお，本剤の変動指数（Cmax/トラフ濃度）は 44.2～51.9%であり，これに対してリスペリドン

1 日 2 回投与における変動指数は 73.7%であった。

0

50

100

150

200

250

168 192 216 240 264 288 312 336 360 384 408 432 456 480 504 528 552 576 600 時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

リスペリドン：活性成分（N=13～17)

パリペリドンER：パリペリドン（N=28～34）

パリペリドンER：R078543(+) （N=28～34）

パリペリドンER：R078544(-) （N=28～34）

8　　　9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 (Day)

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-102 Attachment 2.1 及び 2.2

図 2.7.2-17 パリペリドン ER を 1 日 1 回反復経口投与したときのパリペリドン及び各鏡像異性体，

並びにリスペリドンを 1 日 2 回反復経口投与したときの活性成分の血漿中濃度推移

（平均値(+SD)）［R076477-SCH-102 試験］（Day 1～7：導入期/ウォッシュアウト期）パリペリドン ER： Day 8～14 パリペリドン ER 9 mg，1 日 1 回 Day 15～21 パリペリドン ER 15 mg，1 日 1 回リスペリドン： Day 8 リスペリドン 1 mg 錠又はそれまでの 1 日用量を 1 日 2 回 12 時間ごと Day 9～14 増量期（Day 14 に 7 mg を 12 時間ごとに投与できるように漸増投与） Day 14 リスペリドン 7 mg を 12 時間ごとに投与 Day 15～21 リスペリドン 8 mg を 1 日 2 回 12 時間ごと活性成分（リスペリドン+パリペリドン）

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:00


38

表 2.7.2-26 パリペリドン ER 15 mg を 1 日 1 回及びリスペリドン 8 mg を 1 日 2 回反復経口投与

したときのパリペリドン及び活性成分の薬物動態パラメータ（平均値，95%信頼区間）

［R076477-SCH-102 試験］薬物動態パラメータパリペリドン ER 15 mg，1 日 1 回リスペリドン 8 mg，1 日 2 回（N=31 a）（N=30 b）（N=14 a）パリペリドン

Cmax,ss ng/mL 46.8 (34.8 - 63.1) 52.2 (42.5 - 64.1) 116 (96.6 - 140) Cmin,ss ng/mL 29.9 (22.1 - 40.5) 33.2 (26.6 - 41.4) 69.3 (52.7 - 91.1) AUC(0→24),ss ng·hr/mL 912 (676 - 1230) 1017 (826 - 1252) 2247 (1821 - 2772)

活性成分 Cmax,ss ng/mL NA NA 163 (131 - 204) Cmin,ss ng/mL NA NA 78.2 (56.6 - 108) AUC(0→24),ss ng·hr/mL NA NA 2796 (2163 - 3613)

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-102 Attachment 2.8 平均値 (95%信頼区間)：対数変換値で算出後，逆変換しオリジナルスケールで表記 NA：算出不適，a：薬物動態解析対象集団（利用可能なデータが得られた被験者） b：コンプライアンス不良であったと考えられた被験者 1 例を除外

(ii) 鏡像異性体

本剤群及びリスペリドン群ともに，Cmax,ss及び AUC(0→24),ssは R078544(-) より R078543(+) の

方が高かった。AUC (+)/(-)比は，本剤 9 mg 投与で 1.21～2.02，15 mg 投与では 1.26～1.97 の範囲

内にあり，用量間に差は認められなかった。各鏡像異性体の t1/2は同程度であった。

(iii) ファーマコゲノミクス

本剤を投与したときのパリペリドンの薬物動態パラメータと CYP2D6 の IM，PM 及び EM との

間に関連性は認められなかった。また，その他の遺伝子（CYP3A4，CYP3A5，UGT1A1 及び

UGT1A6）に関しても関連性は認められなかった。CYP2D6 遺伝子型と各鏡像異性体の薬物動態

の間にも関係は認められなかった。

b) 少数サンプリングに基づく検討（R076477-SCH-303，R076477-SCH-304 及び R076477-

SCH-305 試験，参考資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.3 及び 5.3.5.1.4）

統合失調症患者を対象に，本剤の有効性及び安全性の評価を目的として実施した海外第 III 相

試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）において，本剤

3，6，9，12 又は 15 mg を 6 週間投与したときの血漿中パリペリドン濃度をそれぞれ表 2.7.2-27，

表 2.7.2-28 及び表 2.7.2-29 に示す。血漿中パリペリドン濃度は，いずれの試験においても Visit 6

及び 9（第 15 及び 36 日）の投与前，投与後 1～2 時間及び投与後 4 時間を超える時点で測定した。

本剤 3，6，9，12 及び 15 mg を 1 日 1 回 6 週間投与したときの血漿中パリペリドン濃度に用量

比例性が示唆された。いずれの用量群においても，各 Visit における投与前（すなわち前回投与

の 24 時間後，Cmax付近），投与後 1～2 時間及び投与後 4 時間を超える時点の血漿中パリペリド

ン濃度に差は認められなかった。これは，本剤の Cmaxからトラフ濃度までの変動が小さいこと

を反映していると考えられた。いずれの用量群においても Visit 6 及び 9 の血漿中パリペリドン濃

度は同程度であり，時間経過に伴う蓄積がないことが示された。

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39

表 2.7.2-27 パリペリドン ER を 6，9 又は 12 mg の用量で 6 週間反復投与したときの

各測定時点における血漿中パリペリドン濃度［R076477-SCH-303 試験］ Visit N 実測値 (ng/mL) 用量 9 mg として正規化 (ng/mL)

平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値) 平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値)ER OROS PAL 6 mg Visit 6 投与前 101 23.2 ± 12.8 20.0 (0.448 - 74.8) 34.9 ± 19.1 30.0 (0.672 - 112) （Day 15）投与後 1～2 時間 97 23.3 ± 12.8 20.6 (0.613 - 72.9) 35.0 ± 19.2 30.9 (0.920 - 109) 投与後 4 時間超 97 22.0 ± 12.0 19.3 (0.247 - 61.6) 33.0 ± 17.9 29.0 (0.371 - 92.4) Visit 9 投与前 81 27.2 ± 15.7 23.3 (0.276 - 81.3) 40.9 ± 23.5 35.0 (0.414 - 122) （Day 36）投与後 1～2 時間 77 26.2 ± 16.0 21.3 (BQL - 89.6) 39.3 ± 24.0 32.0 (BQL - 134) 投与後 4 時間超 73 25.3 ± 15.1 21.1 (BQL - 75.2) 37.9 ± 22.6 31.7 (BQL - 113) ER OROS PAL 9 mg Visit 6 投与前 109 37.7 ± 21.6 31.0 (0.444 - 102) 37.7 ± 21.6 31.0 (0.444 - 102) （Day 15）投与後 1～2 時間 99 36.4 ± 21.3 29.3 (6.45 - 104) 36.4 ± 21.3 29.3 (6.45 - 104) 投与後 4 時間超 92 35.0 ± 21.2 30.4 (BQL - 111) 35.0 ± 21.2 30.4 (BQL - 111) Visit 9 投与前 81 36.9 ± 24.1 31.8 (BQL - 142) 36.9 ± 24.1 31.8 (BQL - 142) （Day 36）投与後 1～2 時間 81 35.6 ± 23.0 31.5 (BQL - 135) 35.6 ± 23.0 31.5 (BQL - 135) 投与後 4 時間超 79 34.7 ± 21.7 31.0 (BQL - 136) 34.7 ± 21.7 31.0 (BQL - 136) ER OROS PAL 12 mg Visit 6 投与前 105 51.8 ± 31.6 48.9 (BQL - 176) 38.9 ± 23.7 36.7 (BQL - 132) （Day 15）投与後 1～2 時間 109 50.9 ± 29.7 46.8 (1.49 - 179) 38.2 ± 22.3 35.1 (1.12 - 134) 投与後 4 時間超 99 49.4 ± 27.3 44.9 (1.35 - 156) 37.1 ± 20.5 33.7 (1.01 - 117) Visit 9 投与前 94 48.3 ± 34.1 42.8 (0.611 - 209) 36.3 ± 25.6 32.1 (0.458 - 157) （Day 36）投与後 1～2 時間 95 46.4 ± 32.8 39.7 (BQL - 214) 34.8 ± 24.7 29.8 (BQL - 161) 投与後 4 時間超 95 44.9 ± 30.4 38.5 (BQL - 176) 33.7 ± 22.8 28.9 (BQL - 132) 参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-303 Attachment 4.1.1 記述統計量の算出には，最終服薬時からサンプリングまでの経過時間の平均値の 90%信頼区間内のサンプルを含めた。 BQL：定量下限未満

表 2.7.2-28 パリペリドン ER を 6 又は 12 mg の用量で 6 週間反復投与したときの

各測定時点における血漿中パリペリドン濃度［R076477-SCH-304 試験］ Visit N 実測値 (ng/mL) 用量 9 mg として正規化 (ng/mL)

平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値) 平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値)パリペリドン ER 6 mg Visit 6 投与前 88 22.2 ± 17.1 18.1 (BQL - 102) 33.3 ± 25.7 27.2 (BQL - 153) （Day 15）投与後 1～2 時間 71 20.2 ± 15.6 17.8 (0.613 - 95.8) 30.3 ± 23.4 26.7 (0.920 - 144) 投与後 4 時間超 65 19.6 ± 14.2 16.7 (0.652 - 81.8) 29.4 ± 21.3 25.1 (0.978 - 123) Visit 9 投与前 45 19.0 ± 13.9 15.5 (BQL - 57.4) 28.5 ± 20.9 23.3 (BQL - 86.1)（Day 36）投与後 1～2 時間 44 18.3 ± 13.0 14.5 (BQL - 51.6) 27.4 ± 19.5 21.7 (BQL - 77.4) 投与後 4 時間超 45 18.3 ± 12.2 16.1 (BQL - 46.9) 27.4 ± 18.2 24.2 (BQL - 70.4)パリペリドン ER 12 mg Visit 6 投与前 85 37.6 ± 25.7 31.5 (0.123 - 132) 28.3 ± 19.3 23.6 (0.0923 - 99.0)（Day 15）投与後 1～2 時間 74 38.0 ± 26.0 31.7 (0.180 - 131) 28.5 ± 19.5 23.8 (0.135 - 98.3) 投与後 4 時間超 73 34.6 ± 23.1 27.6 (0.117 - 104) 26.0 ± 17.3 20.7 (0.0878 - 78.0) Visit 9 投与前 50 35.8 ± 23.1 32.0 (0.326 - 82.9) 26.9 ± 17.4 24.0 (0.245 - 62.2)（Day 36）投与後 1～2 時間 49 34.6 ± 22.3 33.4 (0.657 - 84.2) 26.0 ± 16.7 25.1 (0.493 - 63.2) 投与後 4 時間超 43 35.3 ± 20.0 33.3 (0.751 - 76.8) 26.4 ± 15.0 25.0 (0.563 - 57.6)参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-304 Attachment 4.1.1 記述統計量の算出には，最終服薬時からサンプリングまでの経過時間の平均値の 90%信頼区間内のサンプルを含めた。 BQL：定量下限未満

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0 \ 2

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:00


40

表 2.7.2-29 パリペリドン ER を 3，9 又は 15 mg の用量で 6 週間反復投与したときの

各測定時点における血漿中パリペリドン濃度［R076477-SCH-305 試験］ Visit

N 実測値 (ng/mL) 用量 9 mg として正規化 (ng/mL)

平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値) 平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値)パリペリドン ER 3 mg Visit 6 投与前 109 13.7 ± 8.23 12.2 (BQL - 58.1) 41.0 ± 24.7 36.6 (BQL - 174) （Day 15）投与後 1～2 時間 96 13.0 ± 7.46 11.5 (0.209 - 49.6) 39.1 ± 22.4 34.4 (0.627 - 149) 投与後 4 時間超 93 12.6 ± 7.05 11.3 (2.04 - 50.2) 37.8 ± 21.2 33.9 (6.12 - 151) Visit 9 投与前 61 12.4 ± 8.68 10.4 (BQL - 51.6) 37.3 ± 26.1 31.2 (BQL - 155) （Day 36）投与後 1～2 時間 61 12.7 ± 8.58 9.7 (0.124 - 47.0) 38.1 ± 25.7 29.1 (0.372 - 141) 投与後 4 時間超 59 12.2 ± 8.36 9.9 (1.18 - 47.9) 36.6 ± 25.1 29.8 (3.54 - 144) パリペリドン ER 9 mg Visit 6 投与前 109 36.4 ± 25.4 28.7 (0.383 - 144) 36.4 ± 25.4 28.7 (0.383 - 144) （Day 15）投与後 1～2 時間 97 33.7 ± 22.5 28.1 (0.117 - 128) 33.7 ± 22.5 28.1 (0.117 - 128) 投与後 4 時間超 94 33.1 ± 20.8 28.3 (0.342 - 112) 33.1 ± 20.8 28.3 (0.342 - 112) Visit 9 投与前 77 33.8 ± 25.1 28.3 (0.315 - 157) 33.8 ± 25.1 28.3 (0.315 - 157) （Day 36）投与後 1～2 時間 68 30.4 ± 19.2 26.7 (0.371 - 80.7) 30.4 ± 19.2 26.7 (0.371 - 80.7) 投与後 4 時間超 65 29.7 ± 21.5 24.6 (1.18 - 119) 29.7 ± 21.5 24.6 (1.18 - 119) パリペリドン ER 15 mg Visit 6 投与前 96 58.5 ± 37.0 52.6 (1.15 - 167) 35.2 ± 22.2 31.5 (0.690 - 100) （Day 15）投与後 1～2 時間 88 53.2 ± 34.0 47.2 (2.37 - 177) 32.0 ± 20.5 28.4 (1.42 - 106) 投与後 4 時間超 91 48.2 ± 32.6 42.4 (BQL - 178) 29.1 ± 19.6 25.4 (BQL - 107) Visit 9 投与前 74 60.0 ± 40.9 52.1 (BQL - 190) 36.2 ± 24.9 31.2 (BQL - 114) （Day 36）投与後 1～2 時間 74 59.7 ± 39.2 48.1 (0.155 - 211) 36.0 ± 23.9 28.8 (0.0930 - 127) 投与後 4 時間超 71 57.9 ± 37.4 47.0 (0.152 - 214) 34.9 ± 22.7 28.2 (0.0912 - 128) 参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-305 Attachment 4.1.1 記述統計量の算出には，最終服薬時からサンプリングまでの経過時間の平均値の 90%信頼区間内のサンプルを含めた。 BQL：定量下限未満

なお，個々の試験において，血漿中パリペリドン濃度と安全性評価項目である錐体外路症状評

価尺度（AIMS，BARS 及び SAS の実測値並びにベースラインからの変化量）及び心血管系安全

性パラメータ（QTcLD の実測値及びベースラインからの変化量）の関連性について散布図を用

いて視覚的に検討した結果，血漿中パリペリドン濃度と評価したいずれの安全性パラメータの間

にも関連性がないことが示された（図 2.7.2-18）。

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-303 Attachment 13.4.1 及び 13.4.2

図 2.7.2-18 QTcLD と血漿中パリペリドン濃度との関係［R076477-SCH-303 試験］左図：QTcLD 実測値 (ms)，右図：QTcLD ベースラインからの変化量 (ms) ●：6 mg，□：9 mg，△：12mg，〇：プラセボ

血漿中濃度 (ng/mL) 血漿中濃度 (ng/mL)

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0 \ 2

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:00


41

(4) 特殊集団における薬物動態

1) 肝機能障害被験者における薬物動態（R076477-SCH-1008 試験，評価資料 5.3.3.3.1）

中等度肝機能障害（Child-Pugh スコアが 7～9 の範囲内）被験者（10 例）にパリペリドン IR

（経口液剤）1 mg を単回投与したときの薬物動態を正常肝機能被験者（10 例）と比較検討した。

a) 血漿たん白結合

肝機能障害被験者のパリペリドンの血漿中非結合型分率は正常肝機能被験者より高かった（表

2.7.2-30）。この血漿たん白結合率の差は，肝機能障害被験者における血漿中 AGP 濃度の低下に

起因していると考えられた。

表 2.7.2-30 パリペリドン投与前のアルブミン，α1-酸性糖たん白質及び総たん白の血漿中濃度

並びにパリペリドン，R078543(+) 及び R078544(−) の血漿中非結合型分率（平均値±SD）

［R076477-SCH-1008 試験］正常肝機能（N=10）中等度肝機能障害（N=10）

アルブミン g/dL 4.3 ± 0.2 3.3 ± 0.6 α1-酸性糖たん白質 mg/dL 77.0 ± 18.8 46.6 ± 17.1 総たん白 g/dL 7.2 ± 0.2 6.9 ± 0.7 fu,R078543(+) 0.215 ± 0.0469 0.306 ± 0.0687 fu,R078544(-) 0.385 ± 0.0416 0.457 ± 0.0504 fu,pali 0.279 ± 0.0492 0.353 ± 0.0564 a

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1008 Attachment 2.9 及び 2.10a : N=8 fu,R078543(+):R078543(+)非結合型分率，fu,R078544(-):R078544(-)非結合型分率，fu,pali : パリペリドン非結合型分率

b) 血漿中濃度及び薬物動態パラメータ

正常肝機能被験者及び中等度肝機能障害被験者にパリペリドン経口液剤 1 mg を単回投与した

ときの血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.2-19 に，薬物動態パラメータを表 2.7.2-31 に示す。

0

2

4

6

8

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

正常肝機能被験者

肝機能障害被験者

正常肝機能被験者・非結合型濃度

肝機能障害被験者・非結合型濃度

0.01

0.1

1

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

正常肝機能被験者

肝機能障害被験者

正常肝機能被験者・非結合型濃度

肝機能障害被験者・非結合型濃度

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1008 Attachment 2.2，2.3 及び 2.5

図 2.7.2-19 正常肝機能被験者及び中等度肝機能障害被験者にパリペリドン経口液剤 1 mg を

単回投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD，各 N=10）

［R076477-SCH-1008 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記

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0900

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\ 3.

0 \ 2

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03-0

8 15

:00


42

表 2.7.2-31 正常肝機能被験者及び中等度肝機能障害被験者にパリペリドン経口液剤 1 mg を

単回投与したときのパリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

［R076477-SCH-1008 試験］薬物動態パラメータ正常肝機能中等度肝機能障害

N 総濃度 N 非結合型濃度 N 総濃度 N 非結合型濃度 Cmax ng/mL 10 7.14 ± 2.28 10 1.81 ± 0.292 10 4.57 ± 1.05 10 1.59 ± 0.318 AUC ng･hr/mL 10 176 ± 64.4 10 45.8 ± 8.72 9 128 ± 42.5 8 45.7 ± 12.6 tmax hr 10 1.00 (1.00-2.00) 10 1.25 (1.00-2.00) 10 1.25 (0.25-4.00) 10 1.25 (0.25-4.00)t1/2 hr 10 23.6 ± 3.6 ND 10 26.5 ± 6.4 ND CL/F mL/min 10 106 ± 34.9 10 370 ± 67.1 9 143 ± 43.4 8 386 ± 99.3 Vz L 10 211 ± 59.6 10 748 ± 144 9 311 ± 65.2 8 857 ± 146 CLR mL/min 10 51.2 ± 13.4 ND 9 67.4 ± 34.0 ND CLNR mL/min 10 54.4 ± 23.7 10 188 ± 56.8 9 75.1 ± 16.2 8 205 ± 30.7 Ae % dose 10 50.1 ± 7.94 ND 10 44.7 ± 10.62 ND 参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1008 Attachment 2.9 及び 2.15 tmax：中央値（最小値-最大値），ND：算出せず

正常肝機能被験者と比較して，肝機能障害被験者における血漿中パリペリドン濃度（総濃度）

は，全般的に低く推移し，Cmax及び AUC についてはそれぞれ約 35%及び約 27%低かった。しか

し，血漿中非結合型分率で補正した非結合型の血漿中パリペリドン濃度推移及び曝露量には両群

間で大きな差はなかった（それぞれ約 12%及び約 5%低値）。正常肝機能被験者と比較して肝機

能障害被験者のパリペリドン（総濃度）の CL/F 及び分布容積はそれぞれ約 35%及び約 47%大き

かったが，血漿中非結合型濃度に基づくと両群の CL/F 及び分布容積は同程度であった。なお，

パリペリドンの tmaxは両群共に約 1 時間，t1/2は正常肝機能被験者では 23.6 時間，肝機能障害被

験者では 26.5 時間と同程度であった。

腎排泄に関するパラメータは，肝機能障害被験者のほうがバラツキが若干大きかったが，正常

肝機能被験者との差は認められなかった。また，クレアチニンクリアランスにより判定した腎機

能は群間で同程度であり，能動的腎クリアランスは腎クリアランスの約 35%であった。

なお，パリペリドン及び各鏡像異性体のクリアランスと血漿中 AGP 濃度との間に逆相関が認

められたが，肝機能に関するパラメータ（アルブミン及びビリルビン濃度，プロトロンビン時間，

並びに Child-Pugh スコア等）との間に関連性は認められなかった。

各鏡像異性体についても，曝露量は肝機能障害被験者より正常肝機能被験者で大きく，いずれ

の群においても R078544(-) よりも R078543(+) の方が大きかった。総濃度の AUC (+)/(-)比は，正

常肝機能被験者の方が肝機能障害被験者よりやや高かった（それぞれ 1.67 及び 1.38）。しかし，

非結合型濃度に基づいて検討した場合，各鏡像異性体の曝露量は同じ幅にあり，AUC (+)/(-)比は

正常肝機能被験者と肝機能障害被験者との間で同程度であった（それぞれ 0.914 及び 0.886）。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

b1e4

\ 3.

0 \ 2

010-

03-0

8 15

:00


43

2) 腎機能障害被験者における薬物動態（R076477-REI-1001 試験，評価資料 5.3.3.3.2）

Cockcroft-Gault 式により算出した CLCR値を腎機能低下の指標として，軽度 [50 mL/min 以上 80

mL/min 未満]，中等度 [30 mL/min 以上 50 mL/min 未満] 及び重度 [30 mL/min 未満] の腎機能障害

被験者に本剤 3 mg を単回経口投与したときの薬物動態を，腎機能が正常な被験者 [CLCR 80

mL/min 以上] と比較検討した。

正常腎機能被験者及び種々の程度の腎機能障害被験者に，本剤 3 mg を単回経口投与したとき

の血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.2-20 に，薬物動態パラメータを表 2.7.2-32 に示す。

0

2

4

6

8

10

12

14

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

正常腎機能 (N=12)軽度腎機能障害 (N=11)中等度腎機能障害 (N=12*)重度腎機能障害 (N=10)

0.1

1

10

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

正常腎機能 (N=12)軽度腎機能障害 (N=11)中等度腎機能障害 (N=12*)重度腎機能障害 (N=10)

参照元：治験総括報告書 R076477-REI-1001 Attachment 2.1 及び 2.3 図 2.7.2-20 正常腎機能被験者及び種々の程度の腎機能障害被験者にパリペリドン ER 3 mg を

単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+SD）

［R076477-REI-1001 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記，*：投与後 48 時間は N=10 平均血漿中パリペリドン濃度を 0.5 時間ずつずらして表記

●：軽度腎機能障害：規定の血漿中濃度測定時間＋0.5 時間 △：重度腎機能障害：規定の血漿中濃度測定時間－0.5 時間上記以外：規定の血漿中濃度測定時間

表 2.7.2-32 正常腎機能被験者及び種々の程度の腎機能障害被験者にパリペリドン ER 3 mg

を単回経口投与したときのパリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

［R076477-REI-1001 試験］

薬物動態パラメータ N正常腎機能

N軽度

腎機能障害 N

中等度腎機能障害

N 重度

腎機能障害 Cmax ng/mL 12 2.63 ± 1.61 11 4.29 ± 2.39 12 6.65 ± 5.46 10 5.55 ± 2.81 AUC ng･hr/mL 12 114 ± 74.0 11 169 ± 83.1 12 416 ± 444 10 429 ± 247 tmax hr 12 20.5 (12.0-26.0) 11 24.0 (12.0-26.0) 12 24.0 (12.0-28.0) 10 24.0 (16.0-26.0)t1/2 hr 12 23.2 ± 7.8 11 23.6 ± 4.9 12 40.2 ± 18.3 10 51.0 ± 15.4 CL/F mL/min 12 561 ± 225 11 433 ± 400 12 271 ± 253 10 217 ± 261 Vz L 12 1045 ± 374 11 751 ± 349 12 770 ± 653 10 779 ± 653 CLR mL/min 12 70.5 ± 26.8 11 49.2 ± 16.8 11 21.9 ± 11.9 10 12.9 ± 9.64 CLNR mL/min 12 491 ± 204 11 384 ± 386 11 268 ± 250 10 204 ± 253 Ae % dose 12 13.2 ± 3.74 11 15.2 ± 6.81 11 9.80 ± 5.40 10 7.47 ± 2.40 参照元：治験総括報告書 R076477-REI-1001 Table 5, Attachment 2.7 及び 2.11tmax：中央値（最小値-最大値）

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

b1e4

\ 3.

0 \ 2

010-

03-0

8 15

:00


44

いずれの群においても，パリペリドンの血漿中濃度は緩徐に上昇し，tmax（投与後 20.5～24.0

時間）に差は認められなかった。しかし，腎機能の低下に伴い，Cmax及び AUC の増大，t1/2の延

長，CLRの低下，並びに投与後 120 時間の尿中排泄率の減少が認められた。なお，血漿たん白結

合率には各群間で差は認められなかった。

本試験成績より，中等度以上の腎機能障害患者に本剤を投与したとき，腎機能が正常な患者と

比較してパリペリドンの曝露量が増大し，臨床上問題となる可能性が示唆された。

3) 高齢者における薬物動態

a) 高齢健康被験者における薬物動態（PALIOROS-SCH-1011 試験，評価資料 5.3.3.3.3）

高齢健康被験者（65 歳以上，30 例）に本剤 3 mg を単回及び反復経口投与したときの薬物動態

を若年健康被験者（18 歳以上 45 歳以下，30 例）と比較検討した。

高齢被験者及び若年被験者に本剤 3 mg を単回（第 1 日）及び反復（第 6～12 日）経口投与し

たときの血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.2-21 に，薬物動態パラメータを表 2.7.2-33 に示す。 Day 1：単回投与

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

高齢者 (N=28～30)

若年者 (N=29～30)

Day 12：反復投与

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

高齢者 (N=26)

若年者 (N=27～28)

Day 1：単回投与

0.1

1

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

高齢者 (N=28～30)

若年者 (N=29～30)

Day 12：反復投与

0.1

1

10

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L )

高齢者 (N=26)

若年者 (N=27～28)

参照元：治験総括報告書 PALIOROS-SCH-1011 Attachment 2.1 及び 2.5 図 2.7.2-21 高齢健康被験者及び若年健康被験者にパリペリドン ER 3 mg を単回及び反復経口

投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD）［PALIOROS-SCH-1011 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記

Day 1：単回経口投与（第 1 日） Day 12：反復経口投与（第 6～12 日）の最終日（第 12 日）

J

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0900

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802a

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\ 3.

