Odontologa Actual / ao 10, nm. 119, Marzo de 201324

Caractersticas de las clulas madre a partir de estructuras odontolgicasCDEO. Ascanio Balderas Martn

Mtro. Jos T. Cano Brown

Mtro. Gallardo Leyva Carlos

Mtra. Ascanio Campillo urea

Profesores de Asignatura. FES, Iztacala

Jimnez vila Alberto

Higuera Martnez Germn Eduardo

Rodrguez Navarrete Amairany

Alumnos de FES, Iztacala

Resumen

Las clulas madre estn consideradas como uno de los futuros ms prome-tedores de la Medicina. Actualmente se estn desarrollando investigaciones para su estudio y para determinar sus posibles aplicaciones. El objetivo principal de esta revisin bibliogrfica

ha sido actualizar el conocimiento acerca de las clulas madre de origen dentario, sus caracters-ticas y diferencias entre tipos; as como conocer y estudiar las diferentes aplicaciones clnicas actuales y cul podra ser su potencial en un futuro.

Las clulas madre tienen capacidad para autoreno-varse, ser clonognicas y diferenciarse en distintas estirpes celulares, teniendo la capacidad osteo/odontognica, adipognica y neurognica.

Existen cinco tipos de clulas madre de origen dental: de la pulpa, del ligamento periodontal, de dientes primarios exfoliados, de la papila dental y del folculo dental.

Las aplicaciones de las clulas madre en el campo odontolgico se encuentran en una fase de estudio prometedora. Actualmente, se podra concretar el papel de las clulas madre en Odontologa en dos grandes campos: la ciruga, destacando la implantologa; y la endodoncia, en tratamientos de apicoformacin.

Palabras clave: Clulas Madre, stem cells, clulas madre dentales.

Introduccin

El estudio de las clulas madre ha recibido consi-derable atencin desde que se descubri que las clulas madre adultas tienen la capacidad de formar diversos tipos de tejidos. Los avances tcnicos han ayudado a identificar el potencial de las clulas madre, y su capacidad de regeneracin. El estudio adicional del aislamiento, la naturaleza y potencial de diferenciacin de stas, probablemente tendr un impacto positivo en nuestra comprensin del desarrollo humano y la medicina regenerativa. Esto pone de relieve la diferencia entre las clulas madre embrionarias y adultas y se analiza el uso potencial de stas para la terapia celular y rege-neracin tisular.

En la prctica odontolgica cotidiana, esencialmente tratamos las consecuencias de las patologas cario-sas y periodontales, aunque su campo de accin se ha extendido a otros dominios menos explotados. En efecto, la inclusin de molculas implicadas en la diferenciacin celular y en la formacin de los tejidos biomineralizados, va seguramente a tras-formar la prctica biomdica.

Las clulas madre primordiales o stem cells, son generalmente definidas como clulas clonognicas capaces de auto-renovarse, como tambin de di-ferenciarse en mltiples lneas celulares segn el estmulo recibido. Las clulas stem postnatales han sido aisladas de varios tejidos, incluyendo mdula sea, tejido neural, piel, retina y epitelio dental.

Uno de los objetivos de la Ingeniera de Tejidos es el aislamiento y caracterizacin de las clulas madre primordiales, para modular su diferenciacin hacia clulas maduras especializadas y as inducir la regeneracin de tejidos lesionados. Estudios en laboratorio, realizados en animales han demostrado que estas clulas pueden ser cultivadas e induci-das a la formacin de cualquier tejido, buscando desarrollar tejidos mediante el transplante in situ de clulas stem, en vez de transplantar rganos completos.

En Odontologa, las aplicaciones teraputicas de las clulas madre primordiales generan la posibilidad de nuevos tratamientos que presentan ventajas sobre

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las terapias actuales. As, la caracterizacin in situ de clulas stem o clulas madre primordiales en el complejo pulpodentinal y otros rganos genera interesantes perspectivas para la prctica clnica y ciencias bsicas odontolgicas.

Clulas Madre (C.M.). Las clulas madre son c-lulas indiferenciadas que tienen capacidad para autorenovarse, ser clonognicas y diferenciarse en distintas estirpes celulares

Hay mltiples formas de clasificacin de las C.M. en funcin de diversos criterios:

Segn el origen:

Origen embrionario. Poseen la capacidad de dife-renciarse en cualquier tipo de clula (totipotentes), contando as con un enorme potencial para la re-generacin tisular. Las clulas madre primordiales embrionarias son aisladas de la masa celular inter-na del blastocisto antes de la implantacin. Estas clulas son pluripotentes y retienen la capacidad de generar cualquiera o todas las clulas fetales y adultas in vivo in vitro. En presencia de algunos factores como LIF (Factor Inhibidor de Leucemia) y/o fibroblastos embrionarios, estas clulas pueden mantenerse y expandirse in vitro en este estadio pluripotente por tiempo indefinido.

