西東京臨床糖尿病研究会

生活習慣病と睡眠障害不眠症の新治療ガイドラインの紹介

名古屋市立大学大学院薬学研究科神経薬理学分野粂 和彦

2014/11/22

利害相反の開示

• オムロンヘルスケア社睡眠計開発・睡眠の疫学の共同研究

• スライドの一部は、武田薬品、MSDから提供されたものです。

2

自己紹介• 1987年︓立川相互病院初期研修阪大大学院→東大生化学→留学ボストン熊本大学発生研→睡眠障害外来開始昨年から、名古屋市立大学・薬学部

• 基礎医学研究者︓分子生物学・神経科学• 医師︓内科・小児科

睡眠医療認定医→不登校専門︖• Weekend philosopher ?

脳神経倫理学・心の哲学3

睡眠障害相談室

4

2000年12月開設

アクセス120万回

相談件数︓2000件以上

Google 検索睡眠で１位でした

http:// sleepclinic.jp

講談社現代新書

時間の分子生物学

第35回講談社出版文化賞科学出版賞受賞

概日周期と睡眠制御

5

ちくま新書

眠りの悩み相談室2007年6月発売

23人の典型的な悩みを持つ方を紹介

睡眠障害の臨床

6

7

脳神経倫理学ニューロエシックス（2002年にできた学問分野）

応用倫理学の一つ脳神経科学の倫理を考える

世界で最初の教科書文学部・高橋教授と共同監訳’06年原書 ’08年訳書出版

（２１人の専門家＝哲学、倫理学、法律家、社会学、教育学、神経科学、医学、などが執筆）

ここから本題

資料は、k-net.org に

本日のアウトライン

• 背景︓睡眠障害とその診療の現状• 新ガイドラインの位置づけ• 認知行動療法の紹介• 睡眠薬治療のポイント

GABAA受容体作動薬（Bz, 非Bz）メラトニン受容体作動薬オレキシン受容体拮抗薬

（睡眠制御の基礎知識︓量と位相）

9

背景

睡眠障害、特に不眠症診療

背景 １• 不眠症状は非常にありふれた症状で、苦痛度も高い。しかし「不眠症では死なない」と言われるように、臨床的には軽視されがち

• 睡眠時無呼吸症候群は、日本人にも頻度が高く（中高年男性の10％︖）、高血圧・糖尿病の悪化要因で、単独でも死亡率を増加させる

• 普通の不眠症も、生活習慣病悪化因子になり、逆に、生活習慣病症状としての不眠も重要

• 不眠症は専門家も少なく、一般医が治療するが他の疾患より、意外に治療上の留意点が多い

11

背景 ２• ベンゾジアゼピン (Bz)類、つまりBz系睡眠薬や、非ベンゾジアゼピン (非Bz)系睡眠薬は、GABAA受容体(別名ベンゾジアゼピン受容体)の作動薬として働き、安全な睡眠薬として頻用

• Bz類は、その薬理作用・安全性ゆえに、「眠る目的」で使用すると効果不十分になりやすく、次第に過量になる

• 長期間過量処方が続くと、反跳性不眠や持越し性の不眠などにより、断薬が難しい

• そのため、欧米では依存性が高い薬品として、麻薬に準ずる扱いをされている。

12

背景 ３• 日本では、精神科領域の薬の多剤多量処方が、問題とされているが、Bz類の慢性過量処方も、問題視されはじめた（睡眠薬3剤制限など）

• 不眠症治療は、不眠症の成因や自然経過をよく理解し、可能な限り、睡眠衛生指導や認知行動療法(CBT)などの、非薬物療法を行う。

• 薬物療法を行う場合、ゴール(＝出口)を見据えた上で治療を開始し、漫然と長期間にわたり、睡眠薬を続けるべきではない。

• そのためのガイドラインが発表された。

13

生活習慣病と睡眠障害

MSD社から頂いたスライド

14

Vgontzas AN et al. Sleep 2009;32（4）:491-497.より改変

6

オッズ比

5

4

3

2

1

0

正常

睡眠不足

不眠症

＊ ＊

＊

＊

総睡眠時間

All ＜5 5-6 ＞6

不眠症による睡眠時間の不足と高血圧症有病率との関連性 ＜海外データ＞

（h）

対象：無作為に抽出されたペンシルバニア中部の２０歳以上の男女1,741人方法：対象者全員に不眠症の有無（１年以上にわたり入眠障害、睡眠維持困難、早朝覚醒がある）、PSG検査による睡眠時間、血圧を測定し、不眠症及び睡眠不足が高血圧リス

クに影響するかを横断的に調査した

*：1を含まない95％信頼区間

横断的有病率不眠症：8％

睡眠不足：22％

15

生活習慣病に見られる不眠のタイプ

大川 匡子. 内科 2013;111(2):199-202.内村直尚他. Pharma Medica 2005;23(7):105-108.

