cardiotoxicidad por quimioterapia y radioterapia
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Autores: Trevizan Victoria
Hospital Escuela Eva Perón.Servicio Clínica Médica.
Granadero Baigorria, Santa Fe, Argentina.
CARDIOTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA
INTRODUCCIÓN
• En la última década se han producido avances muy notables en el tratamiento del cáncer.
• Ha aumentado las tasas de cura y de remisión en algunos cánceres.
• El resultado: una cohorte de pacientes cuya supervivencia será suficiente para que puedan producirse efectos secundarios cardiacos de las terapias utilizadas.
• El uso de la radioterapia ha contribuido a mejoras significativas en la supervivencia específica de la enfermedad para los pacientes con cáncer de mama en etapa temprana, el linfoma de Hodgkin (LH), y otros tumores malignos relacionados con la región torácica.
1° ANTRACICLINAS (DOXORRUBICINA)
2° RADIOTERAPIA 3° TRASTUZUMAB 4 ° FLUOROPIRIMIDINAS
CARDIOTOXICIDAD POR QUIMIOTERÁPICOS
Los pacientes que reciben QMT pueden presentar complicaciones cardiológicas
• Factores de riesgo: Cardiopatías de base. Uso concomitante de otros cardiotóxicos RDT
• Formas de presentación más grave:o Arritmiaso Necrosis miocárdica y MCDo Vasoespasmo-IAM
CARDIOTOXICIDAD DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS TIPO ANTRACICLINA
• Arritmias• Necrosis miocárdica, que causa miocardiopatía
dilatada• Vasooclusión o vasoespasmo (angina de pecho, IAM)
• Las antraciclinas y compuestos relacionados (doxorrubicina, daunorrubicina, darrubicina, epirrubicina, y la antraquinona mitoxantrona) son algunos de los agentes más frecuentemente implicados
FISIOPATOLOGIA
Clásicamente, el mecanismo de la toxicidad de las antraciclinas se ha centrado en el papel de las especies moleculares de oxígeno reactivo con la consecuente fibrosis de las células miocárdicas.
Más recientemente, estos conocimientos se ha incluido el papel de la topoisomerasas 2.
La actividad antitumoral de la doxorubicina se produce a través de la formación de un complejo ternario de Top2α -doxorubicina-ADN
Se cree que la gran eficacia de la doxorubicina se debe a una expresión alta de la Top2α en las células cancerosas.
La Top2β se expresa en el corazón del adulto. Recientemente, se ha demostrado que el
dexrazoxano antagoniza la lesión del ADN inducida por la doxorubicina a través de una interferencia en la acción de la Top2β.
En los ensayos iniciales de doxorrubicina la mielosupresión inducida por la quimioterapia era por lo general un factor limitante de la dosis, evitando de este modo la administración de dosis suficientemente altas para causar cardiotoxicidad.
Cuando se desarrollaron regímenes más intensivos y una mejor atención de apoyo, la insuficiencia cardiaca y miocardiopatía fueron reconocidas como complicaciones de un tratamiento prolongado.
El desarrollo de técnicas de control no invasivas permite el reconocimiento de la toxicidad subclínica en un número mucho mayor de pacientes expuestos a las antraciclinas.
CARDIOTOXICIDAD
Aguda / subaguda: desde el inicio de la terapia hasta varias semanas después de la terminación del tratamiento
Cardiotoxicidad crónica: temprana, dentro de un año después de la terminación de la quimioterapia, o tardía más de un año después del tratamiento.
La incidencia de cardiotoxicidad crónica está estrechamente relacionada con la dosis acumulada de antraciclina administrada.
TOXICIDAD AGUDA (subaguda)
Anomalías electrocardiográficas arritmias supraventriculares, ventriculares, bloqueo cardiaco (bloqueo AV ) FAAV
Disfunción ventricular Síndrome de pericarditis-miocarditis
La cardiotoxicidad aguda es un evento relativamente raro, no se requiere monitoreo durante la infusión, y resuelve en 1 semana
El control cardiovascular no está normalmente recomendado durante la administración de antraciclina en pacientes con función cardiaca normal por antecedentes, examen físico o estudios no invasivos.