En el sentido ms simple, un huevo fertilizado representa una clula stem fundamental, porque ste es totipotencial y en l puede desarrollarse un organismo completo. En el desarrollo temprano, el huevo totipotencial fertilizado experimenta una serie de rpidas divisiones celulares antes de que la clula comience a especializarse. En el estado de desarrollo del blastocito, un compartimiento llamado masa celular interna, comienza a tomar forma, las clulas dentro de sta han sido llamadas clulas stem embrionarias (ECSs). Estudios en animales de-muestran que, insertadas dentro de un embrin en desarrollo, las ESCs tiene la capacidad para formar cualquier tipo de clula encontrada en el cuerpo.

Origen adulto. Tambin son denominadas clulas madre postnatales. Son multipotentes, cabe destacar que su potencial de diferenciacin queda restringido a la capa embrionaria de la que procedan.

En un comienzo, se pens que las clulas madre o stem adultas tendran un potencial ms restringido para regenerar nuevos tejidos, es decir que slo podran regenerar las clulas hematopoyticas. Recientes estudios han cambiado esta percepcin, nuevas observaciones sugieren que, adems de regenerar las clulas derivadas del sistema san-guneo, las clulas stem dentro de la mdula sea de un organismo adulto pueden tambin originar msculo y neuronas. An ms sorprendente es que las clulas stem del sistema nervioso central de ratones son capaces de diferenciarse entre

clulas de diferentes tejidos tales como: msculos, sangre y corazn como tambin en diversos tipos de clulas del sistema nervioso.

Segn el tejido sobre el que asientan:

Es de crucial importancia comprender el concepto de nicho, acuado por Scofield en 1978: elementos que rodean a la clula troncal cuando se encuen-tra en su estado nativo, incluyendo las clulas no troncales que puedan estar en contacto directo con ella, as como la matriz extracelular y las molculas solubles que se encuentran localmente.

Encontramos nichos en las siguientes localizaciones: mdula sea, piel, tejido adiposo, cordn umbilical, folculo piloso, intestino, sistema nervioso y diente.

Segn el potencial de diferenciacin:

C.M. totipotentes. Son aquellas capaces de originar un embrin y un individuo completo, diferencindose hacia cualquier estirpe celular.

En los momentos posteriores a la fecundacin, el embrin unicelular (la primera clula del nuevo indi-viduo) tiene la capacidad de empezar a desarrollar todo un individuo humano. El ADN de ese embrin puede expresar toda la informacin necesaria para la formacin y funcionamiento del organismo. A las 24 horas se produce la primera divisin celular. En sus primeros estadios (sus primeras divisiones celulares), el ADN del zigoto tiene la peculiaridad de permanecer puro, sin plegamientos. Por tanto, si separramos artificialmente las dos primeras clulas del zigoto bicelular, comprobaramos que cada clula generar un embrin. Estas clulas del embrin en sus fases iniciales se llaman clulas totipotenciales, es decir, que pueden dar lugar a todo un individuo.

C.M. pluripotentes. Tienen la capacidad de poder desarrollar los 200 tejidos de un ser humano pero no el tejido extraembrionario. A medida que el embrin sigue su desarrollo y se van produciendo ms divisiones celulares, las clulas embrionarias se van diferenciando hacia funciones y lneas celulares determinadas. Esta diferenciacin se consigue a travs de los plegamientos en el ADN celular, que dejan ilegibles los genes que no debe expresar esa clula. De esta forma, cuando el embrin ya est en fase de blastocito (7-14 das posfecundacin), si se extrajeran artificialmente las clulas de la masa celular interna o gstrula y se cultivaran, nunca daran lugar a un embrin completo, sino a lneas celulares determinadas por los genes que en ese momento se pueden expresar. Estas clulas que tienen capacidad para dar lugar a cualquier lnea celular, pero no a un embrin completo, se deno-minan clulas pluripotenciales.

C.M. multipotentes. Pueden originar un subconjunto de tipos celulares. Existe una gran posibilidad para

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que las clulas madre multipotenciales puedan desarrollarse dentro de cualquier tejido, desde neuronas hasta msculos y tambin en dientes. La multipotencialidad se define como la capacidad de generar clulas, pero slo del tipo celular del tejido al que pertenecen o en donde residen. Estas clulas existen y estn presentes en la mayora de los rganos de la economa corporal del adulto y conviviendo en los rganos con el resto de las clulas diferenciadas, tiene una propiedad nica: dar lugar a los distintos tipos celulares que com-ponen el rgano en el que residen con el fin, por ejemplo, de renovar las poblaciones de clulas que van envejeciendo.