対象：身体疾患で通院しており、かつ不眠症状を抱えている患者707例方法：2004年５月にインターネットによるアンケートから、患者背景（性別、年齢、身体疾患の種類、通院期間）、睡眠障害の症状（不眠以外を含む）、医師からの睡眠状態に関する

問診、患者自らの医師への睡眠に関する訴えの有無、生活環境を調査した

高血圧（n=263）（％）

100

40

60

20

0

80

46.4％58.2％65.0％

76.0％

100

40

60

20

0

80

脂質異常症（n=170）

45.9％55.9％59.4％

75.9％

100

40

60

20

0

80

糖尿病（n=145）

50.3％64.1％62.1％

78.6％

早朝覚醒中途覚醒入眠障害熟眠障害

16

インスリン抵抗性↑耐糖能↓

食欲 ↑摂食量 ↑

糖尿病 肥満

Knutson KL et al. Ann N Y Acad Sci 2008;1129:287-304.より改変

不眠や睡眠不足と糖尿病との関係

交感神経活性亢進↑夜間コルチゾール上昇↑夜間GH分泌上昇

オレキシン上昇↑レプチン低下↓グレリン上昇↑

摂食時間延長↑エネルギー消費の

低下？

不眠や睡眠不足

17

2型糖尿病患者の4割以上に不眠が認められる ＜海外データ＞

Skomro RP et al. Sleep Med 2001;2(5):417-422.

2型糖尿病の有無別における睡眠症状の合併率

対照群 (n=48)2型糖尿病患者(n=58)

ｐ値

レストレスレッグス症候群 (%) 12.5 24.1 0.10

不眠症(%) 31.3 50.0 0.04

日中の過度の眠気 (%) 37.5 55.0 0.15

日中の眠気指数（ESSa） 5.1 (3.8) 5.6 (4.6) 0.27

ESS >12 (%) 2.1 15.5 0.02

睡眠薬の使用 (%) 6.0 25.9 0.02

昼寝 (%) 16.7 25.9 0.19

睡眠中の無呼吸(%) 16.7 10.34 0.17

いびき (%) 64.6 53.4 0.17

糖尿病糖尿病

対象・方法：2型糖尿病患者58名と、年齢・性別でマッチングさせた非糖尿病患者48名（カナダ・セントボニフェス総合病院外来患者）に対し、睡眠に関するアンケート及び神経障害・臨床検査を実施。睡眠症状の合併率を比較した

aEpworth Sleepiness Score ‒ 平均 (標準偏差) χ2検定

18

睡眠維持困難または5時間以下の短時間睡眠の男性では、糖尿病の発症リスクが増加する。（女性では有意差なし）

睡眠障害と糖尿病発症リスクの相関＜海外データ＞

Mallon L et al. Diabetes Care 2005;28(11):2762-2767.

糖尿病糖尿病

対象・方法：45-65歳のスウェーデン人2,663名に対し、睡眠、医療条件、うつ病等の質問について郵便にて1983年にアンケートを実施し、12年後の1995年に再度アンケートを実施、ベースライン時での各変数/症状ごとの新たな糖尿病発症のリスクを調べた

† 年齢、高血圧、肥満、喫煙、飲酒、いびき、うつ病で補正

‡ Significant (p<0.05) RRs risks、多重ロジスティック回帰分析

入眠困難

睡眠維持困難

短時間睡眠（5時間以下）

0 2 4 6 8 10 12 14

0 1 2 3 4 5 6 7 8

多変数モデル（入眠障害、睡眠維持困難含む）†

多変数モデル（短時間睡眠、長時間睡眠含む）†

2.4 (0.7-8.6)

4.8 (1.9-12.5) ‡

2.8 (1.1-7.3) ‡

Relative Risk(95％CI)

19

胃腸障害 糖尿病 呼吸障害 高血圧 心疾患悪性腫瘍神経疾患腎障害慢性疼痛

不眠症患者では、他疾患の有病率が高い＜海外データ＞

Taylor DJ et al. Sleep 2007;30（2）:213-218. より作図

対象・方法：米国テネシー州、シェルビー郡の20歳以上の男女772名（男性381名、女性391名）を対象とし、睡眠障害、疾患の有無（心疾患、悪性腫瘍、高血圧、神経系疾患、呼吸器系疾患、泌尿器系疾患、糖尿病、慢性疼痛、胃腸障害など）の有無について、自己申告方式での調査を行った

0

不眠症あり

不眠症なし

n=538

33.6

9.2

13.1

5.0

24.8

5.7

43.1

18.721.9

9.58.8

4.2

7.3

1.2

19.7

9.5

50.4

18.2

（％）

50

40

30

20

10

60

20

睡眠時無呼吸症候群に関連する交通事故のリスク

数字は体験した人数、カッコ内は各群に占める割合（％）を示す

0

運転中の眠気と居眠り睡眠時無呼吸症候群（SAS）

対照群

運転中の眠気 居眠り運転

20

（％）

50

40

30

10

45（40.9）

15（9.8）

31（28.2）

3（5.3）

p＜0.01

p＜0.01

井上雄一他. 臨精医 1998;27:137-147.