0 \ 2

010-

03-0

8 15

:00


45

表 2.7.2-33 高齢健康被験者及び若年健康被験者にパリペリドン ER 3 mg を単回及び反復経口

投与したときのパリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

［PALIOROS-SCH-1011 試験］薬物動態パラメータ N 若年被験者 N 高齢被験者高齢被験者/若年被験者単回経口投与比 (%) (90% CI)

Cmax ng/mL 30 5.49 ± 2.24 30 5.91 ± 2.45 108.52 (88.54 - 133.01) AUC(0→24) ng･hr/mL 30 67.5 ± 24.8 30 70.2 ± 23.7 107.12 (88.90 - 129.06) AUC(0→t) ng･hr/mL 29 188 ± 79.4 28 260 ± 99.6 148.07 (114.66 - 191.23) AUC ng･hr/mL 28 211 ± 74.4 28 288 ± 114 133.77 (111.68 - 160.24) tmax hr 30 24.00 (9.00-24.10) 30 24.00 (12.00-24.12) - t1/2 hr 28 20.9 ± 6.71 29 32.4 ± 6.75 157.99 (141.24 - 176.72) Ae0-120hr % dose 30 14.7 ± 6.17 30 15.4 ± 4.87 - CL/F mL/min 28 272 ± 115 28 207 ± 95.4 74.75 (62.40 - 89.55) CLR mL/min 29 43.2 ± 15.4 28 32.3 ± 13.0 - CLGFR mL/min 28 25.7 ± 7.82 28 18.2 ± 4.84 - CLact mL/min 28 16.1 ± 12.8 28 14.1 ± 11.3 - CLNR mL/min 28 230 ± 112 28 174 ± 86.9 -

反復経口投与 Cmax, ss ng/mL 28 10.7 ± 3.34 26 12.8 ± 3.79 120.18 (105.20 - 137.29) AUCτ ng･hr/mL 28 199 ± 54.0 26 249 ± 72.0 124.28 (109.42 - 141.16) tmax, ss hr 28 22.00 (2.00-24.07) 26 24.00 (4.00-24.07) - t1/2 hr 28 28.4 ± 5.12 25 36.4 ± 7.86 127.49 (116.48 - 139.55) CLss/F mL/min 28 270 ± 75.7 26 217 ± 61.5 80.46 (70.84 - 91.39) CLR mL/min 28 46.1 ± 15.9 26 32.6 ± 12.7 - CLGFR mL/min 27 25.7 ± 6.34 26 19.5 ± 4.71 - CLact mL/min 27 20.8 ± 13.9 26 13.0 ± 9.76 - CLNR mL/min 28 223 ± 72.1 26 185 ± 54.5 -

参照元：治験総括報告書 PALIOROS-SCH-1011 Attachment 2.3, 2.13, 2.15 及び 2.18tmax：中央値（最小値-最大値），比：最小二乗平均値の比

高齢被験者及び若年被験者における血漿中パリペリドン濃度は，単回経口投与したときの吸収

期では同程度であったが，単回経口投与したときの消失期及び反復経口投与したときでは高齢被

験者で高かった。血漿中濃度推移の同様の差は，各鏡像異性体においても認められた。なお，本

剤 3 mg，1 日 1 回反復投与の 6 日目には定常状態に達していた。

高齢被験者に本剤 3 mg を単回経口投与したとき，若年被験者と比較して Cmaxが 9%，AUC が

34%増加した。高齢被験者における CL/F は若年被験者と比較して 25%低かった。本剤を反復経

口投与したときの Cmax,ssは 20%，AUCτは 24%増加した。定常状態におけるクリアランス

（CLss/F）は，若年被験者と比較して 20%低かった。パリペリドンの各鏡像異性体についても同

様の結果であった。

高齢被験者に認められた腎クリアランスの低下は，65～74 歳の高齢被験者の糸球体ろ過量の

低下，並びに 75 歳以上の被験者における能動的腎クリアランス及び糸球体ろ過量の低下による

ものであった。単回及び反復経口投与の両投与法ともに，両群の尿中排泄率は投与量の約 15%で

あった。

単回経口投与したときの AUC と反復経口投与したときの AUCτの最小二乗幾何平均値の比は

100%に近く，90% CI は 80～125%の範囲内にあったことから，若年被験者及び高齢被験者のい

ずれにおいても本剤の薬物動態への反復投与の影響はないことが示唆された。

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\ 3.

0 \ 2

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03-0

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:00


46

b) 高齢の患者（R076477-SCH-302 及び R076477-SCH-702 試験，参考資料 5.3.5.1.5 及び

5.3.5.2.6）

高齢の統合失調症患者を対象とした海外第 III 相試験 R076477-SCH-302 試験及びそれに続く長

期投与試験 R076477-SCH-702 試験において，本剤 3，6，9 又は 12 mg（可変用量）を 6 週間及び

24 週間投与したときの用量を 9 mg として正規化した血漿中パリペリドン濃度をそれぞれ表

2.7.2-34 及び表 2.7.2-35 に示す。血漿中パリペリドン濃度は，本剤群の各 Visit［R076477-SCH-

302 試験では Visit 6 及び 9（第 15 及び 36 日），R076477-SCH-702 試験では Visit 111（第 169

日）］の投与前，投与後 1～2 時間及び投与後 4 時間を超える時点で測定した。

表 2.7.2-34 高齢患者にパリペリドン ER 3，6，9 又は 12 mg（可変用量）を 6 週間投与した

ときの各測定時点における血漿中パリペリドン濃度［R076477-SCH-302 試験］

－用量を 9 mg として正規化した血漿中パリペリドン濃度（ng/mL）－

Visit N 平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値) Visit 6 投与前 64 50.3 ± 33.7 44.4 (BQL - 152) （Day 15）投与後 1～2 時間 66 48.6 ± 33.2 40.6 (BQL - 147) 投与後 4 時間超 64 47.9 ± 30.4 42.6 (2.28 - 125) Visit 9 投与前 60 48.3 ± 36.0 42.9 (BQL - 164) （Day 36）投与後 1～2 時間 61 50.2 ± 36.0 42.0 (BQL - 162) 投与後 4 時間超 57 47.1 ± 31.6 40.4 (BQL - 149) 参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-302 Attachment 4.1.1 BQL：定量下限未満

表 2.7.2-35 高齢患者にパリペリドン ER を 3，6，9 又は 12 mg（可変用量）を 24 週間投与

したときの血漿中パリペリドン濃度［R076477-SCH-702 試験］－用量を 9 mg として正規化した血漿中パリペリドン濃度（ng/mL）－

Visit N 平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値) Visit 111 投与前 36 44.9 ± 36.5 40.4 (BQL - 134) （Day 169）投与後 1～2 時間 33 46.8 ± 37.4 41.7 (BQL - 131) 投与後 4 時間超 32 44.6 ± 35.2 40.3 （BQL - 126) 参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-702 Attachment 4.1.2 BQL：定量下限未満

R076477-SCH-302 試験において，高齢患者に本剤 6，9 及び 12 mg を 1 日 1 回 6 週間投与した

ときの血漿中パリペリドン濃度に用量比例性が示唆された（3 及び 15 mg 群は被験者数が少なか

った）。いずれの用量群においても，各 Visit における投与前（すなわち前回投与の 24 時間後，

Cmax付近），投与後 1～2 時間及び投与後 4 時間を超える時点の血漿中パリペリドン濃度に差は

認められなかった。これは，本剤の Cmaxからトラフ濃度までの変動が小さいことを反映してい

ると考えられた。

高齢患者における血漿中パリペリドン濃度は，他の第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，

R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）で得られた濃度値と比較して若干高かった。

また，定常状態［R076477-SCH-302 試験 Visit 6 及び 9（第 15 及び 36 日）］における血漿中パ

リペリドン濃度の推移が安定していたこと，R076477-SCH-702 試験における血漿中パリペリドン

濃度が R076477-SCH-302 試験と同程度であったことから，長期投与においても過度の蓄積は生

じないことが示された。

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\ 3.

0 \ 2

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03-0

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:00


47

(5) 薬物相互作用

1) パロキセチン併用投与の影響（R076477-SCH-1016 試験，参考資料 5.3.3.4.1）

健康成人男性 60 例を対象として，クロスオーバーにて，CYP2D6 阻害薬であるパロキセチン

併用投与が本剤の薬物動態に及ぼす影響を検討した。第 1～13 日にパロキセチン 20 mg 錠 1 錠を

1 日 1 回反復経口投与し，第 10 日に本剤 3 mg を単回経口投与したときの薬物動態を，本剤 3 mg

を単独で単回経口投与したときの薬物動態と比較した。

本剤 3 mg を単独投与及びパロキセチンを併用投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を

図 2.7.2-22 に，薬物動態パラメータを表 2.7.2-36 に示す。

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 12 24 36 48 60 72 84 96

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

パリペリドンER　(N=50)

パリペリドンER + パロキセチン (N=56～57)

0.1

1

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

パリペリドンER　(N=50)

パリペリドンER + パロキセチン (N=56～57)

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1016 Attachment 2.1 及び 2.2

図 2.7.2-22 パリペリドン ER 3 mg を単独投与及びパロキセチンを併用投与したときの

血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD）［R076477-SCH-1016 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記

表 2.7.2-36 パリペリドン ER 3 mg を単独投与及びパロキセチンを併用投与したときの

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ［R076477-SCH-1016 試験］

薬物動態パラメータﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER 単独投与（N=50）

ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER+ ﾊﾟﾛｷｾﾁﾝ（N=57）

ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER+ﾊﾟﾛｷｾﾁﾝ/ ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER 単独投与 b

平均値 ± SD 平均値 ± SD 比 c (%) (90% CI) Cmax ng/mL 5.10 ± 1.92 5.72 ± 2.21 109.22 (98.03 - 121.69)tmax hr 24.00 (9.00-28.00) 24.00 (9.00-28.03) - AUC(0→t) ng･hr/mL 185 ± 73.4 214 ± 77.4 a 114.66 (102.79 - 127.91)AUC ng･hr/mL 200 ± 82.3 236 ± 86.6 116.48 (104.49 - 129.84)CL/F L/min 0.301 ± 0.148 0.249 ± 0.114 - t1/2 hr 22.4 ± 3.80 23.5 ± 3.85 -

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1016 Attachment 2.8 及び 2.10 tmax：中央値（最小値-最大値） a：N=56，b：対数変換値で算出後，逆変換しオリジナルスケールで表記，c：最小二乗幾何平均値の比

本剤 3 mg 及びパロキセチン併用投与時の血漿中パリペリドン濃度は，全般的に本剤単独投与

時より若干高かった。両投与法において tmax及び t1/2は同程度であった。曝露量に関する薬物動

態パラメータの投与法間の比及び 90% CI は，Cmaxについては生物学的同等性の許容範囲である

80～125%の範囲内にあった。しかし，AUC(0→t) 及び AUC の投与法間の比の 90% CI は 80～

125%の上限を超え，パロキセチン併用投与時の AUC に 16.48%の上昇が認められた。

以上，本剤とパロキセチンを併用投与したとき，パリペリドンの Cmax，AUC(0→t)及び AUC に

若干の増加が認められた。しかしながら，臨床的に問題となるような増加ではなかったことから，

CYP2D6 阻害剤の投与開始又は中止時における本剤の用量調節は必要ではないと考えられた。

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48

2) トリメトプリム併用投与の影響（R076477-P01-1004 試験，参考資料 5.3.3.4.2）

健康成人男性 30 例を対象として，クロスオーバーにて，有機カチオントランスポーター阻害

薬であるトリメトプリム併用投与が本剤の薬物動態に及ぼす影響を検討した。

第 1～8 日にトリメトプリム 200 mg 錠を 1 日 2 回反復経口投与し，第 5 日に本剤 6 mg を単回

経口投与したときの薬物動態を，本剤 6 mg を単独で単回経口投与したときの薬物動態と比較し

た。

a) 血漿たん白結合率

トリメトプリム存在下及び非存在下におけるパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中非結合型

分率を表 2.7.2-37 に示す。トリメトプリム存在下において，パリペリドン及び各鏡像異性体の血

漿中非結合型分率がわずかに上昇した。なお，アルブミン，AGP 及び総たん白の血漿中濃度は，

それぞれ 4.31±0.226 g/dL，76.2±15.6 mg/dL 及び 6.99±0.321 g/dL であった（平均値±SD）。

表 2.7.2-37 トリメトプリム存在下及び非存在下における血漿中非結合型分率

［R076477-P01-1004 試験］血漿中非結合型分率トリメトプリム非存在下 (N=30) トリメトプリム存在下 (N=30)

R078543(+) % 18.7 ± 3.55 22.6 ± 3.67 R078544(-) % 36.1 ± 4.43 39.5 ± 3.84 パリペリドン % 25.7 ± 3.81 29.7 ± 3.77


b) 薬物動態

本剤 6 mg を単独投与及びトリメトプリムを併用投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移

を図 2.7.2-23 に，薬物動態パラメータを表 2.7.2-38 に示す。

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 12 24 36 48 60 72 84 96

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

パリペリドンER，パリペリドン

パリペリドンER，R078543(+)パリペリドンER，R078544(-)パリペリドンER + トリメトプリム，パリペリドン

パリペリドンER + トリメトプリム，R078543(+)パリペリドンER + トリメトプリム，R078544(-)

0.1

1

10

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

パリペリドンER，パリペリドン

パリペリドンER，R078543(+)パリペリドンER，R078544(-)パリペリドンER + トリメトプリム，パリペリドン

パリペリドンER + トリメトプリム，R078543(+)パリペリドンER + トリメトプリム，R078544(-)


図 2.7.2-23 パリペリドン ER 6 mg を単独投与及びトリメトプリムを併用投与したときの

パリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中濃度推移（平均値+SD，N=30）

［R076477-P01-1004 試験］トリメトプリム併用投与時の血漿中濃度を+0.5 時間ずつずらして表記左図：普通表記，右図：片対数表記

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:00


49

表 2.7.2-38 パリペリドン ER 6 mg を単独投与及びトリメトプリムを併用投与したときの

パリペリドンの薬物動態パラメータ［R076477-P01-1004 試験］

薬物動態パラメータ（N=30）ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER

単独投与ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER+

ﾄﾘﾒﾄﾌﾟﾘﾑﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER+ﾄﾘﾒﾄﾌﾟﾘﾑ/ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER 単独投与 a

平均値 ± SD 平均値 ± SD 比 b (%) (90% CI) Cmax ng/mL 9.78 ± 3.45 10.7 ± 3.67 109.53 (96.20-124.71) Cmax,u ng/mL 2.48 ± 0.840 3.16 ± 1.09 126.63 (111.36-144.01) tmax hr 24.00 (16.00-28.00) 24.00 (11.42-28.00) - AUC(0→t) ng･hr/mL 348 ± 119 330 ± 130 93.59 (82.39-106.32) AUC ng･hr/mL 391 ± 138 356 ± 148 89.75 (79.37-101.51) AUCu ng･hr/mL 99.0 ± 33.2 106 ± 44.0 103.78 (91.96-117.12) t1/2 hr 26.8 ± 5.09 21.8 ± 3.57 - Ae0-96hr % dose 19.2 ± 5.82 19.6 ± 5.85 - CL/F mL/min 290 ± 108 327 ± 135 - CLu/F mL/min 1130 ± 405 1130 ± 567 - CLR mL/min 52.4 ± 16.1 59.2 ± 17.9 113.24 (108.23-118.47) CLGFR mL/min 30.7 ± 7.88 30.4 ± 7.61 - CLact mL/min 21.7 ± 11.8 28.7 ± 13.8 -

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1004 Attachment 2.6, 2.8 及び 2.14tmax：中央値（最小値-最大値） a：対数変換値で算出後，逆変換しオリジナルスケールで表記，b：最小二乗幾何平均値の比

本剤 6 mg の単独投与時とトリメトプリム併用投与時のパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿

中濃度推移はほぼ同様であった。

トリメトプリム併用投与により，パリペリドンの Cmaxがわずかに上昇したが，tmaxは類似して

いた。また，t1/2が若干短くなり，AUC(0→t)及び AUC はわずかに減少した。曝露量に関する薬

物動態パラメータ（Cmax及び AUC(0→t)）の本剤単独投与時に対するトリメトプリム併用投与時

の比の 90% CI は，AUC（79.37～101.51%）で下限値がわずかに逸脱した以外，生物学的同等性

の判定基準である 80～125%の範囲内にあり，トリメトプリム併用投与の影響は軽微であること

が示された。また，非結合型パリペリドンの Cmaxはトリメトプリム併用投与により有意に増加

したが，AUC は若干の増加であった。各鏡像異性体［R078543(+) 及び R078544(-)］についても

同様の結果が認められた。

トリメトプリム併用投与により，腎クリアランス（CLR）に約 12%の増加が認められたが，比

の 90% CI は 80～125%の範囲内にあった。また，糸球体ろ過量及び能動的分泌によるクリアラン

スはいずれも両投与法で類似していた。

以上，本剤 6 mg を単回経口投与したときのパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中及び尿中

薬物動態パラメータに対して，有機カチオントランスポーター阻害薬であるトリメトプリム

200 mg 1 日 2 回の併用投与は，問題となるような影響を及ぼさないことが示された。なお，トリ

メトプリム併用投与により，血漿中パリペリドンの AUC がわずかに減少し，CLRが増加した機

序は不明である。

また，本剤 6 mg 単回経口投与は，定常状態における血漿中トリメトプリムのトラフ値に影響

を及ぼさなかったことから（表 2.7.2-39），トリメトプリムの薬物動態に対して本剤投与が影響

を及ぼさないことが示唆された。

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50

表 2.7.2-39 トリメトプリム 200 mg 錠 1 日 2 回反復経口投与時にパリペリドン ER 6 mg を単回

経口投与したときの血漿中トリメトプリム濃度（ng/mL，N=30）［R076477-P01-1004 試験］

第 4 日第 5 日第 6 日第 7 日第 8 日第 9 日朝夜朝夜朝* 夜夜夜朝

平均値 2480 2320 2240 2080 2310 2020 2170 2210 2400 SD 718 697 727 669 695 684 729 763 805

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1004 Attachment 2.16 第 1～8 日にトリメトプリム 200 mg 錠を 1 日 2 回反復経口投与し，第 5 日にパリペリドン ER 6 mg を単回経口投与血液検体はトリメトプリム投与直前に採取 *血液検体はトリメトプリム投与 2 時間前に採取

3) カルバマゼピン併用投与の影響（R076477-BIM-1001 試験，参考資料 5.3.3.4.3）

臨床的に安定した統合失調症又は双極 1 型障害患者 64 例を対象として，定常状態における本

剤の薬物動態に対するカルバマゼピン併用投与の影響について検討した。

第 1～28 日に本剤 6 mg を 1 日 1 回反復経口投与し，第 8～28 日にカルバマゼピン 200 mg を 1

日 2 回併用投与したときの，第 1～7 日（第 1 期：本剤単独投与）と，第 8～28 日（第 2 期：カ

ルバマゼピン併用投与）における本剤の薬物動態を比較した。

本剤を単独投与及びカルバマゼピンを併用投与したときの定常状態における（それぞれ第 7 日

及び第 28 日）血漿中パリペリドン濃度推移を図 2.7.2-24 に，薬物動態パラメータを表 2.7.2-40 に

示す。

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 6 12 18 24

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

パリペリドンER 6 mg，Day 1～7 （N=57～58)

パリペリドンER 6 mg + カルバマゼピン，Day 8～28 (N=53～55)

参照元：治験総括報告書 R076477-BIM-1001 Figure 1 及び Attachment 2.4

図 2.7.2-24 パリペリドン ER を単独投与及びカルバマゼピンを併用投与したときの

血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+SD）［R076477-BIM-1001 試験］

表 2.7.2-40 パリペリドン ER を単独投与及びカルバマゼピンを併用投与したときの

パリペリドンの薬物動態パラメータ［R076477-BIM-1001 試験］

薬物動態パラメータパリペリドン ER

単独投与（N=58）

パリペリドン ER＋カルバマゼピン

（N=55）

パリペリドン ER＋カルバマゼピン/パリペリドン ER 単独投与 a

（N=55）平均値 ± SD 平均値 ± SD 比 b (%) (90% CI) Cmin,ss ng/mL 17.6 ± 9.01 10.8 ± 5.22 - - Cmax,ss ng/mL 31.7 ± 15.2 19.6 ± 8.78 62.47 (55.77 - 69.98) Cavg,ss ng/mL 23.8 ± 11.5 14.7 ± 6.20 - - AUCτ ng･hr/mL 560 ± 273 351 ± 149 63.40 (57.19 - 70.29) Ae0-24hr % dose 23.0 ± 10.5 19.2 ± 7.8 85.91 (77.30 - 95.47) CLR mL/min 44.2 ± 19.1 58.2 ± 19.6 135.45 (124.58 - 147.27) 参照元：治験総括報告書 R076477-BIM-1001 Attachment 2.2, 2.3, 2.9 及び 2.10 a：対数変換値で算出後，逆変換しオリジナルスケールで表記，b：最小二乗幾何平均値の比

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:00


51

定常状態における血漿中パリペリドン濃度は，本剤単独投与時よりカルバマゼピン併用投与時

の方が全般的に低かった。

カルバマゼピンを併用投与したとき，本剤単独投与時と比較して血漿中パリペリドンの Cmax,ss

及び AUCτはそれぞれ 37.5%及び 36.6%減少した。投与法間の比（90% CI）は Cmax,ssで 62.47%

（55.77～69.98%），AUCτで 63.40%（57.19～70.29%）であり，いずれも生物学的同等性の判定

基準である 80～125%を下回った。また，カルバマゼピンを併用投与したときの未変化体の尿中

排泄率（19.2%）は，本剤単独投与時（23.0%）より 14.1%減少した。また，パリペリドンの腎ク

リアランスは，カルバマゼピン併用投与により 35.5%増加した。

4) バルプロ酸との薬物相互作用

a) パリペリドン ER に対するバルプロ酸併用投与の影響（R076477-BIM-1003 試験，参考資料

5.3.3.4.4）

健康成人男性 24 例を対象として，バルプロ酸併用投与が本剤の薬物動態に及ぼす影響を検討

した。

第 1 日に本剤 12 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態を検討した。そ

の後，第 5～18 日にバルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸の安定な配位化合物 divalproex sodium の

徐放性製剤である divalproex sodium ER 錠（以下，バルプロ酸）500 mg 錠 2 錠を 1 日 1 回反復経

口投与，第 15 日に本剤 12 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態を検討

し，本剤 12 mg を単独で単回経口投与したとき（第 1 日）の薬物動態と比較した。

本剤 12 mg を単独投与及びバルプロ酸を併用投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を図

2.7.2-25 に，薬物動態パラメータを表 2.7.2-41 に示す。

0

5

10

15

20

25

30

0 12 24 36 48 60 72 84 96

血漿

中濃度

(ng/

mL)

時間 (hr)

パリペリドンER (N=24)パリペリドンER+バルプロ酸 (N=22~23)

0.1

1

10

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

血漿

中濃度

(ng/

mL)

時間 (hr)

パリペリドンER (N=24)パリペリドンER+バルプロ酸 (N=22~23)

参照元：治験総括報告書 R076477-BIM-1003 Attachment 2.1 及び 2.3

図 2.7.2-25 パリペリドン ER 12 mg を単独投与及びバルプロ酸を併用投与したときの

血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD）［R076477-BIM-1003 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記

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0 \ 2

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:00


52

表 2.7.2-41 パリペリドン ER 12 mg を単独投与及びバルプロ酸を併用投与したときの

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ［R076477-BIM-1003 試験］

薬物動態パラメータﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER 単独投与（N=24）

ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER+ ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸（N=23）

ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER+ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸/ ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER 単独投与 a

平均値 ± SD 平均値 ± SD 比 b (%) (90% CI) Cmax ng/mL 13.2 ± 5.60 19.6 ± 10.4 151.48 (130.57 - 175.74)tmax hr 24.00 (8.93-27.00) 23.93 (14.97-27.03) - AUC(0→t) ng·hr/mL 493 ± 204 727 ± 366 150.06 (130.95 - 171.97)AUC ng·hr/mL 536 ± 224 803 ± 413 151.81 (132.32 - 174.18)t1/2 hr 23.5 ± 4.4 24.0 ± 3.9 -

参照元：治験総括報告書 R076477-BIM-1003 Attachment 2.2 及び Appendix 2.1.4 tmax：中央値（最小値-最大値），バルプロ酸：divalproex sodium ER 錠, 500 mg 錠 2 錠, 1 日 1 回反復投与 a：N=23（試験を完了した被験者），対数変換値で算出後，逆変換しオリジナルスケールで表記，b：幾何平均値の比

本剤 12 mg とバルプロ酸を併用投与したときの血漿中パリペリドン濃度は，本剤単独投与時と

比較して，投与後 15 時間以降，高値に推移した。両投与法で tmax及び t1/2は同程度であった。本

剤単独投与時と比較して，バルプロ酸を併用投与したときの血漿中パリペリドンの Cmax及び

AUC は増加し，投与法間の比（90% CI）は Cmaxで 151.48%（130.57～175.74%），AUC(0→t)で

150.06%（130.95～171.97%），AUC で 151.81%（132.32～174.18%）であり，いずれも 80～125%

を上回った。

また，定常状態におけるバルプロ酸の薬物動態に対する本剤単回併用投与の影響について検討

した結果，本剤 12 mg の単回併用投与は，定常状態における血漿中バルプロ酸の薬物動態に対し

て影響を及ぼさないことが示唆された（図 2.7.2-26，表 2.7.2-42）。

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24

血漿

中バ

ルプ

ロ酸

濃度

(μg/

mL)

時間 (hr)

バルプロ酸 (N=23)バルプロ酸+パリペリドンER (N=23)


図 2.7.2-26 バルプロ酸を単独反復投与及びパリペリドン ER 12 mg を単回併用投与した

ときの血漿中バルプロ酸濃度推移（平均値±SD）［R076477-BIM-1003 試験］パリペリドン ER 併用投与時の血漿中濃度を+0.2 時間ずつずらして表記

表 2.7.2-42 バルプロ酸を単独反復投与及びパリペリドン ER 12 mg を単回併用投与した

ときの血漿中バルプロ酸の薬物動態パラメータ［R076477-BIM-1003 試験］

薬物動態パラメータﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸単独投与（N=23）

ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸+ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝER（N=23）

ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸+ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER / ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸単独投与 a

平均値 ± SD 平均値 ± SD 比 b (%) (90% CI) Cmax,ss µg/mL 81.5 ± 15.5 83.8 ± 14.4 103.11 (99.44 - 106.91)tmax,ss hr 6.00 (3.00-23.92) 3.00 (3.00-23.93) - AUCτ µg·hr/mL 1700 ± 344 1719 ± 288 101.84 (98.59 - 105.20)

参照元：治験総括報告書 R076477-BIM-1003 Attachment 2.10 及び Appendix 2.1.6 tmax,ss：中央値（最小値-最大値），バルプロ酸：divalproex sodium ER 錠, 500 mg 錠 2 錠, 1 日 1 回反復投与， a：N=23（試験を完了した被験者），対数変換値で算出後，逆変換しオリジナルスケールで表記，b：幾何平均値の比

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:00


53

b) バルプロ酸に対するパリペリドン ER 併用投与の影響（R076477-BIM-1004 試験，参考資料

5.3.3.4.5）

臨床的に安定した統合失調症，双極 1 型障害又は統合失調感情障害患者 17 例を対象として，

定常状態におけるバルプロ酸の薬物動態に対する本剤の反復併用投与の影響について検討した。

第 1～12 日にバルプロ酸（divalproex sodium ER 錠，500～2000 mg）を 1 日 1 回反復経口投与し，

第 8～12 日に本剤 12 mg を 1 日 1 回反復併用投与したときの，第 7 日（バルプロ酸単独投与）と，

第 12 日（本剤併用投与）におけるバルプロ酸の薬物動態を比較した。なお，バルプロ酸の 1 日

用量は各被験者の治療時と同様とし，第 1 日から divalproex sodium ER 錠を 1 日 1 回反復投与で

開始し，治験期間中は変更しないこととした。

バルプロ酸を単独投与及び本剤を反復併用投与したときの定常状態（第 7 日及び第 12 日）に

おける血漿中バルプロ酸濃度推移を図 2.7.2-27 に，薬物動態パラメータを表 2.7.2-43 に示す。

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24

血漿

中バ

ルプロ

酸濃度

(μg/

mL)