• Algunos estudios sugieren que la lesión miocárdica aguda se puede utilizar para predecir el desarrollo futuro y la gravedad de la disfunción ventricular.
• Sin embargo, la relación entre toxicidad aguda y el posterior desarrollo de cardiotoxicidad crónica no está claro.
CARDIOTOXICIDAD CRÓNICA
• ICC • Efecto limitante de dosis.
• Se ha asociado a un pronóstico especialmente desfavorable, con una mortalidad a 2 años de hasta un 60%
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• El pico máximo de aparición de los síntomas de ICC: 3 meses después de la última dosis.
• ICC sintomática puede ocurrir más de una década después de la última dosis de antraciclina.
• Toxicidad tardía se ha visto en los sobrevivientes de tumores malignos infancia tratados con antraciclinas. En esta configuración, el fracaso tardío suele manifestarse como una miocardiopatía dilatada no isquémica, pero un número considerable de supervivientes tienen disfunción cardiaca subclínica
• El riesgo parece menor en los adultos, en particular en las mujeres que recibieron el tratamiento con antraciclina adyuvante con dosis acumulativas <300 mg / m 2 para el cáncer de mama en estadio precoz.
Cardiomiopatía crónica generalmente comienza con disfunción sistólica o diastólica asintomática, y progresa a insuficiencia cardíaca clínica, que puede ser fatal.
Aunque tratable, cardiotoxicidad acumulativa es un resultado de la pérdida permanente de los cardiomiocitos y generalmente es irreversible.
FACTORES DE RIESGO
• El predictor más fuerte es la dosis acumulada• Edad • Administración concomitante de otros agentes
quimioterapéuticos cardiotóxicos (particularmente paclitaxel y trastuzumab)
• Irradiación torácica concomitante o previa• Enfermedades cardiovasculares preexistentes
(enfermedad arterial coronaria, hipertensión, enfermedad vascular periférica, diabetes)
• El aumento de la supervivencia es también un factor de riesgo de toxicidad cardiaca, haciendo hincapié en la importancia del seguimiento de los efectos a largo plazo de la creciente población de sobrevivientes de cáncer
• Estudios pediátricos indican un continuo deterioro de la función cardíaca por hasta 30 años después del tratamiento.
ENFOQUES PARA LA REDUCCIÓN DEL RIESGO
• Limitar la dosis acumulada de por vida• Infusión en lugar de programas de administración en
bolo• El uso de análogos estructurales menos cardiotóxicos
(epirrubicina y mitoxantrona)• Encapsulación en liposomas • Uso de agentes cardioprotectores adyuvantes, tales
como dexrazoxano y bloqueadores beta.
Dexrazoxano Quelante del EDTA que reduce significativamente el riesgo de cardiotoxicidad crónica cuando se utiliza con doxorubicina o epirubicina . Directrices de la ASCO: Uso en pacientes que reciben tratamiento para
enfermedad metastásica que han recibido una dosis acumulada de doxorrubicina ≥ 300 mg / m 2 y pueden beneficiarse de la continuación del tratamiento
Para los adultos que van a recibir antraciclinas en un entorno adyuvante, no se sugiere el uso de dexrazoxano fuera de un ensayo clínico, debido a las preocupaciones sobre el potencial impacto en la eficacia antitumoral
El beneficio de otros cardioprotectores (ej., bloqueadores beta carvedilol y IECA) sigue siendo inciertoA pesar de la falta de datos se sugiere que los pacientes de alto riesgo (edad avanzada, hipertensión, recibiendo doxorrubicina dosis ≥ 50 mg / m 2 por ciclo , concurrente trastuzumab )inicien bloqueadores beta, como carvedilol antes de iniciar el tratamiento
IECA // BRA Han demostrado mejorar los resultados y la progresión lenta de la enfermedad en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda debido a una variedad de causas. Potencial efecto protector para prevenir el desarrollo de la disfunción ventricular izquierda en pacientes con riesgo después de recibir una variedad de regímenes de quimioterapia de alta dosisSe necesitan más datos de los pacientes que recibieron antraciclinas antes del uso preventivo de un IECA o un ARA durante la terapia con antraciclinas puede ser adoptado en la práctica clínica.