対象：１９９０年以降に鳥取大学医学部附属病院精神科と国立療養所鳥取病院を受診し、1年以上にわたって経過を観察し得た無呼吸̶低呼吸指数5以上のSAS症例165名方法：初診時点での運転中の眠気の有無、初診前５年間での居眠り運転の有無、普段の運転習慣、眠気の生じた状況及びその時の対処方法についての調査票を対象者に郵送

し、回答を得た

21

不眠は高血圧の発症と関連する

Suka MJ et al. Occup Health 2003;45(6):344-350.

入眠困難もしくは中途覚醒有無別の高血圧発症頻度とオッズ比

高血圧発症率

OR(％)

入眠困難なし

あり

30.6

40.1

1.00

1.96

中途覚醒なし

あり

30.7

42.3

1.00

1.88

95％CI

0 1 2 3

対象・方法：日本の電話会社の職域データ。1994年の健康診断から1998年まで前向きに追跡調査。血圧が正常な人を対象に、入眠障害の影響では4,794人、中途覚醒の影響では4,443人で高血圧発症率を検討した。

高血圧高血圧

22

睡眠時間による脂質の変動 〔女性〕

Kaneita Y et al. Sleep 2008;31(5):645-652.

脂質異常脂質異常

対象・方法：厚生労働省が2003年11月に実施した国民健康・栄養調査データから解析。20歳以上。女性2,329名（男性1,666名）。

Sceumtriglyceride level mg/dL

睡眠時間, hours

<5 5 to <6 6 to <7 7 to <8 ≥8100

110

120

130

140

150

160

Scrum HDL cholesterol level mg/dL

睡眠時間, hours

<5 5 to <6 6 to <7 7 to <8 ≥856

60

64

68

中性脂肪（TG） HDLコレステロール

23

心血管疾患、冠動脈疾患と睡眠時間、睡眠の質との関連 ＜海外データ＞

Hoevenaar-Blom MP et al. Sleep 2011;34(11):1487-1492.

Hazard ratios(95％ CI) of incident CVD and CHD by sleep duration and sleep quality, adjusted for age, sex, smoking, alcohol, coffee, subjective health and educational level; the MORGEN Study, 1993 and 1994.

CVD CHD

0.0

（95％ CI） （95％ CI）

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

≤6

Good Sleep Quality

Hazard Ratios

# at risk

# cases

539

59

1797

131

1750

166

246

28

543

72

872

67

716

45

220

20

Poor Sleep Quality

Hours≥9

Hours7 8 ≤6 ≥97 8

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

≤6

Good Sleep Quality

Hazard Ratios

# at risk

# cases

539

37

1797

86

1750

98

246

16

543

49

872

84

716

45

220

12

Poor Sleep Quality

Hours≥9

Hours7 8 ≤6 ≥97 8

対象・方法：心血管疾患の既往がない20歳～65歳までの男女20,432名を対象とし、睡眠時間と睡眠の質については自己記入式質問票を用いた調査から、罹患率、生命状態および死因についてはいくつかのナショナルレジストリから情報を得た。ハザード比はCox比例ハザードモデルを用いて検出した。

24

ガイドラインの位置づけ

不眠症治療の特徴

• 医師の専門性• 睡眠障害専門医は、ごくわずか(500名)• 生命にかかわらないため、重視されない• 睡眠は、日中の積極的な活動と異なり、受動的な状態で、心理面を始めとする、様々な環境要因による影響を受けやすい

• 患者をトータルで診る・知る必要がある• 睡眠薬は、飲みかたが非常に重要→不眠症治療は、服薬指導が主役︕

26

不眠症治療について強調したいこと

• 睡眠薬治療では、服薬指導が非常に重要

理由は・・・1. 不眠症の疫学的特徴2. 不眠症治療の特徴3. 睡眠薬処方法の特徴4. 睡眠薬そのものの特徴

27

睡眠薬の特徴

• Bz類は、麻酔のように眠る薬ではない︕• Bz類では、めったに死ねない。• 眠るために飲み続けると、必ず過量に。• 不眠症治療は、睡眠衛生指導が主役で、薬物治療は、あくまで補助的・急性期のみの一時的なものであるべき。→慢性疾患主治医に期待される

28

厚労科研・睡眠学会ワーキンググループ

29

このガイドラインの特徴

• ごく簡単に、睡眠の概論 (10p)、診断(15p)、治療(15p)をまとめた上で、クリニカルクエスチョン40問(120p)に、答える形で、わかりやすく説明している

• →内容は、是非、読んで下さい︕

30

参考資料• 月刊「薬事」2014年4月号 (¥2000)

特集「不眠症の薬物療法管理」企画・粂

• 睡眠薬の適正な使用と休薬のためのガイドライン「出口を見据えた不眠医療マニュアル」日本睡眠学会 2013年6月,10月 (無料)http://www.jssr.jp/data/guideline.html

