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Carlos MontanariGrupo de Estudos em Química Medicinal

NEQUIMEDDepartamento de Química e Física Molecular

Instituto de Química de São Carlosemail: carlos.montanari@usp.br

http://www.nequimed.iqsc.usp.br/

Carlos MontanariIQSC, 2016

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Bibliografia

1. Chemometrics : A Practical Guide (Wiley-Interscience Series on

Laboratory Automation) by Kenneth R. Beebe, Randy J. Pell,

Mary Beth Seasholtz “Wiley-Interscience (March 20, 1998)

2. Chemometrics : Data Analysis for the Laboratory and Chemical Plant

by Richard G. Brereton (John Wiley & Sons, April 4, 2003)

3. Nature-inspired methods in chemometrics: genetic algorithms and

artificial neural networks (Data Handling in Science and Technology)

by Riccardo Leardi. Elsevier Science (December 3, 2003)

4. Multi- and Megavariate Data Analysis: Principles and Applications

by L. Eriksson, E. Johansson, N. Kettaneh-Wold, and S. Wold (2001)

5. Chemometric Techniques for Quantitative Analysis

by Richard Kramer. Marcel Dekker (June 1, 1998)

Conteúdo

1. Mineração de dados

2. Estudo de casos

3. Produção e análise de dados

4. Construção de modelos

4.1Regressão, classificação, híbridos

5. Experimentos

6. Validação e interpretação

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Definições?Não tem uma definição universal!

1 "Chemometrics is the use of mathematical and statistical methods for handling, interpreting, and predicting chemical data."

Malinowski, E.R.. (1991) Factor Analysis in Chemistry, Second Edition, page 1.

2 "The entire process whereby data (e.g., numbers in a table) are transformed into information used for decision making."

Beebe, K. R., Pell, R. J., and M. B. Seasholtz. (1998) Chemometrics: A Practical Guide, page 1.

3 "Chemometrics is a chemical discipline that uses mathematics, statistics and formal logic

(a) to design or select optimal experimental procedures; (b) to provide maximum relevant chemical information by analyzing

chemical data; and (c) to obtain knowledge about chemical systems."

4 Massart, D.L., et al.. (1997) Data Handling in Science and Technology 20A: Handbook of Chemometrics and Qualimetrics Part A, page 1.

Quimiometria e Laboratórios Inteligentes

1.Ensaio (processos analíticos em tecnologia)2.Qualidade por planejamento

1.Programas acadêmicos e industriais3.Economia de custo e tempo4.Modelagem quantitativa

1.Quão efetivo é o processo de validação5.Otimização

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Tendência comportamental

TécnicasNão há uma técnica. Use várias em várias etapas!

Quimiometria não é estatística!

