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open access Caracteriacutesticas cliacutenicas e achados de neuroimagem (TC e RNM) em microcefalia e infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika estudo retrospectivo de seacuterie de casosMaria de Faacutetima Vasco Aragatildeo1 Vanessa van der Linden2 Alessandra Mertens Brainer-Lima3 Regina Ramos Coeli4 Maria Acircngela Rocha4 Sobral da Silva4 Maria Durce Costa Gomes de Carvalho4 Ana van der Linden5 Arthur Cesaacuterio de Holanda6 Marcelo Moraes Valenccedila7

ResumoobjetivoReportar os achados radioloacutegicos observados em exames de tomografia computadorizada (TC) e ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) dos primeiros casos de infecccedilatildeo congecircnita e microcefalia presumida pelo viacuterus da Zika na atual epidemia brasileiraDesenhoEstudo retrospectivo com seacuterie de casosAmbienteAssociaccedilatildeo de Assistecircncia agrave Crianccedila Deficiente (AACD) estado de Pernambuco BrasilPARticiPAntes23 crianccedilas com diagnoacutestico de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika durante a epidemia de microcefalia no BrasilPRinciPAis meDiDAs De DesfechoTipos de anormalidades no padratildeo radioloacutegico das lesotildees identificadas na TC e na RNM cranioencefaacutelicaResultADos6 das 23 crianccedilas tiveram resultado positivo no teste de anticorpos IgM contra o viacuterus da Zika no liacutequido cefalorraquidiano As outras 17 crianccedilas atenderam aos criteacuterios de protocolo para infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika mesmo sem serem testadas quanto a anticorpos IgM contra o viacuterus o teste ainda natildeo estava disponiacutevel na praacutetica rotineira Das 23 crianccedilas 15 foram submetidas a TC 7 foram submetidas tanto a TC quanto a RNM e 1 foi submetida a RNM Das 22 crianccedilas submetidas a TC todas apresentavam calcificaccedilotildees na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 21 (95) apresentavam malformaccedilotildees do desenvolvimento

cortical 20 (91) tinham volume cerebral diminuiacutedo 19 (86) tinham ventriculomegalia e 11 (50) tinham hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico Das oito crianccedilas submetidas a RNM todas apresentaram calcificaccedilotildees na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical que ocorrem predominantemente nos lobos frontais e ventriculomegalia Sete das oito (88) crianccedilas tinham cisterna magna aumentada sete (88) mielinizaccedilatildeo tardia e seis (75) apresentaram diminuiccedilatildeo moderada a grave no volume cerebral padratildeo simplificado de giros e anormalidades do corpo caloso (38 de hipogecircnese e 38 hipoplasia) As malformaccedilotildees foram simeacutetricas em 75 dos casosconclusatildeoDescobriu-se um dano cerebral grave no exame de imagem da maioria das crianccedilas desta seacuterie de casos com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika As caracteriacutesticas encontradas com mais frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associadas a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical muitas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

IntroduccedilatildeoDesde outubro de 2015 houve um aumento no nuacutemero de crianccedilas com microcefalia em Pernambuco1 um estado brasileiro com nove milhotildees de habitantes Foram propostas vaacuterias possiacuteveis explicaccedilotildees para esse fenocircmeno inclusive associaccedilatildeo ao atual aumento nas infecccedilotildees pelo viacuterus da Zika observadas desde marccedilo de 20151

A suposta associaccedilatildeo entre a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika das gestantes e os descendentes microcefaacutelicos se baseia em evidecircncias epidemioloacutegicas e laboratoriais Entre elas estatildeo a associaccedilatildeo temporal entre a epidemia do viacuterus da Zika e o aumento concomitante no nuacutemero de bebecircs nascidos com microcefalia1 a identificaccedilatildeo do genoma do viacuterus da Zika (usando o teste da reaccedilatildeo em cadeia da polimerase via transcriptase reversa) em amostras de liacutequido amnioacutetico de duas gestantes com fetos microcefaacutelicos2 a detecccedilatildeo do genoma do viacuterus da Zika em amostras de sangue e tecido de um neonato com microcefalia que foi a oacutebito cinco minutos apoacutes o

1Centro Diagnoacutestico Multimagem Rua Frei Matias Tevis 194 Ilha do Leite Recife Pernambuco 52010-450 Brasil Escola de Medicina Faculdade Mauriacutecio de Nassau Recife Pernambuco Brasil2Associaccedilatildeo de Assistecircncia agrave Crianccedila Deficiente Recife Brasil Hospital Baratildeo de Lucena Recife Brasil3PROCAPE Universidade de Pernambuco Recife Brasil4Hospital Universitaacuterio Oswaldo Cruz Recife Brasil5Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira Recife Brasil6Escola de Medicina Universidade Federal de Pernambuco Recife Brasil7Neurologia e Neurocirurgia Universidade Federal de Pernambuco Recife BrasilCorrespondecircncia para M de Faacutetima Vasco Aragatildeo fatimavascoaragaogmailcom

Aceito 1deg de abril de 2016

o que jaacute se sAbe sobRe esse toacutePicoAchados radioloacutegicos caracteriacutesticos de bebecircs com microcefalia congecircnita relacionada ao viacuterus da Zika natildeo foram bem caracterizados

o que este estuDo AgRegAO padratildeo radioloacutegico das crianccedilas com diagnoacutestico de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika foi caracterizado por calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre substacircncia branca cortical e subcortical associadas a outras malformaccedilotildees de desenvolvimento corticalOutros achados comuns foram mais bem visualizados usando ressonacircncia nuclear magneacuteticaEsses achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

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nascimento3 a demonstraccedilatildeo de neurotropismo do viacuterus da Zika em animais experimentais4 a descoberta de que o viacuterus da Zika pode causar a morte das ceacutelulas neurais5 e o achado de uma frequecircncia mais elevada de anormali-dades detectada por ultrassonografia em gestantes com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika em comparaccedilatildeo agraves gestantes sem tal infecccedilatildeo6

O viacuterus da Zika eacute transmitido pela picada de um artroacutepode infectado O viacuterus foi isolado de vaacuterias espeacutecies de mosquitos Aedes africanus Aedes luteo-cephalus e Aedes aegypti7 Este tambeacutem eacute conhecido por transmitir outras doenccedilas como dengue e febre ama-rela que satildeo infecccedilotildees endecircmicas e a Chikungunya tambeacutem surgida recentemente3 8-10 A epidemia do viacuterus da Zika vem sendo descrita em vaacuterios paiacuteses especial-mente nas cidades mais densamente populosas de regiotildees tropicais e subtropicais3 8-10 Embora o viacuterus da Zika tenha sido descrito pela primeira vez em 19473 11 natildeo havia sido confirmada nenhuma relaccedilatildeo entre a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika e a microcefalia ateacute novem-bro de 2015 no Brasil (Tabela 1)2 Dados epidemioloacutegi-cos sugerem que os casos de microcefalia no Brasil podem estar associados agrave introduccedilatildeo do viacuterus da Zika1 Essa hipoacutetese recebeu forte apoio em novembro de 2015 por evidecircncias laboratoriais no liacutequido amnioacutetico de mulheres com fetos microcefaacutelicos1 Em fevereiro de 2016 a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede declarou que o viacuterus da Zika constituiacutea emergecircncia de sauacutede global16

Dos 5280 casos notificados de microcefalia no Brasil ateacute 13 de fevereiro de 2016 (Fig 1) somente 1345 foram investigados e classificados Desses a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika foi diagnosticada em 508 segundo as definiccedilotildees do protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro Em Per-nambuco o estado com a maior parte das notificaccedilotildees (n=1544) 182 casos foram investigados e confirmados como infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika17

Embora a microcefalia seja a principal caracteriacutestica de uma infecccedilatildeo congecircnita grave nos estaacutegios iniciais da gestaccedilatildeo ateacute onde sabemos as caracteriacutesticas radi-oloacutegicas das crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presum-ida pelo viacuterus da Zika ou microcefalia natildeo foram bem caracterizadas Uma seacuterie de casos do Brasil descreveu as caracteriacutesticas da tomografia computadorizada (TC)

e da ultrassonografia transfontanela de microcefalia pelo viacuterus da Zika mas as imagens natildeo foram exibidas As caracteriacutesticas na ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) natildeo foram descritas em crianccedilas nascidas com microcefalia18 Descrevemos as caracteriacutesticas dos exames de imagem cranioencefaacutelica (TC e RNM) aleacutem dos achados cliacutenicos principais de crianccedilas com micro-cefalia e infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika durante a epidemia em Pernambuco Brasil

Envolvimento do pacienteNenhum paciente foi envolvido na definiccedilatildeo da per-gunta de pesquisa nem nas medidas de desfecho nem no desenvolvimento de planos para desenho ou imple-mentaccedilatildeo do estudo Nenhum paciente foi convidado a dar orientaccedilotildees sobre a interpretaccedilatildeo ou redaccedilatildeo dos resultados Natildeo existem planos de disseminar os resul-tados da equipe a participantes do estudo nem agrave comu-nidade de pacientes em questatildeo

MeacutetodosEste eacute um relatoacuterio retrospectivo de uma seacuterie de casos de 23 crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika durante a epidemia bra-sileira de 20152016

Desde outubro de 2015 os profissionais e serviccedilos de sauacutede de Pernambuco reportam todos os bebecircs nasci-dos no estado com suspeita de microcefalia em um site do governo (cievscommicrocefalia) Nos estaacutegios inici-ais da epidemia a microcefalia foi definida como periacutemetro cefaacutelico de 33 cm ou menos Em 2 de dezem-bro de 2015 o criteacuterio para diagnoacutestico mudou para 32 cm ou menos para bebecircs de idade gestacional com 37 semanas ou mais ou para bebecircs preacute-termo 2 desvios-padratildeo abaixo da meacutedia para idade e sexo na curva de Fenton

Segundo o protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasile-iro todos os bebecircs nascidos com suspeita de microce-falia em Pernambuco devem ser encaminhados a um dos dois departamentos de doenccedilas infecciosas pediaacutetricas e a um dos quatro centros de reabilitaccedilatildeo A Associaccedilatildeo de Assistecircncia agrave Crianccedila Deficiente (AACD) eacute um dos centros de reabilitaccedilatildeo Todas as investigaccedilotildees

tabela 1 | Breve histoacuterico da epidemia do viacuterus da Zika e sua associaccedilatildeo com a microcefaliaPeriacuteodo localizaccedilatildeo Detalhes1947 Floresta de Zika Uganda Aacutefrica Viacuterus da Zika descrito e isolado de um macaco Rhesus3 11

1952 Uganda Aacutefrica Viacuterus da Zika reportado em humanos11

1951-81 Sudeste da Aacutesia e Aacutefrica Subsaariana Casos esporaacutedicos de infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika3 11 12

2007 Ilha de Yap Microneacutesia Surto de infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika3 11

2013-14 Polineacutesia Francesa Nova Caledocircnia Ilha Cook Ilha de Paacutescoa

Surto de infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika com dois casos relatados de transmissatildeo perinatal causando doenccedila leve3 13

Marccedilo de 2015 Camaccedilari Bahia nordeste brasileiro Surto de infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika14

Outubro de 2015 Pernambuco nordeste brasileiro Aumento inexplicado nos casos de microcefalia1

17 de novembro de 2015 Paraiacuteba nordeste brasileiro Genoma do viacuterus da Zika detectado por meio de reaccedilatildeo em cadeia da polimerase via transcriptase reversa de amostras de liacutequido amnioacutetico de duas gestantes com fetos microcefaacutelicos2

24 de novembro de 2015 Polineacutesia Francesa Aumento nas malformaccedilotildees envolvendo o sistema nervoso central (inclusive microcefalia) em neonatos registrados em 2014 e 2015 e concebidos durante o surto de viacuterus da Zika nessa aacuterea13 14 15

28 de novembro de 2015 Brasil Genoma do viacuterus da Zika detectado nas amostras de sangue e tecido de um neonato com microcefalia que foi a oacutebito cinco minutos apoacutes o nascimento1

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descritas neste relatoacuterio foram conduzidas como parte da avaliaccedilatildeo cliacutenica de rotina dessas crianccedilas con-forme estabelecido pelos protocolos cliacutenicos definidos pelo Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro e pela secretaria de sauacutede do estado de Pernambuco1 O diagnoacutestico difer-encial se baseou no quadro cliacutenico histoacuteria cliacutenica e familiar resultados de exames laboratoriais e achados radioloacutegicos Pais ou responsaacuteveis deram o consenti-mento antes dos procedimentos

Na AACD todas as crianccedilas satildeo inicialmente exam-inadas por um neurologista e meacutedico especializado em fisioterapia e reabilitaccedilatildeo e conforme necessaacuterio oftal-mologista consultor ortopeacutedico e uma equipe multidis-ciplinar de especialistas em reabilitaccedilatildeo Todas as crianccedilas satildeo submetidas a uma TC cranioencefaacutelica sem contraste Algumas tambeacutem se submetem agrave RNM cranioencefaacutelica com base nos resultados da avaliaccedilatildeo cliacutenica principalmente a presenccedila de convulsotildees refrataacuterias ou suspeita de hidrocefalia e artrogripose

Noacutes usamos um formulaacuterio padratildeo para coletar dados pessoais e cliacutenicos As matildees deram informaccedilotildees sobre doenccedilas durante a gestaccedilatildeo compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika (como exantema maculo-papular febre cefaleia mialgia artralgia e conjunti-vite) com ou sem confirmaccedilatildeo soroloacutegica bem como qualquer disfunccedilatildeo neuroloacutegica ou desproporccedilatildeo cra-niofacial no neonato

Os principais agentes das infecccedilotildees congecircnitas que causam calcificaccedilotildees cerebrais e microcefalia (citomeg-

aloviacuterus toxoplasmose rubeacuteola e siacutefilis) foram investi-gados com sorologia pareada (anticorpos IgM e IgG contra o viacuterus da Zika) tanto da matildee quanto do neonato Se anticorpos IgG contra o citomegaloviacuterus estivessem presentes em ambos a reaccedilatildeo em cadeia da polimerase era conduzida nas amostras de urina Excluiacutemos do estudo as crianccedilas com causas conhecidas de microce-falia alheias ao viacuterus da Zika Amostras do liacutequido cefalorraquidiano de seis crianccedilas foram testadas pelo ensaio de imunoadsorccedilatildeo enzimaacutetica (o novo teste especiacutefico para o viacuterus da Zika) para captura do anti-corpo IgM seguindo o protocolo dos Centros de Con-trole e Prevenccedilatildeo de Doenccedilas19 Os testes geneacuteticos natildeo estatildeo incluiacutedos no protocolo do governo brasileiro e o diagnoacutestico diferencial eacute executado com base em acha-dos da histoacuteria familiar e exames de imagem assim como ocorre com todas as doenccedilas metaboacutelicas Foram descartadas outras causas de microcefalia nas crianccedilas como complicaccedilotildees preacute-natais e perinatais e exposiccedilatildeo a drogas liacutecitas e iliacutecitas substacircncias toacutexicas e radiaccedilatildeo ionizante

As crianccedilas incluiacutedas neste relatoacuterio tinham microce-falia eou desproporccedilatildeo craniofacial (diagnosticadas por ultrassonografia durante a gestaccedilatildeo ou no nascimento) exame de imagem cranioencefaacutelico que sugere infecccedilatildeo congecircnita e resultados negativos no teste de outras cau-sas de infecccedilatildeo conhecidas da microcefalia (como toxo-plasmose citomegaloviacuterus rubeacuteola siacutefilis e HIV)

TC e RNMSegundo o protocolo do governo brasileiro todas as cri-anccedilas com microcefalia satildeo submetidas a uma TC cranio-encefaacutelica sem contraste apoacutes exame cliacutenico A RNM natildeo estaacute incluiacuteda no protocolo mas eacute executada quando estaacute disponiacutevel dependendo da indicaccedilatildeo cliacutenica A aval-iaccedilatildeo das imagens foi exclusivamente qualitativa

Todas as TCs foram executadas usando um aparelho para TC com muacuteltiplos cortes e sem contraste e todas as RNMs foram executadas usando um aparelho de RNM de 15T Somente em uma crianccedila a RNM foi realizada com contraste As sequecircncias convencionais de RNM disponiacuteveis para anaacutelise foram imagens ponderadas em T1 imagens ponderadas em T2 imagem ponderada em susceptibilidade magneacutetica ou gradiente eco em T2 e imagem ponderada por difusatildeo

Noacutes analisamos as TCs quanto a volume cerebral diminuiacutedo aumento do ventriacuteculo cerebral decorrente de hipoplasia da substacircncia branca com ou sem hidrocefalia comunicante malformaccedilotildees do desen-volvimento cortical e sulcaccedilatildeo presenccedila e localizaccedilatildeo de calcificaccedilotildees cerebrais diminuiccedilatildeo do volume do cerebelo e do tronco encefaacutelico aumento da cisterna magna e aumento do espaccedilo subaracnoide supraten-torial anterior

Noacutes analisamos as RNMs quanto a volume cerebral diminuiacutedo classificado como leve (grau I) moderado (grau II) ou grave (grau III) aumento do ventriacuteculo cere-bral decorrente de hipoplasia da substacircncia branca malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical e da sul-caccedilatildeo anormalidades do corpo caloso (classificadas como agenesia hipogenesia e hipoplasia) avaliaccedilatildeo da

AtlanticOcean

PacicOcean

0 km 500

BRAZIL

COLOMBIAVENEZUELA

GUYANA

SURINAME

BOLIVIA

PERU

PARAGUAY

URUGUAY

CHILE

ARGENTINA

FRENCHGUIANA

Cities with conrmed casesStates with conrmed casesStates without conrmed casesState of Pernambuco

fig 1 | Mapa do Brasil mostrando cidades com casos notificados de microcefalia ateacute 13 de fevereiro de 2016 Adaptado do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro17

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mielinizaccedilatildeo (normal ou tardia) presenccedila e localizaccedilatildeo de calcificaccedilotildees cerebrais diminuiccedilatildeo do volume do tronco encefaacutelico e do cerebelo aumento da cisterna magna aumento do espaccedilo subaracnoide supratento-rial e presenccedila de cistos intraparenquimais Os criteacuterios para avaliaccedilatildeo da mielinizaccedilatildeo se basearam em um estudo anterior20 no qual os autores tabularam as idades nas quais aparecem alteraccedilotildees na mielinizaccedilatildeo nas imagens ponderadas em T1 e T2 aleacutem dos marcos normais de mielinizaccedilatildeo cerebral Noacutes consideramos principalmente imagens ponderadas em T1 como a sequecircncia mais uacutetil para avaliar maturaccedilatildeo cerebral normal em crianccedilas durante os seis primeiros meses Estavam disponiacuteveis imagens ponderadas em T1 e T2 para todas as crianccedilas exceto uma que foi submetida somente a imagem ponderada em T2

Anaacutelise estatiacutesticaForam usadas estatiacutesticas descritivas para anaacutelise de dados executadas usando o Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versatildeo 210

ResultadosNo momento da redaccedilatildeo deste documento 104 pacien-tes com microcefalia estavam sob avaliaccedilatildeo na AACD de Recife 78 ainda aguardam exame cranioencefaacutelico ou sorologia para descartar as outras causas da infecccedilatildeo congecircnita Das 26 crianccedilas restantes duas tinham siacutefilis congecircnita e uma nasceu de uma matildee positiva para anti-corpos contra o HIV Este relatoacuterio portanto inclui

dados sobre 23 crianccedilas (10 meninas e 13 meninos) com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika As datas de nascimento variaram de julho a dezembro de 2015 Todas as crianccedilas nasceram no estado de Pernam-buco Os casos foram observados em ordem de chegada natildeo de acordo com a gravidade As 23 matildees conseguiram lembrar se tinham apresentado erupccedilatildeo cutacircnea durante a gestaccedilatildeo 22 delas relataram tal erupccedilatildeo cutacircnea ndash 17 (77) no primeiro trimestre cinco (23) no segundo trimestre e nenhuma no terceiro trimestre

O periacutemetro cefaacutelico de 20 dos 23 (87) neonatos estava 2 DP abaixo da meacutedia para sexo e idade gestacio-nal (intervalo 230-315 cm) Embora trecircs crianccedilas (13) tenham apresentado periacutemetro cefaacutelico normal para a idade gestacional e o sexo elas foram incluiacutedas no relatoacuterio porque atenderam ao criteacuterio original de microcefalia (periacutemetro cefaacutelico le33 cm) e apresenta-vam caracteriacutesticas de infecccedilatildeo congecircnita nos exames cranioencefaacutelicos de imagem Uma dessas crianccedilas nas-ceu preacute-termo (periacutemetro cefaacutelico 295 cm) e duas nasceram apoacutes 37 semanas (periacutemetro cefaacutelico 33 cm em ambas) Vinte dos 23 (87) neonatos nasceram a termo e 923 (39) eram pequenos para a idade gesta-cional Ao primeiro exame cliacutenico a fontanela anterior estava fechada em 20 (87) bebecircs A desproporccedilatildeo cra-niofacial estava presente em 1823 (78) sete (30) tinham uma protuberacircncia occipital externa excessiva e 12 (52) redundacircncia da pele do couro cabeludo A Tabela 2 mostra os dados cliacutenicos individuais tanto de matildees quanto de bebecircs em todos os casos dessa seacuterie

tabela 2 | Dados cliacutenicos individuais (matildee e bebecirc) de 23 crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

nordm do paciente sexo

idade no exame de imagem (dias) matildees bebecircs

tc Rnmidade (anos)

