Carcinoma de Mama deTipo Basal

Dr. Med. Raquel Garza Guajardo, FIACHospital Universitario, UANL

Monterrey, México

FEDERACIÓN DE ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA REPÚBLICA MEXICANA

GRUPO DE PATOLOGOS DEL NOROESTEReunión Académica 2013

San Carlos Nuevo Guaymas, Sonora

Cáncer de Glándula Mamaria

• Cáncer más frecuente y de mayor mortalidad en♁ en el mundo• Afecta tanto países industrializados como en desarrollo• Aumenta año con año en todos los países• 1,150,000 casos nuevos cada año (Tasa 37.4)• 411,000 muertes anuales (Tasa 13.2)

Cáncer de MamaTasa de incidencia estandarizada por edad/100,000

Carcinoma de mama

Punto de vista oncológico:

1. Tumores positivos para receptores hormonales

2. Tumores positivos para HER2

3. Triple negativos

CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS EPITELIALES DE LA GLANDULA MAMARIA

OMS 2003

Carcinoma ductal invasor de tipo no especificado Carcinoma lobular invasorCarcinoma tubular Carcinoma cribiforme invasorCarcinoma medular Carcinoma mucinoso Tumores neuroendocrinos Carcinoma papilar invasorCarcinoma micropapilar invasor Carcinoma apócrino Carcinoma metaplásicos Carcinoma rico en lípidos Carcinoma secretor Carcinoma oncocítico Carcinoma adenoideo quístico Carcinoma de células acinaresCarcinoma de células claras ricas en glucógenoCarcinoma sebáceo

Clasificación según tipo histológico

Grado de diferenciación TNM

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. An overview of 61 randomized trials among 28,896 women. N Engl J Med. 1988;319:1681–1692

Cáncer de Mama• De cada 10 mujeres con cáncer de mama con ganglios

negativos: 2 – 3 morirán independientemente del tipo de terapia adyuvante 7 sobrevivirán sin terapia adyuvante La adyuvancia prevendrá la mortalidad únicamente en 1 paciente

• Los factores pronósticos tradicionales no siempre reflejan adecuadamente la heterogeneidad inherente al cáncer de mama, lo que es evidenciado por las marcadas diferencias en el comportamiento observado en pacientes con un perfil clínico-patológico similar.

• Estudios de microarreglos de ADN →Clasificación molecular en subgrupos según expresión génica

Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406:747–752

Genes expresados por subtipo de carcinoma de mama

SUBTIPO GENES EXPRESADOS

Tipo BasalCK 5 y 17, lamininaProteína 7 de unión de ácidos grasosRE ausentes

Sobre-expresión de HER-2 ERBB2 y GRB7RE bajos o ausentes

Parecido a mama normal

Baja expresión en genes luminalesGenes expresados por tejido adiposoOtros tipos celulares no epitelialesCélulas basales

Luminal AGen Erα, proteína de unión 3-GATA, proteína de unión 1 X-box, factor 3 trefoil, factor nuclear de hepatocitos 3α, regulador de estrógenos LIV-1

Luminal B Baja/moderada expresión de genes luminales específicos incluyendo el grupo RE

Sorlie T, Perou CM, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10869.

Clasificación molecular de los tumores de la glándula mamaria

La variación en el índice de crecimiento, en la actividad de vías de señalización específica y en la composición celular de los tumores se ve reflejada en su variación correspondiente a la expresión de un subgrupo de genes.

ROSS S, et al. CommercializedMultigene Predictors of Clinical Outcome for Breast Cancer. The Oncologist 2008;13:477

LUMINAL A LUMINAL B NORMAL HER-2 BASAL

Inmunorreactividad del epitelio normal de la glándula mamaria

CK 5CK 19 p63

IHQ de subgrupos celulares fisiológicos y CA invasor

Korsching E, Jeffrey SS, et al. Basal carcinoma of the breast revisited: an old entity with new interpretations. J Clin Pathol 2008;61:553–560.

Teoría de origen en línea celular Hipótesis de la célula madre

Korsching E, Jeffrey SS, et al. Basal carcinoma of the breast revisited: an old entity with new interpretations. J Clin Pathol 2008;61:553–560.