• 睡眠薬の適正使用・休薬ガイドライン三島和夫編・じほう (¥2500)

31

32

睡眠薬の適正使用・休薬ガイドライン

33

不眠症の疫学的特徴

• 全年齢に存在するが、加齢とともに増加• 睡眠薬処方率は、加齢とともに急増• 主訴としてより、他疾患の診療時に、不定愁訴の一つとして、治療されるケースが多い。高齢になると、他の生活習慣病で受診するケースも増えるし、生活習慣病、そのものの随伴症状としての不眠も存在する。

34

世界の国の睡眠時間

35

7:00

7:15

7:30

7:45

8:00

8:15

8:30

8:45

9:00

OECD ‒ Society at a Glance (2009)

社会生活基本調査（男, H18年）

36

社会生活基本調査（女, H18年）

37

年代別 睡眠薬処方率（％）

三島和夫先生（国立精神神経センター）による

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

14.0

16.0

18.0

20.0

0- 10- 20- 30- 40- 50- 60- 70-

男性 女性

38

睡眠障害の診断と治療

睡眠障害の症状によるアプローチ

１．眠れない２．眠たい３．眠る時間がずれる問題４．眠っている間の問題５．睡眠についての症状はないが、

睡眠不足などの問題がある場合

40

１．眠れない

「眠れない」のいろいろ１．眠る時間が足りなくて、眠れない２．眠りたい時に、眠れない３．眠れないけど、日中は元気４．眠れなくて、日中に障害がある→ ４．だけが「不眠症」

２．は「眠りたい病」

41

２．眠い、朝起きられない

過眠症状のチェックポイントは睡眠時間→睡眠時間が足りない→睡眠衛生チェック→睡眠は取れている→睡眠時無呼吸症候群、

ナルコレプシー、PLMD,RLS,などチェック

小学生の授業中の居眠りは要注意→ナルコレプシーは小中学生が好発年齢

42

３．眠る時間がずれる問題

寝付きの悪さ＋寝起きの悪さ→ ほとんどは、夜型＋睡眠不足

（睡眠衛生の指導 ＝＞詳細は後述）

稀に、器質的な DSPS, non24 など→ 基本は、睡眠記録による判定

43

４．眠っている間の問題

１．睡眠時遊行症２．夜驚症３．夜尿症４．寝言５．寝返り・寝相の悪さ６．歯ぎしり７．いびき８．睡眠関連食行動障害

44

５．睡眠の症状がない場合

１．睡眠時無呼吸症候群→ 昼間の落ち着きがないなどが、

唯一の症状の場合あり２．不適切な睡眠衛生・睡眠不足症候群

→ 睡眠の問題という自覚がない３．その他、元気がないなどの非特異的な

症状のみの場合

45

専門医にご紹介頂きたい睡眠障害眠っているはずなのに、日中眠い→睡眠時無呼吸症候群 (SAS)周期性四肢運動障害 (PLMS)ナルコレプシー

寝つきが悪く、元気が無い。学校・会社を休む→うつ病、睡眠相後退症候群 (DSPS)むずむず脚症候群 (RLS)

寝ている間に異常がある、ねぼけがひどい→レム睡眠運動障害 (RBD)

46

むずむず脚症候群（下肢静止不能症候群）最近、特に注目されている（新薬が、続々)原因不明→A11のドーパミン作用不足ドーパミン受容体アゴニスト= 特にD3受容体に高い親和性を持つものが有効

プラミペキソール（ビ・シフロールTM）ロチゴチン（ニュープロTM）クロナゼパム︓ベンゾジアゼピン系抗てんかん薬ガバペンチン エナカルビル（レグナイトTM）ガバペンチン（リリカTM）のプロドラッグGABA誘導体、Caチャネルα2δリガンド、

→鎮痛剤として開発

背側縫線核（セロトニン神経）

視床下部背側後側核 A11

（ドーパミン神経）

Clemens, S., Rye, D., & Hochman, S. (2006) Neurology 67, 125–30

脊髄反射反射弓

脊髄上行路 脊髄下行路

むずむず脚症候群の成因

不眠症に戻って

１．眠れない

「眠れない」のいろいろ１．眠る時間が足りなくて、眠れない２．眠りたい時に、眠れない３．眠れないけど、日中は元気４．眠れなくて、日中に障害がある→ ４．だけが「不眠症」

２．は「眠りたい病」

50

１．眠れない

眠れない症状にも４種類→ 寝つきが悪い 入眠困難→ 途中で目が覚める 中途覚醒→ 朝早く目が覚める 早朝覚醒→ ぐっすり眠れない 熟眠障害

51

眠りたい病の「廃止」2005年、不眠症の定義が変更

これまでの不眠症＝夜、眠れなければ、何でも不眠症

新しい不眠症＝夜、眠れない＋昼、調子が悪い病気

52

不眠症の定義変更の影響単に夜眠れないだけでは、不眠症ではない。昼間が調子悪い。→ 症状の把握が昼間中心に→ 治療の目的・効果判定も昼間に→ まず、睡眠衛生のチェックが最重要→ 不眠症には、認知行動療法が最初→ 本来的には、薬は最後