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea

idade gestacional no nascimento (semanas)

fase do diagnoacutestico de microcefalia

Periacutemetro cefaacutelico no nascimento (cm)

fontanela anterior

Desproporccedilatildeo craniofacial

Positivo para anticorpos igm contra o viacuterus da Zika no lcR

1 Menina 24 - 42 Segundo 40 Gestaccedilatildeo 285 Fechada Sim Dados ausentes2 Menina 38 129 34 Segundo 35 Gestaccedilatildeo 295 Fechada Natildeo Positivo3 Menina 11 - 19 Quarto 37 No nascimento 27 Fechada Sim Positivo4 Menino 37 6 39 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes5 Menino 1 - 26 Sexto 38 Gestaccedilatildeo 29 Fechada Sim Dados ausentes6 Menino 4 7 34 Segundo 38 No nascimento 33 05times05 cm Natildeo Dados ausentes7 Menino lt1 6 30 Sexto 39 No nascimento 33 Fechada Sim Dados ausentes8 Menina 104 - 23 Terceiro 36 No nascimento 27 Fechada Sim Dados ausentes9 Menino 33 - 28 Terceiro 31 Gestaccedilatildeo 23 Fechada Sim Positivo10 Menino 1 44 41 Terceiro 37 Gestaccedilatildeo 27 Fechada Sim Positivo11 Menino 9 - 35 Primeiro 37 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes12 Menina lt1 - 30 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 26 Fechada Sim Dados ausentes13 Menino 3 - 34 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 30 25times25 cm Natildeo Dados ausentes14 Menina 8 - 29 Terceiro 39 No nascimento 26 Fechada Sim Dados ausentes15 Menina 3 - 27 Quinto 37 Gestaccedilatildeo 31 Fechada Sim Dados ausentes16 Menina 1 - 30 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 30 Fechada Natildeo Dados ausentes17 Menino 7 - 24 Terceiro 39 No nascimento 26 Fechada Sim Dados ausentes18 Menino 8 - 37 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes19 Menino 12 - 17 Sem erupccedilatildeo cutacircnea 40 No nascimento 27 Fechada Sim Dados ausentes20 Menino 16 - 27 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 27 Fechada Sim Dados ausentes21 Menina 33 162 32 Terceiro 37 Gestaccedilatildeo 30 Fechada Sim Positivo22 Menino 8 113 26 Quarto 40 Gestaccedilatildeo 315 10times10 cm Natildeo Positivo23 Menina - 8 22 Segundo 30 Gestaccedilatildeo 40 Fechada Sim Dados ausentesTC=tomografia computadorizada RNM=ressonacircncia nuclear magneacutetica LCR=liacutequido cefalorraquidiano

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Seis das 23 crianccedilas tiveram resultado positivo no teste de anticorpos IgM contra o viacuterus da Zika no liacutequido cefalorraquidiano As outras 17 atenderam os criteacuterios do protocolo para infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika mas natildeo foi feito teste de anticorpos IgM pois o teste ainda natildeo estaacute disponiacutevel rotineiramente Os achados das seis crianccedilas com resultados positivos no teste foram semelhantes aos das 17 crianccedilas restan-tes que natildeo haviam sido testadas

Das 23 crianccedilas 15 foram submetidas a TC 7 foram submetidas tanto a TC quanto a RNM e 1 foi submetida a RNM Todas as TCs foram executadas sem contraste e somente uma crianccedila foi submetida a RNM com con-traste As Tabelas 3 e 4 apresentam os dados radioloacutegi-cos individuais encontrados nos exames de TC e RNM respectivamente Dentre as 22 crianccedilas que foram sub-metidas a TC todas exceto trecircs foram revistas por dois neurorradiologistas experientes As informaccedilotildees dos trecircs casos natildeo revistos foram apresentadas por um relatoacuterio radioloacutegico e pelo neurologista cliacutenico que analisou as imagens durante o exame da crianccedila Todos os dados dessas trecircs crianccedilas estatildeo descritos nas tabe-las com exceccedilatildeo do aumento da cisterna magna e do espaccedilo subaracnoide supratentorial anterior pois essas informaccedilotildees natildeo estavam especificadas no relatoacuterio nem pelo neurologista Dois neurorradiologistas expe-rientes (MdFVA AMB-L) revisaram todas as RNMs Ape-nas uma crianccedila foi submetida a imagens ponderadas em T2 portanto natildeo foi possiacutevel avaliar a presenccedila de calcificaccedilotildees na RNM No entanto essa crianccedila tinha calcificaccedilotildees nas TCs

Os principais achados de TC (Fig 2A e Fig 5A e B) e RNM (Fig 2B-F Fig 3A-D Fig 4A-C e Fig 5C-F) foram calcifi-caccedilotildees cerebrais especificamente predominantes na junccedilatildeo entre o coacutertex e a substacircncia branca subcortical (Fig 2A Fig 3B Fig 4C e Fig 5A-D) associados a malfor-maccedilotildees de desenvolvimento cortical As calcificaccedilotildees eram em sua maioria puntiformes no entanto em alguns casos houve calcificaccedilotildees lineares ou ateacute grossas

Nas crianccedilas submetidas a RNM as principais malfor-maccedilotildees corticais foram um padratildeo simplificado de giros (Fig 2C Fig 3B e Fig 4B e C) polimicrogiria (Fig 5E) e paqui-giria (Fig 2D e E) No geral as malformaccedilotildees estiveram presentes no ceacuterebro inteiro especialmente o padratildeo sim-plificado de giros (somente duas das oito crianccedilas natildeo apresentaram esse padratildeo) No entanto em todas as cri-anccedilas o lobo frontal estava entre os lobos mais afetados especialmente por polimicrogiria e paquigiria Outras malformaccedilotildees descobertas foram hemimegalencefalia e substacircncia cinzenta heterotoacutepica periventricular

Outros achados foram ventriculomegalia (Fig 2C D e F e Fig 3B-D) cisterna magna aumentada (Fig 2B Fig 3A Fig 4A e Fig 5F) anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) (Fig 2B Fig 3A Fig 4A e Fig 5F) hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico (Fig 2B e Fig 3A) e aumento do espaccedilo subaracnoide supra-tentorial (Fig 2C e D e Fig 3C) As Tabelas 5 e 6 apresen-tam os resultados da anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na TC e na RNM respectiva-mente A Tabela 7 ilustra a classificaccedilatildeo e a localizaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas nas RNMs

DiscussatildeoNeste documento noacutes descrevemos os achados caracteriacutesticos dos exames cranioencefaacutelicos de ima-gem (tomografia computadorizada [TC] e ressonacircncia nuclear magneacutetica [RNM]) em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika relacionada agrave infecccedilatildeo congecircnita durante a epidemia brasileira de microcefalia Calcificaccedilotildees localizadas predominante-mente na junccedilatildeo entre as aacutereas cortical e subcortical da substacircncia branca foram observadas em todas as cri-anccedilas enquanto cistos intraparenquimais natildeo foram detectados em nenhuma delas Todas as crianccedilas mostr-aram malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical e sul-caccedilatildeo Uma observaccedilatildeo comum foi microcefalia com um padratildeo simplificado de circunvoluccedilotildees corticais e espe-ssura cortical normal associada a aacutereas de coacutertex espe-sso (polimicrogiria ou paquigiria) predominantemente localizadas nos lobos frontais Um achado comum foi a diminuiccedilatildeo do volume cerebral avaliada por inspeccedilatildeo visual qualitativa e a ventriculomegalia estava presente em todas as crianccedilas com aumento predominante das porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais (triacutegono e corno posterior dos ventriacuteculos laterais) Anormalidades do corpo caloso (hipogenesia e hipoplasia) e mie-linizaccedilatildeo tardia tambeacutem foram comuns O interessante eacute que a cisterna magna estava aumentada na maioria dos casos com ou sem hipoplasia cerebelar Algumas das crianccedilas mostraram aumento simeacutetrico do espaccedilo sub-aracnoide anterior do compartimento supratentorial invariavelmente associado a ventriculomegalia grave

Noacutes apresentamos a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika Alguns dos nossos achados mas natildeo todos estatildeo alinha-dos com os relatoacuterios anteriores Um estudo de autoacutepsia de infecccedilatildeo congecircnita na amostra de ceacuterebro de um feto abortado de 32 semanas de idade (em funccedilatildeo de descon-tinuaccedilatildeo da gestaccedilatildeo) com confirmaccedilatildeo por reaccedilatildeo em cadeia da polimerase via transcriptase reversa do viacuterus da Zika descreveu a presenccedila de microcefalia ausecircncia de giros quase completa fissuras de Sylvius amplamente abertas cerebelo e tronco encefaacutelico pequenos e ven-triacuteculos laterais aumentados3 Vaacuterias calcificaccedilotildees de substacircncia branca cortical e subcortical de vaacuterios taman-hos tambeacutem foram observadas nos lobos frontal parietal e occipital Em um recente relatoacuterio das caracteriacutesticas da neuroimagem (na TC e na ultrassonografia transfon-tanela) de 27 crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika a calcificaccedilatildeo estava presente em 74 das crianccedilas o aumento ventricular em 44 e distuacuterbios de migraccedilatildeo neuronal em 3318 No entanto nenhuma imagem de TC ou ultrassonografia foi exibida nesse relatoacuterio Em contraste com o que desco-brimos calcificaccedilotildees periventriculares foram uma das caracteriacutesticas mais comuns desta seacuterie18 Isso pode ser decorrente da dificuldade de diferenciar o local das calcificaccedilotildees pois os ventriacuteculos estatildeo aumentados e o parecircnquima cerebral estaacute fino fazendo as calcificaccedilotildees corticais e subcorticais da substacircncia branca parecerem periventriculares Esse problema foi potencialmente minimizado no nosso estudo pois o parecircnquima fino

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poderia ser mais bem visualizado nos casos de RNM e isso nos permitiu identificar melhor a localizaccedilatildeo exata da maioria das calcificaccedilotildees na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical Isso tambeacutem motivou uma avaliaccedilatildeo mais cuidadosa da localizaccedilatildeo real das calcifi-caccedilotildees durante a revisatildeo retrospectiva das imagens de TC do nosso estudo

Vaacuterias caracteriacutesticas encontradas em crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika foram semelhan-

tes agraves encontradas em infecccedilotildees congecircnitas do sistema nervoso central decorrentes de outros agentes como Toxoplasma gondii citomegaloviacuterus rubeacuteola e viacuterus do herpes simples (TORCH) inclusive diminuiccedilatildeo do vol-ume cerebral ventriculomegalia malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical e padratildeo simplificado de giros mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia cerebelar20 21 A Tabela 8 compara as principais caracteriacutesticas de neu-roimagem das infecccedilotildees TORCH20 e as caracteriacutesticas dos achados em exames de imagem em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

As calcificaccedilotildees intracranianas presentes em todas as crianccedilas do nosso estudo satildeo uma importante carac-teriacutestica da infecccedilatildeo congecircnita do sistema nervoso cen-tral mas tambeacutem satildeo observadas em outras doenccedilas geneacuteticas e metaboacutelicas22 O padratildeo e a localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees e de outras anormalidades pode sugerir uma possiacutevel causa Por exemplo calcificaccedilotildees nas aacutereas periventriculares satildeo mais comuns em infecccedilatildeo congecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus20 21 Outra caracteriacutestica que pode sugerir o citomegaloviacuterus como agente causal em um filho microcefaacutelico eacute a presenccedila de cistos na zona germinal e temporal20 Na nossa seacuterie a calcificaccedilatildeo foi encontrada com mais frequecircncia na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical e os cistos intraparenquimais natildeo foram observados em nenhuma das crianccedilas do nosso estudo

Embora a TC tenha sido a base das imagens de calcifi-caccedilatildeo intracraniana por muitos anos e continue supe-rior quanto a identificaccedilatildeo e delineamento pudemos detectar calcificaccedilotildees na RNM O interessante eacute que nas nossas seacuteries as calcificaccedilotildees foram vistas como hiper-intensas nas imagens ponderadas em T1 e hipointensas nas imagens ponderadas em susceptibilidade mag-neacutetica Aleacutem de calcificaccedilotildees os seguintes tipos de sinal tambeacutem podem indicar por exemplo metemoglo-bina deposiccedilatildeo de manganecircs melanina e lipiacutedeos em imagens ponderadas em T122 23 deposiccedilatildeo de ferro desoxiemoglobina hemossiderinaferritina em ima-gens ponderadas em T222 23 e imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 e pequenas veias em imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 Entre todas as teacutecnicas de RNM descobriu-se que as imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica aumentam consideravelmente a sensibilidade da RNM a calcificaccedilotildees intracranianas22 Dos oito pacientes sub-metidos agrave RNM sete tambeacutem fizeram TC as imagens pontuadas na RNM corresponderam agraves calcificaccedilotildees observadas na TC em todos eles Caacutelcio hiperidratado em um ceacuterebro ainda natildeo mielinizado pode explicar a aparecircncia nos exames ponderados em T122

Alguns distuacuterbios geneacuteticos tecircm caracteriacutesticas nos exames de imagem semelhantes agraves observadas em cri-anccedilas com infecccedilotildees congecircnitas A siacutendrome de Aicar-di-Goutiegraveres e a doenccedila relacionada RNASET2 mostram calcificaccedilotildees cerebrais e esta tambeacutem se apresenta com cistos no lobo temporal mas malformaccedilotildees corticais (comuns a todas as crianccedilas do nosso estudo) natildeo foram descritas nessas condiccedilotildees22 Outra doenccedila geneacutetica calcificaccedilatildeo em forma de banda com giros simplificados e polimicrogiria apresenta um padratildeo

fig 2 | Microcefalia malformaccedilatildeo cortical e calcificaccedilatildeo cerebral A imagem axial da TC (A) mostra vaacuterias pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) e reduccedilatildeo perceptiacutevel na espessura do parecircnquima cerebral A imagem sagital ponderada em T2 (B) mostra hipogecircnese do corpo caloso (seta preta) cisterna magna aumentada (seta branca longa) e hipoplasia da ponte (seta branca) A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra um padratildeo simplificado de giros (setas brancas) ventriculomegalia (seta preta longa) fissura de Sylvius muito aberta aleacutem de aumento do espaccedilo subaracnoide (seta preta) A imagem coronal ponderada em T2 (D) mostra paquigiria nos lobos frontais (setas pretas) Observe a espessura cortical bilateral no lobo frontal com paquigiria (setas pretas) exibida nas imagens axiais e sagitais ponderadas em T2 (E e F)

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caracteriacutestico de faixa simeacutetrica contiacutenua ou semicon-tiacutenua de calcificaccedilatildeo cortical22 que natildeo foi descoberto nas crianccedilas do nosso estudo

Ao contraacuterio da situaccedilatildeo com outras infecccedilotildees congecirc-nitas crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika apresentaram malformaccedilotildees corticais (paquigiria e polimicrogiria) localizadas predominantemente nos lobos frontais Essa predominacircncia frontal natildeo foi descrita em outras infecccedilotildees congecircnitas do sistema ner-voso central A presenccedila de malformaccedilotildees corticais pode ajudar a diferenciar a infecccedilatildeo congecircnita relacio-nada ao viacuterus da Zika da toxoplasmose pois malfor-maccedilotildees do desenvolvimento cortical satildeo incomuns na toxoplasmose20

Cisterna magna aumentada (ge10 mm nas imagens sagitais medianas)25 foi um achado comum mesmo em crianccedilas sem sinais de hipoplasia cerebelar Um achado semelhante foi reportado no feto de uma matildee com sin-tomas compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika2 Esse achado pode ser identificado na infecccedilatildeo con-gecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus mas natildeo era comum conforme descrito por dois estudos usando ultrassonografia em 38 e 48 dos fetos26 27

Os danos cerebrais causados pela infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika nessas crianccedilas foram extremamente graves indicando prognoacutestico desfavoraacutevel para a funccedilatildeo neu-roloacutegica Esse cenaacuterio pode ser o pior no espectro de gravidade da doenccedila Formas menos graves ou leves do transtorno podem ocorrer sem microcefalia mas podem apresentar microcefalia sem diminuiccedilatildeo clinica-mente significativa do tamanho cefaacutelico A seleccedilatildeo ini-cial de 33 cm como limite para periacutemetro cefaacutelico se baseou nessa suposiccedilatildeo mas isso resultou em um aumento alarmante no nuacutemero de crianccedilas ldquomicro-cefaacutelicasrdquo provavelmente incluindo aquelas sem infecccedilatildeo congecircnita Assim determinou-se um novo criteacuterio de periacutemetro cefaacutelico de 32 cm ou menos

A microcefalia relacionada ao viacuterus da Zika pode ocor-rer na ausecircncia de qualquer doenccedila infecciosa aparente durante a evoluccedilatildeo gestacional pois a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika eacute conhecida por ser assintomaacutetica em trecircs a cada quatro pacientes infectados13 Aleacutem disso eacute importante entender que a doenccedila natildeo eacute microcefalia mas sim uma

fig 3 | Microcefalia grave A imagem sagital ponderada em T1 (A) mostra uma desproporccedilatildeo craniofacial profunda corpo caloso perceptivelmente hipogeneacutetico (seta branca curta) e hipoplasia do tronco encefaacutelico (seta branca longa) e do cerebelo (seta preta curta) Aleacutem disso a cisterna magna estaacute aumentada (seta preta longa) Observe as pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas hiperintensas na imagem ponderada em T1 (B) no lobo frontal (setas pretas) e um padratildeo extremamente simplificado de giros A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra ventriculomegalia grave principalmente no corno posterior e no aacutetrio ventricular (setas brancas curtas) Observe o abaulamento das paredes do ventriacuteculo o terceiro ventriacuteculo dilatado para cima (seta preta) e o aumento do espaccedilo subaracnoide (setas brancas longas) A imagem axial ponderada em T1 com poacutes-contraste e supressatildeo de gordura (D) mostra espessura e melhora da paquimeninge frontal (setas pretas) Esses uacuteltimos achados (C e D) podem indicar bloqueio nas vias do liacutequido cefalorraquidiano eou absorccedilatildeo reduzida do liacutequido cefalorraquidiano em funccedilatildeo do comprometimento das meninges ou lesatildeo das granulaccedilotildees aracnoides

fig 4 | Microlisencefalia A imagem sagital ponderada em T2 (A) e a imagem axial ponderada em T2 (B) mostram um ceacuterebro microcefaacutelico moderado superfiacutecie cerebral quase completamente lisa com coacutertex espesso (setas brancas curtas) e hipoplasia do corpo caloso (seta preta) Aleacutem disso a cisterna magna (seta branca longa) estaacute aumentada A imagem axial ponderada em T1 (C) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees distroacuteficas pontuadas subcorticais hiperintensas (setas pretas)

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nova infecccedilatildeo congecircnita com relaccedilatildeo presumida ao viacuterus da Zika (ou seja a siacutendrome congecircnita do viacuterus da Zika) que pode incluir microcefalia e outras malformaccedilotildees Aleacutem disso alguns pacientes apresentaram um espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado o que pode fazer o periacutemetro cefaacutelico parecer maior que o volume cerebral real mascarando assim um ceacuterebro pequeno

Pontos fortes e pontos fracos deste estudoNosso estudo tem vaacuterias limitaccedilotildees As imagens foram adquiridas usando diferentes dispositivos de imagem mas estes tinham capacidade teacutecnica semelhante e quase todas as imagens foram revisadas pelos mesmos neurorradiologistas A gravidade da microcefalia e a idade das crianccedilas agraves vezes dificultam a interpretaccedilatildeo de estruturas cerebrais pequenas dos exames Somente

um terccedilo das crianccedilas do nosso estudo foi submetida a RNM principalmente por causa dos custos e porque esse procedimento natildeo estava no protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro sendo executado somente quando indicado Embora a RNM seja menos sensiacutevel a calcificaccedilotildees que a TC nas crianccedilas deste estudo a maioria das calcificaccedilotildees foi identificada em imagens ponderadas em T1 ou em imagens ponderadas por susceptibilidade magneacutetica ou ambas

Outra limitaccedilatildeo deste estudo eacute que natildeo existe nenhum teste de rotina disponiacutevel para confirmaccedilatildeo definitiva do viacuterus da Zika por esse motivo na maioria dos casos o diagnoacutestico foi estabelecido por criteacuterios cliacutenicos e radi-oloacutegicos e descarte de outras infecccedilotildees congecircnitas Aleacutem disso o suporte epidemioloacutegico para o diagnoacutestico ndash a erupccedilatildeo cutacircnea da matildee durante a gestaccedilatildeo ndash baseou-se exclusivamente na lembranccedila da matildee

Este estudo mostra a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika

ConclusotildeesNoacutes descrevemos os achados nos exames de imagem (TC e RNM) em uma seacuterie de crianccedilas com infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika que na maioria dos casos mostra danos cerebrais graves As carac-teriacutesticas nos exames de imagem encontradas com mais

tabela 5 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na tomografia computadorizada cranioencefaacutelica de 22 crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 22 (100) Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 22 (100) Gacircnglios da base 13 (59) Periventricular 10 (45) Tronco encefaacutelico 8 (35) Cerebelo 11 (50)Volume cerebral diminuiacutedo 20 (91)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 21 (95)Ventriculomegalia 19 (86)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico 11 (50)

tabela 6 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica de oito crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 7 Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical

e subcortical7

Gacircnglios da base 2 (29) Cerebelo 0 (0) Tronco encefaacutelico 1 (14)Volume cerebral diminuiacutedo 8 (100) Leve 2 (25) Moderado ou grave 6 (75)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 8 (100)Lobos mais afetados Frontal 8 (100) Iacutensula 4 (50) Parietal 3 (38) Temporal 2 (25) Occipital 1 (13)Padratildeo simplificado de giros 6 (75)Ventriculomegalia 8 (100)Anormalidades do corpo caloso 6 (75) Hipogeneacutetico 3 (38) Hipoplaacutesico 3 (38)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico

