Capítulo 14: Policondritis recidivante

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INTRODUCCIÓN

La policondritis recidivante (PR) es una enferme-dad multisistémica, infrecuente, de etiología des-conocida y naturaleza autoinmune(1). Desde quefue descrita por primera vez por Jaksch-Wartenhorst(2) en 1923 como “policondropatía”,ha recibido distintos nombres como “condroma-lacia sistémica” o “policondritis crónica atrófica”.Se caracteriza por episodios recidivantes de infla-mación de estructuras cartilaginosas (especial-mente afecta al cartílago auricular, nasal, árbollaríngeo-traqueo-bronquial y articular) y otrasestructuras ricas en proteoglicanos y colágena,como el sistema cardiovascular, los órganos delos sentidos (el oído interno y los ojos) y enmenor frecuencia la piel y los riñones, dandolugar en ocasiones a destrucción y a fibrosis.Aproximadamente en un 30% de los casos coexis-ten otras enfermedades subyacentes, por lo gene-ral algún tipo de vasculitis sistémica o conectivo-patías. También se ha descrito como un cuadroparaneoplásico asociado a síndrome mielodisplá-sico, mielomas y linfomas(1,3).

La presentación clínica y el curso de la enfer-medad son muy variables. El diagnóstico a vecesse retrasa hasta la aparición de las manifestacio-nes clínicas clásicas. No hay pruebas de labora-torio específicas y el diagnóstico es clínico. Engeneral, se desconocen las manifestaciones clí-nicas y los parámetros de laboratorio que predi-cen la gravedad o la evolución de la enferme-dad.

EPIDEMIOLOGÍA

Los datos epidemiológicos son escasos. El iniciode la enfermedad es más probable en la edadmedia adulta, entre los 40 y 60 años, aunquepuede aparecer en la infancia(4) y en ancianos. Seha descrito en todas las razas, aunque es máscomún en la raza caucásica. Afecta tanto a hom-bres como a mujeres (en algunas series se descri-be un ligero predominio en la mujer)(5). No pre-senta una clara tendencia familiar. La incidenciaen algunas series se estima en 3,5 casos pormillón de habitantes al año(6).

ETIOPATOGENIA

La etiología de la PR sigue siendo desconocida. Seha sugerido que el sistema inmunitario juega unpapel importante en su desarrollo, debido a que enlos lugares inflamados existe un infiltrado linfoci-tario, depósitos de inmunoglobulinas y de comple-mento, además de la participación de la inmunidadhumoral y celular contra diversos componentes delcartílago y a la respuesta al tratamiento inmunosu-presor.

En el suero de algunos pacientes se han descri-to anticuerpos circulantes contra el colágeno tipoII, IX y XI y se ha evidenciado una respuesta inmu-nológica a proteínas como la matrilina-1 (proteínano colagenosa que existe en la matriz extracelulardel cartílago) y a algunos proteoglicanos. En mode-los animales, se ha inducido la inflamación por lainmunización con colágeno tipo II y la matrilina-1,estos resultados sugieren la importancia de lainmunidad en la patogenia de esta enfermedad(1).

Se ha detectado la presencia con más frecuenciadel HLA-DR4(2,7) en pacientes con PR que en lapoblación normal, pero sin encontrar un subtipopredominante(8). Por otra parte, se ha observadouna relación significantica entre el HLA-DR6(9,10) ycaracterísticas clínicas de la PR, aunque la impor-tancia de esta relación no está clara y sigue siendoespeculativa.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de la PR son muyvariables, ya que pueden afectar a numerosos órga-nos. Si bien muestra una especial predilección porel cartílago auricular, también se afecta el cartílagonasal, el costal, el articular y las vías respiratoriasy otras zonas anatómicas y órganos como los ojos,el sistema cardiovascular, el oído, la piel, los riño-nes y el sistema nervioso. El inicio de la enferme-dad suele se agudo y asociar síntomas inespecífi-cos como cansancio, malestar general, fiebre y pér-dida de peso. La gravedad, frecuencia de los episo-dios y duración de las manifestaciones clínicas esvariable tanto en la presentación inicial como en eltranscurso de la enfermedad. Este trastorno puedepasar inadvertido durante meses o incluso años

Policondritis recidivante

A. Rueda Cid, C. Campos Fernández, E. Beltrán Catalán, M.I. González-Cruz Cervellera, J. Calvo Catalá.

Servicio de Reumatología y Metabolismo Óseo. Consorcio Hospital General Universitario. Valencia.

cuando las manifestaciones clínicas son inespecífi-cas, intermitentes o afectan a órganos de forma ais-lada (Tabla 1).

