抗生物質

（１） 抗生物質とは （２） 二次代謝 （３） 抗生物質概観～構造的分類～

（１）抗生物質とは？ 1942年ワクスマンによって，微生物により生産され，微生物の発育を阻止する物質であると定義されたが，現在ではその言葉の定義をこえ，微生物が造る抗菌，抗ウイルス，酵素阻害，免疫修飾，細胞毒 あるいは制がん作用のある物質をさす． [株式会社岩波書店 岩波理化学辞典第５版] 微生物や他の生物により生産され、微生物の生育を阻止あるいは殺す活性をもつ化合物。 [生化学辞典 第４版]

（２）二次代謝 生物の生命活動に直接は関与しない特定の代謝のこと。その代謝産物を二次代謝産物と呼ぶ。微生物の生産 する抗生物質や植物の生産する色素、アルカロイド、 サポニンなどは典型的な二次代謝産物である。 [生化学辞典 第４版]

（３）抗生物質概観～構造的分類～

（３－１）β－ラクタム系 ・ペニシリンＧ 生産菌：Penicillium chrysogenum

グラム陽性菌には極めて高い 抗菌性を有するが、グラム陰性菌には細胞外膜の透過性が低い（脂溶性が高いため）などの理由から抗菌性が低い。

・セファロスポリンＣ 生産菌：Cephalosporium acremonium

グラム陽性菌並びにグラム陰性菌に抗菌性を有する。ペニシリンより酸性での安定性が高く，ペニシリナーゼにも安定であり，グラム陰性菌にも抗菌力をもつ．しかし，抗菌力が弱く実用的でない．そのため，セファロスポリンの側鎖を化学的に切断した7‐アミノセファロスポラン酸(7‐ACA)を用いて，多くのセファロスポリン誘導体の合成が精力的に行なわれた．セファロスポリンの場合は，ペニシリンと違い，7位のアミノ基に新しいアシル基を導入できるほか，3位のアセトキシメチル基も化学的に活性で改変が可能であり，多様な誘導体を導くことができる．その結果，抗菌力が増強された第1世代セファロスポリンとよばれる

セファロシン，セファロリジン，セファゾリンが開発され，医薬品の中でも特に重要なものとなった．さらに，グラム陰性桿菌のβラクタマーゼに安定であり，変形菌などの日和見感染菌にも有効なセファロスポリンとしてセファロキシムが開発された．一方，1976年に放線菌の生産するβラクタム抗生物質セファマイシン(cephamycin)が発見され，その化学構造はセファロスポリンの7位にメトキシ基をもつものであった．セファマイシンがβラクタマーゼに抵抗性をもつことから，7位にメトキシ基のあるセファマイシン系抗生物質が合成され，第2世代セファロスポリンとしてセファキシチン，セフメタゾールが開発された．その後，第3世

代セファロスポリンとして，セフォタキシム，セフチゾキシム，セフメノキシムが開発されて いる．また，セファロスポリンの1位の硫黄を酸素に変換したオキサセフェム系抗生物質も開発されている．[株式会社岩波書店 岩波理化学辞典第５版]

http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map=map00311&show_description=show

ペニシリンN

セファロスポリンC ペニシリン

・アンピシリン アンピシリンはペニシリンGにアミノ基を付加したもの

であり、このアミノ基によってグラム陰性菌の外膜を 透過できるようになった。そのため、アンピシリンは グラム陽性菌およびグラム陰性菌の一部に有効で ある。しかし、耐性の高い緑膿菌には効かない。

作用機作（βラクタム系全般）：細菌の細胞壁ペプチドグリカンの網目状構造の形成を阻害して溶菌に導く。

（３－２）アミノグリコシド系 ・ストレプトマイシン 生産菌：Streptomyces griseus

グラム陽性菌並びにグラム陰性菌に抗菌性を有する。 生合成経路：右図

作用機作：７０Ｓモノソームの 乖離を阻止し、タンパク質合成の開始過程を阻害

耐性機構：３’’－アデニリルトランスフェラーゼと３’’－ホスホトランスフェラーゼによる３’’位のヒドロキシル基の修飾による不活性化

・カナマイシン 生産菌：Streptomyces kanamyceticus

タンパク質合成の開始及びペプチド鎖の伸長に作用し、 コドンの誤読をおこす。ぺプチジルtRNAのトランスロケーションに作用する。

生合成経路：http://www.amano-enzyme.co.jp/jp/company/pdf/11/pg02.pdf

耐性機構：3, 2’や6’位のアミノ基や3,4’や2’’位のヒドロキシ

ル基が、アセチルトランスフェラーゼ、ホスホトランスフェラーゼ、およびヌクレオチジルトランスフェラーゼにより修飾されることによる不活性化

（３－３）ポリケタイド系 （３－３－１）テトラサイクリン 生産菌：Streptomyces属菌種 原核細胞の70Sリボソームの30Sサブユニットに作用してアミノアシルtRNAがmRNAコドンに依存してリボソームのＡ座に結合するのを阻害する． [株式会社岩波書店 岩波生物学辞典第４版]