3 (38)

Cisterna magna aumentada 7 (88)Mielinizaccedilatildeo tardia 7 (88)Simetria de achados 6 (75)Espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado

3 (38)

Um paciente natildeo analisado por causa da ausecircncia de imagens ponderadas em T1 e ponderadas em susceptibilidade magneacutetica

fig 5 | Microcefalia leve A imagem axial da TC sem contraste (A e B) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees bilaterais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) A imagem axial ponderada em susceptibilidade magneacutetica (C) mostra vaacuterios focos de hipointensidade em T2 na substacircncia branca frontal subcortical (setas pretas) e imagem axial ponderada em T1 (D) mostra focos lineares ou punctiformes de encurtamento em T1 (setas brancas) que correspondem agraves calcificaccedilotildees na TC A imagem axial ponderada em T2 (E) mostra polimicrogiria do sulco central e frontal bilateral (setas pretas) Observe a junccedilatildeo espessada e irregular da substacircncia branca cortical A imagem sagital ponderada em T1 (F) mostra cisterna magna aumentada (seta preta) e corpo caloso hipoplaacutesico (seta branca)

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frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

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descritas neste relatoacuterio foram conduzidas como parte da avaliaccedilatildeo cliacutenica de rotina dessas crianccedilas con-forme estabelecido pelos protocolos cliacutenicos definidos pelo Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro e pela secretaria de sauacutede do estado de Pernambuco1 O diagnoacutestico difer-encial se baseou no quadro cliacutenico histoacuteria cliacutenica e familiar resultados de exames laboratoriais e achados radioloacutegicos Pais ou responsaacuteveis deram o consenti-mento antes dos procedimentos

Na AACD todas as crianccedilas satildeo inicialmente exam-inadas por um neurologista e meacutedico especializado em fisioterapia e reabilitaccedilatildeo e conforme necessaacuterio oftal-mologista consultor ortopeacutedico e uma equipe multidis-ciplinar de especialistas em reabilitaccedilatildeo Todas as crianccedilas satildeo submetidas a uma TC cranioencefaacutelica sem contraste Algumas tambeacutem se submetem agrave RNM cranioencefaacutelica com base nos resultados da avaliaccedilatildeo cliacutenica principalmente a presenccedila de convulsotildees refrataacuterias ou suspeita de hidrocefalia e artrogripose

Noacutes usamos um formulaacuterio padratildeo para coletar dados pessoais e cliacutenicos As matildees deram informaccedilotildees sobre doenccedilas durante a gestaccedilatildeo compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika (como exantema maculo-papular febre cefaleia mialgia artralgia e conjunti-vite) com ou sem confirmaccedilatildeo soroloacutegica bem como qualquer disfunccedilatildeo neuroloacutegica ou desproporccedilatildeo cra-niofacial no neonato

Os principais agentes das infecccedilotildees congecircnitas que causam calcificaccedilotildees cerebrais e microcefalia (citomeg-

aloviacuterus toxoplasmose rubeacuteola e siacutefilis) foram investi-gados com sorologia pareada (anticorpos IgM e IgG contra o viacuterus da Zika) tanto da matildee quanto do neonato Se anticorpos IgG contra o citomegaloviacuterus estivessem presentes em ambos a reaccedilatildeo em cadeia da polimerase era conduzida nas amostras de urina Excluiacutemos do estudo as crianccedilas com causas conhecidas de microce-falia alheias ao viacuterus da Zika Amostras do liacutequido cefalorraquidiano de seis crianccedilas foram testadas pelo ensaio de imunoadsorccedilatildeo enzimaacutetica (o novo teste especiacutefico para o viacuterus da Zika) para captura do anti-corpo IgM seguindo o protocolo dos Centros de Con-trole e Prevenccedilatildeo de Doenccedilas19 Os testes geneacuteticos natildeo estatildeo incluiacutedos no protocolo do governo brasileiro e o diagnoacutestico diferencial eacute executado com base em acha-dos da histoacuteria familiar e exames de imagem assim como ocorre com todas as doenccedilas metaboacutelicas Foram descartadas outras causas de microcefalia nas crianccedilas como complicaccedilotildees preacute-natais e perinatais e exposiccedilatildeo a drogas liacutecitas e iliacutecitas substacircncias toacutexicas e radiaccedilatildeo ionizante

As crianccedilas incluiacutedas neste relatoacuterio tinham microce-falia eou desproporccedilatildeo craniofacial (diagnosticadas por ultrassonografia durante a gestaccedilatildeo ou no nascimento) exame de imagem cranioencefaacutelico que sugere infecccedilatildeo congecircnita e resultados negativos no teste de outras cau-sas de infecccedilatildeo conhecidas da microcefalia (como toxo-plasmose citomegaloviacuterus rubeacuteola siacutefilis e HIV)

TC e RNMSegundo o protocolo do governo brasileiro todas as cri-anccedilas com microcefalia satildeo submetidas a uma TC cranio-encefaacutelica sem contraste apoacutes exame cliacutenico A RNM natildeo estaacute incluiacuteda no protocolo mas eacute executada quando estaacute disponiacutevel dependendo da indicaccedilatildeo cliacutenica A aval-iaccedilatildeo das imagens foi exclusivamente qualitativa

Todas as TCs foram executadas usando um aparelho para TC com muacuteltiplos cortes e sem contraste e todas as RNMs foram executadas usando um aparelho de RNM de 15T Somente em uma crianccedila a RNM foi realizada com contraste As sequecircncias convencionais de RNM disponiacuteveis para anaacutelise foram imagens ponderadas em T1 imagens ponderadas em T2 imagem ponderada em susceptibilidade magneacutetica ou gradiente eco em T2 e imagem ponderada por difusatildeo

Noacutes analisamos as TCs quanto a volume cerebral diminuiacutedo aumento do ventriacuteculo cerebral decorrente de hipoplasia da substacircncia branca com ou sem hidrocefalia comunicante malformaccedilotildees do desen-volvimento cortical e sulcaccedilatildeo presenccedila e localizaccedilatildeo de calcificaccedilotildees cerebrais diminuiccedilatildeo do volume do cerebelo e do tronco encefaacutelico aumento da cisterna magna e aumento do espaccedilo subaracnoide supraten-torial anterior

Noacutes analisamos as RNMs quanto a volume cerebral diminuiacutedo classificado como leve (grau I) moderado (grau II) ou grave (grau III) aumento do ventriacuteculo cere-bral decorrente de hipoplasia da substacircncia branca malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical e da sul-caccedilatildeo anormalidades do corpo caloso (classificadas como agenesia hipogenesia e hipoplasia) avaliaccedilatildeo da

AtlanticOcean

PacicOcean

0 km 500

BRAZIL

COLOMBIAVENEZUELA

GUYANA

SURINAME

BOLIVIA

PERU

PARAGUAY

URUGUAY

CHILE

ARGENTINA

FRENCHGUIANA

Cities with conrmed casesStates with conrmed casesStates without conrmed casesState of Pernambuco

fig 1 | Mapa do Brasil mostrando cidades com casos notificados de microcefalia ateacute 13 de fevereiro de 2016 Adaptado do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro17

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mielinizaccedilatildeo (normal ou tardia) presenccedila e localizaccedilatildeo de calcificaccedilotildees cerebrais diminuiccedilatildeo do volume do tronco encefaacutelico e do cerebelo aumento da cisterna magna aumento do espaccedilo subaracnoide supratento-rial e presenccedila de cistos intraparenquimais Os criteacuterios para avaliaccedilatildeo da mielinizaccedilatildeo se basearam em um estudo anterior20 no qual os autores tabularam as idades nas quais aparecem alteraccedilotildees na mielinizaccedilatildeo nas imagens ponderadas em T1 e T2 aleacutem dos marcos normais de mielinizaccedilatildeo cerebral Noacutes consideramos principalmente imagens ponderadas em T1 como a sequecircncia mais uacutetil para avaliar maturaccedilatildeo cerebral normal em crianccedilas durante os seis primeiros meses Estavam disponiacuteveis imagens ponderadas em T1 e T2 para todas as crianccedilas exceto uma que foi submetida somente a imagem ponderada em T2

Anaacutelise estatiacutesticaForam usadas estatiacutesticas descritivas para anaacutelise de dados executadas usando o Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versatildeo 210

ResultadosNo momento da redaccedilatildeo deste documento 104 pacien-tes com microcefalia estavam sob avaliaccedilatildeo na AACD de Recife 78 ainda aguardam exame cranioencefaacutelico ou sorologia para descartar as outras causas da infecccedilatildeo congecircnita Das 26 crianccedilas restantes duas tinham siacutefilis congecircnita e uma nasceu de uma matildee positiva para anti-corpos contra o HIV Este relatoacuterio portanto inclui

dados sobre 23 crianccedilas (10 meninas e 13 meninos) com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika As datas de nascimento variaram de julho a dezembro de 2015 Todas as crianccedilas nasceram no estado de Pernam-buco Os casos foram observados em ordem de chegada natildeo de acordo com a gravidade As 23 matildees conseguiram lembrar se tinham apresentado erupccedilatildeo cutacircnea durante a gestaccedilatildeo 22 delas relataram tal erupccedilatildeo cutacircnea ndash 17 (77) no primeiro trimestre cinco (23) no segundo trimestre e nenhuma no terceiro trimestre

O periacutemetro cefaacutelico de 20 dos 23 (87) neonatos estava 2 DP abaixo da meacutedia para sexo e idade gestacio-nal (intervalo 230-315 cm) Embora trecircs crianccedilas (13) tenham apresentado periacutemetro cefaacutelico normal para a idade gestacional e o sexo elas foram incluiacutedas no relatoacuterio porque atenderam ao criteacuterio original de microcefalia (periacutemetro cefaacutelico le33 cm) e apresenta-vam caracteriacutesticas de infecccedilatildeo congecircnita nos exames cranioencefaacutelicos de imagem Uma dessas crianccedilas nas-ceu preacute-termo (periacutemetro cefaacutelico 295 cm) e duas nasceram apoacutes 37 semanas (periacutemetro cefaacutelico 33 cm em ambas) Vinte dos 23 (87) neonatos nasceram a termo e 923 (39) eram pequenos para a idade gesta-cional Ao primeiro exame cliacutenico a fontanela anterior estava fechada em 20 (87) bebecircs A desproporccedilatildeo cra-niofacial estava presente em 1823 (78) sete (30) tinham uma protuberacircncia occipital externa excessiva e 12 (52) redundacircncia da pele do couro cabeludo A Tabela 2 mostra os dados cliacutenicos individuais tanto de matildees quanto de bebecircs em todos os casos dessa seacuterie

tabela 2 | Dados cliacutenicos individuais (matildee e bebecirc) de 23 crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

nordm do paciente sexo

idade no exame de imagem (dias) matildees bebecircs

tc Rnmidade (anos)

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea

idade gestacional no nascimento (semanas)

fase do diagnoacutestico de microcefalia

Periacutemetro cefaacutelico no nascimento (cm)

fontanela anterior

Desproporccedilatildeo craniofacial

Positivo para anticorpos igm contra o viacuterus da Zika no lcR

1 Menina 24 - 42 Segundo 40 Gestaccedilatildeo 285 Fechada Sim Dados ausentes2 Menina 38 129 34 Segundo 35 Gestaccedilatildeo 295 Fechada Natildeo Positivo3 Menina 11 - 19 Quarto 37 No nascimento 27 Fechada Sim Positivo4 Menino 37 6 39 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes5 Menino 1 - 26 Sexto 38 Gestaccedilatildeo 29 Fechada Sim Dados ausentes6 Menino 4 7 34 Segundo 38 No nascimento 33 05times05 cm Natildeo Dados ausentes7 Menino lt1 6 30 Sexto 39 No nascimento 33 Fechada Sim Dados ausentes8 Menina 104 - 23 Terceiro 36 No nascimento 27 Fechada Sim Dados ausentes9 Menino 33 - 28 Terceiro 31 Gestaccedilatildeo 23 Fechada Sim Positivo10 Menino 1 44 41 Terceiro 37 Gestaccedilatildeo 27 Fechada Sim Positivo11 Menino 9 - 35 Primeiro 37 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes12 Menina lt1 - 30 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 26 Fechada Sim Dados ausentes13 Menino 3 - 34 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 30 25times25 cm Natildeo Dados ausentes14 Menina 8 - 29 Terceiro 39 No nascimento 26 Fechada Sim Dados ausentes15 Menina 3 - 27 Quinto 37 Gestaccedilatildeo 31 Fechada Sim Dados ausentes16 Menina 1 - 30 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 30 Fechada Natildeo Dados ausentes17 Menino 7 - 24 Terceiro 39 No nascimento 26 Fechada Sim Dados ausentes18 Menino 8 - 37 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes19 Menino 12 - 17 Sem erupccedilatildeo cutacircnea 40 No nascimento 27 Fechada Sim Dados ausentes20 Menino 16 - 27 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 27 Fechada Sim Dados ausentes21 Menina 33 162 32 Terceiro 37 Gestaccedilatildeo 30 Fechada Sim Positivo22 Menino 8 113 26 Quarto 40 Gestaccedilatildeo 315 10times10 cm Natildeo Positivo23 Menina - 8 22 Segundo 30 Gestaccedilatildeo 40 Fechada Sim Dados ausentesTC=tomografia computadorizada RNM=ressonacircncia nuclear magneacutetica LCR=liacutequido cefalorraquidiano

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Seis das 23 crianccedilas tiveram resultado positivo no teste de anticorpos IgM contra o viacuterus da Zika no liacutequido cefalorraquidiano As outras 17 atenderam os criteacuterios do protocolo para infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika mas natildeo foi feito teste de anticorpos IgM pois o teste ainda natildeo estaacute disponiacutevel rotineiramente Os achados das seis crianccedilas com resultados positivos no teste foram semelhantes aos das 17 crianccedilas restan-tes que natildeo haviam sido testadas

Das 23 crianccedilas 15 foram submetidas a TC 7 foram submetidas tanto a TC quanto a RNM e 1 foi submetida a RNM Todas as TCs foram executadas sem contraste e somente uma crianccedila foi submetida a RNM com con-traste As Tabelas 3 e 4 apresentam os dados radioloacutegi-cos individuais encontrados nos exames de TC e RNM respectivamente Dentre as 22 crianccedilas que foram sub-metidas a TC todas exceto trecircs foram revistas por dois neurorradiologistas experientes As informaccedilotildees dos trecircs casos natildeo revistos foram apresentadas por um relatoacuterio radioloacutegico e pelo neurologista cliacutenico que analisou as imagens durante o exame da crianccedila Todos os dados dessas trecircs crianccedilas estatildeo descritos nas tabe-las com exceccedilatildeo do aumento da cisterna magna e do espaccedilo subaracnoide supratentorial anterior pois essas informaccedilotildees natildeo estavam especificadas no relatoacuterio nem pelo neurologista Dois neurorradiologistas expe-rientes (MdFVA AMB-L) revisaram todas as RNMs Ape-nas uma crianccedila foi submetida a imagens ponderadas em T2 portanto natildeo foi possiacutevel avaliar a presenccedila de calcificaccedilotildees na RNM No entanto essa crianccedila tinha calcificaccedilotildees nas TCs

Os principais achados de TC (Fig 2A e Fig 5A e B) e RNM (Fig 2B-F Fig 3A-D Fig 4A-C e Fig 5C-F) foram calcifi-caccedilotildees cerebrais especificamente predominantes na junccedilatildeo entre o coacutertex e a substacircncia branca subcortical (Fig 2A Fig 3B Fig 4C e Fig 5A-D) associados a malfor-maccedilotildees de desenvolvimento cortical As calcificaccedilotildees eram em sua maioria puntiformes no entanto em alguns casos houve calcificaccedilotildees lineares ou ateacute grossas

Nas crianccedilas submetidas a RNM as principais malfor-maccedilotildees corticais foram um padratildeo simplificado de giros (Fig 2C Fig 3B e Fig 4B e C) polimicrogiria (Fig 5E) e paqui-giria (Fig 2D e E) No geral as malformaccedilotildees estiveram presentes no ceacuterebro inteiro especialmente o padratildeo sim-plificado de giros (somente duas das oito crianccedilas natildeo apresentaram esse padratildeo) No entanto em todas as cri-anccedilas o lobo frontal estava entre os lobos mais afetados especialmente por polimicrogiria e paquigiria Outras malformaccedilotildees descobertas foram hemimegalencefalia e substacircncia cinzenta heterotoacutepica periventricular

Outros achados foram ventriculomegalia (Fig 2C D e F e Fig 3B-D) cisterna magna aumentada (Fig 2B Fig 3A Fig 4A e Fig 5F) anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) (Fig 2B Fig 3A Fig 4A e Fig 5F) hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico (Fig 2B e Fig 3A) e aumento do espaccedilo subaracnoide supra-tentorial (Fig 2C e D e Fig 3C) As Tabelas 5 e 6 apresen-tam os resultados da anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na TC e na RNM respectiva-mente A Tabela 7 ilustra a classificaccedilatildeo e a localizaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas nas RNMs

DiscussatildeoNeste documento noacutes descrevemos os achados caracteriacutesticos dos exames cranioencefaacutelicos de ima-gem (tomografia computadorizada [TC] e ressonacircncia nuclear magneacutetica [RNM]) em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika relacionada agrave infecccedilatildeo congecircnita durante a epidemia brasileira de microcefalia Calcificaccedilotildees localizadas predominante-mente na junccedilatildeo entre as aacutereas cortical e subcortical da substacircncia branca foram observadas em todas as cri-anccedilas enquanto cistos intraparenquimais natildeo foram detectados em nenhuma delas Todas as crianccedilas mostr-aram malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical e sul-caccedilatildeo Uma observaccedilatildeo comum foi microcefalia com um padratildeo simplificado de circunvoluccedilotildees corticais e espe-ssura cortical normal associada a aacutereas de coacutertex espe-sso (polimicrogiria ou paquigiria) predominantemente localizadas nos lobos frontais Um achado comum foi a diminuiccedilatildeo do volume cerebral avaliada por inspeccedilatildeo visual qualitativa e a ventriculomegalia estava presente em todas as crianccedilas com aumento predominante das porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais (triacutegono e corno posterior dos ventriacuteculos laterais) Anormalidades do corpo caloso (hipogenesia e hipoplasia) e mie-linizaccedilatildeo tardia tambeacutem foram comuns O interessante eacute que a cisterna magna estava aumentada na maioria dos casos com ou sem hipoplasia cerebelar Algumas das crianccedilas mostraram aumento simeacutetrico do espaccedilo sub-aracnoide anterior do compartimento supratentorial invariavelmente associado a ventriculomegalia grave

Noacutes apresentamos a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika Alguns dos nossos achados mas natildeo todos estatildeo alinha-dos com os relatoacuterios anteriores Um estudo de autoacutepsia de infecccedilatildeo congecircnita na amostra de ceacuterebro de um feto abortado de 32 semanas de idade (em funccedilatildeo de descon-tinuaccedilatildeo da gestaccedilatildeo) com confirmaccedilatildeo por reaccedilatildeo em cadeia da polimerase via transcriptase reversa do viacuterus da Zika descreveu a presenccedila de microcefalia ausecircncia de giros quase completa fissuras de Sylvius amplamente abertas cerebelo e tronco encefaacutelico pequenos e ven-triacuteculos laterais aumentados3 Vaacuterias calcificaccedilotildees de substacircncia branca cortical e subcortical de vaacuterios taman-hos tambeacutem foram observadas nos lobos frontal parietal e occipital Em um recente relatoacuterio das caracteriacutesticas da neuroimagem (na TC e na ultrassonografia transfon-tanela) de 27 crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika a calcificaccedilatildeo estava presente em 74 das crianccedilas o aumento ventricular em 44 e distuacuterbios de migraccedilatildeo neuronal em 3318 No entanto nenhuma imagem de TC ou ultrassonografia foi exibida nesse relatoacuterio Em contraste com o que desco-brimos calcificaccedilotildees periventriculares foram uma das caracteriacutesticas mais comuns desta seacuterie18 Isso pode ser decorrente da dificuldade de diferenciar o local das calcificaccedilotildees pois os ventriacuteculos estatildeo aumentados e o parecircnquima cerebral estaacute fino fazendo as calcificaccedilotildees corticais e subcorticais da substacircncia branca parecerem periventriculares Esse problema foi potencialmente minimizado no nosso estudo pois o parecircnquima fino

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poderia ser mais bem visualizado nos casos de RNM e isso nos permitiu identificar melhor a localizaccedilatildeo exata da maioria das calcificaccedilotildees na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical Isso tambeacutem motivou uma avaliaccedilatildeo mais cuidadosa da localizaccedilatildeo real das calcifi-caccedilotildees durante a revisatildeo retrospectiva das imagens de TC do nosso estudo

Vaacuterias caracteriacutesticas encontradas em crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika foram semelhan-

tes agraves encontradas em infecccedilotildees congecircnitas do sistema nervoso central decorrentes de outros agentes como Toxoplasma gondii citomegaloviacuterus rubeacuteola e viacuterus do herpes simples (TORCH) inclusive diminuiccedilatildeo do vol-ume cerebral ventriculomegalia malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical e padratildeo simplificado de giros mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia cerebelar20 21 A Tabela 8 compara as principais caracteriacutesticas de neu-roimagem das infecccedilotildees TORCH20 e as caracteriacutesticas dos achados em exames de imagem em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