時間 (hr)

バルプロ酸 (N=13)バルプロ酸+パリペリドンER (N=13)


図 2.7.2-27 バルプロ酸を単独反復投与及びパリペリドン ER 12 mg を反復併用投与した

ときの血漿中バルプロ酸濃度推移（平均値±SD）［R076477-BIM-1004 試験］パリペリドン ER 併用投与時の血漿中濃度を+0.2 時間ずつずらして表記

表 2.7.2-43 バルプロ酸を単独反復投与及びパリペリドン ER 12 mg を反復併用投与した

ときの血漿中バルプロ酸の薬物動態パラメータ［R076477-BIM-1004 試験］

薬物動態パラメータﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸

単独投与（N=13）ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸+ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ

ER（N=13）ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸+ﾊﾟﾘﾍﾟﾘﾄﾞﾝ ER /

ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸単独投与（N=13）a 平均値 ± SD 平均値 ± SD 比 b (%) (90% CI) Ctrough µg/mL 59.0 ± 19.7 61.4 ± 18.9 - Cmax,ss µg/mL 84.3 ± 25.2 80.8 ± 19.3 97.56 (91.84 - 103.64) tmax,ss hr 4.00 (2.00-16.00) 5.00 (2.00-16.00) - AUCτ µg·hr/mL 1637 ± 531 1597 ± 501 97.50 (92.06 - 103.25) Cavg,ss µg/mL 69.5 ± 21.4 67.2 ± 20.0 - CLss/F mL/hr 923 ± 189 949 ± 215 - 参照元：治験総括報告書 R076477-BIM-1004 Attachment 2.3 及び Appendix 2.3 tmax,ss：中央値（最小値-最大値），Ctrough：単独投与（第 7 日），パリペリドン併用投与（第 12 日）バルプロ酸：divalproex sodium ER 錠, 500～2000 mg, 1 日 1 回反復投与 a：対数変換値で算出後，逆変換しオリジナルスケールで表記，b：幾何平均値の比

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定常状態における血漿中バルプロ酸濃度推移は，バルプロ酸単独投与時及び本剤併用投与時で

ほぼ同様であった。両投与法において tmax,ssは同程度であった。血漿中バルプロ酸の Cmax,ss及び

AUCτの，バルプロ酸単独投与時に対する本剤併用投与時の比は約 100%であり，それぞれの 90%

CI は 80～125%の範囲内にあった。

なお，本剤 12 mg を反復投与したとき，血漿中パリペリドン濃度は第 12 日には定常状態に達

していた。また，バルプロ酸反復併用投与下における本剤 12 mg 反復投与時の定常状態における

血漿中パリペリドン濃度［第 12 日投与前の平均血漿中パリペリドン濃度：39.5 ng/mL（範囲：

9.78～160 ng/mL）］は，以前に得られた結果［PAL-SCH-101 試験，Cmax,ssの平均値 46.1 ng/mL

（範囲：17.1～166 ng/mL），表 2.7.2-24］と同程度であった（表 2.7.2-44）。

表 2.7.2-44 バルプロ酸反復投与時にパリペリドン ER 12 mg を反復併用投与したときの

血漿中パリペリドン濃度（ng/mL）［R076477-BIM-1004 試験］

第 8 日第 9 日第 10 日第 11 日第 12 日第 13 日*

N 14 14 12 14 14 14

平均値 BQL 16.9 20.9 32.0 39.5 29.5

SD - 16.8 16.4 24.8 39.0 20.5 参照元：治験総括報告書 R076477-BIM-1004 Attachment 2.12 第 1～12 日にバルプロ酸（divalproex sodium ER 錠，500～2000 mg）を 1 日 1 回反復経口投与，第 8～12 日にパリペリドン ER 12 mg を反復経口投与，血液検体はパリペリドン ER 投与直前に採取，*：血液検体は第 12 日パリペリドン ER 投与後 24 時間，

BQL：定量下限未満

(6) PK/PD 関係

1) 受容体占有率（D2受容体及び 5-HT2A受容体占有率）-PET 検査-

統合失調症患者を対象とした臨床試験における本剤の適切な用量範囲の選択を支持するために，

PET 試験を実施した。

a) 健康被験者を対象としたパリペリドン IR による PET 試験（R076477-SWE-1 試験，参考資

料 5.3.4.1.1）

健康成人 3 例（男性 3 例）を対象として，パリペリドン IR（経口液剤又は錠剤）1 mg を単回

経口投与したときの D2（被殻）及び 5-HT2A（前頭前野新皮質）受容体占有率を PET 検査にて検

討した。

D2及び 5-HT2A受容体占有率は，それぞれパリペリドン投与後 2.5 時間に D2受容体リガンドで

ある 11C-ラクロプライド及びパリペリドン投与後 4.5 時間に 5-HT2受容体リガンドである 11C-M

100,907 を投与し，パリペリドン投与前（ベースライン）と比較して算出した。得られた D2受容

体占有率を用量又は個々の血漿中パリペリドン濃度に対してプロットし，D2受容体占有率 70～

80%に相当するパリペリドン IR の適切な用量範囲を推定した。

健康成人男性にパリペリドン IR 1 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動

態パラメータを表 2.7.2-45 に，各被験者の血漿中パリペリドン濃度対 D2及び 5-HT2A受容体占有

率を表 2.7.2-46 に示す。

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表 2.7.2-45 健康成人男性にパリペリドン IR 1 mg を単回経口投与したときの

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ［R076477-SWE-1 試験］薬物動態パラメータ／被験者番号 30001 30003 30004 N 平均値 ± SD

Cmax ng/mL 6.02 5.34 6.14 3 5.83 ± 0.43 tmax hr 4.1 4.2 8.1 3 5.5 ± 2.3 AUC(0→24) ng･hr/mL 96.3 81.7 104 3 94.0 ± 11.3 t1/2 hr 17.8 10.2 13.5 3 13.8 ± 3.8 AUC ng･hr/mL 164 103 143 3 137 ± 31

参照元：治験総括報告書 R076477-SWE-1 Display 8

表 2.7.2-46 健康成人男性にパリペリドン IR 1 mg を単回経口投与したときの

血漿中パリペリドン濃度対 D2及び 5-HT2A受容体占有率［R076477-SWE-1 試験］ D2 5-HT2A

血漿中濃度 (ng/mL) 占有率 (%) 血漿中濃度 (ng/mL) 占有率 (%) 被験者番号 2 時間 3 時間 2.5 時間 4 時間 4.5 時間

30001 4.47 5.06 35 6.02 65 30003 5.28 4.72 51 5.34 71 30004 5.89 5.40 48 5.11 65

参照元：治験総括報告書 R076477-SWE-1 Table 4-1

パリペリドン IR 1 mg を単回経口投与したとき，血漿中パリペリドン濃度は投与後 4～8 時間に

tmaxに達した後，一次指数関数的に減少し，t1/2は平均約 14 時間であった。パリペリドン IR 1 mg

を単回経口投与したときの D2受容体占有率は約 45%（投与後 2.5 時間），5-HT2A受容体占有率

は約 67%（投与後 4.5 時間）であった。

データを飽和双曲線モデルにあてはめ，濃度 0 から完全な飽和までの D2受容体占有率を描出

した（図 2.7.2-28）。算出された Kiapp値はパリペリドン IR の用量として 1.24 mg，血漿中濃度と

しては 6.41 ng/mL であった。パリペリドン IR の至適用量範囲（D2受容体占有率 70～80%に相当

する用量）は 3～5 mg，相当する血漿中パリペリドン濃度は 15～25 ng/mL と推定された。

参照元：治験総括報告書 R076477-SWE-1 Display 9

図 2.7.2-28 パリペリドン IR 投与量又は血漿中パリペリドン濃度と D2受容体占有率の関係

［R076477-SWE-1 試験］左図：パリペリドン IR 投与量と D2受容体占有率，右図：血漿中パリペリドン濃度と D2受容体占有率

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b) 健康被験者を対象としたパリペリドン ER による PET 試験（R076477-SIV-101 試験，参考

資料 5.3.4.1.2）

健康成人 4 例（男性 2 例/女性 2 例）を対象として，本剤 6 mg（SLOW OROS 2 mg 錠 3 錠）を

単回経口投与したときの D2（尾状核被殻）受容体占有率を PET 検査にて検討した。

D2受容体占有率は，本剤投与後 22 及び 46 時間に D2受容体リガンドである 11C-ラクロプライ

ドを投与し，本剤投与前（ベースライン）と比較して算出した。得られた D2受容体占有率を投

与量又は個々の血漿中パリペリドン濃度に対してプロットして，D2受容体占有率 70～80%に相

当する本剤の用量範囲を推定した。

本剤 6 mg を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度は，投与後 24.1 時間（中央値，

範囲：23.1～29 時間）に最高濃度 11.7 ng/mL（平均値，範囲：7.73～16.5 ng/mL）に達した。

また，D2受容体占有率は，投与後 22 時間に 66%（平均値，範囲：56～79%）まで上昇し，投

与後 46 時間は 52%（平均値，範囲：40～62%）であった。

健康成人に本剤 6 mg を単回経口投与したときの各被験者の血漿中パリペリドン濃度対 D2受容

体占有率を表 2.7.2-47 に示す。

表 2.7.2-47 健康成人にパリペリドン ER 6 mg を単回経口投与したときの

血漿中パリペリドン濃度対 D2受容体占有率［R076477-SIV-101 試験］血漿中濃度 a (ng/mL) D2受容体占有率 (%) 被験者番号 22 時間後 46 時間後 22 時間後 46 時間後

#01 7.12 3.99 65 54 #02 13.7 4.57 79 62 #03 13.9 6.62 63 52 #04 7.25 2.99 56 40

平均値 10.5 4.54 66 52 SD 3.8 1.53 10 9

参照元：治験総括報告書 R076477-SIV-101 Attachment 1.5

a PET 測定の直前，測定中及び測定直後に採取した試料における平均血漿中パリペリドン濃度

データを飽和双曲線モデルにあてはめ，濃度 0 から完全な飽和までの D2受容体占有率を描出

した（図 2.7.2-29）。算出された解離定数（KDapp）値は 4.4 ng/mL であった。D2受容体占有率 70

～80%に相当する至適血漿中パリペリドン濃度は 10～17 ng/mL，相当する本剤の用量範囲は 4.5

～9 mg であると推定された。

参照元：治験総括報告書 R076477-SIV-101 Appendix 2.1.5

図 2.7.2-29 血漿中パリペリドン濃度と D2受容体占有率の関係［R076477-SIV-101 試験］

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なお，血清中プロラクチン濃度は急激な上昇を示し，実測値及びベースラインからの変化量と

もに投与後 5 時間に最大値に達した。プロラクチンの最高血清中濃度到達時間は血漿中パリペリ

ドンの tmax（約 24 時間）と一致していなかった。

c) 患者を対象としたパリペリドン ER による PET 検査（JNS007ER-JPN-S21 試験，評価資料

5.3.5.2.1）

統合失調症患者 14 例を対象として，本剤 3，9 及び 15 mg を反復経口投与したときの D2受容

体占有率を PET 検査にて検討した。D2受容体リガンドである 11C-ラクロプライド及び 11C-

FLB457 を用いた PET 検査は試験日（投与開始）第 16～36 日の期間に実施した。

11C-ラクロプライド及び 11C-FLB457 によって得られた線条体 D2受容体占有率及び側頭皮質 D2

受容体占有率，並びに各 PET 測定時の血漿中パリペリドン濃度を表 2.7.2-48 に示す。

表 2.7.2-48 PET 測定時における投与群ごとの血漿中パリペリドン濃度及び D2受容体占有率

［JNS007ER-JPN-S21 試験］

投与群

11C-ラクロプライド 11C-FLB457 p 値 a血漿中濃度 (ng/mL) 線条体占有率 (%) 血漿中濃度 (ng/mL) 側頭皮質占有率 (%)

平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 3 mg 群 8.70 2.35 57.9 4.5 8.82 2.12 53.1 14.5 - 9 mg 群 41.4 19.9 77.4 6.6 40.2 21.9 76.2 9.5 -

15 mg 群 39.0 21.4 80.4 6.1 36.2 20.2 77.7 3.0 - 合計 - - 69.1 12.0 - - 65.9 16.2 0.3041

参照元：治験総括報告書 JNS007ER-JPN-S21 表 11.6-2

解析対象集団 13 例（3 mg 群 6 例，9 mg 群 4 例，15 mg 群 3 例，男性，年齢 28.7±5.4 歳，範囲：21～39 歳） a：対応のある t 検定による線条体占有率と側頭皮質占有率との平均値の比較

線条体 D2受容体占有率と本剤の用量又は血漿中パリペリドン濃度との関係を図 2.7.2-30，側頭

皮質 D2受容体占有率と本剤の用量又は血漿中パリペリドン濃度との関係を図 2.7.2-31 に示す。

線条体 D2受容体占有率における ED50は，本剤の用量で 2.38 mg/日，血漿中パリペリドン濃度

で 6.65 ng/mL であった。D2受容体占有率 60，70 及び 80%を得るのに必要な本剤の用量はそれぞ

れ 3.57，5.55 及び 9.52 mg であり，血漿中パリペリドン濃度は 9.98，15.5 及び 26.6 ng/mL であっ

た。側頭皮質 D2受容体占有率における ED50は，本剤の用量で 2.84 mg/日，血漿中パリペリドン

濃度で 7.73 ng/mL であった。D2受容体占有率 60，70 及び 80%を得るのに必要な本剤の用量はそ

れぞれ 4.26，6.63 及び 11.4 mg であり，血漿中パリペリドン濃度は 11.6，18.0 及び 30.9 ng/mL で

あった。なお，線条体及び側頭皮質の D2受容体占有率に有意な差は認められなかった。

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参照元：治験総括報告書 JNS007ER-JPN-S21 図 11.6-1 及び図 11.6-2

図 2.7.2-30 パリペリドン ER 投与量又は血漿中パリペリドン濃度と線条体 D2受容体占有率

の関係［JNS007ER-JPN-S21 試験］左図：パリペリドン ER 投与量と線条体 D2受容体占有率（11C-ラクロプライド）右図：血漿中パリペリドン濃度と線条体 D2受容体占有率（11C-ラクロプライド）


図 2.7.2-31 パリペリドン ER 投与量又は血漿中パリペリドン濃度と側頭皮質 D2受容体占有率

の関係［JNS007ER-JPN-S21 試験］左図：パリペリドン ER 投与量と側頭皮質 D2受容体占有率（11C-FLB457）右図：血漿中パリペリドン濃度と側頭皮質 D2受容体占有率（11C-FLB457）

2) QT/QTc 間隔に及ぼす影響

a) 患者を対象としたパリペリドン IR による綿密な QT/QTc 試験（R076477-SCH-1009 試験，

参考資料 5.3.5.4.1）

統合失調症又は統合失調感情障害患者 141 例を対象として，プラセボ及びモキシフロキサシン

（陽性）対照二重盲検試験にて，パリペリドン IR を投与したときの薬物動態及び心電図パラメ

ータ（QT 及び QTc 間隔）に対する影響を検討した。

パリペリドン IR 群及びモキシフロキサシン群の投与法は，以下のとおりである。 · PAL IR 群：第 1 日；プラセボ

第 2 日；パリペリドン IR 4 mg（2 mg カプセル×2）第 3 日；パリペリドン IR 6 mg（2 mg カプセル×3）第 4～8 日；パリペリドン IR 8 mg（2 mg カプセル×4）

血漿中パリペリドン濃度 (ng/mL)

側頭

皮質

D2受

容体

占有

率(%

)

パリペリドン ER 投与量 (mg/日)

線条体

D2受容体

占有率

(%)

線条体

D2受容体

占有率

(%)

血漿中パリペリドン濃度 (ng/mL) パリペリドン ER 投与量 (mg/日)

側頭

皮質

D2受

容体

占有

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· モキシフロキサシン群：第 1 日；プラセボ第 2～7 日；プラセボ第 8 日；モキシフロキサシン 400 mg

① 薬物動態

パリペリドン IR 4 mg を単回経口投与（第 2 日）及び 8 mg を反復経口投与したときの定常状態

における（第 8 日）薬物動態パラメータを表 2.7.2-49 に示す。

パリペリドン IR 8 mg を反復経口投与したとき，投与開始 3 日目（第 6 日）には定常状態に達

していた。5 日目（第 8 日）におけるパリペリドンの Cmaxは 113 ± 43.3 ng/mL であり，患者に本

剤の臨床最大用量 12 mg を反復経口投与したときの定常状態における血漿中パリペリドン濃度

（Cmax=34.6 ± 16.2 ng/mL，R076477-SCH-1014 試験，表 2.7.2-52）より高値（約 3.3 倍）であった。

表 2.7.2-49 パリペリドン IR 4 mg を単回経口投与（第 2 日）及び 8 mg を反復経口投与した

ときの定常状態における（第 8 日）血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ

（平均値±SD）［R076477-SCH-1009 試験］薬物動態パラメータ N 4 mg IR PAL（第 2 日） N 8 mg IR PAL（第 8 日） Cmax ng/mL 63 35.2 ± 14.9 42 113 ± 43.3 Cmin ng/mL - NA 43 34.6 ± 18.4 tmax hr 63 2.05 (0.55-4.08) 42 2.08 (0.52-6.08) AUC(0→24) ng･hr/mL 58 437 ± 198 42 1531 ± 647 Cavg, ss ng/mL - NA 42 63.8 ± 26.9 t1/2 hr - NA 40 23.2 ± 6.6 参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1009 Attachment 2.6tmax：中央値（最小値-最大値），NA：算出不能

② 薬力学

パリペリドン IR 又はモキシフロキサシン投与時の各測定日の日内平均 QTcLD とプラセボ投与

時（第 1 日）の日内平均 QTcLD の最小二乗平均値の差を表 2.7.2-50 に示す。

パリペリドン IR 8 mg 反復経口投与時（定常状態，第 8 日）とプラセボ投与時（第 1 日）との

日内平均 QTcLD の最小二乗平均値の差は 5.5 ± 1.09 (SE) ms であり，パリペリドン IR 反復投与時

に日内平均 QTcLD の軽微な延長がみられた。なお，主要評価項目であるパリペリドン IR 投与時

とプラセボ投与時との差の 90% CI は 3.66～7.25 ms であり，90% CI の上限が事前に設定した上限

値である 10.0 ms を下回っていた。

表 2.7.2-50 パリペリドン IR 又はモキシフロキサシン投与時の各測定日とプラセボ投与時

（第 1 日）の日内平均 QTcLD の最小二乗平均値の差 (ms)［R076477-SCH-1009 試験］

投与群来院投与薬剤最小二乗平均値

（SE）最小二乗平均値の差


の 90% CI a, b パリペリドン IR （N=44）

第 1 日 Placebo 387.6 (2.22) 第 2 日 4 mg IR PAL，1 日 1 回 390.6 (2.23) 3.0 (1.10) ( 1.18; 4.79) 第 3 日 6 mg IR PAL，1 日 1 回 388.1 (2.22) 0.6 (1.09) (-1.23; 2.36) 第 4 日 8 mg IR PAL，1 日 1 回 390.5 (2.23) 2.9 (1.10) ( 1.13; 4.75) 第 8 日 8 mg IR PAL，1 日 1 回 393.0 (2.22) 5.5 (1.09) ( 3.66; 7.25) 第 9 日投与後 390.5 (2.22) 3.0 (1.09) ( 1.18; 4.77) 第 10 日投与後 389.8 (2.22) 2.2 (1.09) ( 0.45; 4.05)

モキシフロキサシン

（N=58）

第 1 日 Placebo 391.8 (1.87) 第 2 日 Placebo 391.8 (1.87) -0.0 (0.84) (-1.40; 1.36) 第 3 日 Placebo 390.6 (1.87) -1.2 (0.84) (-2.59; 0.17) 第 4 日 Placebo 391.1 (1.87) -0.7 (0.84) (-2.09; 0.67)

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投与群来院投与薬剤最小二乗平均値



の 90% CI a, b モキシフロキサシン

（N=58）第 8 日 MOXIFLOXACIN

400 mg，1 日 1 回 396.1 (1.87) 4.3 (0.84) ( 2.88; 5.64)

第 9 日投与後 393.1 (1.87) 1.3 (0.84) (-0.10; 2.65) 第 10 日投与後 390.8 (1.87) -1.0 (0.84) (-2.38; 0.38)

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1009 Table 12 a：プラセボ投与時（第 1 日）の日内平均 QTcLD と比較した場合のパリペリドン投与時及び投与後の日内平均 QTcLD の最小二乗平均値の差の両側 90% CI は，投与群を固定効果，被験者を変量効果とした混合モデルから推定された最小二乗平均及び分散を用いて構成した。

b：両側 90% CI に 10 ms が含まれていなかった場合，定常状態の 8 mg のパリペリドン IR（第 8 日）の QT 補正間隔に対する平均作用を「陰性」とみなした。分析感度を確認した。すなわち，両側 90% CI に 0 ms が含まれていなかった場合，モキシフロキサシン 400 mg の QT 補正間隔に対する作用があると判断した。

パリペリドン IR 8 mg 反復経口投与時に予測治療濃度範囲を超える血漿中パリペリドン濃度が

得られたことから，より低い用量のパリペリドン IR 投与による影響を検討した。パリペリドン

IR 群とプラセボ群の各測定日における同時点の QTcLD の最小二乗平均値の差を評価した結果，

第 2 及び 4 日の投与後 1.5 時間の値（それぞれ 11.98 及び 12.31 ms），並びに第 8 日の投与後 1～

3 時間の値（≤ 13.62 ms）を除くすべての時点において差の 90% CI の上限は 10.0 ms を下回って

いた。なお，第 2 及び 4 日はパリペリドン IR 4 mg 単回投与時及び 8 mg 反復投与の初日であり，

第 2 及び 8 日の血漿中パリペリドンの tmaxはいずれも約 2 時間であった。

QT 補正間隔の最大変化量が 30～60 ms 及び 60 ms 超であった被験者数を表 2.7.2-51 に示す。

パリペリドン IR 群の 72 例中 19 例（26%）及びモキシフロキサシン群の 69 例中 12 例（17%）

で QTcLD の 30～60 ms の延長が認められたが，いずれの群においても QTcLD の変化量が 60 ms

を超えた被験者はいなかった。また，両群において，いずれの時点においても QTcLD，QTcF 又

は QTlc が 450 ms 以上であった被験者はいなかった。

表 2.7.2-51 QT 補正間隔の最大変化量が 30～60 ms 及び 60 ms 超であった被験者数

［安全性の解析対象集団］［R076477-SCH-1009 試験］パリペリドン IR（N=72）モキシフロキサシン（N=69）合計 QT 補正間隔の最大変化量(ms) 合計 QT 補正間隔の最大変化量(ms)パラメータ n (%) 30～60 > 60 n (%) 30～60 > 60 QTcLD 19 (26) 19 0 12 (17) 12 0 QTcF 19 (26) 19 0 11 (16) 11 1 QTlc 20 (28) 20 0 13 (19) 13 0 QTcB 59 (82) 59 1 26 (38) 26 0

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1009 Table 15 及び Attachment 3.4 第 1 日（プラセボ）の同時点の QT 補正間隔と比較して治験中の任意の時点での QT 補正間隔の最大変化量が 30～60 ms 又は 60 ms 超であった被験者数

③ PK/PD

血漿中パリペリドン濃度と QTcLD の変化量との関連性及び血漿中パリペリドン濃度と心拍数

の変化量との関連性を検討した。パリペリドン IR を 4 及び 8 mg の用量で投与したときの血漿中

パリペリドン濃度の上昇に伴い，QTcLD，QTcLD のベースラインからの変化量（図 2.7.2-32），

心拍数及び心拍数のベースラインからの変化量に対する作用が増強された。しかし，血漿中パリ

ペリドン濃度とそれらの作用との間に相関関係は認められなかった。よって，パリペリドンの

QTcLD 及び心拍数に対する作用は複雑であり，血漿中パリペリドン濃度の上昇だけでは説明で

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きないことが示唆された。各尺度の日内変動（プラセボ効果）及びパリペリドンによる作用を相

殺する身体の生理的変動などの他の要因を考慮すべきと考えられた。身体の生理的変動の例とし

ては，第 8 日の投与後 1.5～4 時間には平均血漿中パリペリドン濃度は 100 ng/mL が維持されるが，

QTcLD のベースラインからの変化量の平均値は，その時点において約 10 ms から約 4 ms に低下

することが挙げられる。

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1009 Figure 5

図 2.7.2-32 血漿中パリペリドン濃度推移と QTcLD のベースラインからの変化量の推移

［R076477-SCH-1009 試験］左図：パリペリドン IR 4 mg 単回経口投与時（第 2 日）右図：パリペリドン IR 8 mg 反復経口投与時（定常状態，第 8 日） △：QTcLD のベースラインからの変化量（ms，平均値±90% CI） ▲：血漿中パリペリドン濃度（ng/mL，平均値±90% CI）

b) 患者を対象としたパリペリドン ER の QT/QTc 試験（R076477-SCH-1014 試験，参考資料

5.3.5.4.2）

統合失調症又は統合失調感情障害患者 110 例を対象として，二重盲検，プラセボ対照，並行群

間比較試験にて，本剤及びクエチアピンを投与したときの薬物動態及び心電図パラメータ（QT

並びに QTc 間隔）に対する影響を検討した。

本剤群及びクエチアピン群の投与方法は以下のとおりである。

第-6～-1 日：プラセボウォッシュアウト期（プラセボを 1 日 1 回，非盲検下で投与）第 1 日：モキシフロキサシンの非盲検投与期（モキシフロキサシン 400 mg を朝単回経口投与）第 2～11 日：二重盲検期 · パリペリドン ER 群：第 2～6 日；パリペリドン ER 12 mg（6 mg 錠×2）

第 7 日；パリペリドン ER 15 mg（6 mg 錠 + 9 mg 錠）第 8～11 日；パリペリドン ER 18 mg（9 mg 錠×2）

· クエチアピン群：第 2 日；クエチアピン 200 mg（1 回 100 mg，1 日 2 回）第 3 日；クエチアピン 400 mg（1 回 200 mg，1 日 2 回）第 4 日；クエチアピン 600 mg（1 回 300 mg，1 日 2 回）第 5～11 日；クエチアピン 800 mg（1 回 400 mg，1 日 2 回）

① 薬物動態

本剤 12 及び 18 mg を反復経口投与したとき（それぞれ，第 6 日及び第 11 日）のパリペリドン

の薬物動態パラメータを表 2.7.2-52 に示す。

QTc

LDのベ

ースライ

ンか

らの

変化量

(ms)

時間 (hr)

血漿

中濃度

(ng/

mL)

時間 (hr)

QTc

LDのベ

ースライ

ンか

らの

変化量

(ms)

血漿

中濃度

(ng/

mL)

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いずれの用量においても，血漿中パリペリドン濃度は定常状態に達しており，本剤 18 mg 投与