EVALUACIÓN PRETRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO POSTERIOR • Examen cardiovascular basal, junto con el manejo de
los factores de riesgo como la hipertensión o hiperlipidemia
• La monitorización de la función cardiaca es muy recomendable antes, durante y después de la quimioterapia para detectar lesión cardíaca subclínica
• No hay indicaciones claras de cualquier grupo de expertos sobre la frecuencia o método óptimo de evaluación de la FEVI o el mejor parámetro para evaluar cardiotoxicidad
• El monitoreo no invasivo de la función cardiaca durante el tratamiento con antraciclinas está avalado AHA
• El uso de la ecocardiografía al inicio del tratamiento y los exámenes de reevaluación para controlar a los pacientes expuestos a las antraciclina: recomendación de clase I por un grupo de trabajo 2003 de la ACC, la AHA y el ASE
En la población adulta, AHA recomienda: una monitorización estrecha de la función cardiaca durante el tratamiento con antraciclinas, aunque no especifica los métodos, los umbrales o los intervalos que deben usarse durante este seguimiento
En los pacientes tratados con antraciclinas, la ecocardiografía ha sido el método preferido de monitorización de la función cardiaca
Ecocardiograma previo a la terapia y se monitorea a los 3 meses
MONITORIZACIÓN NO INVASIVA DE LA FEVI • Es el método utilizado con mayor frecuencia
para controlar la función cardiaca y su deterioro por la quimioterapia
• La ecocardiografía y la angiografía con radionúclidos son los enfoques estándar para la monitorización no invasiva de la FEVI en los pacientes que recibieron antraciclinas.
ECOCARDIOGRAFiA Permite monitoreo de la FEVI. Método más comúnmente utilizado para evaluar
la cardiotoxicidad temprana. Brinda información sobre la morfología cardiaca,
el tamaño de las cámaras y la función valvular y diastólica
No pueden detectarse cambios sutiles de la función del VI
VENTRICULOGRAFIA ISOTOPICA
Útil en pacientes con ventanas pobres en el ecocardiograma (obesidad, cáncer de mama localmente avanzado izq.)
La información que puede obtenerse sobre la estructura cardiaca y la función diastólica es limitada.
RESONANCIA MAGNETICA
El patrón de referencia para la evaluación de los volúmenes, la masa y la FE del VI
Puede ser particularmente útil para la cuantificación de la función ventricular cuando el ecocardiograma o la ventriculografía son subóptimos o contradictorios
NUEVAS TÉCNICAS PARA EVALUAR LA FEVIEcocardiografía con contraste • Define el límite endocardio mejor que la ecocardiografía
sin contraste• Reduce las variabilidades del observador y entre
observadores en cuanto a los volúmenes del VI y la FEVI.• La subestimación de los volúmenes cardiacos con la
ecocardiografía puede resolverse casi por completo cuando se emplean medios de contraste
Ecocardiografía tridimensional• Permite una cuantificación directa de los volúmenes del VI
sin un trazado multiplanar ni una modelización geométrica.Ecocardiografía tridimensional con contraste• El contraste mejora la exactitud y la reproducibilidad de las
determinaciones de volúmenes del VI en los pacientes con mala calidad de las imágenes
Ecocardiografía de estrés• Evaluar disfunción cardiaca subclínica.
Strain basal bidimensional• Técnica cuantitativa automática para la medición de la
función del eje longitudinal global a partir de imágenes de escala de grises.
• Deformación miocárdia en sístole y diástole• Superioridad FEVI en la evaluación del paciente tratado
con quimioterapia
CRITERIOS PARA SUSPENDER TRATAMIENTO
• Reducción sintomática >5% FEVI (hasta un valor < 55%)
• Reducción asintomática > 10% FEVI inicial
¿TODOS LOS PACIENTES REQUIEREN UNA EVALUACIÓN INICIAL DE LA FEVI ?