As calcificaccedilotildees intracranianas presentes em todas as crianccedilas do nosso estudo satildeo uma importante carac-teriacutestica da infecccedilatildeo congecircnita do sistema nervoso cen-tral mas tambeacutem satildeo observadas em outras doenccedilas geneacuteticas e metaboacutelicas22 O padratildeo e a localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees e de outras anormalidades pode sugerir uma possiacutevel causa Por exemplo calcificaccedilotildees nas aacutereas periventriculares satildeo mais comuns em infecccedilatildeo congecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus20 21 Outra caracteriacutestica que pode sugerir o citomegaloviacuterus como agente causal em um filho microcefaacutelico eacute a presenccedila de cistos na zona germinal e temporal20 Na nossa seacuterie a calcificaccedilatildeo foi encontrada com mais frequecircncia na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical e os cistos intraparenquimais natildeo foram observados em nenhuma das crianccedilas do nosso estudo

Embora a TC tenha sido a base das imagens de calcifi-caccedilatildeo intracraniana por muitos anos e continue supe-rior quanto a identificaccedilatildeo e delineamento pudemos detectar calcificaccedilotildees na RNM O interessante eacute que nas nossas seacuteries as calcificaccedilotildees foram vistas como hiper-intensas nas imagens ponderadas em T1 e hipointensas nas imagens ponderadas em susceptibilidade mag-neacutetica Aleacutem de calcificaccedilotildees os seguintes tipos de sinal tambeacutem podem indicar por exemplo metemoglo-bina deposiccedilatildeo de manganecircs melanina e lipiacutedeos em imagens ponderadas em T122 23 deposiccedilatildeo de ferro desoxiemoglobina hemossiderinaferritina em ima-gens ponderadas em T222 23 e imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 e pequenas veias em imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 Entre todas as teacutecnicas de RNM descobriu-se que as imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica aumentam consideravelmente a sensibilidade da RNM a calcificaccedilotildees intracranianas22 Dos oito pacientes sub-metidos agrave RNM sete tambeacutem fizeram TC as imagens pontuadas na RNM corresponderam agraves calcificaccedilotildees observadas na TC em todos eles Caacutelcio hiperidratado em um ceacuterebro ainda natildeo mielinizado pode explicar a aparecircncia nos exames ponderados em T122

Alguns distuacuterbios geneacuteticos tecircm caracteriacutesticas nos exames de imagem semelhantes agraves observadas em cri-anccedilas com infecccedilotildees congecircnitas A siacutendrome de Aicar-di-Goutiegraveres e a doenccedila relacionada RNASET2 mostram calcificaccedilotildees cerebrais e esta tambeacutem se apresenta com cistos no lobo temporal mas malformaccedilotildees corticais (comuns a todas as crianccedilas do nosso estudo) natildeo foram descritas nessas condiccedilotildees22 Outra doenccedila geneacutetica calcificaccedilatildeo em forma de banda com giros simplificados e polimicrogiria apresenta um padratildeo

fig 2 | Microcefalia malformaccedilatildeo cortical e calcificaccedilatildeo cerebral A imagem axial da TC (A) mostra vaacuterias pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) e reduccedilatildeo perceptiacutevel na espessura do parecircnquima cerebral A imagem sagital ponderada em T2 (B) mostra hipogecircnese do corpo caloso (seta preta) cisterna magna aumentada (seta branca longa) e hipoplasia da ponte (seta branca) A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra um padratildeo simplificado de giros (setas brancas) ventriculomegalia (seta preta longa) fissura de Sylvius muito aberta aleacutem de aumento do espaccedilo subaracnoide (seta preta) A imagem coronal ponderada em T2 (D) mostra paquigiria nos lobos frontais (setas pretas) Observe a espessura cortical bilateral no lobo frontal com paquigiria (setas pretas) exibida nas imagens axiais e sagitais ponderadas em T2 (E e F)

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caracteriacutestico de faixa simeacutetrica contiacutenua ou semicon-tiacutenua de calcificaccedilatildeo cortical22 que natildeo foi descoberto nas crianccedilas do nosso estudo

Ao contraacuterio da situaccedilatildeo com outras infecccedilotildees congecirc-nitas crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika apresentaram malformaccedilotildees corticais (paquigiria e polimicrogiria) localizadas predominantemente nos lobos frontais Essa predominacircncia frontal natildeo foi descrita em outras infecccedilotildees congecircnitas do sistema ner-voso central A presenccedila de malformaccedilotildees corticais pode ajudar a diferenciar a infecccedilatildeo congecircnita relacio-nada ao viacuterus da Zika da toxoplasmose pois malfor-maccedilotildees do desenvolvimento cortical satildeo incomuns na toxoplasmose20

Cisterna magna aumentada (ge10 mm nas imagens sagitais medianas)25 foi um achado comum mesmo em crianccedilas sem sinais de hipoplasia cerebelar Um achado semelhante foi reportado no feto de uma matildee com sin-tomas compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika2 Esse achado pode ser identificado na infecccedilatildeo con-gecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus mas natildeo era comum conforme descrito por dois estudos usando ultrassonografia em 38 e 48 dos fetos26 27

Os danos cerebrais causados pela infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika nessas crianccedilas foram extremamente graves indicando prognoacutestico desfavoraacutevel para a funccedilatildeo neu-roloacutegica Esse cenaacuterio pode ser o pior no espectro de gravidade da doenccedila Formas menos graves ou leves do transtorno podem ocorrer sem microcefalia mas podem apresentar microcefalia sem diminuiccedilatildeo clinica-mente significativa do tamanho cefaacutelico A seleccedilatildeo ini-cial de 33 cm como limite para periacutemetro cefaacutelico se baseou nessa suposiccedilatildeo mas isso resultou em um aumento alarmante no nuacutemero de crianccedilas ldquomicro-cefaacutelicasrdquo provavelmente incluindo aquelas sem infecccedilatildeo congecircnita Assim determinou-se um novo criteacuterio de periacutemetro cefaacutelico de 32 cm ou menos

A microcefalia relacionada ao viacuterus da Zika pode ocor-rer na ausecircncia de qualquer doenccedila infecciosa aparente durante a evoluccedilatildeo gestacional pois a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika eacute conhecida por ser assintomaacutetica em trecircs a cada quatro pacientes infectados13 Aleacutem disso eacute importante entender que a doenccedila natildeo eacute microcefalia mas sim uma

fig 3 | Microcefalia grave A imagem sagital ponderada em T1 (A) mostra uma desproporccedilatildeo craniofacial profunda corpo caloso perceptivelmente hipogeneacutetico (seta branca curta) e hipoplasia do tronco encefaacutelico (seta branca longa) e do cerebelo (seta preta curta) Aleacutem disso a cisterna magna estaacute aumentada (seta preta longa) Observe as pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas hiperintensas na imagem ponderada em T1 (B) no lobo frontal (setas pretas) e um padratildeo extremamente simplificado de giros A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra ventriculomegalia grave principalmente no corno posterior e no aacutetrio ventricular (setas brancas curtas) Observe o abaulamento das paredes do ventriacuteculo o terceiro ventriacuteculo dilatado para cima (seta preta) e o aumento do espaccedilo subaracnoide (setas brancas longas) A imagem axial ponderada em T1 com poacutes-contraste e supressatildeo de gordura (D) mostra espessura e melhora da paquimeninge frontal (setas pretas) Esses uacuteltimos achados (C e D) podem indicar bloqueio nas vias do liacutequido cefalorraquidiano eou absorccedilatildeo reduzida do liacutequido cefalorraquidiano em funccedilatildeo do comprometimento das meninges ou lesatildeo das granulaccedilotildees aracnoides

fig 4 | Microlisencefalia A imagem sagital ponderada em T2 (A) e a imagem axial ponderada em T2 (B) mostram um ceacuterebro microcefaacutelico moderado superfiacutecie cerebral quase completamente lisa com coacutertex espesso (setas brancas curtas) e hipoplasia do corpo caloso (seta preta) Aleacutem disso a cisterna magna (seta branca longa) estaacute aumentada A imagem axial ponderada em T1 (C) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees distroacuteficas pontuadas subcorticais hiperintensas (setas pretas)

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nova infecccedilatildeo congecircnita com relaccedilatildeo presumida ao viacuterus da Zika (ou seja a siacutendrome congecircnita do viacuterus da Zika) que pode incluir microcefalia e outras malformaccedilotildees Aleacutem disso alguns pacientes apresentaram um espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado o que pode fazer o periacutemetro cefaacutelico parecer maior que o volume cerebral real mascarando assim um ceacuterebro pequeno

Pontos fortes e pontos fracos deste estudoNosso estudo tem vaacuterias limitaccedilotildees As imagens foram adquiridas usando diferentes dispositivos de imagem mas estes tinham capacidade teacutecnica semelhante e quase todas as imagens foram revisadas pelos mesmos neurorradiologistas A gravidade da microcefalia e a idade das crianccedilas agraves vezes dificultam a interpretaccedilatildeo de estruturas cerebrais pequenas dos exames Somente

um terccedilo das crianccedilas do nosso estudo foi submetida a RNM principalmente por causa dos custos e porque esse procedimento natildeo estava no protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro sendo executado somente quando indicado Embora a RNM seja menos sensiacutevel a calcificaccedilotildees que a TC nas crianccedilas deste estudo a maioria das calcificaccedilotildees foi identificada em imagens ponderadas em T1 ou em imagens ponderadas por susceptibilidade magneacutetica ou ambas

Outra limitaccedilatildeo deste estudo eacute que natildeo existe nenhum teste de rotina disponiacutevel para confirmaccedilatildeo definitiva do viacuterus da Zika por esse motivo na maioria dos casos o diagnoacutestico foi estabelecido por criteacuterios cliacutenicos e radi-oloacutegicos e descarte de outras infecccedilotildees congecircnitas Aleacutem disso o suporte epidemioloacutegico para o diagnoacutestico ndash a erupccedilatildeo cutacircnea da matildee durante a gestaccedilatildeo ndash baseou-se exclusivamente na lembranccedila da matildee

Este estudo mostra a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika

ConclusotildeesNoacutes descrevemos os achados nos exames de imagem (TC e RNM) em uma seacuterie de crianccedilas com infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika que na maioria dos casos mostra danos cerebrais graves As carac-teriacutesticas nos exames de imagem encontradas com mais

tabela 5 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na tomografia computadorizada cranioencefaacutelica de 22 crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 22 (100) Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 22 (100) Gacircnglios da base 13 (59) Periventricular 10 (45) Tronco encefaacutelico 8 (35) Cerebelo 11 (50)Volume cerebral diminuiacutedo 20 (91)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 21 (95)Ventriculomegalia 19 (86)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico 11 (50)

tabela 6 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica de oito crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 7 Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical

e subcortical7

Gacircnglios da base 2 (29) Cerebelo 0 (0) Tronco encefaacutelico 1 (14)Volume cerebral diminuiacutedo 8 (100) Leve 2 (25) Moderado ou grave 6 (75)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 8 (100)Lobos mais afetados Frontal 8 (100) Iacutensula 4 (50) Parietal 3 (38) Temporal 2 (25) Occipital 1 (13)Padratildeo simplificado de giros 6 (75)Ventriculomegalia 8 (100)Anormalidades do corpo caloso 6 (75) Hipogeneacutetico 3 (38) Hipoplaacutesico 3 (38)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico

3 (38)

Cisterna magna aumentada 7 (88)Mielinizaccedilatildeo tardia 7 (88)Simetria de achados 6 (75)Espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado

3 (38)

Um paciente natildeo analisado por causa da ausecircncia de imagens ponderadas em T1 e ponderadas em susceptibilidade magneacutetica

fig 5 | Microcefalia leve A imagem axial da TC sem contraste (A e B) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees bilaterais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) A imagem axial ponderada em susceptibilidade magneacutetica (C) mostra vaacuterios focos de hipointensidade em T2 na substacircncia branca frontal subcortical (setas pretas) e imagem axial ponderada em T1 (D) mostra focos lineares ou punctiformes de encurtamento em T1 (setas brancas) que correspondem agraves calcificaccedilotildees na TC A imagem axial ponderada em T2 (E) mostra polimicrogiria do sulco central e frontal bilateral (setas pretas) Observe a junccedilatildeo espessada e irregular da substacircncia branca cortical A imagem sagital ponderada em T1 (F) mostra cisterna magna aumentada (seta preta) e corpo caloso hipoplaacutesico (seta branca)

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frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

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mielinizaccedilatildeo (normal ou tardia) presenccedila e localizaccedilatildeo de calcificaccedilotildees cerebrais diminuiccedilatildeo do volume do tronco encefaacutelico e do cerebelo aumento da cisterna magna aumento do espaccedilo subaracnoide supratento-rial e presenccedila de cistos intraparenquimais Os criteacuterios para avaliaccedilatildeo da mielinizaccedilatildeo se basearam em um estudo anterior20 no qual os autores tabularam as idades nas quais aparecem alteraccedilotildees na mielinizaccedilatildeo nas imagens ponderadas em T1 e T2 aleacutem dos marcos normais de mielinizaccedilatildeo cerebral Noacutes consideramos principalmente imagens ponderadas em T1 como a sequecircncia mais uacutetil para avaliar maturaccedilatildeo cerebral normal em crianccedilas durante os seis primeiros meses Estavam disponiacuteveis imagens ponderadas em T1 e T2 para todas as crianccedilas exceto uma que foi submetida somente a imagem ponderada em T2

Anaacutelise estatiacutesticaForam usadas estatiacutesticas descritivas para anaacutelise de dados executadas usando o Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versatildeo 210

ResultadosNo momento da redaccedilatildeo deste documento 104 pacien-tes com microcefalia estavam sob avaliaccedilatildeo na AACD de Recife 78 ainda aguardam exame cranioencefaacutelico ou sorologia para descartar as outras causas da infecccedilatildeo congecircnita Das 26 crianccedilas restantes duas tinham siacutefilis congecircnita e uma nasceu de uma matildee positiva para anti-corpos contra o HIV Este relatoacuterio portanto inclui

dados sobre 23 crianccedilas (10 meninas e 13 meninos) com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika As datas de nascimento variaram de julho a dezembro de 2015 Todas as crianccedilas nasceram no estado de Pernam-buco Os casos foram observados em ordem de chegada natildeo de acordo com a gravidade As 23 matildees conseguiram lembrar se tinham apresentado erupccedilatildeo cutacircnea durante a gestaccedilatildeo 22 delas relataram tal erupccedilatildeo cutacircnea ndash 17 (77) no primeiro trimestre cinco (23) no segundo trimestre e nenhuma no terceiro trimestre

O periacutemetro cefaacutelico de 20 dos 23 (87) neonatos estava 2 DP abaixo da meacutedia para sexo e idade gestacio-nal (intervalo 230-315 cm) Embora trecircs crianccedilas (13) tenham apresentado periacutemetro cefaacutelico normal para a idade gestacional e o sexo elas foram incluiacutedas no relatoacuterio porque atenderam ao criteacuterio original de microcefalia (periacutemetro cefaacutelico le33 cm) e apresenta-vam caracteriacutesticas de infecccedilatildeo congecircnita nos exames cranioencefaacutelicos de imagem Uma dessas crianccedilas nas-ceu preacute-termo (periacutemetro cefaacutelico 295 cm) e duas nasceram apoacutes 37 semanas (periacutemetro cefaacutelico 33 cm em ambas) Vinte dos 23 (87) neonatos nasceram a termo e 923 (39) eram pequenos para a idade gesta-cional Ao primeiro exame cliacutenico a fontanela anterior estava fechada em 20 (87) bebecircs A desproporccedilatildeo cra-niofacial estava presente em 1823 (78) sete (30) tinham uma protuberacircncia occipital externa excessiva e 12 (52) redundacircncia da pele do couro cabeludo A Tabela 2 mostra os dados cliacutenicos individuais tanto de matildees quanto de bebecircs em todos os casos dessa seacuterie

tabela 2 | Dados cliacutenicos individuais (matildee e bebecirc) de 23 crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

nordm do paciente sexo

idade no exame de imagem (dias) matildees bebecircs

tc Rnmidade (anos)

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea

idade gestacional no nascimento (semanas)

fase do diagnoacutestico de microcefalia

Periacutemetro cefaacutelico no nascimento (cm)

fontanela anterior

Desproporccedilatildeo craniofacial

Positivo para anticorpos igm contra o viacuterus da Zika no lcR

1 Menina 24 - 42 Segundo 40 Gestaccedilatildeo 285 Fechada Sim Dados ausentes2 Menina 38 129 34 Segundo 35 Gestaccedilatildeo 295 Fechada Natildeo Positivo3 Menina 11 - 19 Quarto 37 No nascimento 27 Fechada Sim Positivo4 Menino 37 6 39 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes5 Menino 1 - 26 Sexto 38 Gestaccedilatildeo 29 Fechada Sim Dados ausentes6 Menino 4 7 34 Segundo 38 No nascimento 33 05times05 cm Natildeo Dados ausentes7 Menino lt1 6 30 Sexto 39 No nascimento 33 Fechada Sim Dados ausentes8 Menina 104 - 23 Terceiro 36 No nascimento 27 Fechada Sim Dados ausentes9 Menino 33 - 28 Terceiro 31 Gestaccedilatildeo 23 Fechada Sim Positivo10 Menino 1 44 41 Terceiro 37 Gestaccedilatildeo 27 Fechada Sim Positivo11 Menino 9 - 35 Primeiro 37 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes12 Menina lt1 - 30 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 26 Fechada Sim Dados ausentes13 Menino 3 - 34 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 30 25times25 cm Natildeo Dados ausentes14 Menina 8 - 29 Terceiro 39 No nascimento 26 Fechada Sim Dados ausentes15 Menina 3 - 27 Quinto 37 Gestaccedilatildeo 31 Fechada Sim Dados ausentes16 Menina 1 - 30 Segundo 38 Gestaccedilatildeo 30 Fechada Natildeo Dados ausentes17 Menino 7 - 24 Terceiro 39 No nascimento 26 Fechada Sim Dados ausentes18 Menino 8 - 37 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 28 Fechada Sim Dados ausentes19 Menino 12 - 17 Sem erupccedilatildeo cutacircnea 40 No nascimento 27 Fechada Sim Dados ausentes20 Menino 16 - 27 Terceiro 39 Gestaccedilatildeo 27 Fechada Sim Dados ausentes21 Menina 33 162 32 Terceiro 37 Gestaccedilatildeo 30 Fechada Sim Positivo22 Menino 8 113 26 Quarto 40 Gestaccedilatildeo 315 10times10 cm Natildeo Positivo23 Menina - 8 22 Segundo 30 Gestaccedilatildeo 40 Fechada Sim Dados ausentesTC=tomografia computadorizada RNM=ressonacircncia nuclear magneacutetica LCR=liacutequido cefalorraquidiano

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Seis das 23 crianccedilas tiveram resultado positivo no teste de anticorpos IgM contra o viacuterus da Zika no liacutequido cefalorraquidiano As outras 17 atenderam os criteacuterios do protocolo para infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika mas natildeo foi feito teste de anticorpos IgM pois o teste ainda natildeo estaacute disponiacutevel rotineiramente Os achados das seis crianccedilas com resultados positivos no teste foram semelhantes aos das 17 crianccedilas restan-tes que natildeo haviam sido testadas

Das 23 crianccedilas 15 foram submetidas a TC 7 foram submetidas tanto a TC quanto a RNM e 1 foi submetida a RNM Todas as TCs foram executadas sem contraste e somente uma crianccedila foi submetida a RNM com con-traste As Tabelas 3 e 4 apresentam os dados radioloacutegi-cos individuais encontrados nos exames de TC e RNM respectivamente Dentre as 22 crianccedilas que foram sub-metidas a TC todas exceto trecircs foram revistas por dois neurorradiologistas experientes As informaccedilotildees dos trecircs casos natildeo revistos foram apresentadas por um relatoacuterio radioloacutegico e pelo neurologista cliacutenico que analisou as imagens durante o exame da crianccedila Todos os dados dessas trecircs crianccedilas estatildeo descritos nas tabe-las com exceccedilatildeo do aumento da cisterna magna e do espaccedilo subaracnoide supratentorial anterior pois essas informaccedilotildees natildeo estavam especificadas no relatoacuterio nem pelo neurologista Dois neurorradiologistas expe-rientes (MdFVA AMB-L) revisaram todas as RNMs Ape-nas uma crianccedila foi submetida a imagens ponderadas em T2 portanto natildeo foi possiacutevel avaliar a presenccedila de calcificaccedilotildees na RNM No entanto essa crianccedila tinha calcificaccedilotildees nas TCs

Os principais achados de TC (Fig 2A e Fig 5A e B) e RNM (Fig 2B-F Fig 3A-D Fig 4A-C e Fig 5C-F) foram calcifi-caccedilotildees cerebrais especificamente predominantes na junccedilatildeo entre o coacutertex e a substacircncia branca subcortical (Fig 2A Fig 3B Fig 4C e Fig 5A-D) associados a malfor-maccedilotildees de desenvolvimento cortical As calcificaccedilotildees eram em sua maioria puntiformes no entanto em alguns casos houve calcificaccedilotildees lineares ou ateacute grossas