C.M. oligopotentes. Al igual que las anteriores, pueden desarrollar un conjunto de tipos de celu-lares, pero mucho ms reducido.

C.M. unipotentes. Con capacidad para diferenciarse en un nico tipo celular.

Clulas madre de origen dental. Concepto y clasificacin

Clulas Madre Dentales (C.M.D.): Son C.M. que po-seen potencial de multidiferenciacin y, por tanto, pertenecen al grupo de C.M. adultas, teniendo la capacidad de formar clulas con carcter osteo/odontognico, adipognico y neurognico. Sin embargo, se puede afirmar que, en comparacin con las C.M. de la mdula sea, las C.M.D tienen predileccin por el desarrollo odontognico

Existen diversos tipos de clulas madre de origen dental:

1. Clulas madre de la pulpa (Dental Pulp Stem Cells [DPSC])

Fueron las primeras clulas madre dentarias que se aislaron. Por analoga con las clulas madre de la mdula, se consider que haba una comunidad de clulas multipotenciales en el tejido pulpar de dientes maduros. En estudios posteriores, se las empez a relacionar con caractersticas endoteliales y vasculares, pero no ha sido hasta aos despus cuando se aislaron, determinando sus caracters-ticas. La produccin de DPSC es muy pequea (1 por 100 de todas las clulas) y segn aumenta la edad del individuo, la disponibilidad de estas c-lulas se ve reducida. Se han estudiado sobretodo las clulas que provienen de terceros molares y dientes supernumerarios. Cabe destacar que, si son aisladas durante la formacin de la corona, las DPSC son ms proliferativas que si se aslan ms adelante. Las clulas madre de la pulpa den-tal (DPSCs) han demostrado que pueden resolver todas estas cuestiones: el acceso al lugar donde se encuentran estas clulas es fcil y de escasa morbilidad, su extraccin es altamente eficiente, tienen una gran capacidad de diferenciacin, y su

demostrada interaccin con biomateriales las hace ideales para la regeneracin tisular.

La capacidad de diferenciacin de las DPSC qued demostrada en estudios experimentales en ratas, donde se pudo observar su potencial teraputico para la reparacin de un infarto de miocardio inducido tras ligadura de las arterias coronarias. Siete das despus, estas clulas fueron inyectadas intramiocrdicamente en los animales y a las cuatro semanas, las ratas sometidas a este tratamiento celular mostraron una mejora en su funcin cardiaca. Con las mismas capacidades prcticamente que las DPSC, se puede hablar de un subtipo: las DPSC procedentes de dientes neonatales, las HNDPSC (Human Natal Dental Pulp Stem Cells) ofrecan una mayor capacidad de proliferacin que las propias clulas de la mdula sea, aunque sin grandes diferencias al compararlas con las DPSC. Las SBP-DPSCs son otra subpoblacin de DPSCs capaces de diferenciarse hacia osteoblastos, sintetizando chips de tejido seo tridimensionales in vitro que se pueden diferenciar en osteoblastos y en endote-liocitos. Su asombrosa capacidad de diferenciacin les permite dar lugar in vivo a hueso adulto con canales de Havers y la apropiada vascularizacin.

2. Clulas madre de dientes temporales exfoliados (Stem cells from Human Exfoliated Deciduous teeth [SHED])

Se han aislado clulas de la pulpa remanente de los dientes deciduos exfoliados, denominadas SHED. Los resultados revelaron que sta contena una poblacin de clulas madre multipotenciales diferentes a las aisladas anteriormente de la pulpa dental de dientes permanentes (DPSC).

Conservadas, las SHED se consideran una importan-te fuente de clulas madre de fcil obtencin. Los dientes deciduos y los permanentes tienen impor-tantes diferencias en cuanto a su funcin, proceso de desarrollo y estructura tisular, y al comparar las SHED con las DPSC, se encontr una mayor velocidad de proliferacin y una mayor capacidad de especializacin. Un revelador ejemplo es el de la existencia, hasta ahora ignorada, de clulas epiteliales en la pulpa de estos dientes. Aisladas de manera exitosa, se estudia la posibilidad de que jueguen un papel importante en la composicin epitelial para la reparacin o regeneracin del diente, ya que sus caractersticas morfolgicas se correspondan con el fenotipo de clulas madre epiteliales, pudiendo llegar a expresar marcadores epiteliales. Tambin se ha probado el potencial de las SHED para diferenciarse en clulas angiog-nicas, cuya capacidad de induccin se considera fundamental para cualquier tipo de regeneracin con tejido conjuntivo. Es necesario el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) para que las SHED se diferencien hacia clulas endoteliales.