CondritisCondritis auricularEs la manifestación más característica y común dela enfermedad. En el 40% de los casos es la afecta-ción inicial y aparece en el curso de la enfermedaden el 83% de los pacientes según las series(1). Puedeser aguda o subaguda, localizada o difusa y unila-teral o bilateral de forma sucesiva o simultánea.Aparece dolor agudo, hipersensibilidad local, calory tumefacción en el pabellón auricular y la piel dela zona se torna roja oscura o violácea (figura 1). Serespeta el lóbulo de la oreja, que carece de cartíla-go. Los ataques puede durar días o semanas, seresuelven espontáneamente y los síntomas se ate-núan con esteroides. Los episodios prolongados orecurrentes acaban alterando la estructura del car-tílago dando como resultado una oreja caída y flá-cida (“oreja de cocker”(11) o “coliflor”). A veces hayestenosis del conducto auditivo externo por infla-mación y condritis de la tropa de Eustaquio produ-ciendo otitis media con hipoacusia.

Condritis nasalLa inflamación del cartílago de la nariz puede apa-recer al inicio de la enfermedad o durante lamisma, al final está presente en el 55% de los casos.Los episodios agudos son menos intensos que losdel pabellón auricular (a veces pueden aparecer sinla presencia de ataques agudos), se manifiestan condolor nasal, dolor al contacto o a la presión, ligeratumefacción y raramente enrojecimiento. En oca-siones puede asociar congestión nasal, rinorrea,

costras nasales y epistaxis. Los episodios repetidoso mantenidos producen una deformidad caracterís-tica en “silla de montar”. Esta se observa con mayorfrecuencia en pacientes jóvenes, en particular enmujeres(2,12).

Condritis del árbol laríngeo-traqueo-bronquialAparece en cerca del 50% de los pacientes. La afec-tación laríngea produce disfonía o afonía, tos irrita-tiva, hipersensibilidad local en laringe, cartílagotiroideo y tráquea proximal. El edema de la mucosapuede producir estrechamiento e incluso obstruc-ción de las vías respiratorias produciendo estridory colapso, provocando así la amenaza de la vida yla necesidad de traqueotomía inmediata. La esteno-sis subglótica aparece predominantemente enmujeres(12).

Si la afectación es a nivel del tracto respiratorioinferior puede provocar neumonía e insuficienciarespiratoria. Puede ser subclínica y retrasar el diag-nóstico. Es imprescindible el diagnóstico y el trata-miento precoz de la afectación de las vías respira-torias ya que puede convertirse en potencialmentemortal debido a la posible aparición de traqueo-broncomalacia. Los pacientes jóvenes con afecta-ción temprana de las vías respiratorias tienen peorpronóstico(11,13). La afectación de las vías respira-torias aislada puede ser una forma de PR frustradaen ausencia de otras manifestaciones clínicas(13).

Condritis costalProvoca dolor y tumefacción en las articulacionesparaesternales (esternoclavicular y costocondral).Menos frecuente y poco relevante. Rara vez puedeproducir deformidad de la pared torácica (pectusexcavatum).

354

Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

Manifestaciones clínicas Frecuencia inicial (%) Frecuencia total (%)

• Condritis auricular• Silla de montar• Pérdida de audición• Artritis• Condritis costal• Condritis nasal• Ocular• Escleritis/epiescleritis• Larigotraqueo-bronquial• Laringotraqueoconstricción• Vasculitis sistémica• Disfunción valvular• Lesiones cutáneas

391893622419192615307

852930522545147482310628

Tabla 1: Frecuencia de las manifestaciones clínicas (Modificado de Izaak et al(15,36))

Capítulo 10: Esclerosis sistémica

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Esclerosis sistémica

J.J. Alegre Sancho, M. Fernández Matilla, C. Feced Olmos, E. Valls Pascual, A. Martínez Ferrer, D. Ybáñez García, M.

Robustillo Villarino, I. De la Morena Barrio.

Hospital Universitario Dr Peset. Valencia.