53

不眠症の認知行動療法

というと、難しそうですが…

自己学習書

自分でできる不眠克服ワークブック

～短期睡眠行動療法自習帳 （2011）

1300円 創元社

55

不眠症の認知⾏動療法のテキスト

59患者さん向けにも 医師・専⾨家向け

不眠症の認知行動療法(CBT-I)

• 睡眠の基礎知識を学ぶ• 自分の睡眠の状態を知る→睡眠記録• 適切な睡眠時間の目標を立てる→睡眠制御法（睡眠短縮法）

• 睡眠に良い種々の工夫を学ぶ→刺激制御法

• リラックス法・運動など→筋弛緩法、自律訓練法

• 睡眠の状態を再評価→必要なら薬物治療56

睡眠時間の記録

睡眠日誌　：名前 （ ）

記録日時

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

分 時間　分

夕方8 9

夜 深夜10 11

月　 日(　)

月　 日(　)

9 10 11 128

月　 日(　)

4

月　 日(　)

月　 日(　)

月　 日(　)

月　 日(　)

平成　　 年

目覚めの良さ

1 2 3 4 5 6

ベッド/ふとんに入っていた時間

12 1

服薬飲酒

中途覚醒回数

月　 日(　)

7 2 3

寝付くまでの時間5 6 7

月　 日(　)

月　 日(　)

熟睡感など

月　 日(　)

月　 日(　)

月　 日(　)

月　 日(　)

朝 昼 睡眠時間

58

アクチグラフ

59

アクチグラフを使った睡眠記録

60

睡眠不足症候群 １７歳火

水

木

金

土

日

月

火

水

木

金

土

日

月

水

木

金

土

日

月

火

水

木

金

土

日

月

火

61

長時間睡眠者（起床困難） 62

0︓0018︓00 12︓00 18︓006︓00

非24時間型睡眠覚醒障害１（18歳男性） 63

非接触型 睡眠モニター

オムロン睡眠計

HSL-101: 市販品HSL-102m: 医療用

64

非接触型睡眠計の計測技術

電波センサRespiration

Activity

睡眠／覚醒を判定WWWSWSSSSSWS

災害時救助活動用装置と類似技術で、体動検出（寝具などに左右されない）

マイクロ波の電波(10.5GHz)を用い、非接触・非拘束で、体動と呼吸に伴う胸郭の動きから睡眠/覚醒を判定する

65

Setting and Specification

Bed<0.2 m

Radio frequency sensor 10.525GHz (original 5.8GHz) 64Hz sampling rate

pillow

50cm – 100cm

Contactless sleep monitor

Bed

Setting Area

Top view

Side view

66

男女別の全睡眠時間の分布

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

180- 240- 300- 360- 420- 480- 540-

Freq

uenc

y(%

)

Total Sleep Time (min)

Male

Female

TST(min)Ave SD

Male 358.7 74.9Female 370.7 73.7

67

年代別の就床時間

22:00 0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00

10's(40)

20's(369)

30's(867)

40's(1191)

50's(878)

60's(355)

70's(127)

80-(38)

Time(HH:MM)

68

曜日による睡眠時間のズレ

23:000:00 1:00 2:00 3:00 4:00 5:00 6:00 7:00 8:00 9:00

Monday(3451)

Tuesday(3451)

Wednesday(3440)

Thursday(3408)

Friday(3402)

Saturday(3423)

Sunday(3446)

Time(HH:MM)

69

不眠に対する認知

不眠症の認知の歪み１．実際には、ある程度眠れているのに、眠れていないと思う２．睡眠が浅く・短いことが、悪いことだと思う３．体調の悪さを、不眠のせいだと思う４．辛いことが、眠れば解決すると思う５．眠れないと思うと、焦ってしまって、ますます眠れなくなる

71

不眠症の問診・診療のコツ１．ラポールは、最重要

→眠れないことは、主観的にはとても辛い２．睡眠そのものの質問は、最低限にする３．日中の活動・気分をしっかり尋ねる。４．睡眠以外の治療目標を立てる

→眠れることを、目的にはしない５．睡眠記録をつける６．あまりにも主観評価が悪い場合は、

客観的な検査を行う

72

睡眠衛生改善ポイント（非高齢者）１．睡眠不足

平均的な睡眠時間が短い２．不規則睡眠

毎日の睡眠量が一定ではない３．睡眠相後退

夜型化（入眠障害と起床困難）

→ ところが、高齢者は全く逆の問題が︕

73

睡眠衛生改善のコツ（高齢者に）１．夜は明るく、朝は暗く（遮光カーテン）２．夜更し、深夜ＴＶを推奨（不良老人の勧め）

→若い人と、正反対の対応３．お昼寝を推奨

→朝から深夜までは、体力が続かない４．夕食前後のうたた寝を禁止５．夕陽の散歩、夕食後の体操を推奨６．睡眠薬は、内服時刻を注意する

74

睡眠力が落ちた高齢者の不眠は必然

22:00 0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00

10's(40)