Nas crianccedilas submetidas a RNM as principais malfor-maccedilotildees corticais foram um padratildeo simplificado de giros (Fig 2C Fig 3B e Fig 4B e C) polimicrogiria (Fig 5E) e paqui-giria (Fig 2D e E) No geral as malformaccedilotildees estiveram presentes no ceacuterebro inteiro especialmente o padratildeo sim-plificado de giros (somente duas das oito crianccedilas natildeo apresentaram esse padratildeo) No entanto em todas as cri-anccedilas o lobo frontal estava entre os lobos mais afetados especialmente por polimicrogiria e paquigiria Outras malformaccedilotildees descobertas foram hemimegalencefalia e substacircncia cinzenta heterotoacutepica periventricular

Outros achados foram ventriculomegalia (Fig 2C D e F e Fig 3B-D) cisterna magna aumentada (Fig 2B Fig 3A Fig 4A e Fig 5F) anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) (Fig 2B Fig 3A Fig 4A e Fig 5F) hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico (Fig 2B e Fig 3A) e aumento do espaccedilo subaracnoide supra-tentorial (Fig 2C e D e Fig 3C) As Tabelas 5 e 6 apresen-tam os resultados da anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na TC e na RNM respectiva-mente A Tabela 7 ilustra a classificaccedilatildeo e a localizaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas nas RNMs

DiscussatildeoNeste documento noacutes descrevemos os achados caracteriacutesticos dos exames cranioencefaacutelicos de ima-gem (tomografia computadorizada [TC] e ressonacircncia nuclear magneacutetica [RNM]) em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika relacionada agrave infecccedilatildeo congecircnita durante a epidemia brasileira de microcefalia Calcificaccedilotildees localizadas predominante-mente na junccedilatildeo entre as aacutereas cortical e subcortical da substacircncia branca foram observadas em todas as cri-anccedilas enquanto cistos intraparenquimais natildeo foram detectados em nenhuma delas Todas as crianccedilas mostr-aram malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical e sul-caccedilatildeo Uma observaccedilatildeo comum foi microcefalia com um padratildeo simplificado de circunvoluccedilotildees corticais e espe-ssura cortical normal associada a aacutereas de coacutertex espe-sso (polimicrogiria ou paquigiria) predominantemente localizadas nos lobos frontais Um achado comum foi a diminuiccedilatildeo do volume cerebral avaliada por inspeccedilatildeo visual qualitativa e a ventriculomegalia estava presente em todas as crianccedilas com aumento predominante das porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais (triacutegono e corno posterior dos ventriacuteculos laterais) Anormalidades do corpo caloso (hipogenesia e hipoplasia) e mie-linizaccedilatildeo tardia tambeacutem foram comuns O interessante eacute que a cisterna magna estava aumentada na maioria dos casos com ou sem hipoplasia cerebelar Algumas das crianccedilas mostraram aumento simeacutetrico do espaccedilo sub-aracnoide anterior do compartimento supratentorial invariavelmente associado a ventriculomegalia grave

Noacutes apresentamos a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika Alguns dos nossos achados mas natildeo todos estatildeo alinha-dos com os relatoacuterios anteriores Um estudo de autoacutepsia de infecccedilatildeo congecircnita na amostra de ceacuterebro de um feto abortado de 32 semanas de idade (em funccedilatildeo de descon-tinuaccedilatildeo da gestaccedilatildeo) com confirmaccedilatildeo por reaccedilatildeo em cadeia da polimerase via transcriptase reversa do viacuterus da Zika descreveu a presenccedila de microcefalia ausecircncia de giros quase completa fissuras de Sylvius amplamente abertas cerebelo e tronco encefaacutelico pequenos e ven-triacuteculos laterais aumentados3 Vaacuterias calcificaccedilotildees de substacircncia branca cortical e subcortical de vaacuterios taman-hos tambeacutem foram observadas nos lobos frontal parietal e occipital Em um recente relatoacuterio das caracteriacutesticas da neuroimagem (na TC e na ultrassonografia transfon-tanela) de 27 crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika a calcificaccedilatildeo estava presente em 74 das crianccedilas o aumento ventricular em 44 e distuacuterbios de migraccedilatildeo neuronal em 3318 No entanto nenhuma imagem de TC ou ultrassonografia foi exibida nesse relatoacuterio Em contraste com o que desco-brimos calcificaccedilotildees periventriculares foram uma das caracteriacutesticas mais comuns desta seacuterie18 Isso pode ser decorrente da dificuldade de diferenciar o local das calcificaccedilotildees pois os ventriacuteculos estatildeo aumentados e o parecircnquima cerebral estaacute fino fazendo as calcificaccedilotildees corticais e subcorticais da substacircncia branca parecerem periventriculares Esse problema foi potencialmente minimizado no nosso estudo pois o parecircnquima fino

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poderia ser mais bem visualizado nos casos de RNM e isso nos permitiu identificar melhor a localizaccedilatildeo exata da maioria das calcificaccedilotildees na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical Isso tambeacutem motivou uma avaliaccedilatildeo mais cuidadosa da localizaccedilatildeo real das calcifi-caccedilotildees durante a revisatildeo retrospectiva das imagens de TC do nosso estudo

Vaacuterias caracteriacutesticas encontradas em crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika foram semelhan-

tes agraves encontradas em infecccedilotildees congecircnitas do sistema nervoso central decorrentes de outros agentes como Toxoplasma gondii citomegaloviacuterus rubeacuteola e viacuterus do herpes simples (TORCH) inclusive diminuiccedilatildeo do vol-ume cerebral ventriculomegalia malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical e padratildeo simplificado de giros mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia cerebelar20 21 A Tabela 8 compara as principais caracteriacutesticas de neu-roimagem das infecccedilotildees TORCH20 e as caracteriacutesticas dos achados em exames de imagem em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

As calcificaccedilotildees intracranianas presentes em todas as crianccedilas do nosso estudo satildeo uma importante carac-teriacutestica da infecccedilatildeo congecircnita do sistema nervoso cen-tral mas tambeacutem satildeo observadas em outras doenccedilas geneacuteticas e metaboacutelicas22 O padratildeo e a localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees e de outras anormalidades pode sugerir uma possiacutevel causa Por exemplo calcificaccedilotildees nas aacutereas periventriculares satildeo mais comuns em infecccedilatildeo congecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus20 21 Outra caracteriacutestica que pode sugerir o citomegaloviacuterus como agente causal em um filho microcefaacutelico eacute a presenccedila de cistos na zona germinal e temporal20 Na nossa seacuterie a calcificaccedilatildeo foi encontrada com mais frequecircncia na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical e os cistos intraparenquimais natildeo foram observados em nenhuma das crianccedilas do nosso estudo

Embora a TC tenha sido a base das imagens de calcifi-caccedilatildeo intracraniana por muitos anos e continue supe-rior quanto a identificaccedilatildeo e delineamento pudemos detectar calcificaccedilotildees na RNM O interessante eacute que nas nossas seacuteries as calcificaccedilotildees foram vistas como hiper-intensas nas imagens ponderadas em T1 e hipointensas nas imagens ponderadas em susceptibilidade mag-neacutetica Aleacutem de calcificaccedilotildees os seguintes tipos de sinal tambeacutem podem indicar por exemplo metemoglo-bina deposiccedilatildeo de manganecircs melanina e lipiacutedeos em imagens ponderadas em T122 23 deposiccedilatildeo de ferro desoxiemoglobina hemossiderinaferritina em ima-gens ponderadas em T222 23 e imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 e pequenas veias em imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 Entre todas as teacutecnicas de RNM descobriu-se que as imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica aumentam consideravelmente a sensibilidade da RNM a calcificaccedilotildees intracranianas22 Dos oito pacientes sub-metidos agrave RNM sete tambeacutem fizeram TC as imagens pontuadas na RNM corresponderam agraves calcificaccedilotildees observadas na TC em todos eles Caacutelcio hiperidratado em um ceacuterebro ainda natildeo mielinizado pode explicar a aparecircncia nos exames ponderados em T122

Alguns distuacuterbios geneacuteticos tecircm caracteriacutesticas nos exames de imagem semelhantes agraves observadas em cri-anccedilas com infecccedilotildees congecircnitas A siacutendrome de Aicar-di-Goutiegraveres e a doenccedila relacionada RNASET2 mostram calcificaccedilotildees cerebrais e esta tambeacutem se apresenta com cistos no lobo temporal mas malformaccedilotildees corticais (comuns a todas as crianccedilas do nosso estudo) natildeo foram descritas nessas condiccedilotildees22 Outra doenccedila geneacutetica calcificaccedilatildeo em forma de banda com giros simplificados e polimicrogiria apresenta um padratildeo

fig 2 | Microcefalia malformaccedilatildeo cortical e calcificaccedilatildeo cerebral A imagem axial da TC (A) mostra vaacuterias pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) e reduccedilatildeo perceptiacutevel na espessura do parecircnquima cerebral A imagem sagital ponderada em T2 (B) mostra hipogecircnese do corpo caloso (seta preta) cisterna magna aumentada (seta branca longa) e hipoplasia da ponte (seta branca) A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra um padratildeo simplificado de giros (setas brancas) ventriculomegalia (seta preta longa) fissura de Sylvius muito aberta aleacutem de aumento do espaccedilo subaracnoide (seta preta) A imagem coronal ponderada em T2 (D) mostra paquigiria nos lobos frontais (setas pretas) Observe a espessura cortical bilateral no lobo frontal com paquigiria (setas pretas) exibida nas imagens axiais e sagitais ponderadas em T2 (E e F)

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caracteriacutestico de faixa simeacutetrica contiacutenua ou semicon-tiacutenua de calcificaccedilatildeo cortical22 que natildeo foi descoberto nas crianccedilas do nosso estudo

Ao contraacuterio da situaccedilatildeo com outras infecccedilotildees congecirc-nitas crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika apresentaram malformaccedilotildees corticais (paquigiria e polimicrogiria) localizadas predominantemente nos lobos frontais Essa predominacircncia frontal natildeo foi descrita em outras infecccedilotildees congecircnitas do sistema ner-voso central A presenccedila de malformaccedilotildees corticais pode ajudar a diferenciar a infecccedilatildeo congecircnita relacio-nada ao viacuterus da Zika da toxoplasmose pois malfor-maccedilotildees do desenvolvimento cortical satildeo incomuns na toxoplasmose20

Cisterna magna aumentada (ge10 mm nas imagens sagitais medianas)25 foi um achado comum mesmo em crianccedilas sem sinais de hipoplasia cerebelar Um achado semelhante foi reportado no feto de uma matildee com sin-tomas compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika2 Esse achado pode ser identificado na infecccedilatildeo con-gecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus mas natildeo era comum conforme descrito por dois estudos usando ultrassonografia em 38 e 48 dos fetos26 27

Os danos cerebrais causados pela infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika nessas crianccedilas foram extremamente graves indicando prognoacutestico desfavoraacutevel para a funccedilatildeo neu-roloacutegica Esse cenaacuterio pode ser o pior no espectro de gravidade da doenccedila Formas menos graves ou leves do transtorno podem ocorrer sem microcefalia mas podem apresentar microcefalia sem diminuiccedilatildeo clinica-mente significativa do tamanho cefaacutelico A seleccedilatildeo ini-cial de 33 cm como limite para periacutemetro cefaacutelico se baseou nessa suposiccedilatildeo mas isso resultou em um aumento alarmante no nuacutemero de crianccedilas ldquomicro-cefaacutelicasrdquo provavelmente incluindo aquelas sem infecccedilatildeo congecircnita Assim determinou-se um novo criteacuterio de periacutemetro cefaacutelico de 32 cm ou menos

A microcefalia relacionada ao viacuterus da Zika pode ocor-rer na ausecircncia de qualquer doenccedila infecciosa aparente durante a evoluccedilatildeo gestacional pois a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika eacute conhecida por ser assintomaacutetica em trecircs a cada quatro pacientes infectados13 Aleacutem disso eacute importante entender que a doenccedila natildeo eacute microcefalia mas sim uma

fig 3 | Microcefalia grave A imagem sagital ponderada em T1 (A) mostra uma desproporccedilatildeo craniofacial profunda corpo caloso perceptivelmente hipogeneacutetico (seta branca curta) e hipoplasia do tronco encefaacutelico (seta branca longa) e do cerebelo (seta preta curta) Aleacutem disso a cisterna magna estaacute aumentada (seta preta longa) Observe as pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas hiperintensas na imagem ponderada em T1 (B) no lobo frontal (setas pretas) e um padratildeo extremamente simplificado de giros A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra ventriculomegalia grave principalmente no corno posterior e no aacutetrio ventricular (setas brancas curtas) Observe o abaulamento das paredes do ventriacuteculo o terceiro ventriacuteculo dilatado para cima (seta preta) e o aumento do espaccedilo subaracnoide (setas brancas longas) A imagem axial ponderada em T1 com poacutes-contraste e supressatildeo de gordura (D) mostra espessura e melhora da paquimeninge frontal (setas pretas) Esses uacuteltimos achados (C e D) podem indicar bloqueio nas vias do liacutequido cefalorraquidiano eou absorccedilatildeo reduzida do liacutequido cefalorraquidiano em funccedilatildeo do comprometimento das meninges ou lesatildeo das granulaccedilotildees aracnoides

fig 4 | Microlisencefalia A imagem sagital ponderada em T2 (A) e a imagem axial ponderada em T2 (B) mostram um ceacuterebro microcefaacutelico moderado superfiacutecie cerebral quase completamente lisa com coacutertex espesso (setas brancas curtas) e hipoplasia do corpo caloso (seta preta) Aleacutem disso a cisterna magna (seta branca longa) estaacute aumentada A imagem axial ponderada em T1 (C) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees distroacuteficas pontuadas subcorticais hiperintensas (setas pretas)

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nova infecccedilatildeo congecircnita com relaccedilatildeo presumida ao viacuterus da Zika (ou seja a siacutendrome congecircnita do viacuterus da Zika) que pode incluir microcefalia e outras malformaccedilotildees Aleacutem disso alguns pacientes apresentaram um espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado o que pode fazer o periacutemetro cefaacutelico parecer maior que o volume cerebral real mascarando assim um ceacuterebro pequeno

Pontos fortes e pontos fracos deste estudoNosso estudo tem vaacuterias limitaccedilotildees As imagens foram adquiridas usando diferentes dispositivos de imagem mas estes tinham capacidade teacutecnica semelhante e quase todas as imagens foram revisadas pelos mesmos neurorradiologistas A gravidade da microcefalia e a idade das crianccedilas agraves vezes dificultam a interpretaccedilatildeo de estruturas cerebrais pequenas dos exames Somente

um terccedilo das crianccedilas do nosso estudo foi submetida a RNM principalmente por causa dos custos e porque esse procedimento natildeo estava no protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro sendo executado somente quando indicado Embora a RNM seja menos sensiacutevel a calcificaccedilotildees que a TC nas crianccedilas deste estudo a maioria das calcificaccedilotildees foi identificada em imagens ponderadas em T1 ou em imagens ponderadas por susceptibilidade magneacutetica ou ambas

Outra limitaccedilatildeo deste estudo eacute que natildeo existe nenhum teste de rotina disponiacutevel para confirmaccedilatildeo definitiva do viacuterus da Zika por esse motivo na maioria dos casos o diagnoacutestico foi estabelecido por criteacuterios cliacutenicos e radi-oloacutegicos e descarte de outras infecccedilotildees congecircnitas Aleacutem disso o suporte epidemioloacutegico para o diagnoacutestico ndash a erupccedilatildeo cutacircnea da matildee durante a gestaccedilatildeo ndash baseou-se exclusivamente na lembranccedila da matildee

Este estudo mostra a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika

ConclusotildeesNoacutes descrevemos os achados nos exames de imagem (TC e RNM) em uma seacuterie de crianccedilas com infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika que na maioria dos casos mostra danos cerebrais graves As carac-teriacutesticas nos exames de imagem encontradas com mais

tabela 5 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na tomografia computadorizada cranioencefaacutelica de 22 crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 22 (100) Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 22 (100) Gacircnglios da base 13 (59) Periventricular 10 (45) Tronco encefaacutelico 8 (35) Cerebelo 11 (50)Volume cerebral diminuiacutedo 20 (91)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 21 (95)Ventriculomegalia 19 (86)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico 11 (50)

tabela 6 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica de oito crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 7 Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical

e subcortical7

Gacircnglios da base 2 (29) Cerebelo 0 (0) Tronco encefaacutelico 1 (14)Volume cerebral diminuiacutedo 8 (100) Leve 2 (25) Moderado ou grave 6 (75)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 8 (100)Lobos mais afetados Frontal 8 (100) Iacutensula 4 (50) Parietal 3 (38) Temporal 2 (25) Occipital 1 (13)Padratildeo simplificado de giros 6 (75)Ventriculomegalia 8 (100)Anormalidades do corpo caloso 6 (75) Hipogeneacutetico 3 (38) Hipoplaacutesico 3 (38)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico

3 (38)

Cisterna magna aumentada 7 (88)Mielinizaccedilatildeo tardia 7 (88)Simetria de achados 6 (75)Espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado

3 (38)

Um paciente natildeo analisado por causa da ausecircncia de imagens ponderadas em T1 e ponderadas em susceptibilidade magneacutetica

fig 5 | Microcefalia leve A imagem axial da TC sem contraste (A e B) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees bilaterais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) A imagem axial ponderada em susceptibilidade magneacutetica (C) mostra vaacuterios focos de hipointensidade em T2 na substacircncia branca frontal subcortical (setas pretas) e imagem axial ponderada em T1 (D) mostra focos lineares ou punctiformes de encurtamento em T1 (setas brancas) que correspondem agraves calcificaccedilotildees na TC A imagem axial ponderada em T2 (E) mostra polimicrogiria do sulco central e frontal bilateral (setas pretas) Observe a junccedilatildeo espessada e irregular da substacircncia branca cortical A imagem sagital ponderada em T1 (F) mostra cisterna magna aumentada (seta preta) e corpo caloso hipoplaacutesico (seta branca)

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frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

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Seis das 23 crianccedilas tiveram resultado positivo no teste de anticorpos IgM contra o viacuterus da Zika no liacutequido cefalorraquidiano As outras 17 atenderam os criteacuterios do protocolo para infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika mas natildeo foi feito teste de anticorpos IgM pois o teste ainda natildeo estaacute disponiacutevel rotineiramente Os achados das seis crianccedilas com resultados positivos no teste foram semelhantes aos das 17 crianccedilas restan-tes que natildeo haviam sido testadas

Das 23 crianccedilas 15 foram submetidas a TC 7 foram submetidas tanto a TC quanto a RNM e 1 foi submetida a RNM Todas as TCs foram executadas sem contraste e somente uma crianccedila foi submetida a RNM com con-traste As Tabelas 3 e 4 apresentam os dados radioloacutegi-cos individuais encontrados nos exames de TC e RNM respectivamente Dentre as 22 crianccedilas que foram sub-metidas a TC todas exceto trecircs foram revistas por dois neurorradiologistas experientes As informaccedilotildees dos trecircs casos natildeo revistos foram apresentadas por um relatoacuterio radioloacutegico e pelo neurologista cliacutenico que analisou as imagens durante o exame da crianccedila Todos os dados dessas trecircs crianccedilas estatildeo descritos nas tabe-las com exceccedilatildeo do aumento da cisterna magna e do espaccedilo subaracnoide supratentorial anterior pois essas informaccedilotildees natildeo estavam especificadas no relatoacuterio nem pelo neurologista Dois neurorradiologistas expe-rientes (MdFVA AMB-L) revisaram todas as RNMs Ape-nas uma crianccedila foi submetida a imagens ponderadas em T2 portanto natildeo foi possiacutevel avaliar a presenccedila de calcificaccedilotildees na RNM No entanto essa crianccedila tinha calcificaccedilotildees nas TCs

Os principais achados de TC (Fig 2A e Fig 5A e B) e RNM (Fig 2B-F Fig 3A-D Fig 4A-C e Fig 5C-F) foram calcifi-caccedilotildees cerebrais especificamente predominantes na junccedilatildeo entre o coacutertex e a substacircncia branca subcortical (Fig 2A Fig 3B Fig 4C e Fig 5A-D) associados a malfor-maccedilotildees de desenvolvimento cortical As calcificaccedilotildees eram em sua maioria puntiformes no entanto em alguns casos houve calcificaccedilotildees lineares ou ateacute grossas

Nas crianccedilas submetidas a RNM as principais malfor-maccedilotildees corticais foram um padratildeo simplificado de giros (Fig 2C Fig 3B e Fig 4B e C) polimicrogiria (Fig 5E) e paqui-giria (Fig 2D e E) No geral as malformaccedilotildees estiveram presentes no ceacuterebro inteiro especialmente o padratildeo sim-plificado de giros (somente duas das oito crianccedilas natildeo apresentaram esse padratildeo) No entanto em todas as cri-anccedilas o lobo frontal estava entre os lobos mais afetados especialmente por polimicrogiria e paquigiria Outras malformaccedilotildees descobertas foram hemimegalencefalia e substacircncia cinzenta heterotoacutepica periventricular

Outros achados foram ventriculomegalia (Fig 2C D e F e Fig 3B-D) cisterna magna aumentada (Fig 2B Fig 3A Fig 4A e Fig 5F) anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) (Fig 2B Fig 3A Fig 4A e Fig 5F) hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico (Fig 2B e Fig 3A) e aumento do espaccedilo subaracnoide supra-tentorial (Fig 2C e D e Fig 3C) As Tabelas 5 e 6 apresen-tam os resultados da anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na TC e na RNM respectiva-mente A Tabela 7 ilustra a classificaccedilatildeo e a localizaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas nas RNMs