• Área de controversia en la que no hay un consenso • Varios autores han sugerido que los pacientes que están
programados para recibir <300 mg / m 2 dosis total de doxorrubicina ( por ejemplo, en el tratamiento adyuvante para el cáncer de mama temprano) sin otros medicamentos cardiotóxicos concurrentes y sin factores de riesgo cardíacos subyacentes tienen un riesgo lo suficientemente bajo de cardiotoxicidad no es necesario que la evaluación cardiaca basal
• La práctica clínica es variable. • Si bien algunas instituciones no realizan la evaluación
inicial de la FEVI en mujeres menores de 65 años que carecen de factores de riesgo cardíaco y que va a recibir un régimen adyuvante basada en antraciclinas sin trastuzumab , otros continúan realizando la evaluación inicial en todas las mujeres que van a recibir la quimioterapia adyuvante .
Los biomarcadores cardiacos
• Hay un creciente interés en la exploración de la utilidad clínica de las medidas alternativas de la función cardiaca
• Pueden dar un indicio temprano de daño cardíaco y del riesgo aumentado de sufrir un evento cardiaco
Péptido natriurético cerebral
Útil para excluir la insuficiencia cardíaca (alto valor predictivo negativo). BNP y NT-pro-BNP pueden ser de valor diagnóstico para las modalidades de imagen en el monitoreo de cardiotoxicidad tardía No es una práctica generalizada. La utilidad queda por aclarar en ensayos clínicos más amplios
Troponinas séricas
Útil para confirmar el diagnóstico de la lesión miocárdica, incluyendo infarto de miocardio y miocarditis aguda.
La identificación precoz de pacientes con riesgo de toxicidad cardíaca aguda mediante el uso de marcadores biológicos como la troponina es una promesa para la identificación de pacientes que podrían beneficiarse de estrategias preventivas (por ejemplo, IECA) no hay suficiente evidencia disponible para apoyar este enfoque.
Biopsia endomiocárdica
Es el método más sensible y específico para la evaluación de cardiotoxicidad y permite la evaluación directa de la presencia y extensión de la enfermedad
Restringido a los pacientes en los que las técnicas no invasivas no proporcionan la información, o en pacientes muy de alto riesgo en los que se requiere una mayor especificidad
PRONÓSTICO
• En relación con la severidad de los síntomas cardiacos cuando se diagnosticó la cardiotóxidad.
• Pacientes con disfunción ventricular izquierda deben recibir tratamiento basado en guías de ICC.
• Uso de IECA como terapia de primera línea para la disfunción ventricular izquierda asintomática/ ICC.
DIRECTRICES PARA EL SEGUIMIENTO POST-TRATAMIENTO DE LOS SOBREVIVIENTES DE CÁNCER
• La necesidad y la eficacia de la detección de cardiotoxicidad tardía en los sobrevivientes de cáncer infantil se valida cada vez más
• Evaluación periódica de la FEVI utilizando ecocardiograma o RVG se recomienda para el seguimiento de las manifestaciones agudas y tardías.
CARDIOTOXICIDAD DE LOS AGENTES DE QUIMIOTERAPIA NO ANTRACÍCLICOS
• ANTIMETABOLITOS
• 5 - fluorouracilo (FU) es ampliamente utilizado en varios regímenes de quimioterapia y es la segunda causa más común de cardiotoxicidad relacionada con la quimioterapia, después de antraciclinas
• Se cree que el mecanismo es el vasoespasmo.• Los síntomas y signos • Los eventos cardiacos ocurrieron dentro de las 72 horas del
primer ciclo en 69%• La angina de pecho 45%• El infarto de miocardio 22 %• Arritmias 23 %• Edema pulmonar agudo 5%• Paro cardíaco 1,4%• Pericarditis 2%• Las tasas de mortalidad oscilan desde 2,2 hasta 13,3 %
• Capecitabina, MTX, citarabina, pueden producir cardiotoxicidad menos frecuentemente.
