catecolaminas

Transmissão AdrenérgicaTransmissão Adrenérgica

� 18951895 OLIVER & SCHÄFFER OLIVER & SCHÄFFER - efeito pressor de extrato da supra- - efeito pressor de extrato da supra-

renal renal

� 1899 1899 ABELABEL - princípio ativo denominado adrenalina - princípio ativo denominado adrenalina

STOLZ & DAKINSTOLZ & DAKIN - síntese de adrenalina - síntese de adrenalina

� 19101910 BARGER & DALEBARGER & DALE - atividade farmacológica de aminas - atividade farmacológica de aminas

sintéticas relacionadas à adrenalina sintéticas relacionadas à adrenalina →→ ação simpatomiméticas ação simpatomiméticas

� 19131913 DALEDALE - Adrenalina + Esporão de Centeio = - Adrenalina + Esporão de Centeio = ↓↓ PA PA

� 19481948 AHLQUISTAHLQUIST - Subtipos de receptores adrenérgicos ( - Subtipos de receptores adrenérgicos (αα e e ββ ))

HistóricoHistórico

OLHO:OLHO:

αα 11- Midríase- Midríase

ββ 2 2 - Relaxamento Músculo Ciliar- Relaxamento Músculo Ciliar

CORAÇÃO:CORAÇÃO:

ββ 1 1 - - ↑↑ F.C. e Contratilidade F.C. e Contratilidade

ARTERÍOLAS:ARTERÍOLAS:

Pele e Mucosa - Pele e Mucosa - αα 11; ; αα 2 2 - Contração- Contração

Vísceras Abdominais - Vísceras Abdominais - αα 11- Contração- Contração

Músc. Esquelético - Músc. Esquelético - ββ 2 2 - Dilatação- Dilatação

PULMÃO:PULMÃO:

ββ 2 2 - Broncodilatação- Broncodilatação

FÍGADO:FÍGADO:ββ 2 2 - Gliconeogênese- Gliconeogênese

MÚSCULO ESQUELÉTICO:MÚSCULO ESQUELÉTICO:ββ 2 2 - - ↑↑ Contratilidade e Glicogenólise Contratilidade e Glicogenólise

OLHO:OLHO:

αα 11- Midríase- Midríase

ββ 2 2 - Relaxamento Músculo Ciliar- Relaxamento Músculo Ciliar

CORAÇÃO:CORAÇÃO:

ββ 1 1 - - ↑↑ F.C. e Contratilidade F.C. e Contratilidade

ARTERÍOLAS:ARTERÍOLAS:

Pele e Mucosa - Pele e Mucosa - αα 11; ; αα 2 2 - Contração- Contração

Vísceras Abdominais - Vísceras Abdominais - αα 11- -

ContraçãoContração

Músc. Esquelético - Músc. Esquelético - ββ 2 2 - Dilatação- Dilatação

PULMÃO:PULMÃO:

ββ 2 2 - Broncodilatação- Broncodilatação

FÍGADO:FÍGADO:ββ 2 2 - Gliconeogênese- Gliconeogênese

MÚSCULO ESQUELÉTICO:MÚSCULO ESQUELÉTICO:ββ 2 2 - - ↑↑ Contratilidade e Contratilidade e

GlicogenóliseGlicogenólise

NeurotransmissoresNeurotransmissores

Catecolaminas Catecolaminas (catecol e 1 cadeia lateral de amina)(catecol e 1 cadeia lateral de amina)

Noradrenalina → terminações simpáticasNoradrenalina → terminações simpáticas

Adrenalina → Medula supra-renalAdrenalina → Medula supra-renal

Dopamina → precursor metabólico NA e A.Dopamina → precursor metabólico NA e A.

Isoprenalina → derivado sintético da NA ñ Isoprenalina → derivado sintético da NA ñ encontrado no corpoencontrado no corpo

Síntese das catecolaminasSíntese das catecolaminas

Sistemas de CaptaçãoSistemas de Captação

Captação 1Captação 1 (membrana neuronal) (membrana neuronal)

↑↑afinidade, seletivo p/ NAafinidade, seletivo p/ NA

Inibida por cocaína, antidepressivos triciclícos, anfetamina, Inibida por cocaína, antidepressivos triciclícos, anfetamina, fenoxibenzamina.fenoxibenzamina.

Captação 2 (membrana cel. não-neuronal)

↓afinidade, transporta Adrenalina, Isoprenalina e NA.Inibida por Fenoxibenzamina, Normetanefrina, hh. Esteróides.