DiscussatildeoNeste documento noacutes descrevemos os achados caracteriacutesticos dos exames cranioencefaacutelicos de ima-gem (tomografia computadorizada [TC] e ressonacircncia nuclear magneacutetica [RNM]) em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika relacionada agrave infecccedilatildeo congecircnita durante a epidemia brasileira de microcefalia Calcificaccedilotildees localizadas predominante-mente na junccedilatildeo entre as aacutereas cortical e subcortical da substacircncia branca foram observadas em todas as cri-anccedilas enquanto cistos intraparenquimais natildeo foram detectados em nenhuma delas Todas as crianccedilas mostr-aram malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical e sul-caccedilatildeo Uma observaccedilatildeo comum foi microcefalia com um padratildeo simplificado de circunvoluccedilotildees corticais e espe-ssura cortical normal associada a aacutereas de coacutertex espe-sso (polimicrogiria ou paquigiria) predominantemente localizadas nos lobos frontais Um achado comum foi a diminuiccedilatildeo do volume cerebral avaliada por inspeccedilatildeo visual qualitativa e a ventriculomegalia estava presente em todas as crianccedilas com aumento predominante das porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais (triacutegono e corno posterior dos ventriacuteculos laterais) Anormalidades do corpo caloso (hipogenesia e hipoplasia) e mie-linizaccedilatildeo tardia tambeacutem foram comuns O interessante eacute que a cisterna magna estava aumentada na maioria dos casos com ou sem hipoplasia cerebelar Algumas das crianccedilas mostraram aumento simeacutetrico do espaccedilo sub-aracnoide anterior do compartimento supratentorial invariavelmente associado a ventriculomegalia grave

Noacutes apresentamos a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika Alguns dos nossos achados mas natildeo todos estatildeo alinha-dos com os relatoacuterios anteriores Um estudo de autoacutepsia de infecccedilatildeo congecircnita na amostra de ceacuterebro de um feto abortado de 32 semanas de idade (em funccedilatildeo de descon-tinuaccedilatildeo da gestaccedilatildeo) com confirmaccedilatildeo por reaccedilatildeo em cadeia da polimerase via transcriptase reversa do viacuterus da Zika descreveu a presenccedila de microcefalia ausecircncia de giros quase completa fissuras de Sylvius amplamente abertas cerebelo e tronco encefaacutelico pequenos e ven-triacuteculos laterais aumentados3 Vaacuterias calcificaccedilotildees de substacircncia branca cortical e subcortical de vaacuterios taman-hos tambeacutem foram observadas nos lobos frontal parietal e occipital Em um recente relatoacuterio das caracteriacutesticas da neuroimagem (na TC e na ultrassonografia transfon-tanela) de 27 crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika a calcificaccedilatildeo estava presente em 74 das crianccedilas o aumento ventricular em 44 e distuacuterbios de migraccedilatildeo neuronal em 3318 No entanto nenhuma imagem de TC ou ultrassonografia foi exibida nesse relatoacuterio Em contraste com o que desco-brimos calcificaccedilotildees periventriculares foram uma das caracteriacutesticas mais comuns desta seacuterie18 Isso pode ser decorrente da dificuldade de diferenciar o local das calcificaccedilotildees pois os ventriacuteculos estatildeo aumentados e o parecircnquima cerebral estaacute fino fazendo as calcificaccedilotildees corticais e subcorticais da substacircncia branca parecerem periventriculares Esse problema foi potencialmente minimizado no nosso estudo pois o parecircnquima fino

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poderia ser mais bem visualizado nos casos de RNM e isso nos permitiu identificar melhor a localizaccedilatildeo exata da maioria das calcificaccedilotildees na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical Isso tambeacutem motivou uma avaliaccedilatildeo mais cuidadosa da localizaccedilatildeo real das calcifi-caccedilotildees durante a revisatildeo retrospectiva das imagens de TC do nosso estudo

Vaacuterias caracteriacutesticas encontradas em crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika foram semelhan-

tes agraves encontradas em infecccedilotildees congecircnitas do sistema nervoso central decorrentes de outros agentes como Toxoplasma gondii citomegaloviacuterus rubeacuteola e viacuterus do herpes simples (TORCH) inclusive diminuiccedilatildeo do vol-ume cerebral ventriculomegalia malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical e padratildeo simplificado de giros mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia cerebelar20 21 A Tabela 8 compara as principais caracteriacutesticas de neu-roimagem das infecccedilotildees TORCH20 e as caracteriacutesticas dos achados em exames de imagem em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

As calcificaccedilotildees intracranianas presentes em todas as crianccedilas do nosso estudo satildeo uma importante carac-teriacutestica da infecccedilatildeo congecircnita do sistema nervoso cen-tral mas tambeacutem satildeo observadas em outras doenccedilas geneacuteticas e metaboacutelicas22 O padratildeo e a localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees e de outras anormalidades pode sugerir uma possiacutevel causa Por exemplo calcificaccedilotildees nas aacutereas periventriculares satildeo mais comuns em infecccedilatildeo congecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus20 21 Outra caracteriacutestica que pode sugerir o citomegaloviacuterus como agente causal em um filho microcefaacutelico eacute a presenccedila de cistos na zona germinal e temporal20 Na nossa seacuterie a calcificaccedilatildeo foi encontrada com mais frequecircncia na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical e os cistos intraparenquimais natildeo foram observados em nenhuma das crianccedilas do nosso estudo

Embora a TC tenha sido a base das imagens de calcifi-caccedilatildeo intracraniana por muitos anos e continue supe-rior quanto a identificaccedilatildeo e delineamento pudemos detectar calcificaccedilotildees na RNM O interessante eacute que nas nossas seacuteries as calcificaccedilotildees foram vistas como hiper-intensas nas imagens ponderadas em T1 e hipointensas nas imagens ponderadas em susceptibilidade mag-neacutetica Aleacutem de calcificaccedilotildees os seguintes tipos de sinal tambeacutem podem indicar por exemplo metemoglo-bina deposiccedilatildeo de manganecircs melanina e lipiacutedeos em imagens ponderadas em T122 23 deposiccedilatildeo de ferro desoxiemoglobina hemossiderinaferritina em ima-gens ponderadas em T222 23 e imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 e pequenas veias em imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 Entre todas as teacutecnicas de RNM descobriu-se que as imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica aumentam consideravelmente a sensibilidade da RNM a calcificaccedilotildees intracranianas22 Dos oito pacientes sub-metidos agrave RNM sete tambeacutem fizeram TC as imagens pontuadas na RNM corresponderam agraves calcificaccedilotildees observadas na TC em todos eles Caacutelcio hiperidratado em um ceacuterebro ainda natildeo mielinizado pode explicar a aparecircncia nos exames ponderados em T122

Alguns distuacuterbios geneacuteticos tecircm caracteriacutesticas nos exames de imagem semelhantes agraves observadas em cri-anccedilas com infecccedilotildees congecircnitas A siacutendrome de Aicar-di-Goutiegraveres e a doenccedila relacionada RNASET2 mostram calcificaccedilotildees cerebrais e esta tambeacutem se apresenta com cistos no lobo temporal mas malformaccedilotildees corticais (comuns a todas as crianccedilas do nosso estudo) natildeo foram descritas nessas condiccedilotildees22 Outra doenccedila geneacutetica calcificaccedilatildeo em forma de banda com giros simplificados e polimicrogiria apresenta um padratildeo

fig 2 | Microcefalia malformaccedilatildeo cortical e calcificaccedilatildeo cerebral A imagem axial da TC (A) mostra vaacuterias pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) e reduccedilatildeo perceptiacutevel na espessura do parecircnquima cerebral A imagem sagital ponderada em T2 (B) mostra hipogecircnese do corpo caloso (seta preta) cisterna magna aumentada (seta branca longa) e hipoplasia da ponte (seta branca) A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra um padratildeo simplificado de giros (setas brancas) ventriculomegalia (seta preta longa) fissura de Sylvius muito aberta aleacutem de aumento do espaccedilo subaracnoide (seta preta) A imagem coronal ponderada em T2 (D) mostra paquigiria nos lobos frontais (setas pretas) Observe a espessura cortical bilateral no lobo frontal com paquigiria (setas pretas) exibida nas imagens axiais e sagitais ponderadas em T2 (E e F)

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caracteriacutestico de faixa simeacutetrica contiacutenua ou semicon-tiacutenua de calcificaccedilatildeo cortical22 que natildeo foi descoberto nas crianccedilas do nosso estudo

Ao contraacuterio da situaccedilatildeo com outras infecccedilotildees congecirc-nitas crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika apresentaram malformaccedilotildees corticais (paquigiria e polimicrogiria) localizadas predominantemente nos lobos frontais Essa predominacircncia frontal natildeo foi descrita em outras infecccedilotildees congecircnitas do sistema ner-voso central A presenccedila de malformaccedilotildees corticais pode ajudar a diferenciar a infecccedilatildeo congecircnita relacio-nada ao viacuterus da Zika da toxoplasmose pois malfor-maccedilotildees do desenvolvimento cortical satildeo incomuns na toxoplasmose20

Cisterna magna aumentada (ge10 mm nas imagens sagitais medianas)25 foi um achado comum mesmo em crianccedilas sem sinais de hipoplasia cerebelar Um achado semelhante foi reportado no feto de uma matildee com sin-tomas compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika2 Esse achado pode ser identificado na infecccedilatildeo con-gecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus mas natildeo era comum conforme descrito por dois estudos usando ultrassonografia em 38 e 48 dos fetos26 27

Os danos cerebrais causados pela infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika nessas crianccedilas foram extremamente graves indicando prognoacutestico desfavoraacutevel para a funccedilatildeo neu-roloacutegica Esse cenaacuterio pode ser o pior no espectro de gravidade da doenccedila Formas menos graves ou leves do transtorno podem ocorrer sem microcefalia mas podem apresentar microcefalia sem diminuiccedilatildeo clinica-mente significativa do tamanho cefaacutelico A seleccedilatildeo ini-cial de 33 cm como limite para periacutemetro cefaacutelico se baseou nessa suposiccedilatildeo mas isso resultou em um aumento alarmante no nuacutemero de crianccedilas ldquomicro-cefaacutelicasrdquo provavelmente incluindo aquelas sem infecccedilatildeo congecircnita Assim determinou-se um novo criteacuterio de periacutemetro cefaacutelico de 32 cm ou menos

A microcefalia relacionada ao viacuterus da Zika pode ocor-rer na ausecircncia de qualquer doenccedila infecciosa aparente durante a evoluccedilatildeo gestacional pois a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika eacute conhecida por ser assintomaacutetica em trecircs a cada quatro pacientes infectados13 Aleacutem disso eacute importante entender que a doenccedila natildeo eacute microcefalia mas sim uma

fig 3 | Microcefalia grave A imagem sagital ponderada em T1 (A) mostra uma desproporccedilatildeo craniofacial profunda corpo caloso perceptivelmente hipogeneacutetico (seta branca curta) e hipoplasia do tronco encefaacutelico (seta branca longa) e do cerebelo (seta preta curta) Aleacutem disso a cisterna magna estaacute aumentada (seta preta longa) Observe as pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas hiperintensas na imagem ponderada em T1 (B) no lobo frontal (setas pretas) e um padratildeo extremamente simplificado de giros A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra ventriculomegalia grave principalmente no corno posterior e no aacutetrio ventricular (setas brancas curtas) Observe o abaulamento das paredes do ventriacuteculo o terceiro ventriacuteculo dilatado para cima (seta preta) e o aumento do espaccedilo subaracnoide (setas brancas longas) A imagem axial ponderada em T1 com poacutes-contraste e supressatildeo de gordura (D) mostra espessura e melhora da paquimeninge frontal (setas pretas) Esses uacuteltimos achados (C e D) podem indicar bloqueio nas vias do liacutequido cefalorraquidiano eou absorccedilatildeo reduzida do liacutequido cefalorraquidiano em funccedilatildeo do comprometimento das meninges ou lesatildeo das granulaccedilotildees aracnoides

fig 4 | Microlisencefalia A imagem sagital ponderada em T2 (A) e a imagem axial ponderada em T2 (B) mostram um ceacuterebro microcefaacutelico moderado superfiacutecie cerebral quase completamente lisa com coacutertex espesso (setas brancas curtas) e hipoplasia do corpo caloso (seta preta) Aleacutem disso a cisterna magna (seta branca longa) estaacute aumentada A imagem axial ponderada em T1 (C) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees distroacuteficas pontuadas subcorticais hiperintensas (setas pretas)

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nova infecccedilatildeo congecircnita com relaccedilatildeo presumida ao viacuterus da Zika (ou seja a siacutendrome congecircnita do viacuterus da Zika) que pode incluir microcefalia e outras malformaccedilotildees Aleacutem disso alguns pacientes apresentaram um espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado o que pode fazer o periacutemetro cefaacutelico parecer maior que o volume cerebral real mascarando assim um ceacuterebro pequeno

Pontos fortes e pontos fracos deste estudoNosso estudo tem vaacuterias limitaccedilotildees As imagens foram adquiridas usando diferentes dispositivos de imagem mas estes tinham capacidade teacutecnica semelhante e quase todas as imagens foram revisadas pelos mesmos neurorradiologistas A gravidade da microcefalia e a idade das crianccedilas agraves vezes dificultam a interpretaccedilatildeo de estruturas cerebrais pequenas dos exames Somente

um terccedilo das crianccedilas do nosso estudo foi submetida a RNM principalmente por causa dos custos e porque esse procedimento natildeo estava no protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro sendo executado somente quando indicado Embora a RNM seja menos sensiacutevel a calcificaccedilotildees que a TC nas crianccedilas deste estudo a maioria das calcificaccedilotildees foi identificada em imagens ponderadas em T1 ou em imagens ponderadas por susceptibilidade magneacutetica ou ambas

Outra limitaccedilatildeo deste estudo eacute que natildeo existe nenhum teste de rotina disponiacutevel para confirmaccedilatildeo definitiva do viacuterus da Zika por esse motivo na maioria dos casos o diagnoacutestico foi estabelecido por criteacuterios cliacutenicos e radi-oloacutegicos e descarte de outras infecccedilotildees congecircnitas Aleacutem disso o suporte epidemioloacutegico para o diagnoacutestico ndash a erupccedilatildeo cutacircnea da matildee durante a gestaccedilatildeo ndash baseou-se exclusivamente na lembranccedila da matildee

Este estudo mostra a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika

ConclusotildeesNoacutes descrevemos os achados nos exames de imagem (TC e RNM) em uma seacuterie de crianccedilas com infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika que na maioria dos casos mostra danos cerebrais graves As carac-teriacutesticas nos exames de imagem encontradas com mais

tabela 5 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na tomografia computadorizada cranioencefaacutelica de 22 crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 22 (100) Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 22 (100) Gacircnglios da base 13 (59) Periventricular 10 (45) Tronco encefaacutelico 8 (35) Cerebelo 11 (50)Volume cerebral diminuiacutedo 20 (91)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 21 (95)Ventriculomegalia 19 (86)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico 11 (50)

tabela 6 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica de oito crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 7 Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical

e subcortical7

Gacircnglios da base 2 (29) Cerebelo 0 (0) Tronco encefaacutelico 1 (14)Volume cerebral diminuiacutedo 8 (100) Leve 2 (25) Moderado ou grave 6 (75)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 8 (100)Lobos mais afetados Frontal 8 (100) Iacutensula 4 (50) Parietal 3 (38) Temporal 2 (25) Occipital 1 (13)Padratildeo simplificado de giros 6 (75)Ventriculomegalia 8 (100)Anormalidades do corpo caloso 6 (75) Hipogeneacutetico 3 (38) Hipoplaacutesico 3 (38)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico

3 (38)

Cisterna magna aumentada 7 (88)Mielinizaccedilatildeo tardia 7 (88)Simetria de achados 6 (75)Espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado

3 (38)

Um paciente natildeo analisado por causa da ausecircncia de imagens ponderadas em T1 e ponderadas em susceptibilidade magneacutetica

fig 5 | Microcefalia leve A imagem axial da TC sem contraste (A e B) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees bilaterais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) A imagem axial ponderada em susceptibilidade magneacutetica (C) mostra vaacuterios focos de hipointensidade em T2 na substacircncia branca frontal subcortical (setas pretas) e imagem axial ponderada em T1 (D) mostra focos lineares ou punctiformes de encurtamento em T1 (setas brancas) que correspondem agraves calcificaccedilotildees na TC A imagem axial ponderada em T2 (E) mostra polimicrogiria do sulco central e frontal bilateral (setas pretas) Observe a junccedilatildeo espessada e irregular da substacircncia branca cortical A imagem sagital ponderada em T1 (F) mostra cisterna magna aumentada (seta preta) e corpo caloso hipoplaacutesico (seta branca)

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frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

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poderia ser mais bem visualizado nos casos de RNM e isso nos permitiu identificar melhor a localizaccedilatildeo exata da maioria das calcificaccedilotildees na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical Isso tambeacutem motivou uma avaliaccedilatildeo mais cuidadosa da localizaccedilatildeo real das calcifi-caccedilotildees durante a revisatildeo retrospectiva das imagens de TC do nosso estudo

Vaacuterias caracteriacutesticas encontradas em crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika foram semelhan-

tes agraves encontradas em infecccedilotildees congecircnitas do sistema nervoso central decorrentes de outros agentes como Toxoplasma gondii citomegaloviacuterus rubeacuteola e viacuterus do herpes simples (TORCH) inclusive diminuiccedilatildeo do vol-ume cerebral ventriculomegalia malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical e padratildeo simplificado de giros mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia cerebelar20 21 A Tabela 8 compara as principais caracteriacutesticas de neu-roimagem das infecccedilotildees TORCH20 e as caracteriacutesticas dos achados em exames de imagem em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

As calcificaccedilotildees intracranianas presentes em todas as crianccedilas do nosso estudo satildeo uma importante carac-teriacutestica da infecccedilatildeo congecircnita do sistema nervoso cen-tral mas tambeacutem satildeo observadas em outras doenccedilas geneacuteticas e metaboacutelicas22 O padratildeo e a localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees e de outras anormalidades pode sugerir uma possiacutevel causa Por exemplo calcificaccedilotildees nas aacutereas periventriculares satildeo mais comuns em infecccedilatildeo congecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus20 21 Outra caracteriacutestica que pode sugerir o citomegaloviacuterus como agente causal em um filho microcefaacutelico eacute a presenccedila de cistos na zona germinal e temporal20 Na nossa seacuterie a calcificaccedilatildeo foi encontrada com mais frequecircncia na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical e os cistos intraparenquimais natildeo foram observados em nenhuma das crianccedilas do nosso estudo

Embora a TC tenha sido a base das imagens de calcifi-caccedilatildeo intracraniana por muitos anos e continue supe-rior quanto a identificaccedilatildeo e delineamento pudemos detectar calcificaccedilotildees na RNM O interessante eacute que nas nossas seacuteries as calcificaccedilotildees foram vistas como hiper-intensas nas imagens ponderadas em T1 e hipointensas nas imagens ponderadas em susceptibilidade mag-neacutetica Aleacutem de calcificaccedilotildees os seguintes tipos de sinal tambeacutem podem indicar por exemplo metemoglo-bina deposiccedilatildeo de manganecircs melanina e lipiacutedeos em imagens ponderadas em T122 23 deposiccedilatildeo de ferro desoxiemoglobina hemossiderinaferritina em ima-gens ponderadas em T222 23 e imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 e pequenas veias em imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 Entre todas as teacutecnicas de RNM descobriu-se que as imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica aumentam consideravelmente a sensibilidade da RNM a calcificaccedilotildees intracranianas22 Dos oito pacientes sub-metidos agrave RNM sete tambeacutem fizeram TC as imagens pontuadas na RNM corresponderam agraves calcificaccedilotildees observadas na TC em todos eles Caacutelcio hiperidratado em um ceacuterebro ainda natildeo mielinizado pode explicar a aparecircncia nos exames ponderados em T122

Alguns distuacuterbios geneacuteticos tecircm caracteriacutesticas nos exames de imagem semelhantes agraves observadas em cri-anccedilas com infecccedilotildees congecircnitas A siacutendrome de Aicar-di-Goutiegraveres e a doenccedila relacionada RNASET2 mostram calcificaccedilotildees cerebrais e esta tambeacutem se apresenta com cistos no lobo temporal mas malformaccedilotildees corticais (comuns a todas as crianccedilas do nosso estudo) natildeo foram descritas nessas condiccedilotildees22 Outra doenccedila geneacutetica calcificaccedilatildeo em forma de banda com giros simplificados e polimicrogiria apresenta um padratildeo

fig 2 | Microcefalia malformaccedilatildeo cortical e calcificaccedilatildeo cerebral A imagem axial da TC (A) mostra vaacuterias pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) e reduccedilatildeo perceptiacutevel na espessura do parecircnquima cerebral A imagem sagital ponderada em T2 (B) mostra hipogecircnese do corpo caloso (seta preta) cisterna magna aumentada (seta branca longa) e hipoplasia da ponte (seta branca) A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra um padratildeo simplificado de giros (setas brancas) ventriculomegalia (seta preta longa) fissura de Sylvius muito aberta aleacutem de aumento do espaccedilo subaracnoide (seta preta) A imagem coronal ponderada em T2 (D) mostra paquigiria nos lobos frontais (setas pretas) Observe a espessura cortical bilateral no lobo frontal com paquigiria (setas pretas) exibida nas imagens axiais e sagitais ponderadas em T2 (E e F)

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caracteriacutestico de faixa simeacutetrica contiacutenua ou semicon-tiacutenua de calcificaccedilatildeo cortical22 que natildeo foi descoberto nas crianccedilas do nosso estudo