時の曝露量（Cmax及び AUCτ）は 12 mg と比較して 1.5 倍高かった。

表 2.7.2-52 パリペリドン ER 12 及び 18 mg を反復経口投与したときの血漿中

パリペリドンの薬物動態パラメータ［R076477-SCH-1014 試験］

薬物動態パラメータ 12 mg（第 6 日） 18 mg（第 11 日） N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD

Cmax ng/mL 39 34.6 ± 16.2 34 54.0 ± 27.6 AUCτ ng･hr/mL 39 632 ± 326 34 983 ± 457 Cavg,ss ng/mL 39 26.9 ± 13.9 34 41.9 ± 19.3 FI % 36 59.9 ± 47.1 31 45.9 ± 22.7

参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1014 Attachment 2.3

② 薬力学

本剤 12 mg（予定臨床最高 1 日用量）反復経口投与時及びクエチアピン（400 mg 1 日 2 回）反

復経口投与時の被験者ごとの tmax時点（第 6～7 日）における QTcLD のベースラインからの変化

量の最小二乗平均値の差を表 2.7.2-53 に示す。

本剤 12 mg 投与時（Cmax：34.6 ng/mL）の QTcLD のベースラインからの変化量の最小二乗平均

値は，クエチアピン投与時と比較して 5.1 ms 短いと推定され，90% CI（-9.2，-0.9）の上限が非

劣性マージンの 10 ms を超えていないことから，本剤 12 mg の QTcLD への影響はクエチアピン

と比較して劣らないことが示された。

表 2.7.2-53 パリペリドン ER 12 mg 及びクエチアピン 400 mg 1 日 2 回反復経口投与時の被験者

ごとの tmax時点（第 6～7 日）における QTcLD のベースラインからの変化量の差

［R076477-SCH-1014 試験］

パラメータ時点投与群 NQTc 変化量

最小二乗平均値（SE）

対比較（パリペリドン ER‐

クエチアピン）最小二乗平均値の差（SE）

90% CI

QTcLD (ms) Individual tmax クエチアピン 37 6.1 (1.78) パリペリドン ER 39 1.1 (1.73) -5.1 (2.48) (-9.2, -0.9)参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1014 Attachment 3.1.1 SE 及び 90% CI は，治療効果を用いた ANOVA モデルから得られた最小二乗平均値及び SD から算出した。

また，本剤 18 mg（予定臨床用量を超える用量）投与時（Cmax：54.0 ng/mL）の被験者ごとの

tmax時点（第 11～12 日）における QTcLD のベースラインからの平均変化量は，クエチアピン

（400 mg 1 日 2 回）反復経口投与時と比較して 2.3 ms 短いと推定され，90% CI（-6.8，2.3）の上

限が 10 ms を超えていないことから，本剤 18 mg の QTcLD への影響はクエチアピンと比較して

劣らないことが示された。

更に，プラセボ群の QTcLD のベースラインからの平均変化量と比較したとき，本剤 12 mg

（投与後 4.5 時間）との最大差は 10.2 ms（90% CI：5.0，15.5），クエチアピン（投与後 2.5 時

間）との最大差は 8.1 ms（90% CI：3.8，12.5）と推定された（第 6～7 日）。本剤 18 mg（投与

後 4.5 時間）との最大差は 7.6 ms（90% CI：3.2，11.9），クエチアピン（投与後 2.5 時間）との

最大差は 5.4 ms（90% CI：0.5，10.2）と推定された（第 11～12 日）。

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本剤，クエチアピン又はプラセボ群のいずれの被験者においても QTcLD の延長が 60 ms を超

えることはなかった。全投与群のいずれの被験者においても QTcLD が 480 ms を超えることはな

かったが，本剤群女性 1 例に第 11 及び 12 日に 450 ms を超える QTcLD が少なくとも 1 回認めら

れた。

なお，モキシフロキサシン 400 mg 単回経口投与により，分析感度を検討した結果（第 1 日），

プラセボと比較して QTcLD のベースラインからの変化量の最小二乗平均値が投与後 1 時間で 4.1

ms（90% CI：2.7，5.5）と推定された。いずれの測定時点においても 90% CI の下限が 0 ms を超

えていたことから，良好な分析感度が確認された。

③ PK/PD

QTcLD のベースラインからの平均変化量と本剤 12（第 6 日）及び 18 mg（第 11 日）投与時の

平均血漿中パリペリドン濃度の関係を視覚的に検討した（図 2.7.2-33）。

その結果，血漿中パリペリドンの曝露量と QTcLD に対する作用との間に相関関係がある可能

性が示唆された。


図 2.7.2-33 QTcLD のベースラインからの平均変化量と平均血漿中パリペリドン濃度との

関係［R076477-SCH-1014 試験］

以上の結果，本剤の推奨最高用量（12 mg/日）は，統合失調症患者における QTcLD の延長に

関してクエチアピン 400 mg 1 日 2 回投与に劣っていないことが示された。本剤の推奨最高用量を

超える用量（18 mg/日）で認められた QTcLD の延長は，クエチアピン 400 mg 1 日 2 回投与での

QTcLD の延長と比較して小さかった。本剤 12 及び 18 mg 並びにクエチアピン 400 mg 1 日 2 回投

与は，プラセボと比較して QTcLD を若干延長させることが示されたが，本試験で認められた

QTcLD のわずかな延長は，臨床上大きな問題はないと考えられた。

3) 睡眠構築に対する影響（R076477-SCH-1010 試験，参考資料 5.3.5.4.3）

統合失調症に関連した不眠症を呈する統合失調症患者 42 例を対象として，二重盲検，プラセ

ボ対照並行群間比較試験にて，本剤 9 mg 又はプラセボを 1 日 1 回 14 日間反復経口投与したとき

の睡眠構築の変化を比較検討した。評価には，睡眠ポリグラフ（PSG）パラメータ（総睡眠時間

中の微小覚醒の回数，睡眠開始及び持続までの潜時，睡眠効率，総睡眠時間，睡眠開始後の覚醒

の持続時間，急速眼球運動(REM)潜時，REM 睡眠持続時間，REM activity）のベースラインから

平均血漿中パリペリドン濃度 (ng/mL)

QTc

LDのベースラインからの

平均変化量

(ms)

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の変化量を用いた。また，ベースラインから治験終了時までの PANSS スコアの変化量と PSG パ

ラメータの変化量との相関，更に，本剤 9 mg 反復経口投与時の定常状態（第 10 日）における

AUC(0→24),ssと PSG パラメータの相関を検討した。

a) 薬物動態

本剤 9 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときの定常状態における（第 10 日）薬物動態パラメー

タを表 2.7.2-54 に示す。

血漿中パリペリドン濃度は投与開始 3～6 日以内に定常状態に達した。第 6 日投与前の血漿中

パリペリドン濃度は 38.5 ng/mL であり，PSG 評価日（第 14 及び 15 日共に）は 36.9 ng/mL であっ

た。

表 2.7.2-54 パリペリドン ER 9 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときの定常状態における

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ［R076477-SCH-1010 試験］薬物動態パラメータ（N=17）平均値 ± SD

Cmax,ss ng/mL 46.5 ± 28.7 Cmin,ss ng/mL 31.7 ± 21.6 Cavg,ss ng/mL 36.7 ± 23.4 AUC(0→24), ss ng･hr/mL 882 ± 561 FI % 43.4 ± 17.8


b) 薬力学

睡眠に関する主要なパラメータについて，ベースラインから最終評価時までの変化量を表

2.7.2-55 に示す。

表 2.7.2-55 睡眠に関するパラメータのベースラインから最終評価時までの変化量

［R076477-SCH-1010 試験］プラセボパリペリドン ER 9 mg

睡眠に関するパラメータ a (N=19) (N=17) 平均値の差睡眠の持続時間 (分) 睡眠段階 1 +1.4 (2.17) -10.5 (4.02) -11.9 (4.44) * 睡眠段階 2 -15.3 (11.07) +35.4 (14.00) +50.7 (17.67) * 睡眠段階 3 -1.9 (2.30) +2.4 (2.85) +4.2 (3.63) 睡眠段階 4 +2.4 (5.01) -6.2 (6.55) -8.6 (8.15) REM -10.9 (6.41) +7.4 (6.75) +18.3 (9.31) * 徐波睡眠 (睡眠段階 3 及び睡眠段階 4) +0.5 (6.01) -3.9 (7.47) -4.4 (9.50) 睡眠の割合 (%) b 睡眠段階 1 +0.6 (0.48) -2.7 (0.89) -3.3 (0.98) * 睡眠段階 2 -2.1 (2.22) +4.9 (2.80) +7.0 (3.54) * 睡眠段階 3 -0.4 (0.54) +0.3 (0.62) +0.7 (0.82) 睡眠段階 4 +0.7 (1.11) -2.6 (2.32) -3.2 (2.49) REM -2.3 (1.37) +1.0 (1.59) +3.3 (2.09) 徐波睡眠 (睡眠段階 3 及び睡眠段階 4) +0.3 (1.33) -2.3 (2.50) -2.6 (2.74) その他の REM 睡眠に関するパラメータ REM 睡眠潜時 (分) +30.1 (10.75) +13.6 (14.83) -16.5 (18.05) REM 密度 (REM 回数/時間) -62.0 (36.23) +4.1 (19.85) +66.1 (42.70)

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プラセボパリペリドン ER 9 mg 睡眠に関するパラメータ a (N=19) (N=17) 平均値の差睡眠の連続性総睡眠時間 (分) -24.4 (17.89) +28.5 (15.62) +52.8 (24.01) * 睡眠時間 (分) -17.0 (11.19) +24.7 (15.40) +41.7 (18.75) * 睡眠開始までの潜時 (分) +12.8 (8.53) -22.5 (12.67) -35.2 (14.99) * 睡眠持続までの潜時 (分) +14.9 (10.84) -26.1 (15.63) -41.0 (18.70) * 睡眠効率 (%) -5.0 (3.71) +6.0 (3.28) +11.0 (5.00) * 睡眠開始後の覚醒 (回) +0.3 (2.66) -6.7 (2.83) -7.0 (3.88) *参照元：治験総括報告書 R076477-SCH-1010 Table 50 a：結果は平均値 (SE ) で表示した。 b：睡眠の割合は睡眠時間を分母とした。

*：パリペリドン ER 9 mg 群とプラセボ群との間で，統計学的に有意差（有意水準 10%）があった。

睡眠段階 1～4，REM 睡眠を含む睡眠の持続時間及び睡眠の割合において睡眠構築を評価した

ところ，プラセボ群と比較して，本剤 9 mg 投与により，睡眠の持続時間について睡眠段階 1 の

11.9 分間短縮及び睡眠段階 2 の 50.7 分間延長がみられ，睡眠構築に変化が認められた。また，睡

眠の連続性が改善されること（睡眠持続までの潜時：41.0 分間短縮，睡眠開始までの潜時：35.2

分間短縮，睡眠開始後の覚醒：7.0 回減少，総睡眠時間：52.8 分間延長，睡眠時間：41.7 分間延

長，睡眠効率：11.0%上昇）が示唆された。一方，REM 睡眠に対しては臨床的に問題となる影響

は認められなかった。

本剤 9 mg 群ではプラセボ群に比べ最終評価時の主観的な LSEQ（Leeds Sleep Evaluation

Questionnaire）上の睡眠の質，睡眠からの覚醒の容易さ，覚醒後の行動の各スコアが上昇したが，

投与群間に統計学的な有意差はなかった。

また，PANSS スコアの変化量と総睡眠時間，睡眠効率，徐波睡眠持続時間の変化量との関連

を評価したところ，線形相関係数は一定せず，一般的に小さかった。

c) PK/PD

本剤 9 mg を 1 日 1 回反復経口投与したときの定常状態（第 10 日）における AUC(0→24),ssと

PSG パラメータの相関を視覚的に評価した結果，関連性は認められなかった。

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2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析 .......................................................................... 66 (1) ヒト生体試料を用いて実施した in vitro 試験 ............................................................... 66 (2) パリペリドン ER の薬物動態 ......................................................................................... 66 (3) パリペリドンの薬物動態 ................................................................................................ 69 (4) 薬物動態に関する内因性及び外因性要因 .................................................................... 73 (5) 薬力学的作用 .................................................................................................................... 83

2.7.2.4 特別な試験 ...................................................................................................................... 90 2.7.2.5 付録 .................................................................................................................................. 91

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2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析


1) 膜透過性及び P-糖たん白質の関与

ヒト結腸癌由来 Caco-2 細胞単層膜を用いた in vitro 試験において，パリペリドンは高い細胞膜

透過性を示したことから，ヒトにおいてもパリペリドンの消化管吸収は良好であると考えられた。

また，パリペリドンは P-gp の基質であるが，P-gp の阻害能は弱いことが示唆された。


ヒト血漿を用いた in vitro 試験において血漿たん白結合率を検討した結果，パリペリドン（ラ

セミ化合物）で 73.2%，鏡像異性体［R078543(+)］で 81.6%及び鏡像異性体［R078544(-)］で

63.2%であり，R078543(+) の方が R078544(-) に比べ高かった。パリペリドンは主に AGP と結合

し，血漿たん白結合の鏡像異性体間の差は AGP との結合性の差に由来することが示唆された。

なお，in vitro 試験におけるパリペリドンと他の薬物との相互作用の検討では，臨床的に問題と

なるような血漿たん白結合に関する相互作用は認められなかった。

3) 代謝

ヒト肝細胞及び肝細胞画分を用いた in vitro 試験において，パリペリドンの代謝率は低いこと

が示された。ヒト CYP 分子種発現系を用いた試験において，パリペリドンの代謝には CYP2D6

及び CYP3A4 が関与していることが示唆されたが，肝における代謝率が低いことから，その影響

は軽微であると考えられた。

ヒト肝ミクロソームを用いた検討において，パリペリドンは CYP 活性をほとんど阻害せず，

ヒト初代培養肝細胞を用いた検討において，パリペリドンは CYP 活性を誘導しなかった。

これらのことより，パリペリドンが CYP を介した薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと

考えられた。

(2) パリペリドン ER の薬物動態

1) 健康被験者における薬物動態の検討

日本人及び白人健康成人を対象とした第 I 相試験（R076477-P01-1005 試験）において，本剤を

単回及び反復経口投与したときの薬物動態を検討し，日本人と白人とを比較した。その結果，日

本人及び白人に本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに 3 mg を反復経口投与したときの血漿中

パリペリドン濃度推移は類似していた。本剤を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度

は，投与後緩徐に上昇し，投与後 24.00～24.03 時間に最高濃度に達した後，19.6～23.6 時間の t1/2

で低下した。本剤 3 mg を 1 日 1 回 7 日間反復経口投与したとき，投与開始 5 日には定常状態に

達していた。薬物動態パラメータについては，日本人と白人との間でいくつかのパラメータに統

計学的に有意な差が認められたものの，いずれも大きな差ではなく，本剤の薬物動態は人種間で

類似していると考えられた。また，反復経与による本剤の薬物動態への影響はないことが示唆さ

れた。

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本試験において，日本人及び外国人に本剤を投与したときの薬物動態の類似性が示唆されたこ

とより，国内の本剤の臨床開発に海外臨床試験成績を利用することが可能であると考えられた。

また，健康成人を対象とした第 I 相試験において，本剤を単回経口投与したときの血漿中パリ

ペリドンの薬物動態に 3～15 mg の範囲で用量比例性が示された（R076477-P01-1010 試験）。

2) 患者における薬物動態の検討

海外で実施した第 I 相試験（PAL-SCH-101 試験，R076477-SCH-102 試験）において，患者に本

剤を 1 日 1 回（PAL-SCH-101 試験は 5 又は 6 日間，R076477-SCH-102 試験は 7 日間）反復経口投

与したときの薬物動態を検討した。その結果，血漿中パリペリドン濃度は投与開始 4～5 日以内

に定常状態に達し，定常状態において 9 mg と 15 mg とに用量比例性が認められた。本剤 1 日 1

回反復経口投与における変動指数（Cmax/トラフ濃度，38.0～51.9%）は，リスペリドン 1 日 1 回

反復経口投与（125%）及び 1 日 2 回反復経口投与（73.7%）で認められた変動指数に比べて小さ

かった（図 2.7.2-34）。よって，血漿中パリペリドン濃度の変動に関連した有害事象の発現割合

の低下が期待できると考えられた。

参照元：MAA 2.7.2 Figure 22

図 2.7.2-34 パリペリドン ER 及びリスペリドン IR を反復経口投与したときの定常状態における

Cmin及び Cmax［PAL-SCH-101 試験］ 12 mg, ER Pali：パリペリドン ER 12 mg, 1日 1回 5 又は 6日間投与，（最終投与日）血漿中パリペリドン濃度 4 mg, IR Ris：リスペリドン IR 4 mg, 1日 1回 5 日間投与，（最終投与日）血漿中活性成分（リスペリドン+パリ

ペリドン）濃度

患者におけるパリペリドンの t1/2は 34 時間（R076477-SCH-102 試験）であり，健康被験者（平

均 22.7 時間，統合データ，表 2.7.2-58）より長かった。しかしながら，見かけの経口クリアラン

スは健康被験者と患者とで同程度であった（図 2.7.2-35）。

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

12 mg, ER Pali 4 mg, IR Ris 12 mg, ER Pali 4 mg, IR Ris

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図 2.7.2-35 健康被験者及び患者にパリペリドン ER を反復投与したときの

見かけの経口クリアランス健康被験者：PALIOROS-SCH-1011 試験（若年被験者）及び R076477-P01-1005 試験（白人被験者），患者：PAL-SCH-101 試験及び R076477-SCH-102 試験

患者を対象に実施した国内第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）及び国内長期投与試験

（JNS007ER-JPN-S32 試験），海外第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，

R076477-SCH-305 試験，R076477-SCH-302 試験）及び長期投与試験（R076477-SCH-702 試験）に

おいて血漿中パリペリドン濃度推移を検討した。

国内第 II 相試験では本剤 3，9 又は 15 mg（固定用量）を 1 日 1 回 6 週間投与したときの 2，4

及び 6 週時に，国内長期投与試験では本剤 3，6，9 又は 12 mg（可変用量）を 1 日 1 回 48 週間投

与したときの 24 及び 36 週時に血漿中パリペリドン濃度を測定した。その結果，いずれの測定時

点においても，検討した範囲（3～15 mg 及び 3～12 mg）で血漿中パリペリドン濃度に用量比例

性が示唆された。

海外第 III 相試験では，3～15 mg を 1 日 1 回 6 週間投与したとき，いずれの用量においても，

第 15 及び 36 日（Visit 6 及び 9）の本剤投与前（すなわち前回投与の 24 時間後，Cmax付近の濃

度），投与後 1～2 時間及び投与後 4 時間を超える時点の血漿中パリペリドン濃度に差がないこ

とが示された。これは，第 I 相試験における成績と同様，本剤を反復経口投与したときの変動指

数が小さいことを反映するものであった。また，検討した範囲（3～15 mg）において血漿中パリ

ペリドン濃度に用量比例性が示唆された。なお，定常状態における血漿中パリペリドン濃度推移

は安定しており，長期投与（24 週間）においても過度の蓄積は生じないことが示唆された

（R076477-SCH-702 試験）。

海外第 III 相試験における第 36 日（Visit 9）の本剤投与前の血漿中パリペリドン濃度の実測値

及び用量を 9 mg として正規化した値の記述統計量を表 2.7.2-56 に示す。

表 2.7.2-56 第 III 相試験における第 36 日（Visit 9）のパリペリドン ER 投与前の血漿中

パリペリドン濃度の実測値及び用量を 9 mg として正規化した値（ng/mL）試験番号 N 血漿中濃度の実測値用量を 9 mg として正規化した値

平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値) 平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値)3 mg R076477-SCH-302a 6 13.3 ± 11.0 12.3 (BQL-27.0) 39.8 ± 33.0 37.0 (BQL-81.0) R076477-SCH-305 61 12.4 ± 8.68 10.4 (BQL-51.6) 37.3 ± 26.1 31.2 (BQL-155)

CL/

F (m

L/m

in)

健康被験者患者

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試験番号 N 血漿中濃度の実測値用量を 9 mg として正規化した値平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値) 平均値 ± SD 中央値 (最小値-最大値)

6 mg R076477-SCH-302a 18 40.2 ± 28.7 30.5 (10.5-109) 60.3 ± 43.0 45.8 (15.8-164) R076477-SCH-303 81 27.2 ± 15.7 23.3 (0.276-81.3) 40.9 ± 23.5 35.0 (0.414-122) R076477-SCH-304 45 19.0 ± 13.9 15.5 (BQL-57.4) 28.5 ± 20.9 23.3 (BQL-86.1)

9 mg R076477-SCH-302a 20 42.0 ± 31.3 38.2 (3.71-139) 42.0 ± 31.3 38.2 (3.71-139) R076477-SCH-303 81 36.9 ± 24.1 31.8 (BQL-142) 36.9 ± 24.1 31.8 (BQL-142) R076477-SCH-305 77 33.8 ± 25.1 28.3 (0.315-157) 33.8 ± 25.1 28.3 (0.315-157) 12 mg R076477-SCH-302a 13 67.6 ± 44.5 69.2 (13.9-168) 50.7 ± 33.4 51.9 (10.4-126) R076477-SCH-303 94 48.3 ± 34.1 42.8 (0.611-209) 36.3 ± 25.6 32.1 (0.458-157) R076477-SCH-304 50 35.8 ± 23.1 32.0 (0.326-82.9) 26.9 ± 17.4 24.0 (0.245-62.2)

15 mg R076477-SCH-302a 3 42.3 ± 52.4 25.8 (0.100-101) 25.4 ± 31.5 15.5 (BQL-60.6) R076477-SCH-305 74 60.0 ± 40.9 52.1 (BQL-190) 36.2 ± 24.9 31.2 (BQL-114) 参照元：各治験総括報告書 Attachment 4.1.1，BQL：定量下限未満 a：R076477-SCH-302 試験の対象集団は高齢患者（64 歳以上）

本剤を 1 日 1 回反復経口投与したとき，定常状態における血漿中パリペリドン濃度は検討した

範囲（3～15 mg）において用量に比例した増加を示した。しかしながら，濃度値には試験間で若

干の差が認められ，R076477-SCH-302 試験が最も高かった。その理由としては，R076477-SCH-

302 試験における対象集団が高齢患者（64 歳以上）であったことから，加齢に伴う腎機能低下に

より，血漿中パリペリドン濃度が高値に推移したと考えられた。

(3) パリペリドンの薬物動態

1) 鏡像異性体の薬物動態及び相互変換

パリペリドンは鏡像異性体である R078543(+) 及び R078544(-) からなるラセミ化合物である。

そこで，本剤又はパリペリドン IR を投与したときの各鏡像異性体の薬物動態を第 I 相試験 8 試験

（R076477-P01-1007 試験，R076477-P01-1005 試験，PAL-SCH-101 試験，R076477-SCH-102 試験，

R076477-REI-1001 試験，R076477-SCH-1008 試験，PALIOROS-SCH-1011 試験，R076477-P01-

1004 試験）において検討した。

ラセミ化合物であるパリペリドンを静脈内投与，IR 及び本剤として経口投与したとき，いずれ

の投与方法においても，すべての測定時点において R078543(+) の血漿中濃度が R078544(-) を上

回っていた。

健康成人に個々の鏡像異性体（経口液剤）を単回投与したときの薬物動態を検討し，鏡像異性

体間の相互変換について検討した（R076477-P01-1007 試験）。その結果，個々の鏡像異性体を投

与したとき，もう一方の鏡像異性体に変換されることが示され，(+) から (-)鏡像異性体へ，及び

(-) から (+)鏡像異性体への in vivo における変換は同程度（約 40%）であることが示唆された。本

試験成績から算出した，同量の両鏡像異性体を同時にラセミ化合物として投与したときの AUC

(+)/(−)比の推定値は 1.71 であり，パリペリドンを静脈内投与，IR 及び本剤として投与したときの

AUC (+)/(−)比の実測値（1.66）と近似していた。

なお，パリペリドン及び各鏡像異性体［R078543(+)及び R078544(-)］の薬理学的特性は，in

vitro 受容体結合試験及び in vivo 受容体占有率試験において，類似していることが示されている

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【2.4 及び 2.6.2 項参照】。したがって，鏡像異性体の薬物動態は臨床上は意味のあるものではな

いと考えられた。また，先述のように，in vivo においてラセミ化が認められること，血漿中の各

鏡像異性体の比がほぼ一定であることを考え合わせると，パリペリドンをラセミ化合物として開

発することの妥当性が支持された。

2) 分布

PET 検査を用いて検討した健康成人及び患者における 11C-ラクロプライドの分布により，パリ

ペリドンは中枢神経系内に分布していることが示された（R076477-SWE-1 試験，R076477-SIV-

101 試験，JNS007ER-JPN-S21 試験）。

非臨床試験（in vitro 試験）及び臨床試験（ex vivo 試験）から得られたパリペリドン及び各鏡像

異性体の血漿中非結合型分率を表 2.7.2-57 に示す。

表 2.7.2-57 パリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中非結合型分率（%，平均値±SD (例数)）

臨床試験/非臨床試験パリペリドン R078543(+) R078544(-) In vitro 試験（非臨床試験）

FK3009（プール血漿，M） NAs (5) 17.2 ± 3.05 (5) 34.1 ± 3.59 (5) FK5209（プール血漿，M） 26.8 (5) 18.4 (5) 36.8 (5)

Ex vivo 試験（臨床試験，健康被験者） R076477-P01-1004 (M) 25.7 ± 3.81 (30) 18.7 ± 3.55 (30) 36.1 ± 4.43 (30) R076477-P01-1007 (M&F) 24.5 ± 3.14 (20)a 18.0 ± 2.41 (20) 35.0 ± 3.62 (20) R076477-SCH-1008 (M&F) 27.4 ± 5.25 (7) 21.0 ± 4.76 (7) 38.1 ± 4.25 (7) PALIOROS-SCH-1011 (M&F) 25.8 ± 4.66 (29) 19.5 ± 4.74 (30) 34.3 ± 5.96 (30) R076477-REI-1001 (M&F) 30.1 ± 4.84 (12) 22.4 ± 5.25 (12) 41.5 ± 4.51 (12) 統合データ b 26.1 ± 4.43 (98) 19.4 ± 4.22 (99) 36.1 ± 5.23 (99)

男性 26.3 ± 4.33 (67) 19.3 ± 4.08 (68) 36.7 ± 5.24 (68) 女性 25.8 ± 4.68 (31) 19.7 ± 4.55 (31) 34.9 ± 5.06 (31)

Ex vivo 試験（臨床試験，特殊集団）中等度肝機能障害被験者 35.3 ± 5.63 (8) 30.6 ± 6.87 (10) 45.7 ± 5.04 (10) （R076477-SCH-1008）(M&F) 高齢健康被験者 23.5 ± 3.60 (29) 17.1 ± 3.32 (30) 33.8 ± 3.95 (30) （PALIOROS-SCH-1011）(M&F) 軽度腎機能障害被験者 27.7 ± 4.32 (11) 20.0 ± 3.68 (12) 39.4 ± 4.42 (12) （R076477-REI-1001）(M&F) 中等度腎機能障害被験者 24.6 ± 4.59 (12) 17.3 ± 3.89 (12) 36.3 ± 4.94 (12) （R076477-REI-1001）(M&F) 重度腎機能障害被験者 26.9 ± 5.17 (10) 20.1 ± 4.57 (11) 39.3 ± 5.03 (11) （R076477-REI-1001）(M&F)