Modelos histogenéticos: Carcinoma Basal

• Múltiples estudios han demostrado que los subtipos Luminal A y Basal se asocian con diferentes factores de riesgo, carácterísticas clinico-patológicas, respuesta a agentes terapéuticos y curso clínico.

• La clasificación parece tener limitaciones… ¿solo 3 grupos deben ser identificados? ER–/HER2–, HER2+, and ER+/HER2– (tipos basal, Her2, y luminal A/B)

• El subtipo luminal ER+/HER2– constituye un continuo de tumores más que un verdadero subtipo

• La identificación de luminal A, luminal B, parecido a mama normal y Her-2 también dependen del método bioinformático empleado

• El tipo basal parece comprender un grupo de tumores diferente de los carcinomas ER+ y Her-2

• Al parecer, el tipo basal es la única clase que puede ser realmente identificado a través de diferentes sets, plataformas y metodologías, esto provee evidencia adicional para sostener el concepto de que este subtipo representa un espectro de lesiones.

Weigelt B., Baehner F.L., Reis-Filho J.S. The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction: a retrospective of the last decade. J Pathol 2010; 220:263-280

Wirapati P., Sotiriou C., Kunkel S., et al: Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res  2008; 10:R65.

Interacción entre carcinomas relacionados a BRCA-1, triple negativos, y fenotipo basal

Diaz et al. Triple Negative Breast Carcinoma and the Basal Phenotype: From Expression Profiling to Clinical Practice. Adv Anat Pathol 2007;14:419

Presentación clínica

•Prevalencia estimada de 6 a 27% de los CAs de mama•La mayoría de los estudios occidentales con prevalencia de 12 – 17%•Jóvenes y pre-menopáusicas•19% menores de 40 años•Más comunes en afroamericanas e hispanas•Alta prevalencia en algunas formas de cánceres hereditarios

• 70-75% de los desarrollados en mutaciones de BRCA1• 40% de los originados en mutaciones de PALB2

Kennecke H., Yerushalmi R., Woods R., et al: Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol  2010; 28:3271-3277.

Badve S., Dabbs D.J., Schnitt S.J., et al: Basal-like and triple-negative breast cancers: a critical review with an emphasis on the implications for pathologists and oncologists. Mod Pathol  2011; 24:157-167.

Tischkowitz M., Xia B.: PALB2/FANCN: recombining cancer and Fanconi anemia. Cancer Res  2010; 70:7353-7359

Carcinoma Triple Negativo con Fenotipo Basal

• Biología agresiva• Pacientes más jóvenes• Carecen de blancos

terapéuticos efectivos• 15% de los cánceres de

mama• 25% de los tumores de

alto grado• Metástasis cerebrales y

pulmonaresDíaz L et al. Adv Anat Pathol 2007;14:419-430

Fadare O, Tavassoli F. Adv Anat Pathol 2007;14:358-373

‣ ↑ expresión de CK basales

‣ Ausencia o ↓ de RE, RP y Her-2

‣ Expresión de EGFR y/o c-kit

‣ Mutaciones de BRCA1 frecuentes

Haup B et al. Basal-like breast carcinoma.Arch Pathol Lab Med.2010;134:130

Carcinoma tipo basalMorfología

• Ca.ductal infiltrante – Patrón sólido, grado histológico y nuclear alto, +++

mitosis, necrosis geográfica, cicatríz central– Pequeño % de CAID y ausencia de hiperplasia atípica

• Ca.medular atípico – Borde expansivo, patrón sincitial, infiltrado linfocítico +/-

• Características metaplásicas– Escamoso, fusocelular, productor de matríz

* Sobreposición de morfología entre tipos basal y * Sobreposición de morfología entre tipos basal y sobreexpresión de Her-2sobreexpresión de Her-2

Livasy CA et al. Mod Pathol 2006;19:264Dabbs DJ et al. Mod Pathol 2006; 19:1506

Haupt B et al. Arch Pathol Lab Med 2010;134:130

TABLA 1. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE LOS TUMORES

Fenotipo basal (n=21) (%)