Ao contraacuterio da situaccedilatildeo com outras infecccedilotildees congecirc-nitas crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika apresentaram malformaccedilotildees corticais (paquigiria e polimicrogiria) localizadas predominantemente nos lobos frontais Essa predominacircncia frontal natildeo foi descrita em outras infecccedilotildees congecircnitas do sistema ner-voso central A presenccedila de malformaccedilotildees corticais pode ajudar a diferenciar a infecccedilatildeo congecircnita relacio-nada ao viacuterus da Zika da toxoplasmose pois malfor-maccedilotildees do desenvolvimento cortical satildeo incomuns na toxoplasmose20

Cisterna magna aumentada (ge10 mm nas imagens sagitais medianas)25 foi um achado comum mesmo em crianccedilas sem sinais de hipoplasia cerebelar Um achado semelhante foi reportado no feto de uma matildee com sin-tomas compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika2 Esse achado pode ser identificado na infecccedilatildeo con-gecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus mas natildeo era comum conforme descrito por dois estudos usando ultrassonografia em 38 e 48 dos fetos26 27

Os danos cerebrais causados pela infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika nessas crianccedilas foram extremamente graves indicando prognoacutestico desfavoraacutevel para a funccedilatildeo neu-roloacutegica Esse cenaacuterio pode ser o pior no espectro de gravidade da doenccedila Formas menos graves ou leves do transtorno podem ocorrer sem microcefalia mas podem apresentar microcefalia sem diminuiccedilatildeo clinica-mente significativa do tamanho cefaacutelico A seleccedilatildeo ini-cial de 33 cm como limite para periacutemetro cefaacutelico se baseou nessa suposiccedilatildeo mas isso resultou em um aumento alarmante no nuacutemero de crianccedilas ldquomicro-cefaacutelicasrdquo provavelmente incluindo aquelas sem infecccedilatildeo congecircnita Assim determinou-se um novo criteacuterio de periacutemetro cefaacutelico de 32 cm ou menos

A microcefalia relacionada ao viacuterus da Zika pode ocor-rer na ausecircncia de qualquer doenccedila infecciosa aparente durante a evoluccedilatildeo gestacional pois a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika eacute conhecida por ser assintomaacutetica em trecircs a cada quatro pacientes infectados13 Aleacutem disso eacute importante entender que a doenccedila natildeo eacute microcefalia mas sim uma

fig 3 | Microcefalia grave A imagem sagital ponderada em T1 (A) mostra uma desproporccedilatildeo craniofacial profunda corpo caloso perceptivelmente hipogeneacutetico (seta branca curta) e hipoplasia do tronco encefaacutelico (seta branca longa) e do cerebelo (seta preta curta) Aleacutem disso a cisterna magna estaacute aumentada (seta preta longa) Observe as pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas hiperintensas na imagem ponderada em T1 (B) no lobo frontal (setas pretas) e um padratildeo extremamente simplificado de giros A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra ventriculomegalia grave principalmente no corno posterior e no aacutetrio ventricular (setas brancas curtas) Observe o abaulamento das paredes do ventriacuteculo o terceiro ventriacuteculo dilatado para cima (seta preta) e o aumento do espaccedilo subaracnoide (setas brancas longas) A imagem axial ponderada em T1 com poacutes-contraste e supressatildeo de gordura (D) mostra espessura e melhora da paquimeninge frontal (setas pretas) Esses uacuteltimos achados (C e D) podem indicar bloqueio nas vias do liacutequido cefalorraquidiano eou absorccedilatildeo reduzida do liacutequido cefalorraquidiano em funccedilatildeo do comprometimento das meninges ou lesatildeo das granulaccedilotildees aracnoides

fig 4 | Microlisencefalia A imagem sagital ponderada em T2 (A) e a imagem axial ponderada em T2 (B) mostram um ceacuterebro microcefaacutelico moderado superfiacutecie cerebral quase completamente lisa com coacutertex espesso (setas brancas curtas) e hipoplasia do corpo caloso (seta preta) Aleacutem disso a cisterna magna (seta branca longa) estaacute aumentada A imagem axial ponderada em T1 (C) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees distroacuteficas pontuadas subcorticais hiperintensas (setas pretas)

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nova infecccedilatildeo congecircnita com relaccedilatildeo presumida ao viacuterus da Zika (ou seja a siacutendrome congecircnita do viacuterus da Zika) que pode incluir microcefalia e outras malformaccedilotildees Aleacutem disso alguns pacientes apresentaram um espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado o que pode fazer o periacutemetro cefaacutelico parecer maior que o volume cerebral real mascarando assim um ceacuterebro pequeno

Pontos fortes e pontos fracos deste estudoNosso estudo tem vaacuterias limitaccedilotildees As imagens foram adquiridas usando diferentes dispositivos de imagem mas estes tinham capacidade teacutecnica semelhante e quase todas as imagens foram revisadas pelos mesmos neurorradiologistas A gravidade da microcefalia e a idade das crianccedilas agraves vezes dificultam a interpretaccedilatildeo de estruturas cerebrais pequenas dos exames Somente

um terccedilo das crianccedilas do nosso estudo foi submetida a RNM principalmente por causa dos custos e porque esse procedimento natildeo estava no protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro sendo executado somente quando indicado Embora a RNM seja menos sensiacutevel a calcificaccedilotildees que a TC nas crianccedilas deste estudo a maioria das calcificaccedilotildees foi identificada em imagens ponderadas em T1 ou em imagens ponderadas por susceptibilidade magneacutetica ou ambas

Outra limitaccedilatildeo deste estudo eacute que natildeo existe nenhum teste de rotina disponiacutevel para confirmaccedilatildeo definitiva do viacuterus da Zika por esse motivo na maioria dos casos o diagnoacutestico foi estabelecido por criteacuterios cliacutenicos e radi-oloacutegicos e descarte de outras infecccedilotildees congecircnitas Aleacutem disso o suporte epidemioloacutegico para o diagnoacutestico ndash a erupccedilatildeo cutacircnea da matildee durante a gestaccedilatildeo ndash baseou-se exclusivamente na lembranccedila da matildee

Este estudo mostra a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika

ConclusotildeesNoacutes descrevemos os achados nos exames de imagem (TC e RNM) em uma seacuterie de crianccedilas com infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika que na maioria dos casos mostra danos cerebrais graves As carac-teriacutesticas nos exames de imagem encontradas com mais

tabela 5 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na tomografia computadorizada cranioencefaacutelica de 22 crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 22 (100) Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 22 (100) Gacircnglios da base 13 (59) Periventricular 10 (45) Tronco encefaacutelico 8 (35) Cerebelo 11 (50)Volume cerebral diminuiacutedo 20 (91)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 21 (95)Ventriculomegalia 19 (86)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico 11 (50)

tabela 6 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica de oito crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 7 Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical

e subcortical7

Gacircnglios da base 2 (29) Cerebelo 0 (0) Tronco encefaacutelico 1 (14)Volume cerebral diminuiacutedo 8 (100) Leve 2 (25) Moderado ou grave 6 (75)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 8 (100)Lobos mais afetados Frontal 8 (100) Iacutensula 4 (50) Parietal 3 (38) Temporal 2 (25) Occipital 1 (13)Padratildeo simplificado de giros 6 (75)Ventriculomegalia 8 (100)Anormalidades do corpo caloso 6 (75) Hipogeneacutetico 3 (38) Hipoplaacutesico 3 (38)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico

3 (38)

Cisterna magna aumentada 7 (88)Mielinizaccedilatildeo tardia 7 (88)Simetria de achados 6 (75)Espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado

3 (38)

Um paciente natildeo analisado por causa da ausecircncia de imagens ponderadas em T1 e ponderadas em susceptibilidade magneacutetica

fig 5 | Microcefalia leve A imagem axial da TC sem contraste (A e B) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees bilaterais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) A imagem axial ponderada em susceptibilidade magneacutetica (C) mostra vaacuterios focos de hipointensidade em T2 na substacircncia branca frontal subcortical (setas pretas) e imagem axial ponderada em T1 (D) mostra focos lineares ou punctiformes de encurtamento em T1 (setas brancas) que correspondem agraves calcificaccedilotildees na TC A imagem axial ponderada em T2 (E) mostra polimicrogiria do sulco central e frontal bilateral (setas pretas) Observe a junccedilatildeo espessada e irregular da substacircncia branca cortical A imagem sagital ponderada em T1 (F) mostra cisterna magna aumentada (seta preta) e corpo caloso hipoplaacutesico (seta branca)

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frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

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poderia ser mais bem visualizado nos casos de RNM e isso nos permitiu identificar melhor a localizaccedilatildeo exata da maioria das calcificaccedilotildees na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical Isso tambeacutem motivou uma avaliaccedilatildeo mais cuidadosa da localizaccedilatildeo real das calcifi-caccedilotildees durante a revisatildeo retrospectiva das imagens de TC do nosso estudo

Vaacuterias caracteriacutesticas encontradas em crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika foram semelhan-

tes agraves encontradas em infecccedilotildees congecircnitas do sistema nervoso central decorrentes de outros agentes como Toxoplasma gondii citomegaloviacuterus rubeacuteola e viacuterus do herpes simples (TORCH) inclusive diminuiccedilatildeo do vol-ume cerebral ventriculomegalia malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical e padratildeo simplificado de giros mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia cerebelar20 21 A Tabela 8 compara as principais caracteriacutesticas de neu-roimagem das infecccedilotildees TORCH20 e as caracteriacutesticas dos achados em exames de imagem em crianccedilas com infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

As calcificaccedilotildees intracranianas presentes em todas as crianccedilas do nosso estudo satildeo uma importante carac-teriacutestica da infecccedilatildeo congecircnita do sistema nervoso cen-tral mas tambeacutem satildeo observadas em outras doenccedilas geneacuteticas e metaboacutelicas22 O padratildeo e a localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees e de outras anormalidades pode sugerir uma possiacutevel causa Por exemplo calcificaccedilotildees nas aacutereas periventriculares satildeo mais comuns em infecccedilatildeo congecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus20 21 Outra caracteriacutestica que pode sugerir o citomegaloviacuterus como agente causal em um filho microcefaacutelico eacute a presenccedila de cistos na zona germinal e temporal20 Na nossa seacuterie a calcificaccedilatildeo foi encontrada com mais frequecircncia na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical e os cistos intraparenquimais natildeo foram observados em nenhuma das crianccedilas do nosso estudo

Embora a TC tenha sido a base das imagens de calcifi-caccedilatildeo intracraniana por muitos anos e continue supe-rior quanto a identificaccedilatildeo e delineamento pudemos detectar calcificaccedilotildees na RNM O interessante eacute que nas nossas seacuteries as calcificaccedilotildees foram vistas como hiper-intensas nas imagens ponderadas em T1 e hipointensas nas imagens ponderadas em susceptibilidade mag-neacutetica Aleacutem de calcificaccedilotildees os seguintes tipos de sinal tambeacutem podem indicar por exemplo metemoglo-bina deposiccedilatildeo de manganecircs melanina e lipiacutedeos em imagens ponderadas em T122 23 deposiccedilatildeo de ferro desoxiemoglobina hemossiderinaferritina em ima-gens ponderadas em T222 23 e imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 e pequenas veias em imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica24 Entre todas as teacutecnicas de RNM descobriu-se que as imagens ponderadas em susceptibilidade magneacutetica aumentam consideravelmente a sensibilidade da RNM a calcificaccedilotildees intracranianas22 Dos oito pacientes sub-metidos agrave RNM sete tambeacutem fizeram TC as imagens pontuadas na RNM corresponderam agraves calcificaccedilotildees observadas na TC em todos eles Caacutelcio hiperidratado em um ceacuterebro ainda natildeo mielinizado pode explicar a aparecircncia nos exames ponderados em T122

Alguns distuacuterbios geneacuteticos tecircm caracteriacutesticas nos exames de imagem semelhantes agraves observadas em cri-anccedilas com infecccedilotildees congecircnitas A siacutendrome de Aicar-di-Goutiegraveres e a doenccedila relacionada RNASET2 mostram calcificaccedilotildees cerebrais e esta tambeacutem se apresenta com cistos no lobo temporal mas malformaccedilotildees corticais (comuns a todas as crianccedilas do nosso estudo) natildeo foram descritas nessas condiccedilotildees22 Outra doenccedila geneacutetica calcificaccedilatildeo em forma de banda com giros simplificados e polimicrogiria apresenta um padratildeo

fig 2 | Microcefalia malformaccedilatildeo cortical e calcificaccedilatildeo cerebral A imagem axial da TC (A) mostra vaacuterias pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) e reduccedilatildeo perceptiacutevel na espessura do parecircnquima cerebral A imagem sagital ponderada em T2 (B) mostra hipogecircnese do corpo caloso (seta preta) cisterna magna aumentada (seta branca longa) e hipoplasia da ponte (seta branca) A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra um padratildeo simplificado de giros (setas brancas) ventriculomegalia (seta preta longa) fissura de Sylvius muito aberta aleacutem de aumento do espaccedilo subaracnoide (seta preta) A imagem coronal ponderada em T2 (D) mostra paquigiria nos lobos frontais (setas pretas) Observe a espessura cortical bilateral no lobo frontal com paquigiria (setas pretas) exibida nas imagens axiais e sagitais ponderadas em T2 (E e F)

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caracteriacutestico de faixa simeacutetrica contiacutenua ou semicon-tiacutenua de calcificaccedilatildeo cortical22 que natildeo foi descoberto nas crianccedilas do nosso estudo

Ao contraacuterio da situaccedilatildeo com outras infecccedilotildees congecirc-nitas crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika apresentaram malformaccedilotildees corticais (paquigiria e polimicrogiria) localizadas predominantemente nos lobos frontais Essa predominacircncia frontal natildeo foi descrita em outras infecccedilotildees congecircnitas do sistema ner-voso central A presenccedila de malformaccedilotildees corticais pode ajudar a diferenciar a infecccedilatildeo congecircnita relacio-nada ao viacuterus da Zika da toxoplasmose pois malfor-maccedilotildees do desenvolvimento cortical satildeo incomuns na toxoplasmose20

Cisterna magna aumentada (ge10 mm nas imagens sagitais medianas)25 foi um achado comum mesmo em crianccedilas sem sinais de hipoplasia cerebelar Um achado semelhante foi reportado no feto de uma matildee com sin-tomas compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika2 Esse achado pode ser identificado na infecccedilatildeo con-gecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus mas natildeo era comum conforme descrito por dois estudos usando ultrassonografia em 38 e 48 dos fetos26 27

Os danos cerebrais causados pela infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika nessas crianccedilas foram extremamente graves indicando prognoacutestico desfavoraacutevel para a funccedilatildeo neu-roloacutegica Esse cenaacuterio pode ser o pior no espectro de gravidade da doenccedila Formas menos graves ou leves do transtorno podem ocorrer sem microcefalia mas podem apresentar microcefalia sem diminuiccedilatildeo clinica-mente significativa do tamanho cefaacutelico A seleccedilatildeo ini-cial de 33 cm como limite para periacutemetro cefaacutelico se baseou nessa suposiccedilatildeo mas isso resultou em um aumento alarmante no nuacutemero de crianccedilas ldquomicro-cefaacutelicasrdquo provavelmente incluindo aquelas sem infecccedilatildeo congecircnita Assim determinou-se um novo criteacuterio de periacutemetro cefaacutelico de 32 cm ou menos

A microcefalia relacionada ao viacuterus da Zika pode ocor-rer na ausecircncia de qualquer doenccedila infecciosa aparente durante a evoluccedilatildeo gestacional pois a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika eacute conhecida por ser assintomaacutetica em trecircs a cada quatro pacientes infectados13 Aleacutem disso eacute importante entender que a doenccedila natildeo eacute microcefalia mas sim uma

fig 3 | Microcefalia grave A imagem sagital ponderada em T1 (A) mostra uma desproporccedilatildeo craniofacial profunda corpo caloso perceptivelmente hipogeneacutetico (seta branca curta) e hipoplasia do tronco encefaacutelico (seta branca longa) e do cerebelo (seta preta curta) Aleacutem disso a cisterna magna estaacute aumentada (seta preta longa) Observe as pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas hiperintensas na imagem ponderada em T1 (B) no lobo frontal (setas pretas) e um padratildeo extremamente simplificado de giros A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra ventriculomegalia grave principalmente no corno posterior e no aacutetrio ventricular (setas brancas curtas) Observe o abaulamento das paredes do ventriacuteculo o terceiro ventriacuteculo dilatado para cima (seta preta) e o aumento do espaccedilo subaracnoide (setas brancas longas) A imagem axial ponderada em T1 com poacutes-contraste e supressatildeo de gordura (D) mostra espessura e melhora da paquimeninge frontal (setas pretas) Esses uacuteltimos achados (C e D) podem indicar bloqueio nas vias do liacutequido cefalorraquidiano eou absorccedilatildeo reduzida do liacutequido cefalorraquidiano em funccedilatildeo do comprometimento das meninges ou lesatildeo das granulaccedilotildees aracnoides

fig 4 | Microlisencefalia A imagem sagital ponderada em T2 (A) e a imagem axial ponderada em T2 (B) mostram um ceacuterebro microcefaacutelico moderado superfiacutecie cerebral quase completamente lisa com coacutertex espesso (setas brancas curtas) e hipoplasia do corpo caloso (seta preta) Aleacutem disso a cisterna magna (seta branca longa) estaacute aumentada A imagem axial ponderada em T1 (C) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees distroacuteficas pontuadas subcorticais hiperintensas (setas pretas)

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nova infecccedilatildeo congecircnita com relaccedilatildeo presumida ao viacuterus da Zika (ou seja a siacutendrome congecircnita do viacuterus da Zika) que pode incluir microcefalia e outras malformaccedilotildees Aleacutem disso alguns pacientes apresentaram um espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado o que pode fazer o periacutemetro cefaacutelico parecer maior que o volume cerebral real mascarando assim um ceacuterebro pequeno

Pontos fortes e pontos fracos deste estudoNosso estudo tem vaacuterias limitaccedilotildees As imagens foram adquiridas usando diferentes dispositivos de imagem mas estes tinham capacidade teacutecnica semelhante e quase todas as imagens foram revisadas pelos mesmos neurorradiologistas A gravidade da microcefalia e a idade das crianccedilas agraves vezes dificultam a interpretaccedilatildeo de estruturas cerebrais pequenas dos exames Somente

um terccedilo das crianccedilas do nosso estudo foi submetida a RNM principalmente por causa dos custos e porque esse procedimento natildeo estava no protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro sendo executado somente quando indicado Embora a RNM seja menos sensiacutevel a calcificaccedilotildees que a TC nas crianccedilas deste estudo a maioria das calcificaccedilotildees foi identificada em imagens ponderadas em T1 ou em imagens ponderadas por susceptibilidade magneacutetica ou ambas

Outra limitaccedilatildeo deste estudo eacute que natildeo existe nenhum teste de rotina disponiacutevel para confirmaccedilatildeo definitiva do viacuterus da Zika por esse motivo na maioria dos casos o diagnoacutestico foi estabelecido por criteacuterios cliacutenicos e radi-oloacutegicos e descarte de outras infecccedilotildees congecircnitas Aleacutem disso o suporte epidemioloacutegico para o diagnoacutestico ndash a erupccedilatildeo cutacircnea da matildee durante a gestaccedilatildeo ndash baseou-se exclusivamente na lembranccedila da matildee

Este estudo mostra a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika

ConclusotildeesNoacutes descrevemos os achados nos exames de imagem (TC e RNM) em uma seacuterie de crianccedilas com infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika que na maioria dos casos mostra danos cerebrais graves As carac-teriacutesticas nos exames de imagem encontradas com mais

tabela 5 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na tomografia computadorizada cranioencefaacutelica de 22 crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 22 (100) Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 22 (100) Gacircnglios da base 13 (59) Periventricular 10 (45) Tronco encefaacutelico 8 (35) Cerebelo 11 (50)Volume cerebral diminuiacutedo 20 (91)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 21 (95)Ventriculomegalia 19 (86)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico 11 (50)

tabela 6 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica de oito crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 7 Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical

e subcortical7

Gacircnglios da base 2 (29) Cerebelo 0 (0) Tronco encefaacutelico 1 (14)Volume cerebral diminuiacutedo 8 (100) Leve 2 (25) Moderado ou grave 6 (75)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 8 (100)Lobos mais afetados Frontal 8 (100) Iacutensula 4 (50) Parietal 3 (38) Temporal 2 (25) Occipital 1 (13)Padratildeo simplificado de giros 6 (75)Ventriculomegalia 8 (100)Anormalidades do corpo caloso 6 (75) Hipogeneacutetico 3 (38) Hipoplaacutesico 3 (38)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico

3 (38)

Cisterna magna aumentada 7 (88)Mielinizaccedilatildeo tardia 7 (88)Simetria de achados 6 (75)Espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado

3 (38)

Um paciente natildeo analisado por causa da ausecircncia de imagens ponderadas em T1 e ponderadas em susceptibilidade magneacutetica

fig 5 | Microcefalia leve A imagem axial da TC sem contraste (A e B) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees bilaterais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) A imagem axial ponderada em susceptibilidade magneacutetica (C) mostra vaacuterios focos de hipointensidade em T2 na substacircncia branca frontal subcortical (setas pretas) e imagem axial ponderada em T1 (D) mostra focos lineares ou punctiformes de encurtamento em T1 (setas brancas) que correspondem agraves calcificaccedilotildees na TC A imagem axial ponderada em T2 (E) mostra polimicrogiria do sulco central e frontal bilateral (setas pretas) Observe a junccedilatildeo espessada e irregular da substacircncia branca cortical A imagem sagital ponderada em T1 (F) mostra cisterna magna aumentada (seta preta) e corpo caloso hipoplaacutesico (seta branca)