• Debe suspenderse si aparecen síntomas cardíacos y no debe indicarse en pacientes con patología previa.
DROGAS MICROTUBULARES
Alcaloides de la vinca • Hipertensión, isquemia miocárdica e infarto, y otras
complicaciones vasoclusivas se han comunicado con los alcaloides de la vinca.
• Estas complicaciones se han reportado más comúnmente con vinblastina , pero también se han descrito con vincristina y vinorelbina
Los taxanos• Paclitaxel potencian la toxicidad de las antraciclinas.
Paclitaxel produce bradicardia y BAV • La incidencia global de eventos cardíacos en la base
de datos del Instituto Nacional del Cáncer fue baja y monitorización cardíaca de rutina no es necesaria para los pacientes sin factores de riesgo
AGENTES ALQUILANTES
Ciclofosfamida se ha asociado a miocardiopatía aguda
• La cardiotoxicidad no está relacionado con la dosis • Otra complicación: miopericarditis hemorrágica
produce derrame pericárdico, taponamiento, y muerte, por lo general en la primera semana después del tratamiento
• La mayoría de los derrames pericárdicos pueden ser tratados con glucocorticoides y analgésicos sin secuelas graves. Estas complicaciones pueden ser debido al daño endotelial capilar.
CISPLATINO • Taquicardia supraventricular, bradicardia, bloqueo
de rama izquierda, eventos isquémicos agudos, infarto de miocardio y cardiopatía isquémica
• Se asocia a alteraciones de electrolitos secundarios a la nefrotoxicidad inducida por cisplatino
• Toxicidad vascular: fenómeno de Raynaud, hipertensión, y ACV
• El aumento del riesgo de toxicidad cardiovascular tardía en los hombres jóvenes que se han curado de los tumores de células germinales testiculares que utilizan la quimioterapia a base de cisplatino es de particular preocupación.
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA
• Etopósido: IAM y angina de pecho vasoespástica
ANTICUERPOS MONOCLONALESRituximab :• Contra el antígeno CD20 en los linfocitos B
normales y malignos, se utiliza para tratar una variedad de enfermedades hematológicas malignas y benignas.
• Arritmias y angor durante la infusión en <1%.• Toxicidad cardiaca a largo plazo no se ha reportado.Bevacizumab :• ICC se ha reportado esporádicamente en varios
ensayos en combinación con antraciclinas o paclitaxel en mujeres con cáncer de mama metastásico
• Los eventos cardíacos isquémicos están aumentados en los pacientes tratados con bevacizumab
Alemtuzumab • Icc //arritmias
TRASTUZUMAB
• Anticuerpo monoclonal que se une al HER2, e inhibe la transmisión de señales de factores de crecimiento.
• Para el 15 y el 20 % de los pacientes con cáncer de mama cuyos tumores sobreexpresan HER2, es importante en el tratamiento de la enfermedad temprana y avanzada.
• Riesgo leve a moderado de cardiotoxicidad• Disminución asintomática en la FEVI y con menos
frecuencia por insuficiencia cardíaca clínica.• La cardiotoxicidad no parece estar relacionada con la dosis
acumulada.• A menudo es reversible con la interrupción del tratamiento,
y la reexposición se tolera a menudo después de la recuperación.
• Además, las muestras de biopsias cardíacas después de la exposición trastuzumab no muestran significativa destrucción de miocitos característico de la disfunción inducida por antraciclina.
FACTORES DE RIESGO
• Uso de antraciclinas previo o simultáneo y edad mayor de 50 años
• En contraste, el tratamiento concurrente con trastuzumab y radioterapia adyuvante no aumenta el riesgo
• Sólo pacientes con ECO 2D normal y sin signos de ICC, comenzarán tto.
• HTA, CI, valvulopatías, no contraindican TTO, pero los pacientes serán seguidos estrechamente.