Enzimas de DegradaçãoEnzimas de Degradação

1. Monoaminaoxidase (MAO)1. Monoaminaoxidase (MAO)

2. Catecol-O-metiltransferase (COMT)2. Catecol-O-metiltransferase (COMT)


1. MAO (terminações nervosas adrenérgicas, fígado e no epitélio intestinal)

interior das céls. → ligada à membrana de superfície das mitocôndrias.

Controla o conteúdo de Dopamina e de NA;

Inibição da MAO ↑ NA

2. COMT2. COMT (tec. neuronais e ñ-neuronais) (tec. neuronais e ñ-neuronais)

Ação: Catecolaminas e seus derivadosAção: Catecolaminas e seus derivados

Principal metabólito final: ácido 3-metoxi-4-Principal metabólito final: ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (VMA)hidroximandélico (VMA)

↑ ↑ excreção urinária VMA: tec. cromafim excreção urinária VMA: tec. cromafim (Feocromocitoma)(Feocromocitoma)


Configuração espacial das catecolaminas

Adrenalina Noradrenalina

Tipos de receptores adrenérgicosTipos de receptores adrenérgicos

RECEPTORES ADRENÉRGICOSRECEPTORES ADRENÉRGICOS

AhlquistAhlquist(1948)(1948)

αα

ββ

ADR ADR ≥≥ NA >> ISO NA >> ISO

ISO > ADR ISO > ADR ≥≥ NA NA

LandsLands(1967)(1967) ββ 22

ADR ADR ≥≥ NA NA

ADR >>>>NAADR >>>>NA

ββ 11

EmorineEmorine(1989)(1989)

ISO = NA > ADRISO = NA > ADRββ 33

LangerLanger(1973)(1973)

αα 11

αα 22

Pós-sinápticosPós-sinápticos ExcitatórioExcitatório

Pré-sinápticosPré-sinápticos InibitórioInibitório

αα 1A1A

αα 11 αα 1B1B

αα 1D1D

Coração, fígado, pulmão, cerebeloCoração, fígado, pulmão, cerebelo

Rim, aorta, córtex cerebralRim, aorta, córtex cerebral

Próstata, aorta, córtex cerebralPróstata, aorta, córtex cerebral

LangerLanger(1973)(1973)

αα 11

αα 22

Pós-sinápticosPós-sinápticos ExcitatórioExcitatório

Pré-sinápticosPré-sinápticos InibitórioInibitório

αα 2A2A

αα 22 αα 2B2B

αα 2C2C

Pré-sináptico / plaquetas, medula vert.Pré-sináptico / plaquetas, medula vert.

Rim, fígadoRim, fígado

Córtex cerebralCórtex cerebral

Receptores AdrenérgicosReceptores Adrenérgicos

Potência de agonista:Potência de agonista:αα: NA> Adrenalina > Isoprenalina: NA> Adrenalina > Isoprenalina

ββ:Isoprenalina > Adrenalina > NA:Isoprenalina > Adrenalina > NA

Subtipos:Subtipos:αα: : αα1 e1 e α α2;2;ββ: : ββ1, 1, ββ2 e 2 e ββ33

α-adrenérgico e β-adrenérgico

Receptores acoplados à Proteína G:Receptores acoplados à Proteína G:

αα1: acoplados à Fosfolipase C → 1: acoplados à Fosfolipase C → efeitos pela liberação de efeitos pela liberação de CA2+CA2+αα2:2: INIBE INIBE a adenilato-ciclasea adenilato-ciclaseββ: : ESTIMULAM ESTIMULAM a adenilato-ciclasea adenilato-ciclase

Receptores Receptores ββ1: encontrados no ♥ 1: encontrados no ♥ (efeitos cronotrópicos e (efeitos cronotrópicos e inotrópicos)inotrópicos)

Receptores Receptores ββ2: relaxa mm. lisa em mts órgãos2: relaxa mm. lisa em mts órgãos

Receptores AdrenérgicosReceptores Adrenérgicos

NANA

MAOMAO

αα 22

NANA

CaCa2+2+

XXCaCa2+2+

ααRR

ββ RR

PAPA

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA↓↓ AMPcAMPc

(-)(-)

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

COMTCOMTNANA

NANANANA

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADERELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