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frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

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caracteriacutestico de faixa simeacutetrica contiacutenua ou semicon-tiacutenua de calcificaccedilatildeo cortical22 que natildeo foi descoberto nas crianccedilas do nosso estudo

Ao contraacuterio da situaccedilatildeo com outras infecccedilotildees congecirc-nitas crianccedilas com infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika apresentaram malformaccedilotildees corticais (paquigiria e polimicrogiria) localizadas predominantemente nos lobos frontais Essa predominacircncia frontal natildeo foi descrita em outras infecccedilotildees congecircnitas do sistema ner-voso central A presenccedila de malformaccedilotildees corticais pode ajudar a diferenciar a infecccedilatildeo congecircnita relacio-nada ao viacuterus da Zika da toxoplasmose pois malfor-maccedilotildees do desenvolvimento cortical satildeo incomuns na toxoplasmose20

Cisterna magna aumentada (ge10 mm nas imagens sagitais medianas)25 foi um achado comum mesmo em crianccedilas sem sinais de hipoplasia cerebelar Um achado semelhante foi reportado no feto de uma matildee com sin-tomas compatiacuteveis com infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika2 Esse achado pode ser identificado na infecccedilatildeo con-gecircnita relacionada ao citomegaloviacuterus mas natildeo era comum conforme descrito por dois estudos usando ultrassonografia em 38 e 48 dos fetos26 27

Os danos cerebrais causados pela infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika nessas crianccedilas foram extremamente graves indicando prognoacutestico desfavoraacutevel para a funccedilatildeo neu-roloacutegica Esse cenaacuterio pode ser o pior no espectro de gravidade da doenccedila Formas menos graves ou leves do transtorno podem ocorrer sem microcefalia mas podem apresentar microcefalia sem diminuiccedilatildeo clinica-mente significativa do tamanho cefaacutelico A seleccedilatildeo ini-cial de 33 cm como limite para periacutemetro cefaacutelico se baseou nessa suposiccedilatildeo mas isso resultou em um aumento alarmante no nuacutemero de crianccedilas ldquomicro-cefaacutelicasrdquo provavelmente incluindo aquelas sem infecccedilatildeo congecircnita Assim determinou-se um novo criteacuterio de periacutemetro cefaacutelico de 32 cm ou menos

A microcefalia relacionada ao viacuterus da Zika pode ocor-rer na ausecircncia de qualquer doenccedila infecciosa aparente durante a evoluccedilatildeo gestacional pois a infecccedilatildeo pelo viacuterus da Zika eacute conhecida por ser assintomaacutetica em trecircs a cada quatro pacientes infectados13 Aleacutem disso eacute importante entender que a doenccedila natildeo eacute microcefalia mas sim uma

fig 3 | Microcefalia grave A imagem sagital ponderada em T1 (A) mostra uma desproporccedilatildeo craniofacial profunda corpo caloso perceptivelmente hipogeneacutetico (seta branca curta) e hipoplasia do tronco encefaacutelico (seta branca longa) e do cerebelo (seta preta curta) Aleacutem disso a cisterna magna estaacute aumentada (seta preta longa) Observe as pequenas calcificaccedilotildees distroacuteficas hiperintensas na imagem ponderada em T1 (B) no lobo frontal (setas pretas) e um padratildeo extremamente simplificado de giros A imagem axial ponderada em T2 (C) mostra ventriculomegalia grave principalmente no corno posterior e no aacutetrio ventricular (setas brancas curtas) Observe o abaulamento das paredes do ventriacuteculo o terceiro ventriacuteculo dilatado para cima (seta preta) e o aumento do espaccedilo subaracnoide (setas brancas longas) A imagem axial ponderada em T1 com poacutes-contraste e supressatildeo de gordura (D) mostra espessura e melhora da paquimeninge frontal (setas pretas) Esses uacuteltimos achados (C e D) podem indicar bloqueio nas vias do liacutequido cefalorraquidiano eou absorccedilatildeo reduzida do liacutequido cefalorraquidiano em funccedilatildeo do comprometimento das meninges ou lesatildeo das granulaccedilotildees aracnoides

fig 4 | Microlisencefalia A imagem sagital ponderada em T2 (A) e a imagem axial ponderada em T2 (B) mostram um ceacuterebro microcefaacutelico moderado superfiacutecie cerebral quase completamente lisa com coacutertex espesso (setas brancas curtas) e hipoplasia do corpo caloso (seta preta) Aleacutem disso a cisterna magna (seta branca longa) estaacute aumentada A imagem axial ponderada em T1 (C) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees distroacuteficas pontuadas subcorticais hiperintensas (setas pretas)

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nova infecccedilatildeo congecircnita com relaccedilatildeo presumida ao viacuterus da Zika (ou seja a siacutendrome congecircnita do viacuterus da Zika) que pode incluir microcefalia e outras malformaccedilotildees Aleacutem disso alguns pacientes apresentaram um espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado o que pode fazer o periacutemetro cefaacutelico parecer maior que o volume cerebral real mascarando assim um ceacuterebro pequeno

Pontos fortes e pontos fracos deste estudoNosso estudo tem vaacuterias limitaccedilotildees As imagens foram adquiridas usando diferentes dispositivos de imagem mas estes tinham capacidade teacutecnica semelhante e quase todas as imagens foram revisadas pelos mesmos neurorradiologistas A gravidade da microcefalia e a idade das crianccedilas agraves vezes dificultam a interpretaccedilatildeo de estruturas cerebrais pequenas dos exames Somente

um terccedilo das crianccedilas do nosso estudo foi submetida a RNM principalmente por causa dos custos e porque esse procedimento natildeo estava no protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro sendo executado somente quando indicado Embora a RNM seja menos sensiacutevel a calcificaccedilotildees que a TC nas crianccedilas deste estudo a maioria das calcificaccedilotildees foi identificada em imagens ponderadas em T1 ou em imagens ponderadas por susceptibilidade magneacutetica ou ambas

Outra limitaccedilatildeo deste estudo eacute que natildeo existe nenhum teste de rotina disponiacutevel para confirmaccedilatildeo definitiva do viacuterus da Zika por esse motivo na maioria dos casos o diagnoacutestico foi estabelecido por criteacuterios cliacutenicos e radi-oloacutegicos e descarte de outras infecccedilotildees congecircnitas Aleacutem disso o suporte epidemioloacutegico para o diagnoacutestico ndash a erupccedilatildeo cutacircnea da matildee durante a gestaccedilatildeo ndash baseou-se exclusivamente na lembranccedila da matildee

Este estudo mostra a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika

ConclusotildeesNoacutes descrevemos os achados nos exames de imagem (TC e RNM) em uma seacuterie de crianccedilas com infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika que na maioria dos casos mostra danos cerebrais graves As carac-teriacutesticas nos exames de imagem encontradas com mais

tabela 5 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na tomografia computadorizada cranioencefaacutelica de 22 crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 22 (100) Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 22 (100) Gacircnglios da base 13 (59) Periventricular 10 (45) Tronco encefaacutelico 8 (35) Cerebelo 11 (50)Volume cerebral diminuiacutedo 20 (91)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 21 (95)Ventriculomegalia 19 (86)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico 11 (50)

tabela 6 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica de oito crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 7 Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical

e subcortical7

Gacircnglios da base 2 (29) Cerebelo 0 (0) Tronco encefaacutelico 1 (14)Volume cerebral diminuiacutedo 8 (100) Leve 2 (25) Moderado ou grave 6 (75)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 8 (100)Lobos mais afetados Frontal 8 (100) Iacutensula 4 (50) Parietal 3 (38) Temporal 2 (25) Occipital 1 (13)Padratildeo simplificado de giros 6 (75)Ventriculomegalia 8 (100)Anormalidades do corpo caloso 6 (75) Hipogeneacutetico 3 (38) Hipoplaacutesico 3 (38)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico

3 (38)

Cisterna magna aumentada 7 (88)Mielinizaccedilatildeo tardia 7 (88)Simetria de achados 6 (75)Espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado

3 (38)

Um paciente natildeo analisado por causa da ausecircncia de imagens ponderadas em T1 e ponderadas em susceptibilidade magneacutetica

fig 5 | Microcefalia leve A imagem axial da TC sem contraste (A e B) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees bilaterais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) A imagem axial ponderada em susceptibilidade magneacutetica (C) mostra vaacuterios focos de hipointensidade em T2 na substacircncia branca frontal subcortical (setas pretas) e imagem axial ponderada em T1 (D) mostra focos lineares ou punctiformes de encurtamento em T1 (setas brancas) que correspondem agraves calcificaccedilotildees na TC A imagem axial ponderada em T2 (E) mostra polimicrogiria do sulco central e frontal bilateral (setas pretas) Observe a junccedilatildeo espessada e irregular da substacircncia branca cortical A imagem sagital ponderada em T1 (F) mostra cisterna magna aumentada (seta preta) e corpo caloso hipoplaacutesico (seta branca)

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frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

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nova infecccedilatildeo congecircnita com relaccedilatildeo presumida ao viacuterus da Zika (ou seja a siacutendrome congecircnita do viacuterus da Zika) que pode incluir microcefalia e outras malformaccedilotildees Aleacutem disso alguns pacientes apresentaram um espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado o que pode fazer o periacutemetro cefaacutelico parecer maior que o volume cerebral real mascarando assim um ceacuterebro pequeno

Pontos fortes e pontos fracos deste estudoNosso estudo tem vaacuterias limitaccedilotildees As imagens foram adquiridas usando diferentes dispositivos de imagem mas estes tinham capacidade teacutecnica semelhante e quase todas as imagens foram revisadas pelos mesmos neurorradiologistas A gravidade da microcefalia e a idade das crianccedilas agraves vezes dificultam a interpretaccedilatildeo de estruturas cerebrais pequenas dos exames Somente

um terccedilo das crianccedilas do nosso estudo foi submetida a RNM principalmente por causa dos custos e porque esse procedimento natildeo estava no protocolo do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiro sendo executado somente quando indicado Embora a RNM seja menos sensiacutevel a calcificaccedilotildees que a TC nas crianccedilas deste estudo a maioria das calcificaccedilotildees foi identificada em imagens ponderadas em T1 ou em imagens ponderadas por susceptibilidade magneacutetica ou ambas

Outra limitaccedilatildeo deste estudo eacute que natildeo existe nenhum teste de rotina disponiacutevel para confirmaccedilatildeo definitiva do viacuterus da Zika por esse motivo na maioria dos casos o diagnoacutestico foi estabelecido por criteacuterios cliacutenicos e radi-oloacutegicos e descarte de outras infecccedilotildees congecircnitas Aleacutem disso o suporte epidemioloacutegico para o diagnoacutestico ndash a erupccedilatildeo cutacircnea da matildee durante a gestaccedilatildeo ndash baseou-se exclusivamente na lembranccedila da matildee

Este estudo mostra a maior e mais detalhada seacuterie de casos de achados de neuroimagem em crianccedilas com microcefalia e infecccedilatildeo presumida pelo viacuterus da Zika

ConclusotildeesNoacutes descrevemos os achados nos exames de imagem (TC e RNM) em uma seacuterie de crianccedilas com infecccedilatildeo con-gecircnita presumida pelo viacuterus da Zika que na maioria dos casos mostra danos cerebrais graves As carac-teriacutesticas nos exames de imagem encontradas com mais

tabela 5 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na tomografia computadorizada cranioencefaacutelica de 22 crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 22 (100) Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical 22 (100) Gacircnglios da base 13 (59) Periventricular 10 (45) Tronco encefaacutelico 8 (35) Cerebelo 11 (50)Volume cerebral diminuiacutedo 20 (91)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 21 (95)Ventriculomegalia 19 (86)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico 11 (50)

tabela 6 | Anaacutelise descritiva das variaacuteveis qualitativas encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica de oito crianccedilas com microcefalia presumida pelo viacuterus da Zikavariaacuteveis nordm () de crianccedilasLocalizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees 7 Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical

e subcortical7

Gacircnglios da base 2 (29) Cerebelo 0 (0) Tronco encefaacutelico 1 (14)Volume cerebral diminuiacutedo 8 (100) Leve 2 (25) Moderado ou grave 6 (75)Malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical 8 (100)Lobos mais afetados Frontal 8 (100) Iacutensula 4 (50) Parietal 3 (38) Temporal 2 (25) Occipital 1 (13)Padratildeo simplificado de giros 6 (75)Ventriculomegalia 8 (100)Anormalidades do corpo caloso 6 (75) Hipogeneacutetico 3 (38) Hipoplaacutesico 3 (38)Hipoplasia do cerebelo ou do tronco encefaacutelico

3 (38)

Cisterna magna aumentada 7 (88)Mielinizaccedilatildeo tardia 7 (88)Simetria de achados 6 (75)Espaccedilo subaracnoide supratentorial aumentado

3 (38)

Um paciente natildeo analisado por causa da ausecircncia de imagens ponderadas em T1 e ponderadas em susceptibilidade magneacutetica

fig 5 | Microcefalia leve A imagem axial da TC sem contraste (A e B) mostra vaacuterias calcificaccedilotildees bilaterais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (setas brancas) A imagem axial ponderada em susceptibilidade magneacutetica (C) mostra vaacuterios focos de hipointensidade em T2 na substacircncia branca frontal subcortical (setas pretas) e imagem axial ponderada em T1 (D) mostra focos lineares ou punctiformes de encurtamento em T1 (setas brancas) que correspondem agraves calcificaccedilotildees na TC A imagem axial ponderada em T2 (E) mostra polimicrogiria do sulco central e frontal bilateral (setas pretas) Observe a junccedilatildeo espessada e irregular da substacircncia branca cortical A imagem sagital ponderada em T1 (F) mostra cisterna magna aumentada (seta preta) e corpo caloso hipoplaacutesico (seta branca)

doi 101136bmji1901 | BMJ 2016000i1901 | thethinspbmj

RESEARCH

10

frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

doi 101136bmji1901 | BMJ 2016000i1901 | thethinspbmj

RESEARCH

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frequecircncia foram calcificaccedilotildees cerebrais na junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical associa-das a malformaccedilotildees do desenvolvimento cortical mui-tas vezes com um padratildeo simplificado de giros e predominacircncia de paquigiria e polimicrogiria nos lobos frontais Achados adicionais foram cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipopla-sia ou hipogecircnese) ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelicoAgradecemos os profissionais de anestesia Antonio Monteiro e Cristovam A de Lira Terceiro a teacutecnica de ressonacircncia nuclear magneacutetica Edineide Cristina Leite Lopes e o Centro Diagnoacutestico Multimagem pela ajudaColaboradores Todos os autores colaboraram para a avaliaccedilatildeo cliacutenica (VvdL RRC MAR PSdS MDCGdC AvdL) ou radioloacutegica (MdFVA AMB-L) de acordo com suas proacuteprias especialidades para o conceito e desenho do estudo para anaacutelise e interpretaccedilatildeo dos dados e para o esboccedilo da versatildeo final no manuscrito (MdFVA VvdL AMB-L ACdH MMV) MdFVA eacute o responsaacutevelFinanciamento Este estudo natildeo recebeu financiamento externoConflitos de interesses Todos os autores preencheram o formulaacuterio uniforme de declaraccedilatildeo do ICMJE em wwwicmjeorgcoi_disclosurepdf e declaram natildeo receberam suporte de qualquer organizaccedilatildeo para o trabalho enviado natildeo tecircm qualquer relaccedilatildeo financeira com qualquer organizaccedilatildeo que possa ter interesse no trabalho enviado

nos trecircs anos anteriores e que nenhuma outra relaccedilatildeo ou atividade que possa surgir tenha influenciado o trabalho enviadoAprovaccedilatildeo eacutetica As investigaccedilotildees foram conduzidas de acordo com o protocolo cliacutenico de emergecircncia do Ministeacuterio da Sauacutede brasileiroCompartilhamento de dados As informaccedilotildees adicionais estatildeo disponiacuteveis mediante solicitaccedilatildeo agrave autora correspondente (fatimavascoaragaogmailcom)Transparecircncia A autora principal (MdFVA) afirma que o manuscrito eacute um registro honesto preciso e transparente do estudo que estaacute sendo reportado que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido e que nenhuma discrepacircncia do estudo conforme o planejado foi explicada1 Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) Protocolo de vigilacircncia e resposta agrave

ocorrecircncia de microcefalia 2016 Jan 22 [cited 2016 Feb 20] In Ministeacuterio da Sauacutede (Brazil) httpportalsaudesaudegovbrimagespdf2016janeiro22microcefalia-protocolo-de-vigilancia-e-resposta-v1-3-22jan2016pdf

2 Oliveira Melo AS Malinger G Ximenes R Szejnfeld PO Alves Sampaio S Bispo de Filippis AM Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly tip of the iceberg Ultrasound Obstet Gynecol 2016476-7 doi101002uog15831

3 Mlakar J Korva M Tul N et al Zika virus associated with microcephaly N Engl J Med 2016374951-8 doi101056NEJMoa1600651

4 Bell TM Field EJ Narang HK Zika virus infection of the central nervous system of mice Arch Gesamte Virusforsch 197135183-93 doi101007BF01249709

5 Tang H Hammack C Ogden SC et al Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth Cell Stem Cell 2016181-4

tabela 8 | Principais caracteriacutesticas da neuroimagem nas infecccedilotildees TORCH segundo Barkovich e Raybaud20 e caracteriacutesticas propostas de infecccedilatildeo congecircnita presumida pelo viacuterus da Zika

Agentemalformaccedilotildees do desenvolvimento cortical

localizaccedilatildeo das calcificaccedilotildees Achados adicionais

Citomegaloviacuterus Lisencefalia com coacutertex finodagger polimicrogiriaDagger

Periventricular (mais comum) substacircncia branca subcortical

Ventriculomegalia hipoplasia cerebelar mielinizaccedilatildeo tardia cistos no lobo temporal anterior e na zona germinal anormalidades da substacircncia branca difusas ou multifocais

Toxoplasma gondii

Macrocefalia ou microcefalia (incomum)

Gacircnglios da base substacircncia branca periventricular coacutertex subcortical

Hidrocefalia ventriculomegalia aacutereas de porencefalia

Viacuterus da rubeacuteola Microcefalia Periventricular gacircnglios da base tronco encefaacutelico (incomum)

Ventriculomegalia mielinizaccedilatildeo tardia cistos periventriculares e nos gacircnglios da base lesotildees na substacircncia branca dominante frontal

Viacuterus do herpes simples

Microcefalia com afinamento cortical

Giral (estaacutegios tardios) Ventriculomegalia aacutereas multifocais de anormalidades da substacircncia cinzenta e da substacircncia branca ceacuterebro com lesotildees multiciacutesticas hemorragia encefalomalacia padratildeo de lesatildeo limiacutetrofe

Viacuterus da Zika presumido

Microcefalia com padratildeo simplificado de giros lisencefalia ou polimicrogiria (principalmente frontal)

Junccedilatildeo entre a substacircncia branca cortical e subcortical (mais comum) gacircnglios da base periventricular

Ventriculomegalia (principalmente nas porccedilotildees posteriores dos ventriacuteculos laterais) cisterna magna aumentada anormalidades do corpo caloso (hipoplasia ou hipogecircnese) mielinizaccedilatildeo tardia e hipoplasia do cerebelo e do tronco encefaacutelico

Toxoplasma outros viacuterus rubeacuteola citomegaloviacuterus e viacuterus da herpesdaggerIniacutecio no comeccedilo do segundo trimestreDaggerIniacutecio em meados do segundo trimestre

tabela 7 | Classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees encontradas na ressonacircncia nuclear magneacutetica cranioencefaacutelica

nordm do paciente

mecircs da gestaccedilatildeo com erupccedilatildeo cutacircnea classificaccedilatildeo das malformaccedilotildees de desenvolvimento cortical

grau de diminuiccedilatildeo no volume cerebral

1 Segundodagger Polimicrogiria cortical frontal esquerda focal I2 Segundodagger Polimicrogiria frontal direita e peri-Sylviana II3 Segundodagger Hemimegalencefalia direita e polimicrogiria paquigiria esquerda III4 Segundo Paquigiria bilateral predominante nos lobos frontal e temporal II5 Terceiro Paquigiria dos giros frontais superiores bilaterais III6 Terceiro Lisencefalia bilateral III7 Quarto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana I8 Sexto Polimicrogiria frontal bilateral e peri-Sylviana IIClassificaccedilatildeo da graduaccedilatildeo do volume cerebral de acordo com a inspeccedilatildeo visual I=leve II=moderado III=gravedaggerTodos os trecircs pacientes com malformaccedilotildees corticais assimeacutetricas foram presumivelmente infectados no segundo mecircs de gestaccedilatildeo o que corresponde ao periacuteodo de erupccedilatildeo cutacircnea da matildee

thethinspbmj | BMJ 2016000i1901 | doi 101136bmji1901

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11

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10 Sips GJ Wilschut J Smit JM Neuroinvasive flavivirus infections Rev Med Virol 20122269-87 doi101002rmv712

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14 Campos GS Bandeira AC Sardi SI Zika virus outbreak Bahia Brazil Emerg Infect Dis 2015211885-6 doi103201eid2110150847

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copy BMJ Publishing Group Ltd 2016