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En cuanto a la capacidad osteoinductora, se ha comprobado, en ratones, que las SHED pueden reparar defectos de formacin sea. As, los dientes deciduos no slo favoreceran la gua eruptiva de los dientes permanentes, tambin pueden estar involu-crados en la induccin sea durante la erupcin del permanente. Una investigacin ultraestructural con microscopio electrnico del tejido y la estructura pulpares implantados dentro de dientes tratados endodnticamente, concluy que es posible implan-tar dichas estructuras pulpares creadas gracias a la ingeniera tisular dentro de los dientes tras su limpieza y conformacin.

3. Clulas madre de la papila dental (Stem Cells from the Apical Papilla [SCAP])

La papila apical hace referencia al tejido blando situado en los pices del diente permanente que se est formando. Existe una zona muy rica en clulas entre la papila apical y la pulpa.

Las SCAP son las precursoras de los odontoblastos primarios, responsables de la formacin de la den-tina radicular, mientras que las clulas madre de la pulpa (DPSC) son, probablemente, las precursoras de los odontoblastos que forman la dentina repa-rativa. Adems, stas ltimas, contienen un mayor componente vascular y celular que las SCAP. Se utilizaron las SCAP para conseguir races mediante ingeniera tisular utilizando cerdos como modelo experimental y as probar que son una fuente prometedora para las futuras aplicaciones clnicas.

4. Clulas madre del folculo dental (Dental Follicle Precursor Cells [DFPC])

El folculo dental es un tejido ectomesenquimal que rodea el rgano del esmalte y la papila dental del germen del diente permanente en formacin. Este tejido contiene C.M., que son las que acabarn formando el periodonto, constituido por cemento, ligamento, hueso alveolar y enca. Las DFPC han sido aisladas de los folculos dentales de los terceros molares impactados.

Son semejantes al resto de clulas madre de origen dental pero constituyen colonias clonognicas en menor nmero que los dems tipos. In vitro, estas clulas muestran una morfologa tpica de fibro-blastos. Despus de induccin, se ha demostrado diferenciacin osteognica. In vivo se ha identifica-do el antgeno STRO-1 en los folculos dentales. El trasplante de estas clulas genera una estructura constituida de tejido fibroso rgido.

Aplicaciones Clnicas en Odontologa

La ingeniera tisular basada en C.M.D. tiene un futuro prometedor dentro de las ciencias sanitarias. Se ha determinado, por ejemplo, que para regenerar un diente entero, la fuente de las clulas tiene que corresponder a un germen dentario, donde se

encuentran todo tipo de clulas madre dentarias; sin embargo, para reparar parte de algn tejido dentario (dentina, pulpa, ligamento periodontal), aislado, podran ser necesarios uno o dos tipos de clulas madre.

Se han descrito evidencias en las que clulas madre de tejido no neural pueden ser capaces de diferen-ciarse en clulas neurales. Las clulas madre de la pulpa son capaces de producir factores neurotr-ficos e incluso rescatar motoneuronas despus de una lesin de la mdula espinal. Por tanto, podran ser un recurso importante para reparar lesiones de tejidos dentarios, inducir regeneracin sea y posiblemente tratar lesiones del tejido nervioso o incluso enfermedades degenerativas. Se requieren ms estudios en cuanto a su importancia biolgica y su posible aplicacin en terapias celulares.

Para poder hablar de la teraputica basada en el empleo de clulas madre es muy importante compren-der el concepto de transdiferenciacin: Capacidad de las clulas madre para ser transplantadas bajo unas determinadas condiciones en determinados tejidos y dar origen a linajes celulares diferentes al suyo original.

Lo ms importante es que estas clulas no tienen por qu ser obtenidas a partir de embriones humanos por lo que no presentan los habituales problemas ticos a los que se enfrentan este tipo de inves-tigaciones, as como la solucin de los problemas tpicos de los aloinjertos: histocompatibilidad y medicacin inmunosupresora. A nivel odontolgico la teraputica con clulas madre se ha encaminado hacia la regeneracin tisular, donde destacamos la ciruga y la endodoncia.

Ciruga (regeneracin e implantologa)

Los implantes se han convertido en una de las te-raputicas ms frecuentes en la presente dcada. El mayor problema de la tcnica implantolgica, reside en su falta de contorno natural y la relacin con el hueso alveolar: no tiene ligamento periodon-tal. Este hecho ha sido suficiente para buscar otro tipo de alternativas y, as, la regeneracin dentaria experimental ha sido probada en la formacin ectpica de tejidos parecidos a los dentarios en estructuras in vivo.