6655

44

33 22

11 CHCH CHCH NHNH

ββ αα

RR33RR11 RR22OHOH

OHOH

RR33↑↑ Afinidade Afinidade ββ e e ↓↓ Afinidade Afinidade αα

RR33 ↓↓ Afinidade Afinidade ββ e e ↑↑Afinidade Afinidade αα

ββ αα

RR33RR11 RR22OHOH

OHOH

ββ αα

RR33RR11 RR22OHOH

OHOH

HH

(+)(+)

MAOMAO

RR

XX

ββ αα

RR33RR11 RR22OHOH

OHOH

COMTCOMT

↑↑ Afinidade Afinidade αα e e ββ↓↓ Afinidade Afinidade αα e e ββ

COMTCOMT

XX

44

33OHOH

↓↓ Ação sobre o SNCAção sobre o SNC

CHCH CHCH NHNHααββ

OHOH

OHOH OHOH HH CHCH33

ADRENALINAADRENALINA

NORADRENALINANORADRENALINA

ISOPRENALINAISOPRENALINA


OHOH

OHOH OHOH HH HH


OHOH

OHOH OHOH HH CH(CHCH(CH33))


OHOH CHCH33 CHCH33

• Degradação Degradação pela COMTpela COMT

• ↑↑ Afinidade Afinidade αα e/ou e/ou ββ

EFEDRINAEFEDRINA


OHOH HH C(CHC(CH33))33

OHOH

CHCH22OHOH

SALBUTAMOLSALBUTAMOL


OHOH HH CHCH33OHOH

FENILEFRINAFENILEFRINA

• Não sofre Não sofre degradação degradação pela COMTpela COMT

• ↓↓ Afinidade Afinidade αα e/ou e/ou ββ


OHOH

OHOH OHOH HH CHCH33



ISOPRENALINAISOPRENALINA


OHOH

OHOH OHOH HH HH


OHOH


• Degradação Degradação pela MAOpela MAO


OHOH HH CHCH33OHOH


• Não sofre Não sofre degradação degradação pela MAOpela MAO


OHOH CHCH33 CHCH33

EFEDRINAEFEDRINA


OHOH HHCHCH33OCHOCH33

OCHOCH33 METOXAMINAMETOXAMINA

ADRENALINAADRENALINA↑↑ Afinidade Afinidade ββ e e ↓↓ Afinidade Afinidade αα


OHOH

OHOH OHOH HH CHCH33


OHOH HH C(CHC(CH33))33

OHOH

CHCH22OHOH

SALBUTAMOLSALBUTAMOL


OHOH HH CHCH33OHOH


↑↑ Afinidade Afinidade ββ e e ∅∅ Afinidade Afinidade αα ↑↑ Afinidade Afinidade ββ e e ∅∅ Afinidade Afinidade αα

NORADRENALINANORADRENALINACHCH CHCH NHNHααββ

OHOH

OHOH OHOH HH HH


OHOH HHCHCH33OCHOCH33

OCHOCH33 METOXAMINAMETOXAMINA

↑↑ Afinidade Afinidade αα e e ↓↓ Afinidade Afinidade ββ↑↑ Afinidade Afinidade αα e e ↓↓ ↓↓ Afinidade Afinidade ββ↑↑ Afinidade Afinidade αα e e ∅∅ Afinidade Afinidade ββ

ISOPRENALINAISOPRENALINACHCH CHCH NHNHααββ

OHOH



OHOH

OHOH OHOH HH CHCH33


NORADRENALINANORADRENALINACHCH CHCH NHNHααββ

OHOH

OHOH OHOH HH HH


OHOH CHCH33 CHCH33

↑↑ Ação sobre Ação sobre o SNCo SNC

EFEDRINAEFEDRINA


HH HH HHTIRAMINATIRAMINA


HH CNHCNH HHClClGUANABENZOGUANABENZO

↓↓ Ação sobre Ação sobre o SNCo SNC

DOPAMINADOPAMINACHCH CHCH NHNHααββ

OHOH

OHOH HH HH HH

ClCl

OHOH

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

Ação Indireta Ação Indireta

Ação Mista Ação Mista

Ação Direta Ação Direta

Agonista Agonista αα

Agonista Agonista ββ

αα 11

αα 22

αα 11; ; αα 22

ββ 11

ββ 22

ββ 11; ; ββ 22

↑↑ Liberação de NALiberação de NA

↓↓ Captação de NACaptação de NA

↑↑ [NA][NA]