20's(369)

30's(867)

40's(1191)

50's(878)

60's(355)

70's(127)

80-(38)

Time(HH:MM)

75

睡眠制御法

睡眠時間制限法睡眠短縮法

76

高齢者の不眠は「必然」

77

眠っている時間24:00 7:00

眠っている時間

22:00 24:00 5:00

若い人

高齢者

入眠困難 中途覚醒 早朝覚醒

睡眠短縮法１︓入眠困難

78

寝つきが悪いと悩んでいる時間

22:00 24:00 5:00

23:30 5:00

睡眠短縮法２︓中途覚醒

79

目が覚めて眠れないと悩んでいる時間

22:00 24:00 5:00

23:30 5:00

睡眠短縮法３︓早朝覚醒

80

朝早く目が覚めて悩んでいる時間

22:00 24:00 2:00 5:00

23:30 5:00

午前 午後 夜 午前深夜

夜の眠気の谷＝眠れない時間

深夜

眠気の変化の波（リズム）

眠気の強さ

81

睡眠の原理を知って、良く眠る

１．眠くなるためには、起きていること２．眠気の波（リズム）を利用する３．脳の仕組みを利用する→ 脳の温度が下がると眠くなる

82

元気な人の１日

夜は深く眠る

日中、しっかり活動

83

元気ではない人の１日

夜も、眠りが浅くて、よく目が覚める

日中、なんだか、ぼーっとしている

84

不眠症の認知状態と行動変容の可能性

いつ病気になるかわからない。将来が不安だ。

不安が続いて、夜、眠れない

昨日は全く眠れなかった

夜、眠れないと思うと、不安になる。

どんな病気になるのか︖その病気の対処法は︖

なぜ夜は不安になるか︖

眠れなくて、身体がきつい。動く気にならない

眠れないことで不調なのか︖

本当に眠れていないのか︖（アクチグラフなどで検査）

将来、何がしたいのか︖

本当に動いてみたのか︖

夜眠ることが目的なのか︖

激励

不安内容の具体化・具象化

方向転換

生物学的理解知識の付与

現状誤認の是正

思考の転換

認知の是非

85

睡眠薬治療のポイント

86

不眠症治療の経過

睡眠薬の適正使用・休薬ガイドライン．三島和夫編 じほう，2014

1 2

寛解 回復

未治療期

難治性（慢性）不眠症

3

5

初期治療期 維持療法期 休薬・フォローアップ期

6

4

再評価 再燃

ゴール設定減薬休薬

再発反跳性不眠

不眠症

臨床徴候

不眠症状

正常

治療期間

重要度

7

87

睡眠薬の種類 １古いもの︓バルビツール酸系睡眠薬依存性・耐性形成がある呼吸抑制が強い・安全域が狭く危険

現在︓ベンゾジアゼピン受容体に働くものいわゆる精神安定剤から進化した依存性なく安全、いろいろな作用時間

薬局で買える︓抗ヒスタミン剤風邪薬の成分 眠気よりボッーとする作用短期間・軽症のもののみ

88

睡眠薬の種類 ２現在︓ベンゾジアゼピン受容体に働くもの基本的には、作用時間の長さで選択

超短時間作用型︓（３～４時間）ルネスタ、マイスリー、アモバン、ハルシオン

短時間作用型︓（７～１０時間）レンドルミン、エバミール、デパスなど

中時間作用型︓（１５～２０時間）ロヒプノール、ベンザリン、ユーロジンなど

長時間作用型︓（２４時間～ ） ドラールなど

89

睡眠薬の種類 ３新規作用機序︓メラトニン受容体アゴニスト︓ラメルテオン（ロゼレム、武田）

オレキシン受容体アンタゴニスト︓スボレキサント（ベルソムラ、ＭＳＤ）

90

睡眠薬開発の歴史

稲田健 他. 薬局 2011︔62(10)︓3338-3342.より作図

N

N

CI

O

CH3H3C

N

F

HCI

バルビツール酸系 ベンゾジアゼピン系 非ベンゾジアゼピン系メラトニン受容体作動薬

オレキシン受容体拮抗薬

1882 1962 1980 1996

バルビタール

フルラゼパム

ゾルピデム

ラメルテオン

スボレキサント

2014

Cl N

ON N O

H3C

N NN

CH3H

OO

NH

O

H3C

H3CH3C

HN

CH3OH H

N

O

N

N

CH3H3CN

CH3

2

H3CO HO2C

H OH

H OH

CO2H

91

Bz, 非Bzの注意点

• 基本的には、全て同じ受容体に働く• 作用は、受容体占有率90%程度で頭打ち• ２～3錠以上、100錠飲んでも、作用同じ• そのため、安全だが、「眠れない」• 自然な眠気を、増強する作用（ゼロは、何倍してもゼロ）