参照元：MAA 2.7.2 Table 34 M：男性，F：女性，NAs：評価せず a：パリペリドン IR を投与したときの成績 b：R076477-P01-1004 試験，R076477-P01-1007 試験，R076477-SCH-1008 試験（高齢被験者を除く，正常肝機能被験者），R076477-REI-1001 試験（正常腎機能被験者）及び PALIOROS-SCH-1011 試験（若年被験者）からの統合データ

健康被験者におけるパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿たん白結合率は，全試験を通して同

程度であった。パリペリドン，R078543(+) 及び R078544(-) の血漿中非結合型分率は，それぞれ

26.1，19.4 及び 36.1%と，in vitro 試験成績と同様であり，R078544(-) の血漿中非結合型分率は

R078543(+) の約 2 倍であった。パリペリドン及び各鏡像異性体の血漿たん白結合率に，性別，年

齢又は腎機能の違いによる差はなかった。

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一方，中等度肝機能障害被験者では血漿たん白結合率が低下し，パリペリドン，R078543(+) 及

び R078544(-) の血漿中非結合型分率はそれぞれ 35.3%，30.6%及び 45.7%と高値であった。その

結果，腎及び腎外クリアランスが増加し，分布容積が大きいために，正常肝機能被験者と比較し

て肝機能障害被験者におけるパリペリドンの曝露量が低下したが，非結合型パリペリドンの曝露

量については中等度肝機能障害被験者と正常肝機能被験者とで大きな差はなかった。なお，肝機

能障害被験者で認められた血漿中非結合型分率の増加は，本被験者における AGP 及びアルブミ

ンの血漿中濃度の低下に起因すると考えられた（図 2.7.2-36）。


図 2.7.2-36 パリペリドンの血漿中非結合型分率と α1-酸性糖たん白質（左図）及びアルブミン

（右図）の血漿中濃度との関係 R076477-SCH-1008 試験，R076477-REI-1001 試験，R076477-P01-1004 試験， R076477-P01-1007 試験及び PALIOROS-SCH-1011 試験の統合データ

3) 代謝及び排泄

パリペリドンの吸収，代謝及び排泄を検討するため，健康成人男性を対象として，放射性標識

体を用いた単回経口投与試験を実施した（R076477-P01-103 試験）。 14C-パリペリドン 1 mg（経口液剤）を単回投与したとき，投与後 7 日までに投与した放射能の

91.08%が排泄され，その大部分（79.6%）は尿中に回収され，糞便中に回収された量はわずか

（11.4%）であった。パリペリドンの主な消失経路は腎排泄であり，投与後 7 日までに 59.4%が

尿中へ未変化体として排泄されたことより，パリペリドンは大きな肝代謝を受けないことが示さ

れた。また，腎排泄の約 50%は糸球体ろ過によるものであり，残りは能動的分泌過程によるもの

と推察された。

尿中に 4 種類の代謝物が同定されたことから，パリペリドンの消失には腎排泄のほか，4 つの

代謝経路が関与することが推定されたが，これらの経路による代謝は最大でも投与量の 6.48%で

あった。主要な推定代謝経路は以下のとおりであった。

· 酸化的 N-脱アルキル化

· 脂環式環の水酸化（CYP2D6 の EM の尿試料でのみ同定：CYP2D6 の関与）

· アルコール脱水素化（ケトン代謝物）

· ベンズイソキサゾール環の開裂もしくは脂環式環の水酸化又はグルクロン酸抱合との組

み合わせ

アルブミン濃度 (g/dL) α1-酸性糖たん白質濃度 (mg/dL)

血漿

中非結

合型分率

(%)

血漿

中非結

合型分率

(%)

●：健康被験者 △：高齢健康被験者 □：中等度肝機能障害被験者 ◇：軽度腎機能障害被験者 ▽：中等度腎機能障害被験者〇：重度腎機能障害被験者

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糞便抽出物から未変化体は検出されず，2 種の代謝物のみ（ベンズイソキサゾール環の開裂及

びベンズイソキサゾール環の開裂と脂環式環の水酸化の組み合わせ，0.4～0.9%）が同定された。

以上，パリペリドン IR を経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティはほぼ 100%であ

り（R076477-P01-1007 試験），パリペリドンは初回通過効果をほとんど受けないこと，そして肝

クリアランスが小さいことより，パリペリドンは腎排泄型薬物であることが示唆された。

健康被験者におけるパリペリドンの消失に関する薬物動態パラメータを表 2.7.2-58 に示す。

本剤を単回経口投与したときの血漿中パリペリドンの t1/2 は 22.7 時間（平均値，統合データ），

パリペリドン IR では 23.6～25.2 時間（平均値）と，両製剤で同程度であることが示された。

表 2.7.2-58 パリペリドンの消失に関する薬物動態パラメータ（平均値±SD）

用量 N

t1/2

hr CL/F

mL/min Ae

% dose CLR

mL/min CLGFR

mL/min CLact

mL/min 静脈内投与

R076477-P01-1007 1 mg 20 24.6 ± 4.8 83.2 ± 34.7 44.2 ± 6.55a 36.0 ± 14.1 27.7 ± 7.14 6.77 ± 9.70 パリペリドン IR

R076477-P01-103 1 mg 5 24.8 ± 4.4 91.0 ± 15.0 59.4 ± 7.14b 53.1 ± 9.47 25.9 ± 2.36 27.2 ± 7.50 R076477-P01-1007 1 mg 20 25.2 ± 4.3 76.5 ± 26.8 43.7 ± 9.07a 33.3 ± 12.6 28.8 ± 10.9 4.49 ± 8.02 R076477-SCH-1008 c 1 mg 10 23.6 ± 3.6 106 ± 34.9 50.1 ± 7.94a 51.2 ± 13.4 30.9 ± 5.18 20.3 ± 11.3

パリペリドン ER R076477-P01-1005 d 3 mg 24 20.8 ± 4.8 306 ± 194 8.18 ± 4.30 e 32.6 ± 13.9 26.5 ± 6.48 6.10 ± 12.8 R076477-P01-1007 3 mg 20 25.2 ± 4.2 356 ± 340 13.1 ± 4.28 a 35.5 ± 13.5 27.8 ± 7.78 5.83 ± 7.58 R076477-REI-1001 c 3 mg 12 23.2 ± 7.8 561 ± 225 13.2 ± 3.74 f 70.5 ± 26.8 32.3 ± 9.05 38.2 ± 22.2 PALIOROS-SCH-1011 g 3 mg 30 20.9 ± 6.7 h 272 ± 115 h 14.9 ± 6.17 f 43.2 ± 15.4 26.4 ± 8.40 16.1 ± 12.8 R076477-P01-1004 i 6 mg 30 26.8 ± 5.1 290 ± 108 19.2 ± 5.82 a 52.4 ± 16.1 30.7 ± 7.88 21.7 ± 11.8 統合データ* 619 22.7 ± 4.5 j 322 ± 179 j - 42.8 ± 19.9 k 26.7 ± 7.70 k 15.8 ± 16.8 l

参照元：MAA 2.7.2 Table 36 a：Ae0-96hr，

b：Ae0-168hr，c：健康被験者（高齢被験者を除く），d：白人被験者，e：Ae0-48hr，

f：Ae0-120hr，g：若年被験者，h：N=28，

i：パリペリドンER単独投与，j：被験者1例で2回以上のデータが得られた数試験の結果を統合しているため，SD値には被験者間及

び被験者内変動が混ざって反映されている，k：N=138，l：N=137 *：R076477-REI-1001 試験，PALIOROS-SCH-1011 試験，R076477-P01-1004/1005/1007 試験，R076477-P01-1008/1010 試験及び

PALIOROS-P01-1012 試験［ t1/2 及び CL/F のみ；R076477-P01-1008 試験及び PALIOROS-P01-1012 試験（空腹時投与のみ），

R076477-P01-1010 試験（全投与法）］

パリペリドン IR を経口投与したときの見かけのクリアランス（76.5～106 mL/min）はパリペリ

ドンを静脈内投与したときの値と同程度であり，本剤における値（272～561 mL/ min）の約 3 分

の 1 であった。これは，パリペリドン IR 及び本剤の絶対的バイオアベイラビリティが，それぞ

れ 106.11 及び 27.69%であったこと（R076477-P01-1007 試験）に起因している。また，パリペリ

ドン IR の腎クリアランスは見かけのクリアランスの約半分を占めたが，本剤の腎クリアランス

は約 10～15%であった。この差についてもパリペリドン IR と本剤の絶対的バイオアベイラビリ

ティの差によるものと考えられた。

腎排泄により消失する薬物で予測されるように，パリペリドンの静脈内投与，IR 及び本剤の経

口投与のいずれにおいても，クレアチニンクリアランスとパリペリドン，各鏡像異性体の見かけ

の経口クリアランス及び腎クリアランスとの間に相関が認められた（R076477-P01-1007 試験，

PALIOROS-SCH-1011 試験，R076477-REI-1001 試験）。更に，クレアチニンクリアランスと本剤

を経口投与したときのパリペリドン t1/2との間にも相関が認められた（図 2.7.2-37，R076477-REI-

1001 試験）。また，パリペリドン及び各鏡像異性体の血漿中非結合型分率と見かけの経口クリア

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ランス，腎クリアランス及び腎外クリアランスとの間についても相関が認められた（R076477-

SCH-1008 試験）。

Creatinine Clearance and CLR

0

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40

60

80

100

120

0 20 40 60 80 100 120 140CLCR (mL/min)

CL R

(mL/

min

)

正常腎機能

軽度腎機能障害


重度腎機能障害

Creatinine Clearance and t1/2

0

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40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120 140CLCR (mL/min)

t1/2

(hr)

正常腎機能

軽度腎機能障害


重度腎機能障害

参照元：治験総括報告書 R076477-REI-1001 Attachment 2.12

図 2.7.2-37 クレアチニンクリアランス（CLCR）と薬物動態パラメータ

（左図：CLR，右図：t1/2）との関係［R076477-REI-1001 試験］

(4) 薬物動態に関する内因性及び外因性要因

1) 内因性要因

a) 人種

以下に示す①～③の結果より，国内及び海外の患者における本剤を単回及び反復経口投与した

ときの薬物動態に大きな差は無いものと考えられた。

① 健康被験者にパリペリドン ER を単回及び反復経口投与したときの薬物動態の比較

海外で実施した日本人及び白人健康成人を対象とした第 I 相試験（R076477-P01-1005 試験）に

おいて，日本人と白人に本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに 3 mg を 1 日 1 回 7 日間反復経

口投与したときの薬物動態を検討し，日本人と白人とを比較した。

その結果，日本人と白人における血漿中パリペリドン濃度推移は類似しており，薬物動態パラ

メータについては，日本人と白人との間でいくつかのパラメータに統計学的に有意な差が認めら

れたものの，いずれも大きな差ではなかったことから，本剤の薬物動態は人種間で類似している

ものと考えられた。

② 患者にパリペリドン ER を反復投与したときの血漿中パリペリドン濃度の比較

日本人患者を対象とした国内第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）において，本剤 3，9 又は

15 mg を 1 日 1 回 6 週間投与したときの 2，4 及び 6 週時の血漿中パリペリドン濃度を測定した。

また，長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）において，本剤 3，6，9 又は 12 mg を 1 日 1 回

48 週間投与したときの 24 及び 36 週時における血漿中パリペリドン濃度を測定した。一方，外国

人患者を対象とした第 III 相試験（R076477-SCH-302 試験，R076477-SCH-303 試験，R076477-

SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）においても，本剤 3～15 mg（R076477-SCH-302 試験は 3

～12 mg の可変用量，それ以外は固定用量）を 1 日 1 回 6 週間投与したときの血漿中パリペリド

ン濃度が少数サンプリングで検討されている。そこで，国内試験及び海外試験で得られた血漿中

パリペリドン濃度を比較した（表 2.7.2-59 及び表 2.7.2-56）。

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表 2.7.2-59 日本人患者にパリペリドン ER を 1 日 1 回反復投与したときの各測定時期に

おける血漿中パリペリドン濃度（ng/mL）－国内試験－ JNS007ER-JPN-S21 試験

群 2 週 4 週 6 週

N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD 3 mg 14 11.90 ± 5.98 14 11.98 ± 6.25 13 9.546 ± 3.676 9 mg 15 36.39 ± 17.92 13 42.29 ± 20.23 14 42.36 ± 16.88

15 mg 14 53.39 ± 26.79 12 46.08 ± 26.50 10 57.08 ± 25.51 参照元：治験総括報告書 JNS007ER-JPN-S21 表 11.5-1 JNS007ER-JPN-S32 試験

用量 N 平均値 ± SD 中央値最小値最大値 %CV 24 週時

3 mg 12 12.4 ± 7.02 11.3 2.91 31.5 56.6 6 mg 72 27.6 ± 13.8 25.6 BQL 66.3 50.2 9 mg 22 32.2 ± 15.2 34.3 4.01 62.1 47.1 12 mg 24 61.1 ± 40.8 55.8 2.52 189 66.7

36 週時 3 mg 12 15.4 ± 13.2 10.9 0.132 51.7 86.1 6 mg 56 26.9 ± 15.2 26.5 BQL 73.2 56.3 9 mg 21 35.3 ± 12.9 34.6 9.79 65.1 36.5 12 mg 26 53.5 ± 34.9 43.3 1.38 146 65.3

参照元：薬物動態解析報告書 JNS007ER-JPN-S32 表 3 BQL：定量下限未満

その結果，日本人患者の定常状態における血漿中パリペリドン濃度は，海外試験で得られた外

国人患者における血漿中パリペリドン濃度のほぼ範囲内の値であった。以上のことより，日本人

患者と外国人患者における本剤投与時の薬物動態の類似性が示唆された。

③ PPK 解析における検討

海外で実施した第 I 相試験 9 試験及び第 III 相試験 4 試験で得られた結果を用いて，PPK 解析を

実施した結果，患者において，いずれの薬物動態パラメータの個体間変動に対しても人種差は有

意な影響を及ぼさなかった。

b) 肝機能障害

中等度肝機能障害被験者（Child-Pugh スコアが 7～9 の範囲内）及び正常肝機能被験者を対象

として，パリペリドン IR 1 mg を単回経口投与したときの薬物動態を比較検討した（R076477-

SCH-1008 試験）。

その結果，正常肝機能被験者と比較して，肝機能障害被験者では平均血漿中パリペリドン濃度

（総濃度）は低く推移し，Cmax及び AUC についてはそれぞれ約 35%及び約 27%の低下が認めら

れた。しかしながら，肝機能障害被験者では血漿たん白結合率の低下が認められ，血漿中非結合

型分率（正常肝機能被験者：27.9%，肝機能障害被験者：35.3%，平均値）で補正した非結合型の

曝露量に，正常肝機能被験者と大きな差は認められなかった（肝機能障害被験者における Cmax及

び AUC の低下は約 12%及び約 5%）。

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また，PPK 解析結果より，肝機能に関する臨床検査項目（AST，ALT，アルカリホスファター

ゼ，乳酸脱水素酵素，総ビリルビン及び γ-グルタミルトランスフェラーゼ）は，パリペリドンの

薬物動態の有意な予測因子ではないことが示された。

これらの結果より，肝機能障害を有する患者においては，本剤の用量を調節する必要はないと

考えられた。

c) 腎機能障害

正常腎機能被験者（CLCR値：80 mL/min 以上）並びに軽度（CLCR値：50 mL/min 以上 80

mL/min 未満），中等度（CLCR値：30 mL/min 以上 50 mL/min 未満）及び重度（CLCR値：30

mL/min 未満）の腎機能障害被験者を対象として，本剤 3 mg を単回経口投与したときの薬物動態

を比較検討した（R076477-REI-1001 試験）。

その結果，平均血漿中パリペリドン濃度は腎機能障害の重症度が増す（CLCRの低下）ととも

に上昇が認められた。正常腎機能被験者と比較した腎機能障害被験者における CL/F は軽度障害

で約 32%，中等度障害で約 64%，そして重度障害で約 71%減少した。t1/2についても，CL/F の低

下に伴い延長する傾向にあった。また，腎機能障害被験者では正常腎機能被験者と比較して，投

与後 120 時間の尿中排泄量 (Ae) の減少が認められ，腎クリアランスの低下が示唆された。

また，第 I 相試験 9 試験及び第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析結果より，除脂肪体

重及びクレアチニンクリアランスがパリペリドンの見かけの経口クリアランスの重要な予測因子

であることが示された。

これらの結果より，腎機能障害を有する患者においては本剤の減量を考慮する必要があると考

えられた。そこで，腎機能障害患者における本剤の用量を考察するため，R076477-REI-1001 試験

で得られた成績を用いてシミュレーションによる検討を行った。

各重症度別の腎機能障害患者における本剤の推奨用量（開始用量及び最高用量）を設定するた

めに，R076477-REI-1001 試験で得られた本剤 3 mg 単回投与時の個別の血漿中パリペリドン濃度

データを用い，nonparametric superposition 法により，重症度別の腎機能障害被験者に本剤を反復

投与したときの定常状態における血漿中パリペリドン濃度を推定した。

重度及び中等度の腎機能障害被験者に 3 mg，軽度腎機能障害被験者に 3 及び 6 mg，並びに正

常腎機能被験者に予定開始用量である 6 mg 及び予定最高用量である 12 mg を 1 日 1 回反復投与

したときの定常状態における血漿中パリペリドン濃度を推定し，得られた曝露量に関する薬物動

態パラメータ（Cmin，Cmax及び AUCτ）を表 2.7.2-60 に示す。

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表 2.7.2-60 重度及び中等度の腎機能障害被験者に 3 mg，軽度腎機能障害被験者に 3 及び 6 mg，

並びに正常腎機能被験者に 6 及び 12 mg を 1 日 1 回反復投与したときの定常状態における

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ－R076477-REI-1001 試験成績を用いた nonparametric superposition 法による推定値－

重度中等度軽度軽度正常正常平均値 ± SD 腎機能障害腎機能障害腎機能障害腎機能障害腎機能腎機能

中央値 (3 mg) (3 mg) (3 mg) (6 mg) (6 mg) (12 mg) (最小値-最大値) N=10 N=12 N=11 N=11 N=12 N=12

Cmin 16.4 ± 9.86 16.1 ± 17.6 6.26 ± 3.27 12.5 ± 6.57 8.12 ± 5.76 16.2 ± 3.33(ng/mL) 14.8 12.7 6.67 13.3 5.61 11.2 (1.80 - 33.0) (2.10 - 65.9) (1.09 - 11.6) (2.15 - 23.3) (3.36 - 20.1) (6.72 - 40.2)Cmax 18.4 ± 10.7 18.1 ± 19.2 7.87 ± 3.99 15.7 ± 8.00 10.4 ± 6.39 20.9 ± 12.8(ng/mL) 17.2 14.0 7.60 15.2 7.50 15.0 (2.54 - 35.4) (2.97 - 72.2) (1.66 - 15.2) (3.31 - 30.5) (5.68 - 24.6) (11.4 - 49.1)AUCτ 415 ± 245 411 ± 441 166 ± 81.6 331 ± 163 224 ± 144 448 ± 288(ng･hr/mL) 382 318 170 339 157 315 (50.5 - 814) (64.1 - 1659) (30.8 - 304) (61.2 - 608) (113 - 522) (227 - 1044)

参照元：INVEGA™ 1.5 mg Dose Submission Module 2.5 - Clinical Overview Table 1 及び 2

重度及び中等度の腎機能障害被験者に 3 mg，軽度腎機能障害被験者に 6 mg を反復投与したと

きの定常状態におけるパリペリドンの曝露量（AUCτ，中央値）を，正常腎機能被験者に 6 及び

12 mg を投与したときと比較した結果，以下のことが推察された。

· 重度及び中等度の腎機能障害被験者に 3 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被

験者に 6 mg を反復投与したときと比較して高い。

· 重度腎機能障害被験者に 3 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被験者に 12 mg

を反復投与したときと比較して約 20%高い。

· 中等度腎機能障害被験者に 3 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被験者に 12

mg を反復投与したときと同程度である。

· 軽度腎機能障害被験者に 3 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被験者に 6 mg を

反復投与したときと同程度である。

· 軽度腎機能障害被験者に 6 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被験者に 6 mg を

反復投与したときと比較して高く，正常腎機能被験者に 12 mg を反復投与したときと同程度

である。

d) 年齢

本剤の薬物動態に対する年齢の影響を検討するため，若年健康被験者（18～45 歳）及び健康高

齢者（65 歳以上）を対象として，本剤 3 mg を単回及び 7 日間反復経口投与したときの薬物動態

を比較検討した（PALIOROS-SCH-1011 試験）。また，高齢患者を対象とした海外第 III 相試験

（R076477-SCH-302 試験）及びそれに続く長期投与試験（R076477-SCH-702 試験）において本剤

3，6，9 又は 12 mg を 1 日 1 回 6 週間及び 24 週間投与したときの少数サンプリングで得られた血

漿中パリペリドン濃度を，海外第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，

R076477-SCH-305 試験）における非高齢の患者の成績と比較した。

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反復経口投与したときの定常状態における薬物動態は単回経口投与のデータから予測可能であ

ったことから，高齢者における本剤の薬物動態への反復投与の影響はないことが示唆された。若

年被験者と高齢被験者の薬物動態を比較した結果，定常状態における見かけのクリアランスは，

若年健康被験者（270 mL/min）と比較して高齢被験者（217 mL/min）で約 20%低く，t1/2は 28.4

時間に対して 36.4 時間と約 27%長かった。

この所見は，高齢患者を対象とした海外第 III 相試験の少数サンプリングで得られた血漿中パ

リペリドン濃度の結果と同様であり，用量で正規化した血漿中パリペリドン濃度は，非高齢患者

を対象とした海外第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-

305 試験）で得られた濃度と比較して若干高かった。

また，第 I 相試験 9 試験及び第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析結果より，患者にお

いて，年齢は，いずれの薬物動態パラメータの個体間変動に対しても有意な影響を及ぼさなかっ

たことから，共変量ではないと考えられた。

これらの結果より，本剤を単回及び反復経口投与したときのパリペリドンの曝露量は，若年被

験者と比して高齢被験者の方が高いものの，その差はわずかであったことから，高齢な患者にお

いて本剤の用量を調節する必要はないと考えられた。

しかしながら，PPK 解析結果より，除脂肪体重及びクレアチニンクリアランスがパリペリドン

の見かけの経口クリアランスの重要な予測因子であることが示されたことから，腎機能低下等，

加齢に伴う生理的変化によってパリペリドンの曝露量が高くなることが予想される。更に，腎機

能障害被験者を対象として実施した R076477-REI-1001 試験成績及びシミュレーション結果より，

腎機能障害患者においてパリペリドンの曝露量が高くなる可能性が示唆された。したがって，ク

レアチニンクリアランスが 80 mL/min 未満の腎機能障害が予測される高齢患者においては，本剤

の減量を考慮する必要があると考えられた。

e) 遺伝子多型

パリペリドンの代謝には CYP2D6 が関与することが in vitro 試験で示唆されたこと，そして

CYP2D6 には遺伝子多型があることより，薬物動態を検討したいくつかの臨床試験において，被

験者の CYP2D6 に対する複合遺伝子型（一部の試験では，CYP3A4，CYP3A5，UGT1A1 及び

UGT1A6 の遺伝子型）の判定を行い，薬物動態パラメータに及ぼす影響を検討した。

その結果，CYP2D6 の各種遺伝子型及び表現型，CYP3A4，CYP3A5，UGT1A1 及び UGT1A6

の各種遺伝子型におけるパリペリドンの薬物動態パラメータは，ほぼ同程度であった。

また，第 I 相試験 9 試験及び第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析結果より，CYP2D6

表現型がパリペリドンのクリアランスに及ぼす影響を検討した結果，CYP2D6 の遺伝子多型は影

響を及ぼさないことが示された（図 2.7.2-38）。

以上の結果より，患者の CYP2D6 表現型に基づいて，本剤の用量を調節する必要はないと考え

られた。

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参照元：Population PK Report Figure 26

図 2.7.2-38 パリペリドンのクリアランスに対する CYP2D6 表現型の影響それぞれの箱は 25, 50 及び 75 百分位値，ひげはデータの第 10 百分位値から第 90 百分位値の範囲 EM: extensive metabolizer; PM: poor metabolizer; IM: intermediate metabolizer; UM: ultrarapid metabolizer

f) 性別

健康成人の男性女性各 10 例を対象とした R076477-P01-1007 試験において，パリペリドンの薬

物動態に性差が認められた（女性のクリアランスが 35%低値であった）。本所見は，体重，血漿

たん白結合率及びクレアチニンクリアランスの性差によって説明することができると考えられた。

各種臨床試験から得られたデータを統合して解析した。その結果，本剤の見かけの経口クリア

ランスは，男性で 327±180 mL/min，女性で 264±151 mL/min（約 19%の低値）と若干の差が認め

られた（図 2.7.2-39，上図）。また，クレアチニンクリアランスについても性差が認められ，男

性で 119±18 mL/min，女性で 98±19 mL/min であった（図 2.7.2-39，下左図）。したがって，クレ

アチニンクリアランスの性差が見かけの経口クリアランスの差の一因であると考えられた。なお，

t1/2に性差は認められなかった（男性：23.0±4.5 時間，女性：23.2±5.1 時間，図 2.7.2-39，下右

図）。

ベイ

ズ法に

基づくク

リア

ラン

ス

遺伝子型から予測した CYP2D6 表現型

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参照元：MAA 2.7.2 Figure 24 及び 25

図 2.7.2-39 健康被験者にパリペリドン ER 又は IR を経口投与したときの薬物動態パラメータ

及びクレアチニンクリアランスの性差上図：見かけの経口クリアランス（CL/F）下左図：クレアチニンクリアランス，下右図：t1/2

（R076477-P01-101*/102*/103/1004[パリペリドン単独投与時データ]/1005[白人被験者データ]/1007/1008[空腹時投与デー

タ，CLCRデータなし]/1010, R076477-REI-1001[正常腎機能被験者]，R076477-SCH-1008[正常肝機能被験者]，PALIOROS-SCH-1011[若年健康成人被験者]，RIS-BEL-28*，PALIOROS-P01-1012[空腹時投与データ，CLCRデータなし] 試験のデー

タを統合，*：試験成績は本資料中には未記載）

主として腎排泄によって消失する薬物については，女性では除脂肪体重及びクレアチニンクリ

アランスが低いことから，クリアランスが低くなることが予測される。これらの影響について第

I 相試験 9 試験及び第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析において検討した結果，除脂肪体

重及びクレアチニンクリアランスに関して補正すると，パリペリドンの薬物動態に臨床的に問題

となるような性差は認められず，性別は本剤を投与したときのパリペリドンのクリアランスに影

響しないことが示された。

2) 外因性要因

a) 薬物相互作用

① パリペリドンが他の薬物に影響を及ぼす可能性

ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro 試験において，CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，

CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CYP3A5 などの CYP 分子種によって代謝される薬物の代謝をパリ

ペリドンが大きく阻害することはないことが示された。また，ヒト初代培養肝細胞を用いた in

vitro 試験において，パリペリドンに酵素（CYP）誘導作用がないことが示された。したがって，

男性女性男性女性

男性女性男性女性

CL/

F (m

L/m

in)

CL C

R (m

L/m

in)

t 1/2 (

hr)