Fenotipo no basal (n=19)

(%)Total (n=40)

(%) X2p

SUBTIPO HISTOLOGICO 4.339 0.502

ADENOCARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE NOS 15 (71.4) 13 (68.4) 28 (70)

METAPLÁSICO (ADENOESCAMOSO) 5 (23.8) 12 (10.5) 7 (17.5)

METAPLÁSICO (CONDROIDE) 1 (5.3) 1 (2.5)

PAPILAR 1 (4.8) 1 (5.3) 2 (5)

CARCINOMA LOBULILLAR ATÍPICO 1 (5.3) 1 (2.5)

CARCINOMA MEDULAR ATÍPICO 1 (5.3) 1 (2.5)

GRADO HISTOLOGICO 4.822 0.09

BIEN DIFERENCIADO 1 (5.3) 1 (2.5)

MODERADAMENTE DIFERENCIADO. 8 (38.1) 2 (10.5) 10 (25)

POCO DIFERENCIADO 13 (61.9) 16 (84.2) 29 (72.5)

BORDES 7.448 0.24

INFILTRANTE 9 (42.9) 8 (42.1) 17 (42.5)

EXPANSIVO 6 (28.6) 11 (57.9) 17 (42.5)

NO EVALUABLE 6 (28.6) 6 (15)

ZONAS ACELULARES 1.905 0.386

PRESENTE 9 (42.9) 9 (47.9) 18 (45)

AUSENTE 10 (47.6) 10 (52.6) 20 (50)

NO EVALUABLE 2 (9.5) 2 (5)

NECROSIS 1.229 0.541

PRESENTE 12 (57.1) 13 (68.4) 25 (62.5)

AUSENTE 8 (38.1) 6 (31.6) 14 (35)

NO EVALUABLE 1 (4.8) 1 (2.5)

INFILTRADO LINFOPLASMOCITICO 0.873* 1

PRESENTE 15 (71.4) 14 (73.7) 29 (72.5)

AUSENTE 6 (28.6) 5 (26.3) 11 (27.5)

* Prueba exacta de Fischer.

Carcinoma invasor de mama

¿Subtipo morfológico especial?

SI

NO

Tipo especial de carcinoma

Grado alto

SI

NO Carcinoma ductal NOS

RE+ RP+

SI

NOCaracterísticas

morfológicas de tipo basal

NO

SI IHQ basal

NO

SICarcinoma tipo basal

Modificado de :Joy Winter. Morphological and immunophenotypic analysis of basal-like carcinoma of the breast. Bioscience Horizons 2008;1:19

Algoritmo para la identificación de carcinomas de tipo basal

Inmunofenotipo Basal

- RE, RP, Her2-neu

+Proteínas Estructurales: CK5/6, CK14, CK17Receptor de tirosin-quinasa: EGFR, C-KitMAC: P-CadherinaProteínas mioepiteliales: AML, CalponinaSupresores tumorales: p53

CK 5/6 EGFR p53

Biomarcadores asociados con carcinomas triple negativos y fenotipo basal

Proteínas estructurales CK5, 14, 17, vimentina

Proteínas mioepiteliales Calponina, CD10, S-100, AML

Motilidad celular/adhesión Laminina 5, α6B4 integrina, MMP14, fascina, P-cadherina

Proteína relacionadas a células progenitoras

P63, nestina

Receptores de tirosin-quinasa KIT, EGFR, MET

Supresores tumorales P53, NGFR, maspina, 14-3-3δ

Inhibición de la apoptosis αB-cristalina

Mediador de angiogénesis VEGF

Transporte de membrana Caveolina 1

Regulación del ciclo celular Ciclina E

Relacionado con funciones endócrinas

GABA

Multifuncional TGRF-βAdv Anat Pathol 2007;14:419–430

Carcinomas de tipo basal Inmunofenotipo

• Citoqueratinas basales (5/6, 14, 17)– CK 5/6 en + del 70%– CK 14 42%

• Algunos con diferenciación mioepitelial:– AML, CD10, p63

• CK luminales (7, 8/19, 19) + hasta en el 84%• EGFR 45-75%

– Solo 5% de los no basales• p53 + 50%• Cadherina-P en 83%• p63 en 55%• C-kit + en alto %• Subtipos luminales negativos para cad-P (80%) y P63