耐性機構：テトラサイクリン-プロトンアンチポーターの機能

（３－３－２）マクロライド系 マクロライド系抗生物質には，12,14,16員環ラクトンにアミノ糖，中性糖が結合し

ており，抗細菌活性を示すいわゆる狭義のマクロライドと，４～７個の共役二重結合を含む大環ラクトンとアミノ糖(含まないものもある)からなり抗真菌活性を示すポリエンマクロライドとがある．狭義のマクロライドでは，14員環マクロライドのエリスロマイシン(erythromycin)，オレアンドマイシンなどと，16員環マクロライドのキタサマイシン(ロイコマイシンleucomycinの各成分を含む)，ロイコマイシンＡ３(ジョサマイシンjosamycin)，ミデカマイシン(mydecamycin)が臨床に用いられてい

るが，いずれも放線菌によって生産され，ペニシリン耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性球菌，マイコプラズマ･クラミディアなどに有効．さらに呼吸器などへの組織移行性のすぐれたエリスロマイシン誘導体としてクラリスロマイシン，ロキシスロマイシンや，ロイコマイシンＡ５の誘導体で抗菌活性が強化され嫌気性菌にも有効なロキタマイシン，組織移行性のすぐれたプロドラッグであるアセチルスピラマイシン(acetylspiramycin)が開発された．これらの狭義のマクロライド系抗生物質は，細菌リボソームの50Sサブユニットと結合することにより蛋白質生合成を選択的に阻害し，抗菌活性を示す． [株式会社岩波書店 岩波生物学辞典第４版]

・エリスロマイシン 生産菌：放線菌Streptomyces erythreus

主としてグラム陽性菌に対して抗菌性がある．作用機作：細菌のリボソームに結合してペプチド鎖の伸長を阻害する． [株式会社岩波書店 岩波生物学辞典第４版]

（３－３－３）ペプチド系

・ポリミキシン 生産菌：Bacillus polymyxa

緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す．類似の抗生物質にコリスチン(colistin)がある．細胞質膜

中の燐脂質と強く結合しホスホリパーゼを活性化して燐脂質の分解を引き起こし，溶菌させる．この作用は哺乳類の細胞質膜に対するより強いといわれるが大きな差がなく，選択毒性は低い．同菌により生産される類似体A,B,C,Dのうち比較的腎毒性の低いＢ成分が緑膿菌感染

症に用いられている．このグループの抗生物質は腸管から吸収されず，また耐性菌の出現率が低いことから，コリスチンが飼料添加用抗生物質として用いられている． [株式会社岩波書店 岩波生物学辞典第４版]

・グラミシジンＳ 生産菌：Bacillus brevis

抗菌性環状ペプチドでチロシジンの同族体．界面活性物質様の作用により，細菌の細胞質膜の機能を阻害する．真核細胞のミトコンドリアに対しては電子伝達系と酸化的燐酸化の共役を断ち切る脱共役剤(アンカップラー)の作用をもつ。 [株式会社岩波書店 岩波生物学辞典第４版]

（３－３－４）ヌクレオシド系 抗菌作用を有するプリンあるいはピリミジンヌクレオシド。

・ピューロマイシン 生産菌：Streptomyces alboniger

細菌に対し広い抗菌スペクトルをもつほか，抗腫瘍性ももつ．構造上tRNAの末端部に類似しているため，細

菌および真核細胞の蛋白質生合成を阻害する．実験用試薬として用いられて，リボソームのペプチジルtRNA部位に結合しているペプチジルtRNAに作用して，

ペプチジルピューロマイシンをリボソームから遊離させる．[株式会社岩波書店 岩波生物学辞典第４版]

（３－３－５）ポリエン系 トランス配位の共役二重結合とエステルまたはラクトンを作って閉環するマクロライド環を有することを共通の特徴とする抗生物質群

・ナイスタチン 生産菌：Streptomyces noursei エルゴステロールに結合して膜機能を阻害する [株式会社岩波書店 岩波生物学辞典第４版]

細胞膜のエルゴステロールと結合し、膜に小孔を作り、細胞内物質の流出と細胞外物質の流入を引き起こすことにより殺菌的に作用する（ウィキ）

（３－３－６）クロラムフェニコール 生産菌：Streptomyces venezuela 1948年バーツ(Bartz,Q.R.)が発見．無色結晶．融点150.5～151.5℃．天然に見出された最初のニトロ基をも

つ抗生物質．今日では合成品が実用されている．グラム陽性菌，グラム陰性菌，およびリケッチアに抗菌力をもつ．毒性は比較的少ないが，ときには悪性貧血をおこす．作用機序は細菌のタンパク質合成系の阻害と思われる． [株式会社岩波書店 岩波理化学辞典第５版]

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%91%E3%82%A6%E3%83%AB%E3%83%BB%E3%82%A8%E3%83%BC%E3%83%AB%E3%83%AA%E3%83%92#mediaviewer/File:Paul_Ehrlich_4.jpg

パウル・エールリヒ

1908年 免疫の研究