DROGASDROGASADRENÉRGICASADRENÉRGICASDE AÇÃO DIRETADE AÇÃO DIRETA


αα

ββADRADR

ADRADR

ββ 22 BroncodilataçãoBroncodilatação

ββ 11 ↑↑ FC e ContraçãoFC e Contração

USOS: USOS: Asma (Tratamento de Asma (Tratamento de Emergência)Emergência)

Choque AnafiláticoChoque Anafilático Parada CardíacaParada Cardíaca

αα

ADRADR

ADRADR

ββ

αα 11; ; αα 22

ββ 22 ↑↑ Contr. MuscularContr. Muscular


PÂNCREASPÂNCREAS αα 11; ; αα 22 ↓↓ InsulinaInsulina

EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, Taquicardia, tremor fino das mãos, palidez, tremor fino das mãos, palidez, hipertensão, hiperglicemia e ansiedade hipertensão, hiperglicemia e ansiedade


ββ 11

αα

NANA

NANA αα 11; ; αα 22 ContraçãoContração


USO: USO: Ferramenta FarmacológicaFerramenta Farmacológica

EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, Taquicardia, palidez, hipertensão, hiperglicemia e ansiedade hipertensão, hiperglicemia e ansiedade

αα

αα 11; ; αα 22 ContraçãoContração

PÂNCREASPÂNCREAS αα 11; ; αα 22 ↓↓ InsulinaInsulina

NANA

AGONISTAS AGONISTAS ββISOPRENALINAISOPRENALINA

EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, arritmias, tremor das Taquicardia, arritmias, tremor das mãos, queda de PA mãos, queda de PA

USO: USO: Asma (não é mais usado)Asma (não é mais usado)

AGONISTAAGONISTA ββββ 22 BroncodilataçãoBroncodilatação

ββ 11 ↑↑ FC e ContraçãoFC e Contraçãoββ 22 ↑↑ Contr. MuscularContr. Muscular

ββ 22 DilataçãoDilatação

AGONISTAS AGONISTAS ββ 11

DOBUTAMINADOBUTAMINA

EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: ↑↑ [ ] [ ] →→ Arritmias, fibrilaçãoArritmias, fibrilação

USO:USO: ↑↑ FC em Pacientes com FC em Pacientes com Bradicardia, Parada ou Insuficiência Bradicardia, Parada ou Insuficiência CardíacaCardíaca

AGONISTAAGONISTA ββ 11 ↑↑ FC e ContraçãoFC e Contração

AGONISTAS AGONISTAS ββ 22

SALBUTAMOL e TERBUTALINASALBUTAMOL e TERBUTALINA

AGONISTAAGONISTA ββ 22

USO:USO: AsmaAsma

BroncodilataçãoBroncodilatação

RelaxamentoRelaxamento

Retardar Parto PrematuroRetardar Parto Prematuro

ββBroncodilataçãoBroncodilatação

ββ 22 RelaxamentoRelaxamentoββ 22 ↑↑ Contr. MuscularContr. Muscular

ββ 22 DilataçãoDilatação


EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, Taquicardia, tremor fino das mãos, tremor fino das mãos, ↓↓ PA PA

AGONISTAS AGONISTAS αα 11

METOXAMINA e FENILEFRINAMETOXAMINA e FENILEFRINA

AGONISTAAGONISTA αα 11

USOS:USOS: Estados Hipotensivos Estados Hipotensivos (Metoxamina)(Metoxamina) Descongestionante Descongestionante

NasalNasal (Fenilefrina)(Fenilefrina)

EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: Bradicardia Bradicardia reflexa, reflexa, ↓↓ Oxigenação da mucosa Oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual e perda do nasal (necrose tecidual e perda do olfato)olfato)


↑↑ PAPA

↓↓ Mucosa Mucosa NasalNasal

AGONISTAS AGONISTAS αα 22

CLONIDINA e GUANABENZOCLONIDINA e GUANABENZO


PósPós


PréPré↓↓ PA (prolongada)PA (prolongada)↓↓ [NA][NA]

αα 22

CaCa2+2+

XX

NANANANA

ContraçãoContração ↑↑ PA (agudo)PA (agudo)

↓↓ AtividadeAtividadeSimpáticaSimpática ↓↓ PA (prolongada)PA (prolongada)

NTSNTS

EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: Sedação, Sedação, secura na boca, hipotensão secura na boca, hipotensão ortostática.ortostática.