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DI_

DE

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\ 09

00fd

e980

2ada

17 \

3.1

\ 201

0-03

-17

19:0

1


80

パリペリドンがこれらの代謝経路によって代謝される薬物のクリアランスを臨床的に問題となる

程度に低下させること，又は増加させることはないと予想された。

ヒト結腸癌由来 Caco-2 細胞単層膜を用いた in vitro 試験において，パリペリドンは P-gp の基質

であることが示唆されたことから，パリペリドンを P-gp の基質である 3H-タキソールとともに

Caco-2 細胞単層膜に添加し，P-gp に及ぼすパリペリドンの影響を検討した。その結果，本剤を想

定臨床最高用量（12 mg）で投与したときに認められた定常状態時の Cmax（R076477-SCH-303 試

験の個別値で 214 ng/mL 以下）をはるかに上回る濃度である 50 μmol/L（約 21300 ng/mL）以上

のパリペリドン添加においてのみ，3H-タキソールの Efflux ratio が有意に低下した。このことか

ら，パリペリドンの P-gp 阻害能は弱いことが示された。

また，患者を対象として，バルプロ酸の薬物動態に対する本剤併用投与の影響を検討した

（R076477-BIM-1004 試験）。その結果，定常状態におけるバルプロ酸（500～2000 mg）の薬物

動態に本剤 12 mg 反復併用投与の影響は認められなかった。

② 他の薬物がパリペリドンに影響を及ぼす可能性

(i) 血漿たん白結合

ヒト血漿を用いた in vitro 試験により血漿たん白結合を検討した結果，パリペリドンは主に

AGP と結合し，血漿たん白結合率は 73.2%であった。In vitro 試験において，パリペリドンと他

の薬物との相互作用を検討した結果，臨床的に問題となるような血漿たん白結合に関する相互作

用は認められなかった。

パリペリドンの血漿中非結合型分率は，試験間において軽微な差が認められた（表 2.7.2-57）。

しかしながら，曝露量に対する影響が認められたのは，中等度肝機能障害被験者で正常肝機能被

験者と比較して血漿中非結合型分率に約 40%の増加が認められたときのみであった（R076477-

SCH-1008 試験）。

これらのことより，臨床的に問題となるような血漿たん白結合の置換による薬物相互作用はな

いものと考えられた。

(ii) 代謝

ヒトの肝細胞及び肝細胞画分を用いた in vitro 試験より，パリペリドンの代謝率は低いことが

示された。また，ヒト CYP 分子種発現系を用いた試験において，パリペリドンの代謝には

CYP2D6 及び CYP3A4 が関与していることが示唆されたが，肝における代謝率が低いことから，

その影響は軽微であると考えられた。

パリペリドンの薬物動態学的特性を検討するため，放射性標識体を用いた単回経口投与試験

（R076477-P01-103 試験）を実施し，パリペリドンの吸収，代謝及び排泄について検討した。そ

の結果，パリペリドンの代謝による消失はわずかで，腎排泄が主な消失経路であることが示され

た。また，4 つの代謝経路がパリペリドンの消失に関与することが推定されたが，尿中及び糞便

中に認められた代謝物は最大でも投与量の 6.48 及び 0.9%であった。

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パリペリドンの代謝に CYP2D6 が関与することが示唆されたことから，CYP2D6 阻害薬である

パロキセチン併用投与が本剤の薬物動態に及ぼす影響を検討した（R076477-SCH-1016 試験）。

その結果，パロキセチン併用投与により，パリペリドンの曝露量に若干の増加が認められたもの

の，臨床的に問題となるものではないと考えられた。したがって，CYP2D6 阻害剤の投与開始又

は中止時において，本剤の用量を調節する必要はないと考えられた。

また，第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析において，CYP2D6 阻害作用のある薬物を

併用投与したときのパリペリドンの全身曝露に及ぼす影響を検討した結果，大きな影響は認めら

れなかった。更に，CYP2D6 表現型にパリペリドンのクリアランスに対する影響は認められなか

った。

これらのことより，臨床的に問題となるような，代謝に関する薬物相互作用はないものと考え

られた。

(iii) トランスポーター

パリペリドンの主な消失経路は腎排泄であり，主として未変化体として尿中排泄される。パリ

ペリドンの腎クリアランスは，糸球体ろ過率を上回るため，腎尿細管における能動的分泌過程が

腎排泄に関与するものと推察された（R076477-P01-103 試験）。よって，能動的に分泌される他

の薬物を併用投与した場合，排泄経路の競合が生じる可能性が予測された。パリペリドンは生理

的 pH ではカチオンとして存在することから，有機カチオントランスポーターが能動的分泌に関

与している可能性があると考えられた。そこで，腎における能動的な有機カチオントランスポー

ターの強力な競合的阻害物質であるトリメトプリム 2) を併用投与したときの本剤の薬物動態に対

する影響を検討した（R076477-P01-1004 試験）。

その結果，パリペリドンの薬物動態にトリメトプリム併用投与の影響は認められなかった。更

に，パリペリドンが定常状態におけるトリメトプリムの薬物動態に影響を及ぼす所見も認められ

なかった。したがって，有機カチオントランスポーターが関与する腎における能動的分泌に関す

る薬物相互作用は生じないものと考えられた。

ヒト結腸癌由来 Caco-2 細胞単層膜を用いた in vitro 試験において，パリペリドンは P-gp の基質

であることが示唆された【2.6.4.3.1 及び 2.6.4.7 項参照】。そこで，強力な CYP3A4 誘導剤である

だけでなく，P-gp を誘導することが報告されており 3)，また，臨床において併用投与の可能性が

高い薬物であるカルバマゼピンを併用投与したときの本剤の薬物動態に対する影響を検討した

（R076477-BIM-1001 試験）。

その結果，本剤を反復投与したときの定常状態における血漿中パリペリドン濃度は，本剤単独

投与時と比して，カルバマゼピン併用投与時で全般的に低く推移し，Cmax,ss及び AUCτはそれぞ

れ 37.5%及び 36.6%減少した。また，カルバマゼピン併用投与により，本剤単独投与と比較して

未変化体の平均尿中排泄率は 14.1%減少し，平均腎クリアランスが 35.5%増加した。

本試験で認められた薬物相互作用のメカニズムは以下のとおりと考えられた。

パリペリドンは，CYP3A4 の弱い基質であり，P-gp の中程度の基質であることが示唆されてい

る。また，パリペリドンを経口投与したときの代謝による消失はわずかで，腎排泄が主な消失経

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路であり，大部分が未変化体として尿中に排泄されることが示されている。一方，カルバマゼピ

ンは（CYP3A4 を含む）代謝酵素誘導及び P-gp 誘導作用を有することが報告されている。これ

らのことより，血漿中パリペリドン濃度低下の原因としては，カルバマゼピンの CYP3A4 誘導作

用によるパリペリドンの代謝亢進，上部消化管（十二指腸）の P-gp 誘導による吸収低下及び腎

尿細管の P-gp 誘導による排泄促進が考えられた。

カルバマゼピン併用投与により，腎クリアランスに 35.5%の増加が認められた。パリペリドン

の腎排泄には糸球体ろ過及び能動的分泌の関与が示唆されている。本試験ではクレアチニンクリ

アランスにカルバマゼピン併用投与の影響は認められず（単独投与時：128±38.0 mL/min, N=63，

併用投与時 133±33.7 mL/min, N=57），糸球体ろ過率に変化はみられなかったことから，腎クリ

アランスの増加の原因としては腎尿細管の P-gp 誘導による能動的分泌亢進が考えられた。しか

しながら，未変化体の尿中排泄率は 14.1%減少しており，カルバマゼピン併用投与により血漿中

パリペリドンの AUCτが 36.6%減少したことは，腎尿細管の P-gp 誘導のみに起因するものではな

いと考えられた。

以上，カルバマゼピン併用投与による血漿中パリペリドン濃度の低下は，パリペリドンの代謝

亢進，上部消化管の P-gp 誘導による吸収低下及び腎尿細管の P-gp 誘導による排泄促進に起因す

るものと推察された。

以上の結果より，本剤投与時にカルバマゼピンの併用投与を開始する際には，血漿中パリペリ

ドン濃度の低下が予測されることから，本剤の増量を考慮する必要があると考えられる。逆に，

カルバマゼピン併用投与を中止する場合には，血漿中パリペリドン濃度の上昇が予測されること

から，本剤の減量を考慮する必要があると考えられる。

したがって，本剤の添付文書（案）の【使用上の注意】3. 相互作用 2）併用注意（併用に注意

すること）において，本剤とカルバマゼピンとの相互作用について注意喚起することとする。

(iv) バルプロ酸

臨床において併用投与の可能性があるバルプロ酸を併用投与したときの本剤の薬物動態に対す

る影響を検討した（R076477-BIM-1003 試験）。その結果，バルプロ酸反復投与時に本剤を単回

で併用投与したときの血漿中パリペリドン濃度は，本剤単独投与時と比較して，投与後 15 時間

以降，高値に推移し，Cmax及び AUC はそれぞれ 51.48%及び 51.81%増加した。

本試験で認められた薬物相互作用のメカニズムは以下のとおりと考えられた。

血漿中パリペリドン濃度推移は，吸収相（投与後約 24 時間）の後，消失速度が投与法間で同

程度であったことから，バルプロ酸併用投与はパリペリドンのクリアランスには影響を及ぼさな

いこと，及び，血漿中パリペリドン濃度推移は投与後 12 時間まで投与法間で類似していたこと

から，バルプロ酸併用投与はパリペリドンの吸収初期に影響を及ぼさないことが示唆された。更

に，投与法間の Cmax及び AUC の比が高値であった被験者の血漿中パリペリドン濃度推移の検討

より，バルプロ酸の併用投与による胃内容排出の遅延又は上部消化管の通過遅延に起因すると考

えられる吸収時間の延長が曝露量を増加させた可能性が考えられた。

以上の結果より，本剤投与時にバルプロ酸の併用投与を開始する際には，血漿中パリペリドン

濃度の上昇が予測されることから，本剤の減量を考慮する必要があると考えられる。逆に，バル

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プロ酸併用投与を中止する場合には，血漿中パリペリドン濃度の低下が予測されることから，本

剤の増量を考慮する必要があると考えられる。

したがって，本剤の添付文書（案）の【使用上の注意】3. 相互作用 2）併用注意（併用に注意

すること）において，本剤とバルプロ酸との相互作用について注意喚起することとする。

(v) PPK 解析における検討

第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析において，パリペリドンの全身曝露に対する，胃

腸の運動性，胃内 pH 値又は胃内容物排出速度に影響を及ぼす薬物，CYP3A4 誘導作用／阻害作

用もしくは CYP2D6 阻害作用のある薬物，P-gp 誘導作用／阻害作用を示す薬物，利尿薬，緩下

剤及び抗コリン作用薬の併用投与の影響を検討した結果，いずれの薬物もパリペリドンの全身曝

露に対して大きな影響は及ぼさなかった。

b) 食事の影響

日本人健康成人を対象として，第 III 相錠剤を用いて本剤の薬物動態に対する食事の影響を検

討した結果，tmax及び t1/2に差は認められなかったが，空腹時投与と比較して食後投与で曝露量

（Cmax及び AUC）に 36～37%の増加が認められた。同様な結果は外国人健康成人を対象とした

試験でも認められ，SLOW OROS を用いた試験（ALZA C-20 -034 試験）及び市販予定錠剤を用

いた試験（R076477-P01-1008 試験及び PALIOROS-P01-1012 試験）のいずれの試験においても，

tmax及び t1/2に差は認められなかったが，空腹時投与と比較して食後投与で曝露量の増加（それぞ

れ 11～15%，42～46%及び 54～60%）が認められた【2.7.1 項参照】。

(5) 薬力学的作用

1) 薬理作用及び有効性

a) 受容体占有率

外国人健康被験者を対象として，PET 検査によりパリペリドンによる中枢神経系の線条体 D2

受容体占有率を検討した 2 試験（R076477-SWE-1 試験，R076477-SIV-101 試験）の成績を総合的

に評価した結果，線条体 D2受容体結合に関する解離定数 KDappは 4.9 ng/mL と算出された（図

2.7.2-40）。この KDapp値に基づき，Emaxモデルより推定された D2受容体占有率 70～80% 4), 5) に相

当する本剤の用量範囲は，4.5～9 mg（血漿中パリペリドン濃度では 11.4～19.6 ng/mL）であった。


図 2.7.2-40 血漿中パリペリドン濃度と線条体 D2受容体占有率との関係

血漿中パリペリドン濃度 (ng/mL)

D2受容体占有率

(%) 〇 R076477-SWE-1 試験 (N=3)

● R076477-SIV-101 試験 (N=8)

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また，日本人統合失調症患者を対象とした国内第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）の PET

検査結果から，線条体 D2受容体占有率 60，70 及び 80%を得るのに必要な本剤の用量は 3.57，

5.55 及び 9.52 mg であり，血漿中パリペリドン濃度は 9.98，15.5 及び 26.6 ng/mL であると推定さ

れた（図 2.7.2-41）。


図 2.7.2-41 パリペリドン ER 投与量又は血漿中パリペリドン濃度と線条体 D2受容体

占有率との関係［JNS007ER-JPN-S21 試験］左図：パリペリドン ER 投与量と線条体 D2受容体占有率（11C-ラクロプライド）右図：血漿中パリペリドン濃度と線条体 D2受容体占有率（11C-ラクロプライド）

上記試験は，対象被験者や投与方法等が異なるため直接比較はできないものの，D2受容体占有

率 70～80%を満たす本剤の用量範囲及び血漿中パリペリドン濃度範囲に大きな差はなかったこと

から，海外における臨床用量を国内患者に当てはめることが可能であると考えられた。

b) 睡眠構築に対する影響

統合失調症に関連した不眠症を有する統合失調症患者を対象に，本剤 9 mg を 14 日間反復投与

したときの睡眠構築に対する影響をプラセボ投与群と比較検討した（R076477-SCH-1010 試験）。

その結果，本剤投与により，睡眠構築の変化及び睡眠の連続性に改善が認められた。本剤投与

群では，プラセボ群と比較して，睡眠持続までの潜時が 41.0 分間短縮，睡眠開始までの潜時が

35.2 分間短縮，睡眠開始後の覚醒が 7.0 回減少，総睡眠時間が 52.8 分間延長，睡眠時間が 41.7 分

間延長，睡眠効率が 11.0%上昇するという改善が認められた。なお，本剤投与群では，プラセボ

群と比較して統計的に有意な睡眠段階 1 の 11.9 分間短縮及び睡眠段階 2 の 50.7 分間延長，並び

に REM 睡眠の 18.3 分間延長が認められたが，いずれの所見も臨床的に問題となるものではない

と考えられた。

血漿中パリペリドン濃度 (ng/mL) パリペリドン ER 投与量 (mg/日)

線条体

D2受容体

占有率

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線条体

D2受容体

占有率

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2) 安全性

a) 起立性低血圧

健康被験者を対象とする試験（ALZA C-20 -039 試験，ALZA C-20 -019 試験，ALZA C-20 -

034 試験）及び統合失調症患者を対象とする試験（PAL-SCH-101 試験）において，パリペリドン

又は本剤を投与したときの血圧に対する体位の影響を評価した。血圧に対する体位の影響の評価

には，臥位から起立し 1～3 分（又は 5 分）後に血圧を測定し，起立時のめまい感又は浮動性め

まい感の有無を被験者に質問した。

その結果，健康被験者を対象とした試験において，起立性低血圧の発現割合がより低くなる投

与として，血漿中パリペリドン濃度が漸増する投与法（Ascend 投与）の開発，そして，約 24 時

間にわたって薬物が放出するように設計された「SLOW OROS」の開発が支持された。更に，患

者を対象とした PAL-SCH-101 試験において，投与初期の起立耐性に関して，本剤 12 mg はリス

ペリドン 2 mg からの漸増投与時と比べて劣らないことが示され，漸増投与を必要とせず，有効

用量から投与が開始できることが示唆された。なお，本試験において，血漿中パリペリドン濃度

と起立時収縮期血圧の変化量との間に明確な関連性は認められなかった。

b) プロラクチン

健康被験者を対象とする試験（ALZA C-20 -039 試験，ALZA C-20 -019 試験，R076477-SIV-

101 試験）及び統合失調症患者を対象とする試験（PAL-SCH-101 試験）において，血清中プロラ

クチン濃度に対するパリペリドン投与の影響を検討した。

ALZA C-20 -039 試験及び ALZA C-20 -019 試験では，パリペリドンの異なる投与法（徐放性

対速放性）の影響について検討した。Ascending プロファイルの血漿中濃度推移（投与後 22～24

時間に Cmaxに到達）では，低用量のパリペリドン IR 又はリスペリドン IR と比較してプロラクチ

ンの Cmax及び AUC が低くなることが示された。

本剤を初回投与したとき，血清中プロラクチン濃度は上昇し，投与後 5～6.5 時間に最高値に達

し，その後低下した。この最高濃度到達時間は血漿中パリペリドンの tmax（投与後約 22 時間）と

は一致しなかった（R076477-SIV-101 試験，PAL-SCH-101 試験）。本所見の理由としては，下垂

体におけるプロラクチンのプールがパリペリドンの初期効果により空になり，その後は新たに生

合成されたプロラクチンのみが放出されることにより，濃度が低くなることが考えられた。

健康被験者を対象とするクロスオーバー試験（ALZA C-20 -019 試験）及び患者を対象とする

並行群間比較試験（PAL-SCH-101 試験）において，リスペリドン及びパリペリドンを投与したと

きのプロラクチン濃度について検討した結果を表 2.7.2-61 に示す。両試験では，ほぼ同程度のパ

リペリドン又は活性成分（=リスペリドン+パリペリドン）の曝露量が得られるようにパリペリド

ン IR 及びリスペリドン IR の用量を選択した。

これらの試験において，同一試験内でのパリペリドン及びリスペリドン投与の比較ではほぼ同

程度のプロラクチン上昇が認められた。また，反復経口投与試験（PAL-SCH-101 試験）において，

リスペリドン IR よりも本剤のプロラクチン濃度の Cmax/トラフ濃度の比が小さいことが確認され

た（図 2.7.2-16）。

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表 2.7.2-61 パリペリドン又はリスペリドンを投与したときの薬物動態パラメータ及び

プロラクチンパラメータ

試験番号/被験者投与群 N プロラクチンパリペリドン又は

活性成分 Cmax (ng/mL) AUC + (ng･hr/mL) AUC * (ng･hr/mL)ALZA C-20 -019 健康被験者 (M&F)

PAL 4 mg Ascend 20 第 1 日: 60.1 ± 20.0 1686 ± 546 1063 ± 315 a 第 2 日: 36.9 ± 11.8 RIS 4 mg Ascend 19 第 1 日: 73.0 ± 36.2 1869 ± 1219 1095 ± 430 a 第 2 日: 40.2 ± 25.5

PAL-SCH-101 PAL ER 12 mg 1 日 1 回

37 第 1 日: 71.8 ± 60.8 第 1 日: 842 ± 605 第 1 日: 270 ± 135 患者 (M&F) 33 第 6 日: 68.5 ± 52.6 第 6 日: 1389 ± 1095 第 6 日: 896 ± 507 b Placebo/PAL ER

12 mg 1 日 1 回

31 第 6 日: 67.2 ± 42.1

第 6 日: 1389 ± 897

第 6 日: 877 ± 454 c

2 及び 4 mg IR RIS，1 日 1 回

37 第 1 日: 89.7 ± 57.4 第 1 日: 741 ± 402 b 第 1 日: 227 ± 88 b 34 第 6 日: 71.4 ± 40.2 第 6 日: 1306 ± 703 第 6 日: 760 ± 276

参照元：MAA 2.7.2 Table 40，治験総括報告書 ALZA C-20 -019 TABLE 12.1.2-10, 12.1.2-14，治験総括報告書 PAL-SCH-101 Attachment 2.13, 4.2 M：男性，F：女性，PAL：パリペリドン，RIS：リスペリドン +：ALZA C-20 -019 試験では AUC(0→48)，PAL-SCH-101 試験では AUC(0→24) *：ALZA C-20 -019 試験では AUC，PAL-SCH-101 試験では AUC(0→24) a：N=22， b：N=34，c：N=32

c) QT/QTc 間隔に対する影響

患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験「綿密な QT/QTc 試験」において，心血管系の安

全性，特に QT/QTc 間隔延長に対するパリペリドンの影響を評価した（R076477-SCH-1009 試

験）。その結果，パリペリドン IR 8 mg 反復投与時（定常状態）に日内平均 QTcLD の軽微な延

長がみられた。なお，主要評価項目であるパリペリドン IR 投与時とプラセボ投与時との差の

90% CI は 3.66～7.25 ms であり，90% CI の上限が事前に設定した上限値である 10.0 ms を下回っ

ていた。また，血漿中パリペリドン濃度と QTcLD のベースラインからの変化量との関連性及び

血漿中パリペリドン濃度と心拍数のベースラインからの変化量との関連性を検討した結果，パリ

ペリドン IR を 4 及び 8 mg の用量で投与したときの血漿中パリペリドン濃度の上昇に伴い，

QTcLD，QTcLD のベースラインからの変化量，心拍数及び心拍数のベースラインからの変化量

に対する作用が増強されたが，血漿中パリペリドン濃度とそれらの作用との間に相関関係は認め

られなかった。

更に，患者を対象とした二重盲検試験において，本剤（12 mg，1 日 1 回）の QTcLD に対する

影響が，クエチアピン（400 mg，1 日 2 回）の QTcLD に対する影響と非劣性であることが示さ

れた（R076477-SCH-1014 試験）。なお，プラセボと比較して，本剤 12 及び 18 mg 並びにクエチ

アピン投与は QTcLD を若干延長させることが示されたが，軽微であり，臨床上大きな問題はな

いと考えられた。

以上，本剤の推奨最高用量（12 mg）及び推奨用量より 50%高い用量における心血管系に対す

る安全性が確認された。また，本成績は R076477-SCH-1009 試験で得られた成績（本剤の心血管

系に対する安全性プロファイル）を支持するものであった。

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3) PK/PD 関係

海外第 III 相試験（R076477-SCH -303，R076477-SCH -304，R076477-SCH-305，R076477-SCH-

302）において，血漿中パリペリドン濃度と安全性評価項目である錐体外路症状評価尺度（AIMS，

BARS 及び SAS の実測値並びにベースラインからの変化量）及び心血管系安全性パラメータ

（QTcLD の実測値及びベースラインからの変化量）の関連性について散布図を用いて視覚的に

検討した。その結果，血漿中パリペリドン濃度と評価したいずれの安全性パラメータの間にも関

連性がないことが示された。

4) PK/PD モデリング

a) 有効性：PANSS 総スコア（PANSS Report，参考資料 5.3.4.2.2）


において得られたエンドポイントである PANSS 総スコアのベースラインからの変化量及びレス

ポンダー（PANSS 総スコアが少なくとも 30%減少した被験者をレスポンダーと規定）割合を評

価するために PPK/PD モデルを開発した。本解析では，第 III 相試験のエンドポイント時点にお

ける用量及びモデルから推定した定常状態における平均血漿中濃度の予測値の両方を反応の因子

として検討した。

主要評価項目である PANSS 総スコアのベースラインからの変化量及びレスポンダー割合に対す

る本剤の影響は Emaxモデルによって説明することが可能であった。

PANSS 総スコアについては，プラセボ効果により 8%の低下がみられると推定され，本剤投与

による最大効果はプラセボ反応の上に 26.6%が上乗せされると推定された。両効果ともベースラ

イン PANSS 総スコアに比例した。ED50値は 2.42 mg と推定されたが，不確定性が高かった（相

対標準誤差 74%）。

参照元：PANSS Report Figure 8

図 2.7.2-42 最終用量反応モデル：各用量における PANSS 総スコアのベースラインからの

変化率の推定値（中央値及び 80%推定区間）

レスポンダー割合には，プラセボ反応に試験間で差があり，R076477-SCH-305 試験で 19.3%，

R076477-SCH-303 試験及び R076477-SCH-304 試験では 31.3%であった。Emaxは 43.9%，ED50値は

用量 (mg)

PAN

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化率

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2.45 mg と推定され，ED50値については不確定性が高かった（相対標準誤差 89.4%）。なお，用

量を濃度に置き換えてもこれらのモデルパラメータの精度は改善されなかった。

用量－反応関係より，95%推定限界の下限値がプラセボ反応を 10%上回るための最低用量は

3.2 mg となった。用量 3 mg では薬剤の真の効果が 10%を上回る確率は 0.96 であり，用量 2 mg

で 0.80 となり，1 mg で 0.39 となった。

参照元：PANSS Report Figure 7

図 2.7.2-43 用量とレスポンダー割合の関係点線：95%推定限界左図：レスポンダー割合の推定値右図：プラセボ反応に上乗せされるレスポンダー割合の推定値

以上，用量－反応モデルより，3 mg は最小有効用量に近く，用量－反応曲線の直線部分に位

置するのに対し，2 mg は有効性が得られるかどうか不確定であり，1 mg は無効用量であると考

えられた。

b) EPS に関する PPK/PD モデリング（EPS Report，参考資料 5.3.4.2.3）


で得られた EPS 関連の有害事象の発現割合の統合解析結果を用いて PPK/PD 解析を実施した。

本剤を 6 週間投与したときの EPS 関連の有害事象の発現割合について，定常状態における平均

血漿中パリペリドン濃度と関連付けたハザードモデルを用いて検討した。

その結果，定常状態における血漿中パリペリドン濃度が 20 ng/mL までは EPS 関連の有害事象

の発現リスクが上昇することはなく，発現割合はプラセボと同程度（約 10%）であった。血漿中

パリペリドン濃度が 20～40 ng/mL では EPS 関連の有害事象の発現リスクが 2.8 倍まで上昇し，

発現割合はプラトーレベル（約 30%）に達した。このときの EC50値（発現リスクが 50%上昇す

る濃度）は 24 ng/mL と推定され，この濃度は，D2受容体を約 83%占有する濃度に相当すると考

えられた（KDapp: 平均値±SD；4.9±0.53 ng/mL）。これは，D2受容体占有率が 80%を超えると

EPS 発現リスクが上昇することを示唆した文献報告 4) , 5) と一致するものであった。

更に，本剤の用量－反応曲線をハザードモデルを用いて推定した（図 2.7.2-44）。その結果，5

～10 mg の用量で EPS 関連の有害事象の発現割合が徐々に上昇すること，5 mg 未満ではプラセボ

と比較してさらなる発現リスクの上昇はないこと，そして 10 mg を超えると発現割合は約 30%の

プラトーまでに速やかに到達することが示唆された。

用量 (mg) 用量 (mg)

レスポン

ダー

(%)

プラ

セボ反

応に上乗

せさ

れる

レ

スポ

ンダ

ー(%

)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da17

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 19

:01


89

参照元：EPS Report Figure 8

図 2.7.2-44 パリペリドン ER を 6 週間投与したときの EPS 関連の有害事象の発現割合

及び脱落パターンに関する用量－反応関係の推定（北米地域における推定）点線：95%信頼区間

用量 (mg)

6週

間の

EPS

EPS関

連の

有害

事象

の発

現割合

(%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da17

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 19

:01


90

2.7.2.4 特別な試験

該当資料なし

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802a

da17

\ 3.