• En el tratamiento adyuvante, una evaluación inicial antes de comenzar el trastuzumab y el seguimiento de la FEVI (a los 3, 6, y 12 meses después de iniciar el trastuzumab, y 18 meses después de iniciar una antraciclina o de otro tipo de quimioterapia) son apropiados para detectar la disfunción cardíaca.
• En el tratamiento de cáncer metastásico, después de una evaluación inicial, la FEVI se controla con poca frecuencia, en ausencia de síntomas.
MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLOGICAInterferón-alfa • Isquemia, IAM lo que generalmente se
relacionan con una historia previa de enfermedad arterial coronaria.
• Arritmias auriculares y ventriculares • La administración prolongada se ha asociado con
cardiomiopatía, que se manifiesta por disminución de la FEVI e insuficiencia cardíaca.
• Cardiomiopatía es reversible al suspender, en algunos pero no en todos los casos
Interleucina 2 • Altas dosis desarrollan un síndrome de fuga capilar
asociado con aumento de la permeabilidad vascular e hipotensión.
• Pacientes con enfermedad coronaria subyacente, isquemia, infarto de miocardio, arritmias y la muerte han sido reportados
CARDIOTOXICIDAD Y RADIOTERAPIA
• La irradiación de un volumen sustancial de dosis suficientemente alta puede dañar prácticamente cualquier componente del corazón, el pericardio, miocardio, válvulas del corazón, arterias coronarias, los capilares, y sistema de conducción.
• La pericarditis es la manifestación aguda típica de las lesiones por radiación
• Años o décadas post-TTO: enfermedad pericárdica crónica, enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatía, enfermedad valvular y trastornos de la conducción
• Morbilidad o mortalidad importante.
La conciencia de la cardiotoxicidad potencial de la RT condujo a la aplicación de técnicas mejoradas, que reduzcan al mínimo la irradiación para el corazón.
Estas técnicas contemporáneas parecen haber disminuido sustancialmente la incidencia de complicaciones tardías, aunque haya o no sigue siendo un riesgo residual sigue siendo incierto.
FISIOPATOLOGIA
Formación de
especies reactivas
de O2Lesión de
ADN
Daño capilar
Fibrosis intersticial
con miocitos
respetados
Radioterapia en cáncer de mama• Radiación incidental para el corazón, puede
causar una serie de efectos cardiotóxicos : enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatía, enfermedad pericárdica, disfunción valvular y trastornos de la conducción.
• La cardiotoxicidad se relaciona tanto con el volumen de corazón irradiado y la dosis de radiación administrada a ese volumen.
• No está claro si existe una "dosis segura", sin mayor riesgo
• La presencia de factores de riesgo cardíaco aumenta notablemente el riesgo basal
• Las nuevas técnicas de RDT disminuyeron el riesgo de cardiotoxicidad, pero sigue existiendo.
RT EN LINFOMA HODKING
• Trastornos valvulares, angina de pecho e infarto de miocardio.
• El tiempo medio para el diagnóstico de estas complicaciones fue de aproximadamente 19 años después del tratamiento.
• Riesgo de enfermedad cardiovascular persistió durante al menos 25 años después del tratamiento inicial.
• Complicaciones cardiovasculares tras RT parecen ser aún mayores cuando se tratan pacientes LH durante la infancia.
RECOMENDACIONES• Si bien no existen guías especialmente para aquellos
que recibieron radiación
• Se deben realizar imágenes de perfusión cardiaca y / o cuantificación del calcio coronario mediante TC : si las arterias coronarias recibieron dosis > 35 Gy a los 5 años de la terapia o después de 30 a 35 años de edad
• En aquellos sobrevivientes que recibieron >300 mg/m2 de antraciclinas como parte de su tratamiento, la detección no invasiva con imágenes nucleares y / o ecocardiografía también deben ser animados a evaluar la función cardíaca y el estado valvular.
Bibliografía • Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and
radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines; clinical practice guidelines Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii155–vii166, 2012.
• Chemotherapy and the Heart Department of Cardiovascular Medicine, The Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, and Department of Cardiology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, United States; Rev Esp Cardiol. 2011;64(5):409–415