USO:USO: HipertensãoHipertensão

DROGASDROGASADRENÉRGICASADRENÉRGICAS

DE AÇÃO INDIRETADE AÇÃO INDIRETA

NANA

MAOMAONANA

ααRR

ββ RR

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

NANA

NANA

TIRTIR

TIRTIRTIRTIR

TIRTIR NANA

NANA

NANANANA

NANA

NANA

NANA

↑↑LIBERAÇÃO DE NALIBERAÇÃO DE NA

USO:USO: Ferramenta Farmacológica Ferramenta Farmacológica Presente em Vários Alimentos Presente em Vários Alimentos

TIRAMINATIRAMINA

Alimentos ricos em TIRAMINA Alimentos ricos em TIRAMINA não devem ser consumidos não devem ser consumidos

junto com inibidores da MAOjunto com inibidores da MAO

↑↑ PAPA

αα 11; ; αα 22 ContraçãoContração↑↑↑↑ [NA][NA]

↓↓ CAPTAÇÃO DE NACAPTAÇÃO DE NACOCAÍNA E DESIPRAMINACOCAÍNA E DESIPRAMINA

NANA

MAOMAO

ααRR

ββ RR

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

RE

SP

OS

TA

NANA

NANA

NANANANA

NANA

NANANANA

NANA

NANANANA

NANA

NANA

DROGADROGA

XX

Sistema Sistema LímbicoLímbico

Euforia, Euforia, melhora do melhora do humorhumor

Sistema Sistema de de

VigiliaVigilia

↑↑ Atenção, Atenção, insôniainsônia

↑↑ [NA][NA]

↑↑ [DA][DA]

Sistema Sistema LímbicoLímbico

Euforia, Euforia, melhora do melhora do humorhumor

Sistema Sistema NigroestriadNigroestriad

oo

↑↑ Atividade Atividade MotoraMotora

USO: USO: Ferramenta FarmacológicaFerramenta Farmacológica Antidepressivo Antidepressivo

(desipramina)(desipramina)ββ 11 ↑↑ FC e ContraçãoFC e Contração

αα 11; ; αα 22 ContraçãoContração

↑↑ [NA][NA]

EFEITOS COLATERAIS: EFEITOS COLATERAIS: Hipertensão,Hipertensão, taquicardia, arritmias taquicardia, arritmias

DROGASDROGASADRENÉRGICASADRENÉRGICASDE AÇÃO MISTADE AÇÃO MISTA

↓↓ [DA][DA]

ββ 11

αα 11

↑↑ [DA][DA]

DD11

↑↑↑↑ [DA][DA]

Rim, Rim, mesentério, mesentério, coronáriascoronárias

DilataçãoDilatação

↑↑ Filtração Glomerular, Filtração Glomerular, ↑↑ Excreção de Na Excreção de Na++

↑↑ FC e ContraçãoFC e Contração ↑↑ PAPA

ContraçãoContração ↑↑ PAPA

↑↑ [NA][NA]NANANANA

NANA

NANA

NANA

NANA

EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, hipertensão, Taquicardia, palidez, hipertensão, arritmias arritmias

USO:USO: Choque hipovolêmico e séptico Choque hipovolêmico e séptico

DOPAMINADOPAMINA

ββ

αα ContraçãoContração

↑↑ [NA][NA]NANANANA

NANA

NANA

NANA

NANA

EFEDRINAEFEDRINA

EFEDRINAEFEDRINA

EFEDRINAEFEDRINA

EFEDRINAEFEDRINA

↑↑ FC e ContraçãoFC e Contração

BroncodilataçãoBroncodilatação

EFEITOS COLATERAIS:EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, hipertensão, Taquicardia, palidez, hipertensão, insônia insônia

USO:USO: Descongestionante Nasal e Asma Descongestionante Nasal e Asma

KATZUNG B. G. Farmacologia Básica e KATZUNG B. G. Farmacologia Básica e Clínica, 8Clínica, 8ªª Edição, Guanabara Koogan, Rio de Edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, Brasil, 2003.Janeiro, Brasil, 2003.

RANG H. P., DALE M. M., RITTER J. M. RANG H. P., DALE M. M., RITTER J. M. Farmacologia, 5Farmacologia, 5ªª Edição, Guanabara Koogan, Edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, Brasil, 2001.Rio de Janeiro, Brasil, 2001.

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Referências Referências BibliográficasBibliográficas

catecolaminas

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