1 \ 2

010-

03-1

7 19

:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

91

2.7.2.5 付録表 2.7.2-62 健康被験者における薬物動態試験の要約（1）

試験番号開発の相 (実施国，施設数)



号］





tmax Cmax Cavg,ss AUC(0→t) AUC FI t1/2 CL/F Cmax AUC

(hr) (ng/mL) (ng/mL) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (%) (hr) (mL/min)

R076477- P01-1005 第 I 相 (英国，1 施設)

日本人及び白人健康

成人におけるパリペ

リドン ER 単回経口

投与時と反復経口投

与時の薬物動態の評

価及び比較

単施設，二重盲検，ランダム化，プラセボ対照

ER 3 mg 錠 1 錠白人 3 mg, 単回 (N=24) 日本人/白人評価資料 5.3.3.1.1 3 mg, 単回, 経口 30 (17/13) 24.03 5.59 - 185 218 c - 20.8 d 306 c 129.46 g 118.70 h

[F022, MV0307085] 健康成人 (20.00-36.00) (2.84) (109) (114) (4.82) (194) (101.50-165.13) (93.85-150.12)

ER 3 mg 錠 1 錠 PK: 3 mg, 反復 a (N=23) 日本人/白人

3 mg, 反復, 経口 3 mg SD: 24/30 9.00 12.5 10.1 243 - 45.8 27.6 265 101.97 i 102.56 i

[F022, MV0307085] 3 mg MD: 23/30 (2.00-24.12) (7.05) (5.82) (140) (18.4) (4.20) (128) (82.46-126.11) (82.63-127.30)

ER 3 mg 錠 2 錠 6 mg SD: 24/30 6 mg, 単回 (N=24) 日本人/白人

6 mg, 単回, 経口 27.3 (22-37) 24.00 12.7 - 465 513 - 23.6 246 105.37 g 109.80 i

[F022, MV0307085] (16.00-27.10) (6.19) (228) (256) (3.74) (132) (82.92-133.89) (86.92-138.69)

ER 3 mg 錠 1 錠日本人 3 mg, 単回 (N=23)

3 mg, 単回, 経口 30 (17/13) 24.00 6.60 - 223 241 - 19.6 e 237

[F022, MV0307085] 健康成人 (9.00-27.17) (2.19) (77.6) (84.2) (3.45) (97.2)

ER 3 mg 錠 1 錠 PK: 3 mg, 反復 a (N=23) 日本人：反復/単回 b

3 mg, 反復, 経口 3 mg SD: 24/30 12.00 11.8 9.60 230 - 42.5 25.4 242 - 95.16 c

[F022, MV0307085] 3 mg MD: 23/30 (2.00-24.00) (3.95) (3.26) (78.2) (12.6) (3.51) (80.8) (84.49-107.16)

ER 3 mg 錠 2 錠 6 mg SD: 23/30 6 mg, 単回 (N=23) 白人：反復/単回 b

6 mg, 単回, 経口 28.2 (21-39) 24.00 13.8 - 501 565 c - 22.9 216 c - 111.55 f

[F022, MV0307085] (6.00-24.12) (8.22) (313) (368) (6.48) (78.6) (96.18-129.38)

tmax：中央値（最小値-最大値），SD：単回経口投与，MD：反復経口投与，PK：薬物動態の解析対象集団 a：tmax = tmax,ss, Cmax = Cmax,ss, AUC(0→t) = AUC(0→24),ss，

b：3 mg 反復経口投与 AUC(0→24),ss/3 mg 単回経口投与 AUC，c：N=22，d：N=23，e：N=24，f：N=21，g：N=47，h：N=45，i：N=46

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

92

表 2.7.2-63 健康被験者における薬物動態試験の要約（2）

試験番号




号］









たパリペリドン ERの薬物動態の用量比

例性

単施設，非盲検， 4 投与法， 4 期，順次投与

ER 3 mg 錠 2 錠 30 (30/0) 6 mg (N=30) 9 mg/6 mg c (N=30) 参考資料 5.3.1.1.3 6 mg, 単回, 経口健康成人 11.9 24.0 444.9 484.9 23.4 93.7 96.6 97.3

30a/30 (3.68) (20.0-27.0) (145.0) (159.4) (2.8) (83.25-105.51) (87.15-107.01) (87.68-108.01)

ER 9 mg 錠 1 錠 24.1 (18-41) 9 mg (N=30)

9 mg, 単回, 経口 16.8 27.0 647.0 711.0 24.5

(5.55) (16.0-30.0) (219.9) (246.3) (3.0)

ER 3 mg 錠 1 錠 12 mg (N=23) a

+ ER 9 mg 錠 1 錠 22.8 27.0 891.2 976.8 24.0

12 mg, 単回, 経口 (9.12) (20.0-27.0) (345.5) (393.7) (3.2)

ER 3 mg 錠 2 錠 15 mg (N=15) a

+ ER 9 mg 錠 1 錠 31.0 27.0 1358.6 1478.3 24.7 b

15 mg, 単回, 経口 (5.62) (22.0-27.0) (281.5) (309.2) (2.9)

tmax：中央値（最小値-最大値），［処方番号，ﾛｯﾄ番号］：3 mg 錠 [F016, MV0301019], 9 mg 錠 [F017, MV0301025] a：全被験者ではなく被験者の一部を 12 及び 15 mg 投与群とした。b：N=10，c：用量を 9 mg として正規化

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

93

表 2.7.2-63 健康被験者における薬物動態試験の要約（2）（続き）試験番号

開発の相








Cmax tmax AUC(0→t) AUC t1/2 試験製剤/ Cmax AUC(0→t)

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr) 標準製剤 a

R076477-P01-1010 第 I 相 (英国，1 施

設)


たパリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠の薬物動態の用


単施設，非盲検，ランダム化， 5 期 5 投与法クロスオーバー

ER 3 mg 錠 1 錠 50 (50/0) 3 mg (N=46) 3 mg/15 mg

91.64 94.09 参考資料

5.3.1.1.5 3 mg, 空腹時, 単回, 経口健康成人 4.85 24.00 176 192 23.5 (82.24-102.12) (85.49-103.56)

[F016, MV0301019] PK: 46, 46, (2.16) (12.00-29.00) (76.2) (85.0) (5.2)6 mg/15 mg

97.16 99.34

ER 6 mg 錠 1 錠 46, 47, 48/50 6 mg (N=46) (87.19-108.27) (90.25-109.34)

6 mg, 空腹時, 単回, 経口統計解析: 45/50 10.2 24.00 368 401 23.49 mg/15 mg

89.44 90.30

[F047, 0406837] 27.1 (18-50) (3.90) (12.00-29.00) (146) (167) (4.5) (80.27-99.67) (82.05-99.39)

ER 9 mg 錠 1 錠 9 mg (N=46) 12 mg/15 mg

91.83 94.76

9 mg, 空腹時, 単回, 経口 14.8 24.00 525 567 22.0 (82.41-102.32) (86.10-104.30)

[F048, 0406836] (6.90) (8.00-32.02) (243) (269) (3.4)3 mg/6 mg

94.32 94.72

ER 12 mg 錠 1 錠 12 mg (N=47) (84.64-105.10) (86.05-104.25)

12 mg, 空腹時, 単回, 経口 19.6 24.00 720 778 22.16 mg/9 mg

108.63 110.01

[F049, 0406838] (8.01) (12.00-29.00) (327) (370) (4.5) (97.48-121.04) (99.95-121.08)

ER 15 mg 錠 1 錠 15 mg (N=48) 9 mg/12 mg

97.41 95.29

15 mg, 空腹時, 単回, 経口 26.6 24.00 938 1014 22.3 (87.41-108.54) (86.58-104.88)

[F050, 0406659] (11.8) (12.00-29.05) (410) (454) (4.4)

tmax：中央値（最小値-最大値），PK：薬物動態の解析対象集団 a：用量を 15 mg として正規化（N=45）

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

94

表 2.7.2-64 健康被験者における薬物動態試験の要約（3）





薬物動態パラメータ平均値（標準偏差）


R076477-P01-103 第 I 相 (ベルギ

ー，1 施

設)

CYP2D6 の poor metabolizer（PM）及び

extensive metabolizer（EM）の健康成人男性

を対象として，14C-パリ

ペリドン IR 1 mg を単回

経口投与したときのパリ

ペリドンの代謝経路並び

にパリペリドン及びその

代謝物の排泄の検討

単施設，非盲検

経口液剤 5 (5/0) TR：総放射能参考資料 5.3.3.1.2 14C-標識健康成人 Cmax tmax AUC(0→24) AUC t1/2 CL/F Ae CLR CLCR

0.988 mg, PK: 5/5 (ng-eq/mL) (hr) (ng-eq･hr/mL) (ng-eq･hr/mL) (hr) (mL/min) (% dose) (mL/min) (mL/min) 単回, 経口 51.2 (40-63) 全被験者 (N=5) 9.54 1.50 114 175 15.2 97.9 79.6 76.8 113 (1.35) (1.00-1.50) (19.9) (30.7) (2.15) (17.6) (4.20) (13.6) (10.3) EM (N=3) 9.40 1.50 116 179 15.4 96.8 77.6 74.1 108 (1.73) (1.50-1.50) (27.3) (41.9) (1.35) (24.4) (0.775) (18.5) (7.37) PM (N=2) 9.75 1.25 112 168 14.9 99.6 82.7 80.8 121 UD：パリペリドン Cmax tmax AUC(0→24) AUC t1/2 CL/F Ae CLR CLGFR CLact (ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr) (mL/min) (% dose) (mL/min) (mL/min) (mL/min) 全被験者 (N=5) 8.85 1.50 111 187 24.8 91.0 59.4 53.1 25.9 27.2 (1.31) (1.00-1.50) (22.0) (29.3) (4.35) (15.0) (7.12) (9.47) (2.36) (7.50)

EM (N=3) 8.59 1.50 113 190 24.1 90.3 55.7 49.2 24.8 24.4 (1.79) (1.00-1.50) (30.1) (38.4) (4.49) (20.0) (6.66) (8.59) (1.75) (7.55) PM (N=2) 9.24 1.25 109 182 26.0 92.1 64.9 59.1 27.7 31.4 AUC(0→24) UD/TR 比

全被験者 (N=5) 0.970 (0.0250) EM (N=3) 0.965 (0.0311) PM (N=2) 0.977

tmax：中央値（最小値-最大値），ただし，PM は平均値，TR：総放射能（total radioactivity，14C-Labeled Moiety），UD：未変化体，EM：CYP2D6 の extensive metabolizer，PM：CYP2D6 の poor metabolizer，PK：薬物

動態の解析対象集団

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

95

表 2.7.2-65 健康被験者における薬物動態試験の要約（4）試験番号

開発の相

(実施国，

施設数)

試験の目的試験の

デザイン

投与方法

(剤型, 用量, 投与経路)

［処方番号，ﾛｯﾄ番号］

被験者数 (男/女)

被験者の種類

評価数/登録数


薬物動態パラメータ絶対的 BA (%)

試験報告書

添付場所


Cmax tmax AUC t1/2 AUC

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (hr)

R076477-

P01-1007

第 I 相

(ベルギー，1 施設)

パリペリドン 1 mg 静脈内

持続投与と比較した経口剤

［パリペリドン IR（経口

液剤）及びパリペリドン

ER］の絶対的バイオアベ

イラビリティ

パリペリドン（ラセミ化合

物）及び各鏡像異性体

［R078543(+) 及び

R078544(-)］の薬物動態及

び相互変換

単施設，

非盲検，

ランダム化，

5 期 5 投与法クロス

オーバー

0.1 mg/mL IR 経口液剤 20 (10/10) IR 1 mg 経口：パリペリドン (N=20) IR 1 mg 経口/1 mg 静脈内参考資料

5.3.1.1.4 1 mg, 単回, 経口健康成人 9.38 1.50 241 25.2 106.11

[F044, 04C29] PK: 20/20 (2.32) (1.00-4.00) (73.1) (4.3) (89.59-125.69)

ER 3 mg 錠統計解析: 20/20 ER 3 mg 経口：パリペリドン (N=20) ER 3 mg 経口/1 mg 静脈内 e

3 mg, 単回, 経口 41.4 (23-55) 4.90 24.00 210 25.2 27.69

[F016, MV0307085] (2.14) (6.00-28.00) (100) (4.2) (23.38-32.80)

0.1 mg/mL 注射用液剤 1 mg 静脈内：パリペリドン (N=20)

1 mg, 単回, 静脈内 a 17.8 0.50 233 24.6

[F044, 04C29] (4.46) (0.50-0.50) (89.0) (4.8)

0.1 mg/mL IR 経口液剤 1 mg R078543(+) 投与：R078543(+) (N=20)

1 mg R078543(+)， 12.2 1.50 205 24.4

単回, 経口 (4.98) (1.00-3.00) (84.0) (4.9)

[F001, 04D19] 1 mg R078543(+) 投与：R078544(-) (N=20)

1.49 8.00 79.2 b 27.6 c

(0.500) (6.00-24.03) (23.3) (3.6)

0.1 mg/mL IR 経口液剤 1 mg R078544(-) 投与：R078543(+) (N=20)

1 mg R078544(-)， 2.35 8.00 118 d 29.5 c

単回, 経口 (1.64) (6.00-24.00) (43.5) (5.0)

[F001, 04D22] 1 mg R078544(-) 投与：R078544(-) (N=20)

4.88 2.00 110 24.1

(1.32) (1.00-3.00) (32.8) (5.6)

tmax：中央値（最小値-最大値），PK：薬物動態の解析対象集団 a：30 分持続静脈内投与，b：N=17，c：N=19，d：N=18，e：用量を 1 mg として正規化

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

96

表 2.7.2-66 健康被験者における薬物動態試験の要約（5）試験番号

開発の相





薬物動態パラメータ薬力学パラメータ


平均値（標準偏差）平均値（標準偏差） Cmax

Day 1Cmax

Day 2tmax

Day 1 tmax

Day 2 AUC t1/2 Cmax

Day 1 Cmax

Day 2tmax

Day 1tmax

Day 2 AUC(0→48)

(ng/mL) (ng/mL) (hr) (hr) (ng･hr/mL) (hr) (ng/mL) (ng/mL) (hr) (hr) (ng･hr/mL)ALZA C-20 -039 第 I 相（英国， 1 施設）

パリペリドンの 3 種

類の投与方法におけ

る薬力学的作用（体

位による血圧変動及

び血清中プロラクチ

ン濃度測定値）の評

価

単施設，二重盲検，ランダム化，プラセボ対照， 4 期 4 投与法ク

ロスオーバー

PAL 3.5 mg Ascend 27 (18/9) パリペリドン (N=24) プロラクチン (N=24) 参考資料 5.3.3.1.3 健康成人 17.0 32.0 23.9 2.0 1194 20.4 75.4 41.5 4.0 13.9 1940

PK: 24/27 (5.54) (10.5) (21.0-24.0) (1.0-4.3) (648) (6.2) (56.5) (21.0) (1.0-7.0) (2.0-24.3) (1088) PAL 2.5 mg Flat PD: 24/27 パリペリドン (N=24) プロラクチン (N=24) 52.2 (40-65) 10.6 26.5 21.0 2.0 969 20.5 a 124 46.5 1.0 8.0 2180 (3.72) (7.31) (1.0-24.1) (1.0-4.0) (317) (4.0) (119) (29.9) (1.0-1.9) (1.0-24.0) (1566) IR PAL 2 mg QD パリペリドン (N=24) プロラクチン (N=24) 17.6 22.3 1.0 2.0 860 21.3 a 140 50.1 1.0 3.0 2146 (5.43) (7.54) (1.0-4.0) (1.0-8.0) (350) (5.6) (135) (41.0) (1.0-1.9) (1.0-24.0) (1565) Placebo プロラクチン (N=24) 21.2 15.7 18.0 8.0 580 (9.22) (5.53) (0.5-21.0) (4.3-24.0) (207)

tmax：中央値（最小値-最大値），プロラクチン：治験総括報告書の報告値の単位は，Cmax及び AUC(0→48)はそれぞれ mIU/L 及び mIU.h/L であったが，本表での単位はそれぞれ ng/mL 及び ng･hr/mL に変換した； 1 mIU/L = 0.047304 ng/mL（参照元：MAA 2.7.2 Table 8） PAL 3.5 mg Ascend：第 1 日パリペリドン液剤 3.5 mg を 20.25 時間にわたり分割して漸増経口投与，第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与，PAL 2.5 mg Flat：第 1 日パリペリドン液剤 2.5 mgを 20.25 時間にわたり分割して固定経口投与，第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与，IR PAL 2 mg QD：第 1 日及び第 2 日パリペリドン液剤 2 mg をそれぞれ単回経口投与，Placebo：第 1 日

及び第 2 日プラセボ溶液をそれぞれ単回経口投与 PK：薬物動態の解析対象集団，PD：薬力学の解析対象集団 a：N=20

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

97


開発の相







平均値（標準偏差）平均値（標準偏差） Cmax

Day 1Cmax

Day 2tmax

Day 1 tmax

Day 2 AUC t1/2 Cmax

Day 1 Cmax

Day 2tmax

Day 1tmax

Day 2 AUC(0→48)

(ng/mL) (ng/mL) (hr) (hr) (ng･hr/mL) (hr) (ng/mL) (ng/mL) (hr) (hr) (ng･hr/mL)ALZA C-20 -019 第 I 相（英国， 1 施設）

パリペリドン又はリ

スペリドンの 2 種類

の投与方法について

の薬力学的作用（血

圧及び脈拍数の体位

による変化，並びに

血清中プロラクチン

濃度の変化）を比較

単施設，二重盲検，ランダム化，プラセボ対照， 5 期 5 投与法ク

ロスオーバー

RIS 4 mg Ascend 30 (21/9) 活性成分 (N=22) プロラクチン (N=19) 参考資料 5.3.3.1.4 健康成人 19.5 35.3 22.0 1.5 1095 23.5 a, b 73.0 40.2 1.9 12.0 1869

PK: 22/30 (6.33) (12.1) (22.0-24.5) (0.5-6.0) (430) (9.7) (36.2) (25.5) (1.0-17.0) (1.0-24.1) (1219) PAL 4 mg Ascend PD: 30/30 パリペリドン (N=22) プロラクチン (N=20) 50.5 (40-64) 17.6 31.7 23.9 2.0 1063 20.2 60.1 36.9 1.9 12.0 1686 (4.39) (9.16) (22.0-24.1) (1.0-2.0) (315) (5.2) (20.0) (11.8) (1.0-8.0) (1.9-24.0) (546) PAL 2 mg Ascend パリペリドン (N=22) プロラクチン (N=23) 9.29 23.3 22.2 1.5 728 20.1 56.9 41.3 1.9 2.0 1783 (2.68) (6.92) (8.0-24.3) (0.5-2.1) (240) (5.0) (24.3) (23.9) (1.0-22.0) (1.0-24.0) (920) IR RIS 2 mg QD 活性成分 (N=22) プロラクチン (N=20) 21.3 25.1 1.0 1.0 760 22.1 a, c 135 60.6 1.0 1.0 2269 (7.63) (9.49) (0.5-1.9) (1.0-2.1) (349) (6.4) (80.9) (40.9) (1.0-1.9) (1.0-12.0) (1419) Placebo プロラクチン (N=25)

21.5 16.5 d 17.0 6.0 591 (7.90) (8.75) (8.0-22.1) (0.5-24.0) (246)

tmax：中央値（最小値-最大値），プロラクチン：治験総括報告書の報告値の単位は，Cmax及び AUC(0→48)はそれぞれ mIU/L 及び mIU.h/L であったが，本表での単位はそれぞれ ng/mL 及び ng･hr/mL に変換した； 1 mIU/L = 0.047304 ng/mL（参照元：MAA 2.7.2 Table 11） RIS 4 mg Ascend：第 1 日リスペリドン液剤 4 mg を 21 時間にわたり分割して漸増経口投与，第 2 日リスペリドン液剤 2 mg を単回経口投与，PAL 4 mg Ascend：第 1 日パリペリドン液剤 4 mg を 21 時

間にわたり分割して漸増経口投与，第 2 日パリペリドン液剤 2 mg を単回経口投与，PAL 2 mg Ascend：第 1 日パリペリドン液剤 2 mg を 21 時間にわたり分割して漸増経口投与，第 2 日パリペリドン

液剤 2 mg を単回経口投与，IR RIS 2 mg QD：第 1 日及び第 2 日リスペリドン液剤 2 mg をそれぞれ単回経口投与，Placebo：第 1 日及び第 2 日プラセボ溶液をそれぞれ単回経口投与活性成分：リスペリドン + パリペリドン，PK：薬物動態の解析対象集団，PD：薬力学の解析対象集団 a：血漿中パリペリドンの t1/2，

b：N=17，c：N=15，d：N=24

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

98






薬物動態パラメータ平均値の比試験報告書添付場所

平均値（標準偏差）（90%信頼区間） Cmax tmax AUC(0→t) AUC t1/2 Cmax AUC

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr) ALZA C-20 -032 第 I 相 (英国，1 施設)

健康成人を対象に

浸透圧製剤及び経

口液剤として投与

したときのパリペ

リドン及びリスペ

リドンの薬物動態（浸透圧モジュー

ルを用いた結腸に

おけるパリペリド

ンの吸収の可能性

の検討）


スオーバー

RIS 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ 16 (8/8) RIS 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ：活性成分(RIS+PAL) (N=15) 参考資料 5.3.1.1.1 2 mg, 単回, 経口健康成人 8.03 9.00 251 270 -

PK (PAL): 15/16 (1.66) (4.00-12.00) (77.1) (84.6) RIS IR 経口液剤統計解析 (PAL): RIS 経口液剤：活性成分(RIS+PAL) (N=15) RIS ：浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ/経口液剤

2 mg, 単回, 経口 15/16 22.15 1.00 399 431 - 36.09 63.54 25.2 (19-36) (5.47) (1.00-9.00) (141) (168) (32.13-40.54) (56.82-71.05)PAL 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ a PAL 浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ：PAL (N=15)

2 mg, 単回, 経口 6.39 12.00 246.0 271.4 27.5 (1.91) (6.00-16.00) (75.4) (81.8) (4.3)

PAL IR 経口液剤 a PAL 経口液剤：PAL (N=15) PAL：浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ/経口液剤

2 mg, 単回, 経口 17.72 1.03 399.6 439.4 29.3 d 35.48 61.32 (4.47) (0.50-2.50) (103.8) (128.6) (9.9) (32.13-39.17) (56.59-66.43)


パリペリドン徐放

性製剤（ SLOW OROS 及び FAST OROS）の薬物動

態及び薬力学の評

価，並びに経口液

剤との比較 SLOW OROS の薬

物動態に対する食

事の影響


スオーバー

FAST OROS 2 mg 錠 b 32 (18/14) FAST OROS (N=27) FAST OROS/経口液剤 g 参考資料 5.3.1.1.2 4 mg (2 mg 錠×2 錠) 健康成人 12.2 12.0 369 403 26.0 e 56.04 44.62

空腹時, 単回, 経口 PK: 27/32 (4.21) (6.0-16.0) (136) (150) (3.9) (45.29-69.35) (35.84-55.54)SLOW OROS 2 mg 錠 c 統計解析: 27/32 SLOW OROS，空腹時 (N=27) SLOW OROS 空腹時/経口液剤 g

4 mg (2 mg 錠×2 錠) 24.3 (19-39) 6.74 24.0 243 272 28.2 f 32.46 32.41 空腹時, 単回, 経口 (3.56) (12.0-27.0) (122) (136) (8.3) (26.23-40.16) (26.04-40.34)SLOW OROS 2 mg 錠 c SLOW OROS，食後 (N=27) SLOW OROS：食後/空腹時 4 mg (2 mg 錠×2 錠) 8.19 24.0 284 314 25.8 115.35 111.33 食後, 単回, 経口 (4.97) (12.0-27.0) (154) (170) (5.4) (93.21-142.74) (89.44-138.58)IR 経口液剤ａ IR 経口液剤 (N=27) 2 mg 19.4 1.0 369 397 27.0

空腹時, 単回, 経口 (6.68) (0.5-3.0) (133) (142) (5.0)

tmax：中央値（最小値-最大値），RIS：リスペリドン，PAL：パリペリドン， PK：薬物動態の解析対象集団 a：経口製剤調製用粉末の管理番号; ZR 076477 PUA031， b：ﾛｯﾄ番号; MV0214353，c：ﾛｯﾄ番号; MV0214352， d：N=13，e：N=25，f：N=26，g：用量を 2 mg として正規化

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

99

表 2.7.2-67 患者における薬物動態試験の要約試験番号



投与方法 (剤型, 用量, 投与経路)［ロット番号］

被験者数 (男/女) 被験者の種類割付例数評価数/登録数平均年齢 (範囲)

薬物動態パラメータ


平均値（標準偏差） Cmin Cmax tmax AUCτ Cavg,ss FI

(ng/mL) (ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng/mL) %

PAL-SCH-101 第 I 相 (クロアチア他

計 6 カ国，9 施

設)

統合失調症患者にお

けるパリペリドン

ER 12 mg とリスペ

リドンの現行の推奨

初期投与量（2 mg）との起立時の忍容性

に関する非劣性比較

多施設，二重盲検，ランダム化，並行群間比較

PLAC/PAL ER 113 (83/30) 第 1 日：プラセボ参考資料

5.3.4.2.1 第 2～6 日患者 - - - - - - SLOW OROS 2 mg 錠 PLAC/PAL 群: 37 12 mg (2 mg 錠×6 錠) PAL OROS 群: 38 第 6 日：PAL ER 12 mg （パリペリドン）(N=32) 反復, 経口 RIS IR 群: 38 31.3 44.8 2.1 877 36.6 38.3 [MV0222552] PK: 113/113 (16.6) (23.7) (0.0-24.3) (454) (18.9) (16.7)

PAL ER PD: 101/113 第 1 日：PAL ER 12 mg（パリペリドン）(N=37) 第 1～6 日 36.9 (20-63) - 23.1 22.4 270 - - SLOW OROS 2 mg 錠 (14.5) (12.0-23.9) (135) 12 mg (2 mg 錠× 6 錠) 第 6 日：PAL ER 12 mg（パリペリドン）(N=34) 反復, 経口 31.4 46.1 22.1 896 37.3 38.0 [MV0222552] (15.9) (27.1) (0.0-24.0) (507) (21.1) (13.4)

RIS IR 第 1 日：RIS IR（活性成分：リスペリドン+パリペリドン）(N=37) 第 1 日，2 mg - 19.4 3.0 227 a - - 第 2～6 日，4 mg (6.4) (0.9-4.0) (88) 反復, 経口第 6 日：RIS IR（活性成分：リスペリドン+パリペリドン）(N=34)

18.9 56.8 3.0 760 31.7 125 (7.7) (18.0) (2.0-4.1) (276) (11.5) (29)

tmax：中央値（最小値-最大値），PK：薬物動態の解析対象集団，PD：薬力学の解析対象集団 PLAC/PAL ER：プラセボ[第 1 日] /パリペリドン ER 12 mg [第 2～6 日] PAL ER：パリペリドン ER 12 mg [第 1～6 日] RIS IR：リスペリドン IR 2 mg [第 1 日], 4 mg [第 2～6 日] a ：N=34

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

100

表 2.7.2-67 患者における薬物動態試験の要約（続き）試験番号開発の相 (実施国，施設数)



被験者数 (男/女) 被験者の種類割付例数評価数/登録数平均年齢 (範囲)



平均値（95%信頼区間）（90%信頼区間） Cmax,ss Cmin,ss AUC(0→24),ss Cmax,ss AUC(0→24),ss

(ng/mL) (ng/mL) (ng･hr/mL)

R076477- SCH-102 第 I 相 (米国，8 施設)

統合失調症又は統合失調

感情障害患者を対象とし

たパリペリドン ER 15 mg 1 日 1 回経口投与及びリ

スペリドン IR 8 mg 1 日 2回経口投与したときの定

常状態における薬物動態

の比較及びパリペリドン

ER 9 mg 及び 15 mg の用



PAL ER a 53(43/10) PAL ER：15 mg/9 mg c (N=30) d 参考資料 5.3.3.2.1 第 8～14 日患者 92.99 96.41