(85%)

Kim MJ et al. Hum Pathol 2006;37:1217Livasy CA et al. Mod Pathol 2006;19:264

CK 5/6

• No concenso general• Con solo CKs basales

→ Casi el 50% se pierden→ Una parte de CA que expresan Her-2 serían mal

clasificados

Carcinomas de tipo basal Inmunofenotipo

Dabbs DJ. Mod Pathol 2006;19:1506Nielsen TO. Clin Cancer Res 2004;10:5367

Carcinoma Triple Negativo

• 40 casos 21 (52.5%) con fenotipo basaloide

15 ductal convensional 5 metaplásicos 1 papilar infiltrante

• 16 (76%) EGFR +• P63 positivo en 21.6% • 30% con metástasis al momento del dx

o en el curso del tx

CK 5/6 EGFR P63

Pronóstico• Datos de pronóstico basados en niveles de expresión

de genes relacionados a proliferación -MammaPrint, Oncotype DX, Genomic Grade Index- no son apropiados para pacientes con triple negativos y para tipo basal– Ambos con altos índices de proliferación– Grado histológico tampoco tiene significado px– Ki67 aún no determinado– Tampoco relación entre tamaño y estatus de los ganglios– Tamaño tumoral predice tiempo de recurrencia más que sobrevida

Reis Filho J.S., Weigelt B., Fumagalli D., Sotiriou C.: Molecular profiling: moving away from tumor philately. Sci Transl Med  2010; 2:47ps3.

Sotiriou C., Pusztai L.: Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med  2009; 360:790-800

Foulkes W.D., Grainge M.J., Rakha E.A., et al: Tumor size is an unreliable predictor of prognosis in basal-like breast cancers and does not correlate closely with lymph node status. Breast Cancer Res Treat  2009; 117:199-204

Pronóstico• No todos los Ca. Tipo Basal tienen un curso clínico

agresivo• 60% de los tratados con quimio-Tx convencional

están vivas a los 5 años de seguimiento• Ca. Adenoideo-quístico y secretorio son tumores

triple negativo y fenotipo basal y de curso clínico indolente

Foulkes W.D., Smith I.E., Reis-Filho J.S.: Triple-negative breast cancer. N Engl J Med  2010; 363:1938

Tan D.S., Marchio C., Jones R.L., et al: Triple negative breast cancer: molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients. Breast Cancer Res Treat  2008; 111:27

• 653 carcinomas triple negativos• Triple panel de CK14, 34βE12, p63 → 84% son de tipo basal• Marcadores biológicos individuales con impacto

pronóstico:– CD117+ asociado a impacto adverso en sobrevida libre de

enfermedad y global – AML + asociada a incremento de sobrevida libre de enfermedad– CK17+ impacto adverso en sobrevida libre de enfermedad

¿Futuras dianas terapéuticas?

Carcinomas de tipo basal IHQ y pronóstico

Thike AA et al. Triple negative breast cancer: outcome correlation with immunohistochemical detection of basal markers.

Am J Surg Pathol. 2010;34(7):956-64.

P16+ → rol en pronóstico adversoBohn OL et al. p16INK4a expression in basal-like breast carcinoma.

Int J Clin Exp Pathol. 2010;3(6):600-7

Carcinomas de tipo basal Pronóstico y posibles dianas terapéuticas

• FoxC1◦ Biomarcador específico de tipo basal

◦ Expresión elevada asociada con alta incidencia de metástasis cerebrales

Ray PS et al. FOXC1 is a potential prognostic biomarker with functional significance in basal-like breast cancer. Cancer Res. 2010;70(10):3870-6

TGF beta → rol en metástasis pulmonares y óseasGanapathy V et al. Targeting the Transforming Growth Factor-beta pathway inhibits

human basal-like breast cancer metastasis. Mol Cancer. 2010;9:122

Carcinoma de tipo basalConclusiones