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad deltejido conectivo crónica, generalizada y progresiva,caracterizada por disfunción vascular y alteracionesmicrovasculares que conducen a fenómenos deisquemia y fibrosis de diversos tejidos y órganos:vasos sanguíneos, piel, articulaciones, músculos yórganos internos (tubo digestivo, pulmón, corazón yriñón, principalmente). Se trata de una enfermedadautoinmune en cuya patogénesis se implican tanto lainmunidad celular como la humoral. Su curso clínicoes muy heterogéneo, con diferentes grados de afec-ción de la piel y del resto de órganos, y su pronósti-co depende del compromiso visceral, en especial dela afección renal, pulmonar y cardíaca.

La esclerodermia (engrosamiento y endurecimien-to de la piel) es la manifestación más característica dela enfermedad. La afección cutánea proximal a lasarticulaciones metacarpofalángicas constituye, dehecho y como bien es sabido, el criterio mayor parala clasificación de la ES(1) Este criterio es muy especí-fico, de forma que lo podemos hallar en un 91% decasos de ES definitiva, en un 51% de casos probables,y sólo en un 0,2% en caso de otras conectivopatías. Laexistencia de esclerodactilia, lesiones isquémicasdigitales y/o de fibrosis pulmonar bibasal constitu-yen el resto de criterios menores (Tabla 1). Para la cla-sificación de un paciente como ES se precisa el crite-rio mayor o, al menos, dos menores. La sensibilidadde estos criterios es del 97%, y su especificidad del98%. El valor de estos criterios está muy discutidoporque se establecieron a partir de un estudio en elque se incluyeron fundamentalmente pacientes conafección difusa y alrededor de 2 años de evolución y,en la práctica clínica, deja fuera a gran parte depacientes con afección cutánea limitada, formas pre-coces y presentaciones sin escleroderma. Tampocopermite diferenciar pacientes con otros cuadrosesclerodermiformes y no resulta útil para establecerun pronóstico.

Es también en base a la extensión de la afeccióncutánea que se han clasificado los pacientes en dosformas clínicas principales(2): esclerosis sistémicadifusa (ESD) y esclerosis sistémica limitada (ESL). Eneste último grupo se incluye el síndrome de CREST yla ES “sine scleroderma”, forma clínica esta última

que cursa como la ESL pero en ausencia de afeccióncutánea (Tabla 2). Ambas formas clínicas se asocian aautoanticuerpos específicos. La ESL se caracterizapor una afección cutánea de la cara y distal a rodillasy codos, el compromiso visceral es menos frecuentey tardío, y la progresión más lenta. En la ESD la afec-ción de la piel es precoz y se extiende proximalmen-te (extremidades y tronco), la progresión es rápida yse asocia a compromiso visceral precoz, en los 5 pri-meros años de evolución. En algunos casos, lospacientes pueden presentar un síndrome de solapa-miento, es decir, reúnen simultáneamente criteriosde ESD o ESL y de otra conectivopatía.

En las circunstancias actuales, en las que se haconseguido mejorar la supervivencia de los pacientesy existen tratamientos eficaces para diversas mani-festaciones previamente letales de la enfermedad,resulta necesario la existencia de unos criterios quepermitan un diagnóstico precoz e incluyan tantos losautoanticuerpos como los hallazgos capilaroscópi-cos. En este sentido, se ha llegado a proponer, inclu-so, una clasificación basada únicamente en el perfilde autoanticuerpos(3). LeRoy y Medsger modificaronen 2001 su clasificación inicial para incluir la ES sinesclerosis cutánea y el término Preesclerodermia, enel que se incluirían aquellos pacientes con fenómeno

Criterio mayor: • Esclerodermia proximal: engrosamiento, ten-

sión e induración de la piel proximal a las arti-culaciones metacarpofalángicas o metatarsofa-lángicas

Criterios menores:• Esclerodactilia: cambios limitados a dedos.• Lesiones digitales isquémicas: cicatrices punti-

formes o pérdida de sustancia en los pulpejos• Fibrosis pulmonar bibasal. Estos cambios no

pueden ser atribuidos a alguna enfermedad pul-monar primaria

Tabla 1: Criterios para la clasificación de laesclerosis sistémica (ARA*, 1980)(1)

* ARA: American Rheumatology Association (EE UU)# Para la clasificación de un paciente como esclerosis sis-témica se precisa el criterio mayor o, al menos, dos meno-res (sensibilidad: 97%; especificidad: 98%).