92

BzA の作用機構

GABAA受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、作用する。

松田一己先生監修︓スズケンDIアワーよりhttp://medical.radionikkei.jp/suzuken/ 93

CD

A BH

E

G

眠る脳（大脳皮質）

眠らせる脳（起こす脳）（脳幹）

睡眠中枢と覚醒中枢の概略

94

F

A. 視床下部視索前野 (POA) B. 視床下部視索結節乳頭核 （TMN）C. 中脳腹側腹側被蓋野（VTA）D. 延髄青斑核(LC)E. 中脳背側縫線核（DR）F. 橋網様体、背外側被蓋核・脚橋被蓋核（PRF,LDT, PPT）

G. 視床下部外側部（Lateral hypothalamus）H. 視床下部視交叉上核(SCN)

CD

A BH

E

G

睡眠と覚醒の伝達物質A. 視床下部視索前野 (POA: preoptic area) 睡眠中枢（GABA, ガラニン）B. 視床下部視索結節乳頭核 （TMN, Tubulomamilary nucreus）覚醒（ヒスタミン）C. 中脳腹側被蓋野（VTA, venrtral tectam area） 覚醒（ドーパミン）D. 延髄青斑核(LC, Locus ceruleus) 覚醒（ノルアドレナリン）E. 中脳縫線核（RN, raphe nucleus） 覚醒（セロトニン）F. 橋網様体＝中脳背外側被蓋核・脚橋被蓋核（PRF, LDT, Lateral dorsal tectam, PPT,

pedunculopontine tegmental nucleus） 覚醒・レム（アセチルコリン）G. 視床下部外側部（Lateral hypothalamus） 覚醒（オレキシン）H. 視床下部視交叉上核(SCN, suprachiasmatic nucleus) 概日周期（AVP, VIP, GABA）

AH

モノアミン系︓ヒスタミン、ドーパミンノルアド、セロトニン

F

95

GABAA/Bz受容体の構造第2膜貫通部位を中心に向け5量体形成α1-6 β1-3 γ1-3 δ ε θ π ρ1-3 (19種類)BzR-ω1(α1β1γ2,high aff.,大脳皮質/脳幹/小脳),ω2(α2,3,5を含みlow/辺縁系脊髄)