1. Pré-processamento

2. Seleção de variáveis

3. Análise de componentes principais (PCA)

4. Análise de agrupamentos (HCA)

5. Método do vizinho mais próximo (KNN)

1.K-means

6. Similaridade química por analogia (SIMCA)

7. Análise de regressão multivariada (MRA)

8. Análise dos mínimos quadrados parciais (PLS)

9. PCA-K-means

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Modelos

1 Procedimento guiado por teoria1.1 Sistemas complexos mal definidos

1.1.1. Conhecimento prévio insuficiente1.1.2. Informação prévia incerta sobre a estrutura do

modelo1.1.3. Conhecimento insuficiente sobre os fatores de

interferência

2. Procedimento guiado por dados2.1. Falta de conhecimento prévio sobre a

estrutura do modelo matemático

Problemas em predição

1. Grande coleção de dados

1.1. Mais variáveis do que objetos

1.1.1. Problema: dimensionalidade

2. Capacidade preditiva do modelo ruim

3. Resultado: extração irrelevante de conhecimento

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Quimiometria

1. Análise de dados:

1.1. Extração de informação dos dados químicos

2. Planejamento experimental:

2.1. Conteúdo de informação dos dados

3. Modelagem:

3.1. Investigação das relações complicadas

4. Obtenção de dados multivariados a partir de experimentos

X Y C

Variáveis Classe

1, 2, 3, ..., p 1, 2, 3, ..., r 1

Classes

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Estratégias quimiométricas

Dados Exploração de dados

OtimizaçãoRegressãoClassificação

Análise de agrupamentos

Experimentos

Planejamento experimental

Problema Objetivo

s

Hipótese

s

Modelo qualitativo Modelo quantitativo Modelo empírico

Medicinal Chemistry and Drug Discovery

SAR/SPR/STR

Data banks, Combinatorial

chemistryNatural products

Discovery,identification,

validation

Virtual and

Realcollections

In silico models(affinity/potency/ADME)Synthetic viability

Pharmacological screening, HTS

Cheminformatics

DrugLigandsBiological

Target Lead

Discovery andDevelopment

Identification and optimization

Clinical phases

Approval

Molecular biology

Bioinformatics

Pre-clinical studies

(Montanari et al. Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development. 7th Ed. 2010)

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Localização do modelo

1D

2D

3D

Coligativas

Estereodinâmica

Estereoeletrônica

InteraçãoLigante-receptor

Nova entidade química (NCE)

Mr < 500; H, C, N, O, P, S, F, Cl, Br

= 1062-64

Problema numeral

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Problema numeral...

Chemical Abstract >> 100.106

WDI > 90.103

1448 fármacos, 131 biofármacos e 85 nutracêuticos em uso terapêutico.+ 5080 fármacos experimentais

vs

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Quantificação da diversidade química

1. Responder às perguntas:

1. (i) Quanta diversidade está perdida

1. (ii) Quanta diversidade é necessária

2. Respostas:

2.(i) Calcular e medir propriedades:

Índices topológicos

Grupos funcionais

Lipofilia, etc.

2.(ii) Análise estatística multivariada

Quantificação

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Quantificação...1. Por exemplo: Extremos de uma

coleção de hexapeptídeos

1.1. 64 milhões de possibilidades!

1.1.1. Ac-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-NH2.

CLOG P= 5,5

1.1.2. Ac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2.

CLOG P = -13

Carregado: CLOG D = -37

Problema de representação

1.CNS

1.1. Pequena distribuição!

1.2. Diversidade química redundante!

2. Então,

2.1. REPRESENTAÇÃO.

Planejar série dentro do SSS

CLOG P

Número de Ocorrências

0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6

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1. Quantos grupos podem/devem ser usados

X possibilidades = X4 combinações

2. Quais grupos?

3. Todas as combinações são necessárias?

“Grupos-de-construção” dentro do SSS?

SÍNTESE COMBINATÓRIA

2. X = 166 subs.3. Síntese de 7,6.108

moléculas

1. X = 13 28.561!(X2 = 5 25)

N

N

R2

OR4

R3

R1

O que são elemento estrutural e descritor físico-químico?Qual é a relação com a

propriedade e atividade?

Propriedade Estrutura

Atividade

Atividade Propriedade

Estrutura

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Propriedade Estrutura

Atividade

Diagrama de Venn

Química do nosso século!

1. Quantos substâncias químicas existem? E, quais?

2. Chemical Abstract

– 11.000 substâncias/dia!

– 2.500 documentos/dia!

3. O problema não é somente obter informações, mas como

organizá-las!

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Como solucionar?

Quimiometria

Quimiometria sem equações (ou quase nenhuma) é designado para aqueles que desejam explorar o poder das ferramentas quimiométricas, mas são desencorajados pelo alto nível da matemática encontrados em muitos livros e manuais de software.

A ênfase da disciplina está na correta aplicação e interpretação de métodos quimiométricos para solucionar os problemas da vida real do químico.

O objetivo é ensinar da forma mais simples possível, para que os(as) alunos(as) tornem-se bons praticantes e gerentes em quimiometria.

Arieh Warshel, Prêmio Nobel de Química 2013