ER 9 mg 錠 1 錠 PAL ER 群: 36 (81.59-105.98) (84.34-110.22) 9 mg, 反復, 経口 PK: 32, 30/36 [F017, MV0301025] 統計解析: 30/36

第 15～21 日 RIS IR 群: 17 ER 3 mg 錠 2 錠 PK: 14/17 PAL ER 第 21 日：15 mg, PAL (N=31) b + ER 9 mg 錠 1 錠 38.3 (25-50) 46.8 29.9 912 15 mg, 反復, 経口 (34.8-63.1) (22.1-40.5) (676-1230)

3 mg 錠 [F016, MV0301019] 9 mg 錠 [F017, MV0301025] RIS IR a 第 8 日

1 mg，1 日 2 回又はそれ

までの 1 日用量を分割し

RIS IR 第 21 日：8 mg, PAL (N=14) b 116 69.3 2247

て 1 日 2 回 12 時間ごと (96.6-140) (52.7-91.1) (1821-2772) 反復, 経口

第 9～14 日 RIS IR 第 21 日：8 mg 活性成分 (RIS + PAL) (N=14) b

増量期 163 78.2 2796 （第 14 日 7 mg, 1 日 2 回） (131-204) (56.6-108) (2163-3613)

反復, 経口第 15～21 日

8 mg（4 mg 錠 2 錠）， 1 日 2 回, 反復, 経口

RIS：リスペリドン，PAL：パリペリドン，PK：薬物動態の解析対象集団 a：第 1～7 日導入期/ウォッシュアウト期（治験前に RIS 以外の抗精神病薬が投与されていた被験者は，現行の抗精神病薬の投与を第 1 日から第 7 日まで継続した。治験前に RIS（単独又は他の抗精神病薬との併

用）を投与し，PAL ER 群に割り付けられた被験者は，第 1 日から第 7 日まで 1 週間の RIS のウォッシュアウト期間を設けた。治験前に RIS（単独又は他の抗精神病薬との併用）を投与し，RIS IR 群に割り付けられ

た被験者は，第 1 日から第 7 日まで RIS（又は他の抗精神病薬の双方）の投与を継続した。），b：薬物動態解析対象集団（利用可能なデータが得られた被験者），c：投与量を 15 mg として正規化，d：コンプライア

ンス不良であったと考えられた被験者 1 例を除外

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

101

表 2.7.2-68 特殊集団における薬物動態試験の要約試験番号




号］




平均値（標準偏差）

Cmax AUC tmax t1/2 CL/F Vz CLR CLNR Ae fu

(ng/mL) (ng･hr/mL) (hr) (hr) (mL/min) (L) (mL/min) (mL/min) % dose

R076477-SCH-1008 第 I 相 (ドイツ，1 施設)

中等度の肝機能障害

を有する被験者（肝

機能障害被験者）に

パリペリドン IR を

単回経口投与したと

きの薬物動態を，正

常肝機能被験者と比

較する。

単施設，非盲検，並行群間比較

0.1 mg/mL 経口液剤 10 (8/2) PAL：総濃度 (N=10) 評価資料 5.3.3.3.1 1 mg, 単回, 経口健康被験者 7.14 176 1.00 23.6 106 211 51.2 54.4 50.1 0.279

[F044, 04C29] PK: 10/10 (2.28) (64.4) (1.00-2.00) (3.6) (34.9) (59.6) (13.4) (23.7) (7.94) (0.0492)

60.2 (48-68) PAL：非結合型濃度 (N=10)

1.81 45.8 1.25 ND 370 748 ND 188 ND -

(0.292) (8.72) (1.00-2.00) (67.1) (144) (56.8)

10 (8/2) PAL：総濃度 (N=10)

中等度肝機能障害被験者 4.57 128 a 1.25 26.5 143 a 311 a 67.4 a 75.1 a 44.7 0.353 b

PK: 10/10 (1.05) (42.5) (0.25-4.00) (6.4) (43.4) (65.2) (34.0) (16.2) (10.62) (0.0564)

58.7 (44-67) PAL：非結合型濃度 (N=10)

1.59 45.7 b 1.25 ND 386 b 857 b ND 205 b ND -

(0.318) (12.6) (0.25-4.00) (99.3) (146) (30.7)

R076477-REI-1001 第 I 相 (ドイツ，2 施設)

軽度，中等度及び重

度の腎機能障害被験

者にパリペリドン

ER 3 mg を単回経口

投与したときの薬物

動態を正常腎機能被

験者と比較する。


ER 3 mg 錠 1 錠 12 (8/4) 正常腎機能被験者 (N=12) 評価資料

3 mg, 単回, 経口正常腎機能被験者 2.63 114 20.5 23.2 561 1045 70.5 491 13.2 0.301 5.3.3.3.2

[F016, MV0307085] PK: 12/12，56.7 (50-64) (1.61) (74.0) (12.0-26.0) (7.8) (225) (374) (26.8) (204) (3.74) (0.0483)

12 (7/5) 軽度腎機能障害被験者 (N=11)

軽度腎機能障害被験者 4.29 169 24.0 23.6 433 751 49.2 384 15.2 0.277

PK: 11/12，58.8 (32-74) (2.39) (83.1) (12.0-26.0) (4.9) (400) (349) (16.8) (386) (6.81) (0.0432)

12 (9/3) 中等度腎機能障害被験者 (N=12)

中等度腎機能障害被験者 6.65 416 24.0 40.2 271 770 21.9 c 268 c 9.80 c 0.25

PK: 12/12，57.0 (37-72) (5.46) (444) (12.0-28.0) (18.3) (253) (653) (11.9) (250) (5.40) (0.0458)

11 (8/3) 重度腎機能障害被験者 (N=10)

重度腎機能障害被験者 5.55 429 24.0 51.0 217 779 12.9 204 7.47 0.268

PK: 10/11，56.6 (31-67) (2.81) (247) (16.0-26.0) (15.4) (261) (653) (9.64) (253) (2.40) (0.0516)

tmax ：中央値（最小値-最大値），Ae：R076477-SCH-1008 は Ae0-96hr, R076477-REI-1001 は Ae0-120hr，fu：血漿中非結合型分率，PAL：パリペリドン，PK：薬物動態の解析対象集団，ND：算出せず a：N=9，b：N=8，c：N=11

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

102

表 2.7.2-68 特殊集団における薬物動態試験の要約（続き）試験番号

開発の相




号］


薬物動態パラメータ試験報告書添付場所

平均値（標準偏差）

Cmax Cmin,ss tmax AUC(0→24) AUC(0→t) AUC t1/2 CL/F CLR fu

(ng/mL) (ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr) (mL/min) (mL/min)

PALIOROS- SCH-1011 第 I 相 (オランダ，1 施

設)

健康な高齢被験者に

パリペリドン ER を

単回及び反復投与し

たときの薬物動態を

評価し，若年被験者

と比較する。


ER 3 mg 錠 30 (15/15) 若年：単回投与 (N=30) 評価資料 5.3.3.3.3 第 1 日：若年健康被験者 5.49 - 24.00 67.5 188 a 211 b 20.9 b 272 b 43.2 a 0.258 b

3 mg 錠 1 錠 PK (SD): 30/30 (2.24) (9.00-24.10) (24.8) (79.4) (74.4) (6.71) (115) (15.4) (0.0473)

3 mg, 単回, 経口 PK (MD):28/30 若年：反復投与* (N=28)

第 6～12 日： 29.0 (18-45) 10.7 6.60 22.00 199 - - 28.4 270 46.1 -

3 mg 錠 1 錠 (3.34) (2.03) (2.00-24.07) (54.0) (5.12) (75.7) (15.9)

3 mg, 反復, 経口 30 (17/13) 高齢：単回投与 (N=30)

高齢健康被験者 5.91 - 24.00 70.2 260 b 288 b 32.4 a 207 b 32.3 b 0.237 c

[F016, MV0332891] PK (SD): 30/30 (2.45) (12.00-24.12) (23.7) (99.6) (114) (6.75) (95.4) (13.0) (0.0358)

PK (MD):26/30 高齢：反復投与* (N=26)

71.0 (65-85) 12.8 8.20 24.00 249 - - 36.4 d 217 32.6 -

(3.79) (2.66) (4.00-24.07) (72.0) (7.86) (61.5) (12.7)

平均値の比

(90%信頼区間)

単回投与：高齢被験者/若年被験者

Cmax AUC t1/2 CL/F

108.52 133.77 157.99 74.75

(88.54-133.01) (111.68-160.24) (141.24-176.72) (62.40-89.55)

反復投与：高齢被験者/若年被験者

Cmax, ss AUCτ t1/2 CLss/F

120.18 124.28 127.49 80.46

(105.20-137.29) (109.42-141.16) (116.48-139.55) (70.84-91.39) tmax：中央値（最小値-最大値），SD：単回経口投与，MD：反復経口投与，PK：薬物動態の解析対象集団 *：Cmax = Cmax,ss, tmax = tmax,ss, AUC(0→24) = AUCτ, CL/F = CLss/F a：N=29，b：N=28，c：N=27，d：N=25

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

103

表 2.7.2-69 薬物相互作用試験の要約試験番号開発の相 (実施国，施設数)







Cmax AUC(0→t) AUC tmax t1/2 CL/F Cmax AUC(0→t) AUC

(ng/mL) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr) (hr) (mL/min)

R076477-SCH-1016 第 I 相 (オランダ， 1 施設)

パリペリドン ERを単回経口投与

したときの薬物

動態に対するパ

ロキセチンの影

響


クロスオーバ

ー

第 1 日：ER 3 mg 錠 1 錠 60 (60/0) PAL ER 単独投与 (N=50) パロキセチン併用投与/PAL ER 単独投与参考資料 5.3.3.4.1 単独投与, 経口健康成人 5.10 185 200 24.00 22.4 301 109.22 114.66 116.48

[F016, 0500130] 単独 PK: 50/60 (1.92) (73.4) (82.3) (9.00-28.00) (3.80) (148) (98.03-121.69) (102.79-127.91) (104.49-129.84)

第 1～13 日: 併用 PK: 57/60 パロキセチン併用投与（N=57）

ﾊﾟﾛｷｾﾁﾝ 20 mg 錠 1 錠統計解析: 50/60 5.72 214 a 236 24.00 23.5 249

1 日 1 回, 反復, 経口 31.7 (18-54) (2.21) (77.4) (86.6) (9.00-28.03) (3.85) (114)

第 10 日：ER 3 mg 錠 1 錠

R076477-P01-1004 第 I 相 (ベルギー， 1 施設)

パリペリドン ERを経口投与した

ときの薬物動態

に対するトリメ

トプリムの影響


クロスオーバ

ー

第 1 日：ER 6 mg 錠 1 錠 30 (30/0) PAL ER 単独投与 (N=30) トリメトプリム併用投与/PAL ER 単独投与参考資料 5.3.3.4.2 単独投与, 経口健康成人 9.78 348 391 24.00 26.8 290 109.53 93.59 89.75

[F047, 0406837] 単独 PK: 30/30 (3.45) (119) (138) (16.00-28.00) (5.09) (108) (96.20-124.71) (82.39-106.32) (79.37-101.51)

第 1～8 日: 併用 PK: 30/30 トリメトプリム併用投与 (N=30) CLR

ﾄﾘﾒﾄﾌﾟﾘﾑ 200 mg 錠 1 錠統計解析: 30/30 10.7 330 356 24.00 21.8 327 113.24

1 日 2 回, 反復, 経口 37.8 (19-51) (3.67) (130) (148) (11.42-28.00) (3.57) (135) (108.23-118.47)

第 5 日：ER 6 mg 錠 1 錠






Cmax,ss AUCτ CLss/F Ae0-24hr CLR Cmax,ss AUCτ Ae0-24hr CLR 参考資料 5.3.3.4.3 (ng/mL) (ng･hr/mL) (mL/min) (% dose) (mL/min)

R076477-BIM-1001 第 I 相 (クロアチア

及びブルガリ

ア，2 施設)

パリペリドン ERを経口投与したと

きの定常状態にお

ける薬物動態に対

するカルバマゼピ

ンの影響

多施設，非盲検， 2 期 2 投与法，

順次投与

第 1～7 日: ER 6 mg 錠 1 錠 64 (43/21) PAL ER 単独投与 (N=58) カルバマゼピン併用投与/ PAL ER 単独投与

単独投与, 経口患者 31.7 560 221 23.0 44.2 62.47 63.40 85.91 135.45

[F055, 0500129] 単独 PK: 58/64 (15.2) (273) (116) (10.5) (19.1) (55.77-69.98) (57.19-70.29 (77.30-95.47) (124.58-147.27)

第 8～28 日: 併用 PK: 55/64 カルバマゼピン併用投与 (N=55)

ER 6 mg 錠 1 錠, 1 日 1 回統計解析: 55/64 19.6 351 339 19.2 58.2

カルバマゼピン併用投与 39.9 (19-54) (8.78) (149) (148) (7.8) (19.6)

tmax : 中央値（最小値-最大値），PK：薬物動態の解析対象集団，PAL：パリペリドン，カルバマゼピン併用投与：カルバマゼピン 200 mg 錠 1 錠, 1 日 2 回, 反復, 経口 a：N＝56

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

104

表 2.7.2-69 薬物相互作用試験の要約（続き）試験番号開発の相 (実施国，施設数)







Cmax AUC(0→t) AUC tmax t1/2 Cmax AUC(0→t) AUC

(ng/mL) (ng·hr/mL) (ng·hr/mL) (hr) (hr)

R076477-BIM-1003 第 I 相 (米国，1 施

設)

パリペリドン ERを単回経口投与し

たときの薬物動態

に対するバルプロ

酸の影響

単施設，非盲検， 2 期 2 投与法，

順次投与

第 1 日: ER 12 mg 錠 1 錠 24 (24/0) 血漿中パリペリドン：PAL ER 単独投与 (N=24) バルプロ酸併用投与/ PAL ER 単独投与（N=23）参考資料 5.3.3.4.4 単独投与, 経口健康成人 13.2 493 536 24.00 23.5 151.48 150.06 151.81

[F045, 7AG1026-X] 単独 PK: 24/24 (5.60) (204) (224) (8.93-27.00) (4.4) (130.57-175.74) (130.95-171.97) (132.32-174.18)

第 5～18 日: 併用 PK: 23/24 血漿中パリペリドン：バルプロ酸併用投与 (N=23)

バルプロ酸統計解析: 23/24 19.6 727 803 29.93 24.0

500 mg 錠 2 錠 39.0 (19-55) (10.4) (366) (413) (14.97-27.03) (3.9)

1 日 1 回, 反復, 経口 Cmax,ss AUCτ tmax,ss Cmax,ss AUCτ

第 15 日: ER 12 mg 錠 1 錠 (µg/mL) (µg·hr/mL) (hr)

血漿中バルプロ酸：単独投与 (N=23) PAL ER 併用投与/ バルプロ酸単独投与（N=23）

81.5 1700 6.00 103.11 101.84

(15.5) (344) (3.00-23.92) (99.44-106.91) (98.59-105.20)

血漿中バルプロ酸：PAL ER 併用投与 (N=23)

83.8 1719 3.00

(14.4) 288 (3.00-23.93)

tmax : 中央値（最小値-最大値），PK：薬物動態の解析対象集団，PAL：パリペリドン，バルプロ酸併用投与：divalproex sodium ER 錠, 500 mg 錠 2 錠, 1 日 1 回, 反復, 経口








Cmax,ss AUCτ CLss/F tmax,ss Cmax,ss AUCτ

(µg/mL) (µg·hr/mL) (mL/hr) (hr)

R076477-BIM-1004 第 I 相 (米国，3 施

設)

バルプロ酸を経口

投与したときの定

常状態における薬

物動態に対するパ

リペリドン ER の

影響

多施設，非盲検， 2 期 2 投与法，

順次投与

第 1～12 日: バルプロ酸, 17 (13/4) バルプロ酸単独投与 (N=13) PAL ER 併用投与/バルプロ酸単独投与(N=13) 参考資料 5.3.3.4.5 反復,経口, 500~2000 mg 患者 84.3 1637 923 4.00 97.56 97.50

第 8～12 日: 単独 PK: 13/17 (25.2) (531) (189) (2.00-16.00) (91.84-103.64) (92.06-103.25)

ER 12 mg 錠 1 錠, 1 日 1 回, 併用 PK: 13/17 PAL ER 併用投与 (N=13)

反復, 経口統計解析: 13/17 80.8 1597 949 5.00

[F045, 7AG1026-X] 39.5 (24-59) (19.3) (501) (215) (2.00-16.00)

tmax : 中央値（最小値-最大値），PK：薬物動態の解析対象集団，PAL：パリペリドン，バルプロ酸投与：divalproex sodium ER 錠, 500～2000 mg, 1 日 1 回, 反復, 経口

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

105

表 2.7.2-70 食事の影響試験の要約試験番号

開発の相










R076477-P01-1006 第 I 相 (米国， 1 施設)

日本人健康成人を対


ン ER の薬物動態に

対する食事の影響


ER 3 mg 錠 1 錠 20 (12/8) 食後投与 (N=20) 食事の影響：食後/空腹時 (N=18) 評価資料

5.3.1.1.6 3 mg, 食後, 単回, 経口健康成人 5.49 22.00 167 178 19.2 135.58 137.11 136.52

[F016, MV0307085] PK: 20, 18/20 (4.59) (9.00-24.17) (135) (148) (3.42) (100.06-183.70) (104.05-180.68) (103.50-180.08)

ER 3 mg 錠 1 錠統計解析:18/20 空腹時投与 (N=18)

3 mg, 空腹時, 単回, 経口 27.3 (20-41) 3.81 24.00 117 124 20.1

[F016, MV0307085] (2.24) (16.00-27.00) (70.8) (74.5) (4.03)

PALIOROS- P01-1012 第 I 相 (米国， 1 施設)

パリペリドン ER 自

由行動下投与におけ

る薬物動態に対する

食事の影響パリペリドン ER 空

腹時投与における薬

物動態に対する体位

の影響


ER 12 mg 錠 1 錠 74 (74/0) 自由行動下，食後投与 (N=58) 参考資料 5.3.1.1.7 12 mg, 自由行動下, 食後健康成人 29.2 20.00 1102 1179 21.1

単回, 経口 [F049, 0406838] PK: 58, 59, 62/74 (15.9) (9.00-28.00) (558) (606) (3.1)

ER 12 mg 錠 1 錠統計解析: 57/74 自由行動下，空腹時投与 (N=59) 食事の影響：食後/空腹時（自由行動下）b

12 mg, 自由行動下, 空腹時 28.6 (18-55) 17.4 22.00 685 741 21.9 159.56 155.51 153.94

単回, 経口 [F049, 0406838] (7.21) (6.00-28.00) (297) (330) (3.3) (144.21-176.54) (140.49-172.13) (139.11-170.36)

ER 12 mg 錠 1 錠安静条件下，空腹時投与 (N=62) 体位の影響：安静条件下/自由行動下 b

12 mg, 安静条件下, 空腹時 18.6 24.00 720 a 775 a 21.7 a 106.08 103.92 103.71

単回, 経口 [F049, 0406838] (7.59) (6.00-28.00) (303) (331) (3.3) (95.89-117.36) (93.90-115.02) (93.73-114.75)

tmax：中央値（最小値-最大値），PK：薬物動態の解析対象集団 a：N=60，b：N=57

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

106

表 2.7.2-66 食事の影響試験の要約（続き）

試験番号

開発の相








R076477-P01-1008 第 I 相 (英国， 1 施設)

パリペリドン ER 第

III 相錠剤と市販予定

錠剤の生物学的同等

性試験パリペリドン ER 市

販予定錠剤の薬物動

態に対する食事の影

響

単施設，非盲検，ランダム化， 3 期 3 投与法クロスオーバ

ー

第 III 相錠剤 80 (80/0) 第 III 相錠剤 15 mg（空腹時投与）(N=66) 生物学的同等性：市販予定錠剤/第 III 相錠剤 g 参考資料 5.3.1.2.1 3 mg 錠 2 錠+9 mg 錠 1 錠 a 健康成人 22.1 22.07 815 886 22.9 100.68 e 96.10 e 96.00 f

15 mg, 空腹時, 単回, 経口 PK: 66, 63, 72/80 (8.16) (16.00-28.05) (294) (329) (3.55) (91.62-110.63) (88.42-104.46) (88.21-104.48)

市販予定錠剤 15 mg 錠 1 錠統計解析:58/80 市販予定錠剤 15 mg（空腹時投与）(N=63) 食事の影響：食後/空腹時（市販予定錠剤）

15 mg, 空腹時, 単回, 経口 25.5 (18-43) 22.8 24.00 799 867 22.7 142.26 e 145.62 e 145.78 f

[F050, 0406659] (9.84) (12.00-28.00) (320) (349) (3.82) (129.41-156.39) (133.92-158.33) (133.91-158.68)

市販予定錠剤 15 mg 錠 1 錠市販予定錠剤 15 mg（食後投与）(N=72)

15 mg, 食後, 単回, 経口 32.1 b 22.00 b 1162 c 1262 d 23.0 d

[F050, 0406659] (15.6) (12.00-33.52) (533) (598) (3.40)

tmax：中央値（最小値-最大値），PK：薬物動態の解析対象集団 a：［処方番号，ﾛｯﾄ番号］第 III 相錠剤 3 mg 錠 [F016, MV0301019]，9 mg 錠 [F017, MV0301025] b：N=71，c：N= 70，d：N=69，e：N=58，f：N=57，g：空腹時投与

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

107

表 2.7.2-71 薬力学的試験の要約 (1) 試験番号




号］

被験者数 (男/女) 被験者の種類評価数/登録数年齢 (範囲)


平均値（標準偏差） Cmax tmax AUC(0→24) t1/2 AUC

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (hr) (ng･hr/mL) R076477-SWE-1 第 I 相 (スウェーデン， 1 施設)

パリペリドン IR に

よる PET 試験（D2

及び 5-HT2A受容体

占有率）


IR 0.05 mg/mL 経口液剤 3 (3/0) パリペリドン (N=3) 参考資料 5.3.4.1.1 IR 1 mg 錠健康成人 5.83 4.2 94.0 13.8 137

1 mg, 単回, 経口 3/3 (0.43) (4.1-8.1) (11.3) (3.8) (31) 液剤: [F008, 99J11] 中央値：23.0 1 mg 錠: [F004, 98H19] (23-26)

tmax : 中央値（最小値-最大値）

試験番号



投与方法 (剤型, 用量, 投与経路) ［ロット番号］




平均値（標準偏差）平均値（標準偏差）

Cmax tmax AUC(0→48) AUC t1/2 Cmax tmax AUC(0→48)

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng･hr/mL) (hr) (ng/mL) (hr) (ng･hr/mL)

R076477-SIV-101第 I 相 (スウェーデン， 1 施設)

パリペリドン ER に

よる PET 試験（D2

受容体占有率）


SLOW OROS 2 mg 錠 3 錠 4 (2/2) パリペリドン (N=4) プロラクチン (N=4) 参考資料 5.3.4.1.2 6 mg, 単回, 経口健康成人 11.7 24.1 302 418 17.8 49.4 5.0 1311

[MV0214352] 4/4 (4.5) (23.1-29.0) (107) (145) (1.7) (15.3) (5.0-5.1) (208)

23.8 (23-24)

tmax : 中央値（最小値-最大値）

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01

パリ

ペリド

ン

2.7.2 臨

床薬理の概

要

108

表 2.7.2-72 薬力学的試験の要約 (2) 試験番号

開発の相




号］

被験者数 (男/女) 被験者の種類割付例数, 評価数/登録数




平均値（標準偏差） Cmax tmax AUC(0→24) Cmin,ss Cavg,ss t1/2

(ng/mL) (hr) (ng･hr/mL) (ng/mL) (ng/mL) (hr) R076477- SCH-1009 第 I 相 (米国，17 施設)

患者を対象としたパ

リペリドン速放性製

剤による綿密な

QT/QTc 評価

多施設共同，ランダム化，二重盲検，プラセボ及び陽性

対照，並行群間

IR 2 mg カプセル 141 (111/30) 第 2 日参考資料

5.3.5.4.1 第 2 日：4 mg 患者 35.2 a 2.05 a 437 b 第 3 日：6 mg PAL IR 群: 72 (14.9) (0.55-4.08) (198) 第 4～8 日: 8 mg ﾓｷｼﾌﾛｷｻｼﾝ群: 69 第 8 日* 経口 PD: 102/141 113 c 2.08 c 1531 c 34.6 d 63.8 c 23.2e [F052, 04J25/05B02] 39.4 (18-51) (43.3) (0.52-6.08) (647) (18.4) (26.9) (6.6)

tmax：中央値（最小値-最大値），PD：薬力学の解析対象集団，*：Cmax = Cmax,ss，tmax = tmax,ss，AUC(0→24) = AUCτ，a：N=63，b：N=58，c：N=42，d：N=43，e：N=40

試験番号

開発の相








平均値（標準偏差） Cmax,ss AUCτ Cavg,ss FI

(ng/mL) (ng･hr/mL) (ng/mL) (%) R076477- SCH-1014 第 I 相 (米国，10 施設)

パリペリドン ER 及

びクエチアピンを

投与したときの QT並びに QTc 評価

多施設共同，ランダム化，二重盲検，プラセボ対

照，並行群間

比較

ER 6 mg 錠，9 mg 錠 110 (78/32) 12 mg/日（第 6 日）(N=39) 参考資料

5.3.5.4.2 第 2～6 日：反復, 経口患者 34.6 632 26.9 59.9 a 12 mg (6 mg 錠×2) PAL ER 群: 44 (16.2) (326) (13.9) (47.1) 第 7 日：反復, 経口クエチアピン群: 44 18 mg/日（第 11 日）(N=34) 15 mg (6 mg 錠 + 9 mg 錠) Placebo 群: 22 54.0 983 41.9 45.9 b 第 8～11 日：反復, 経口 PD: 96/110 (27.6) (457) (19.3) (22.7) 18 mg (9 mg 錠×2) 36.6 (18-51)

PD：薬力学の解析対象集団，［処方番号，ﾛｯﾄ番号］：6 mg 錠 [F055, 05F02] ，9 mg 錠 [F023, 05A10]，a：N=36，b：N=31

試験番号




号］




平均値（標準偏差） Cmax,ss Cmin,ss Cavg,ss AUC(0→24) ,ss FI

(ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (ng･hr/mL) (%)

R076477-SCH-1010 第 II 相 (フランス，ポーラ

ンド及びルーマニ

ア，8 施設)

統合失調症患者を対


ン ER の睡眠構築に

対する影響をプラセ

ボと比較評価する。

多施設共同，二重盲検，ランダム化，プラセボ対照，並行群間比較

ER 9 mg 錠 1 錠 42 (28/14), 患者第 10 日 (N=17) 参考資料 5.3.5.4.3 9 mg, 14 日間 PAL ER 群:21 46.5 31.7 36.7 882 43.4

反復, 経口 Placebo 群:21 (28.7) (21.6) (23.4) (561) (17.8) [F023, 04D26/04E04] PK: 17/42，PD: 36/42 32.6 (20-46）

PK：薬物動態の解析対象集団，PD：薬力学の解析対象集団

JEDI_DEV00 \ 0900fde9802ada17 \ 3.1 \ 2010-03-17 19:01


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生物薬剤学及び関連する分析法の概要 · 2015. 5. 29. · 5.3.1.1.6 第i 相...

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