Estudios in vivo en perros, tras la obtencin de clulas del germen dentario en estadio de campana, demuestran que, aisladas e implantadas en otro alveolo, regeneran la estructura dentinaria, pero no el esmalte ni la raz. En cerdos, implantadas de nuevo en su alveolo original, se observ que haba formacin de la raz y el periodonto. Hoy da, an existen una gran cantidad de obstculos: no se al-canza el tamao normal de un diente; inconsistencia en la formacin radicular y falta la evidencia de una completa erupcin hasta conseguir la oclusin

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funcional. En lugar de regenerar un diente comple-to, las clulas de la papila apical (SCAP) y las del ligamento (PDLSC) se han utilizado para generar una raz biolgica, junto con el tejido periodontal adyacente. Tras 3 meses, en un cerdo, se observ que se haba formado la raz en la mandbula y posteriormente se le someti a la insercin de una corona de porcelana. El tejido periodontal haba ro-deado a la raz, y aparentemente tena una relacin natural y biolgica con el hueso que lo rodeaba. Sin embargo, la fuerza mecnica que posea esta raz, era un tercio menor que aquellas races naturales, debido a la presencia de hidroxiapatita residual, ya que no se gener el mismo tipo de dentina que la formada en un diente natural. Faltan estudios de larga evolucin. Del mismo modo se ha demostrado la capacidad de las DPSC para realizar una rege-neracin tisular en pacientes que presentaban una reabsorcin bilateral de la cresta alveolar distal al segundo molar mandibular (defecto de al menos 1.5 cm), secundaria a la impactacin del tercer molar en la lmina cortical del alveolo.

A partir de DPSC procedentes de los terceros molares superiores extrados previamente y de un andamiaje a base de colgeno, se cre un bio-complejo que restaur los defectos mandibulares. La ptima regeneracin sea fue evidente tras un ao del injerto.

Endodoncia (apicognesis y apicoformacin)

La ingeniera del tejido pulpar es un campo que est en continua expansin y que tiene como objetivo el reemplazo de una pulpa inflamada, necrtica e irreversible por una pulpa sana y un tejido fun-cionalmente competente, capaz de formar nueva dentina. Tal tratamiento es atractivo para dientes inmaduros necrticos, en los que es necesario com-pletar el desarrollo radicular. La capacidad de las C.M.D. para generar complejos dentinopulpares y complejos cemento-ligamento periodontal sugiere el posible potencial de stas en procesos de apico-gnesis y tratamientos de apicoformacin. El cierre del pice dentario tiene lugar unos 3 aos de media despus de la erupcin del diente (apicognesis).

Habitualmente el hidrxido de calcio y el MTA (agre-gado trixido mineral) han sido los materiales de eleccin para los tratamientos de apicoformacin; sin embargo, ninguno de ellos puede calificarse como material ideal puesto que no son capaces de estimular la regeneracin del tejido pulpar ni el continuo desarrollo de la raz. La repoblacin del pice abierto, propio de los dientes inmaduros, con clulas madre capaces de ser dirigidas hacia una estirpe tisular concreta y que regeneren el tejido natural, podra suponer una nueva alternativa de tratamiento para los pacientes que han sufrido un gran dao en algn diente inmaduro. Una combi-nacin de las C.M. y los factores de crecimiento pueden usarse en regeneracin tisular, in vitro o in vivo. La revascularizacin se ha estudiado in vitro y la aplicacin de factores de crecimiento angiog-nicos, aumentaron las condiciones favorables del entorno para una curacin adecuada.

Conclusiones

Es evidente que los avances en la biologa de c-lulas madre adultas han proporcionado una gran cantidad de impulso a la biomedicina dentro de las aplicaciones odontolgicas.

De manera natural, los tejidos del cuerpo a lo largo de la vida sufren un deterioro, del que se defienden desarrollando la capacidad intrnseca de remodelar esos tejidos que se desgastan. De no existir esta regeneracin, se reducira considerablemente la esperanza de vida de los seres vivos. Por otro lado, diversas enfermedades que afectan al ser humano, se basan en la degeneracin y muerte de los dis-tintos tejidos que conforman nuestro cuerpo, ya sea de manera aguda o crnica. La nueva medicina regenerativa, que se propone reparar los tejidos daados utilizando mecanismos similares a los que de forma natural usa el organismo para este fin, y que por razn de la rapidez del dao, no es capaz de hacer eficazmente. Entran entonces a jugar un papel muy importante las clulas madre.

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