96

19の5乗＝247万種︖

結合サイトがいろいろ

97

GABAＡ受容体作動薬

• 一部の麻酔薬、アルコール、バルビツレート類、Bz系、非Bz系など多数

• 受容体への結合部位• 機能の違い→開口時間延長と、開口確率増加

98

GABA 受容体に対する作用の違い

99

単一チャンネルに対する作用

100

GABA︓少ない

GABA︓中

GABA︓多い

バルビツレートBZ

お酒と睡眠薬が併用禁忌の理由

同じGABAA(Bz)受容体に働くが、作用機序が異なるため、相乗作用により、薬効が極端に強くなる危険性があるから

101

用量反応曲線

102

97回国試問題http://square.umin.ac.jp/Licence-Exam/No97-Exam/

Bz

Barbiturate

作用機序の違い

• BzとGABA, バルビツレートの違い• GABAに対する用量反応曲線（Dose-Response Curve）が異なる

• Bzは、有効濃度を低くする→最大効果は変わらない→BZをいくら飲んでも基本は死なない

• バルビツレートは、最大効力を高める→GABA作用が高まり呼吸が止まる

103

反跳性不眠︓睡眠薬性不眠１

• 超短～短時間作用型のBZを内服• 内服中止した夜の睡眠潜時延長• 通常は１～３日で元に戻る• 長い場合、１週間程度続く

• 元に戻っても、そもそも内服前に入眠困難があった場合、その状態に戻る→よくなってしまうわけではない

104

持越し効果︓睡眠薬性不眠２

• 中～長時間作用型のBZを内服• 午前中に眠気が残ることで、寝坊、午前中の活動度の低下 →夜間の眠気減少

• 翌日の入眠時にも、血中に一定量残存• その状態が「起点」になるため、そこに、さらにBZが来ても、上乗せ効果が弱まる

105

メラトニン受容体アゴニスト

ロゼレム（スボレキサント）

106

メラトニン受容体アゴニスト処方せん医薬品

ラメルテオン錠

107

睡眠の2つのメカニズム

睡 眠

体内時計（概日リズム）機構規則正しい睡眠－覚醒リズム＝サーカディアンリズムにより誘導される睡眠

「夜になったので眠くなる」

恒常性維持機構疲労や睡眠不足による睡眠物質の蓄積から誘導されるメカニズム

「疲れたから眠くなる」

ラメルテオンベンゾジアゼピン系睡眠薬非ベンゾジアゼピン系睡眠薬

宮崎総一郎（滋賀医科大学）ほか︓医薬ジャーナル,46,313-318, 2010.108

ロゼレムの作用機序

監修 内山真（日本大学医学部精神医学系 教授）︓ロゼレム印刷物（1-1-8101）,2010年4月作成109

ロゼレムの適応と効果・注意点

• 副作用が少ない︓抑制なく、転倒少ない→メラトニン︓男性の無精子症の報告

• メラトニン分泌の減少←加齢、昼の光︓少ない、夜の光︓多い

• 良い適応︓高齢者、夜型（昼夜逆転）• 注意点︓抑制なく、自覚的眠気感少ない。容量がやや多く、遅い時間の内服に注意。

110

オレキシン受容体拮抗薬

スボレキサント（ベルソムラ）

オレキシンによる覚醒と睡眠の制御

睡眠システム覚醒システム

櫻井武 Brain and nerve 2012;64:629-637.より改変

覚醒状態睡眠状態

睡眠システム 覚醒システム

オレキシン

活性化

112

GABA オレキシン

中枢神経系における分布状況

広範囲に分布 150～200億神経細胞1),2)

限局的に分布3)

10万神経細胞以下4),5)

睡眠および覚醒に対する作用

鎮静作用6)

抗不安作用6)

筋弛緩作用6)

覚醒状態の維持作用7)

覚醒状態の安定化作用7)

GABAとオレキシンの役割

1) van Spronsen M et al. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010;10:207–214. 2) Mignot E. Science. 2013;340:36-38. 3) Sakurai T. Nat Rev Neurosci. 2007;8:171-181. 4) Thannickal TC et al. Sleep. 2009;32:993–998. 5) Mieda M et al. CNS Drugs. 2013;27:83-90. 6) Rudolph U et al. Nature. 1999;401:796-800. 7) Scammell TE and Winrow CJ. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243–266.

113

CD

A BH

E

G

眠る脳（大脳皮質）

眠らせる脳（起こす脳）（脳幹）

睡眠中枢と覚醒中枢の概略

114

F

A. 視床下部視索前野 (POA) B. 視床下部視索結節乳頭核 （TMN）C. 中脳腹側腹側被蓋野（VTA）D. 延髄青斑核(LC)E. 中脳背側縫線核（DR）F. 橋網様体、背外側被蓋核・脚橋被蓋核（PRF,LDT, PPT）

G. 視床下部外側部（Lateral hypothalamus）H. 視床下部視交叉上核(SCN)

オレキシン産生神経系の模式図

櫻井 武. 蛋白質 核酸 酵素 2007;52:1840-1848より改変

視床下部

●OX1受容体●OX1受容体およびOX2受容体●OX2受容体a︓モノアミン作動性システム :

ノルアドレナリン、セロトニン、ヒスタミン、ドーパミンを産生b︓コリン作動性システム ︓ アセチルコリンを産生

オレキシン

結節乳頭体核a

縫線核a

橋延髄

青斑核a

橋脚被蓋核b

外背側被蓋核b

腹側被蓋野a

115

入眠効果（主観的） ― 高齢者/非高齢者での比較＜国際共同試験/海外試験＞

-8.8

-14.6

-20.5

-13.5

-25.5

-20.0

スボレキサント群†

プラセボ群

入眠効果（非高齢者：65歳未満）

（n=433）

1週時（n=281） （n=418）

1ヵ月時（n=272） （n=388）

3ヵ月時（n=243）

睡眠潜時（主観的）の

ベースラインからの変化量

（分）0

-20

-15

-10

-5

-30

-25

-7.5

-14.0-16.0

-12.4

-24.1

-17.5

スボレキサント群†

プラセボ群

入眠効果（高齢者：65歳以上）

（n=307）

1週時（n=198） （n=297）

1ヵ月時（n=191） （n=276）

3ヵ月時（n=182）

睡眠潜時（主観的）の

ベースラインからの変化量

（分）0

-20

-15

-10

-5

-30

-25

†：15mg/20mg

LS Mean LS Mean

116

治療法 治療前平均

主観的睡眠潜時平均(mTSOm) 主観的中途覚醒時間平均(mWASOm)

スボレキサント

プラセボ

治療前 治療前

治療前治療期間（月）

治療期間（月）

スボレキサント

プラセボ

スボレキサント

プラセボ

117

主観的総睡眠時間平均(mTSTm)

ベルソムラの適応と効果・注意点

• 副作用が少ない︓抑制なく、転倒少ない• 認知機能障害・前向性健忘はない• 悪夢などレム睡眠関連症状は増える可能性がある（人工的なナルコレプシー）

• 良い適応︓過覚醒型︖中途覚醒︖• 注意点︓半減期が長い→持越し眠気

新薬なので、その他も未知数

118

不眠症治療のポイント1.安易に睡眠薬治療を開始しない2. 睡眠記録をつけ、睡眠(床上)時間を短縮3. 生活リズムを整える4. 日中に注目して、睡眠を目標としない5. 薬物治療では、目標を決める6. 高齢者には、ロゼレムを試す価値あり7. BZ・非BZは、2種・3錠以上は無意味8. 睡眠薬性の不眠に注意9. ベルソムラは、有望かもしれない

119