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

de Raynaud asociado a alteraciones capilaroscópicastípicas y/o anticuerpos antinucleares (ANA) positi-vos(4). En 2008 se demostró que más de un 70% depacientes con patrón capilaroscópico y perfil de auto-anticuerpos específico desarrollaban una ES definidaen un plazo de 10 años, y se acuñó el término de ESprecoz para estos pacientes(5). Estudios posterioreshan podido demostrar la existencia de afección orgá-nica subclínica ya en estos pacientes con formas pre-coces de la enfermedad(6). Actualmente, el grupoEUSTAR (EULAR Scleroderma Trials And Researchgroup) está desarrollando un estudio prospectivoque permita la validación de unos criterios para laclasificación de los pacientes en un estadio precozde la enfermedad (“Very Early Systemic Sclerosis” -VEDOSS Project-)(7).

EPIDEMIOLOGÍA

La enfermedad afecta con más frecuencia al sexofemenino (3-5:1), en la cuarta y quinta década de lavida (30-50 años)(8). Su incidencia y prevalencia pre-senta una alta variabilidad según la raza y la distribu-ción geográfica, así como según los criterios utiliza-dos para la clasificación de los pacientes. Se ha detec-tado una elevada prevalencia, muy superior a ladetectada entre otros grupos étnicos, entre los indiosChoctaw de Norteamérica (4.690/1.000.000). Las for-mas de afección limitada son más frecuentes que lasformas difusas en la raza caucásica. En la raza negra,en cambio, predomina la ESD siendo, además, másgrave y de inicio más precoz que en la población cau-cásica. En cuanto a la distribución geográfica, parece

ser una enfermedad más frecuente en el continenteamericano que en el europeo. En EEUU se ha descritouna incidencia de 19 casos/1.000.000 habitan-tes/año y una prevalencia global de 240casos/1.000.000; mientras que en Europa se ha esti-mado que su incidencia es de 4-12 casos/1.000.000de habitantes/año, y su prevalencia de 70-150casos/1.000.000. Las tasas de prevalencia actuales sehan visto modificadas por dos factores fundamenta-les: un diagnóstico más precoz y una mejora clara enla supervivencia. En una serie española, se ha descri-to una incidencia entre 12 y 23/1.000.000 habitan-tes/año, y una prevalencia entre 149 y277/1.000.000 (según se utilizaran criterios ACR ocriterios de Le Roy, respectivamente, para la clasifica-ción de los pacientes), en el noroeste de España(9).

ETIOPATOGENIA

Su etiología es desconocida, pero cada vez se dispo-ne de más conocimientos sobre los mecanismospatogénicos que conducen a las diferentes alteracio-nes características de la enfermedad, como son lasalteraciones de la microcirculación, la fibrosis y lasalteraciones de la inmunidad celular y humoral.

La ES se engloba en el grupo de enfermedadesgenéticamente complejas en las que se cree que lainteracción entre factores ambientales y determina-dos factores genéticos del individuo dan lugar al des-arrollo de la enfermedad. A día de hoy, el conocimien-to de los factores genéticos implicados en la predispo-sición a la ES es todavía limitado. Cabe destacar, comohallazgos más recientes, la implicación de los genes

+ Síndromes de solapamiento (pacientes que reúnen, simultáneamente, criterios de ESD o ESL y de otra conectivopatía).

Esclerosis Sistémica Difusa (ESD) Esclerosis Sistémica limitada (ESL)

Progresión rápida Progresión lenta

Afección cutánea proximal (extremidades, troncoy cara)

Afección cutánea distal (a rodillas y codos) y perioral

Compromiso visceral precoz (5 años) Compromiso visceral menos frecuente y tardío

Capilaroscopia: predominio de áreas avascularessobre megaasas

Capilaroscopia: predominio de megaasas sobre áreas avasculares

Anticuerpos antitopoisomerasa I (Scl-70): 30-40%.Anticuerpos anticentrómero <5%

Anticuerpos anticentrómerohasta en el 80% de pacientes

Síndrome de CREST

ES sine scleroderma

Tabla 2. Clasificación de la esclerosis sistémica (ES)(2)

Capítulo 8: Síndrome de Sjögren primario

207

Síndrome de Sjögren primario

J. Rosas(1), M. Ramos-Casals(2), C. Fernández-Carballido(3), G. Santos-Soler(1), J.M. Senabre-Gallego(1), C. Cano(4), N.

LLahí(4). E. Salas(1), C. Santos-Ramírez(5), X. Barber(6), M. Sánchez-Barrioluengo(7).(1)Servicio de Reumatología, Hospital Marina Baixa, Villajoyosa (Alicante).(2)Servicio Enfermedades Autoinmunes y Sistémicas. Hospital Clínic. Barcelona.(3)Sección Reumatología. Hospital General Universitario de Elda (Alicante).(4)Enfermería de Reumatología. Hospital Marina Baixa. Villajoyosa (Alicante).(5)Sección Reumatología, Hospital Marina Alta. Denia (Alicante).(6)Centro de Operaciones e Investigación de la Universidad Miguel Hernández (Elche).(7)INGENIO (CSIC-UPV), Universitat Politècnica de València.

CONCEPTOS GENERALES

El síndrome de Sjögren (SS) es una exocrinopatíacrónica autoinmune, de progresión lenta y etiolo-gía desconocida. Se caracteriza por la sequedadde mucosas, principalmente bucal (xerostomía) yocular (xeroftalmia), aunque con frecuencia puedeproducir síntomas por sequedad nasal, cutánea ovaginal(1). También se denomina epitelitis autoin-mune, por ser las células del epitelio de las glán-dulas exocrinas diana de la respuesta inflamatoriaprovocada por la infiltración linfoplasmocitaria,presencia de autoanticuerpos y mediadores de lainflamación.

Aunque en la mayoría de los pacientes la enfer-medad suele quedar localizada en las glándulasexocrinas (manifestaciones glandulares), por sucarácter sistémico, puede afectar diversos órga-nos o sistemas (manifestaciones extraglandulareso no-exocrinas)(1-2), ya sea articulaciones, riñón,pulmón, sistema nervioso u otros, así como glán-dulas no-exocrinas (por ejemplo, tiroides).

Se considera SS primario (SSP) si éste aparecede forma aislada y secundario si se presenta aso-ciado a otra enfermedad autoinmune, como el LESo la artritis reumatoide. En este capítulo, describi-remos las manifestaciones del SSP.

EPIDEMIOLOGÍA

El SS es de distribución universal, aparece másfrecuentemente entre los 40 y 60 años, con unclaro predominio femenino (9:1). La frecuencia dela enfermedad en la población general no se cono-ce con exactitud. La prevalencia varía entre 0,5-4%de la población adulta, según los criterios de cla-sificación diagnóstica utilizados(3-4). La incidenciaanual se estima en 4 casos por cada 100.000, aun-que aumenta con la edad, hasta 20 casos por100.000 en población mayor de 65 años.

ETIOPATOGENIA

Se desconoce su causa, aunque se acepta que esmultifactorial. Es probable que la interacción dediversos factores (genéticos, hormonales, inmu-nológicos), que condicionan una determinada sus-ceptibilidad individual, junto con factores exter-nos, posiblemente infecciones virales, influyan ensu aparición y mantenimiento.

Infecciones viralesLa infección viral podría producir una alteracióninicial de la regulación de la respuesta inmuneque, en un individuo predispuesto, podría darlugar al desarrollo y cronificación de las alteracio-nes inmunes propias del SS.

Los virus implicados en la etiopatogenia del SSson: Herpesvirus (VEB, CMV, VHH-6, VHH-8),Retrovirus (HTLV-I, VIH), Flavivirus (VHC, VHG),parvovirus B19 y Adenovirus. Tienen en comúnun marcado tropismo por las glándulas exocrinas,la capacidad para infectar diversas líneas celula-res, tanto epiteliales como linfoides y presentanmecanismos que eluden constantemente el siste-ma inmunitario, provocando así un estado de cro-nicidad de la infección viral(5).

Se han acumulado evidencias serológicas,moleculares y experimentales que apuntan a losvirus como los principales factores etiopatogéni-cos en enfermedades autoinmunes. En el caso delSS, hallazgos histopatológicos e inmunológicosapoyarían esta hipótesis. Por un lado, la latenciade numerosos virus sialotropos en las glándulassalivales. Por otro, se han detectado anticuerposcontra antígenos virales (VEB, CMV, HTLV-I, VIH,VHC y Parvovirus B19) en pacientes con SS asícomo genoma de algunos virus en el tejido salival(VEB, HTLV-I, VHC). Algunos virus (HTLV-I, VIH,VHC) pueden producir un síndrome seco e inclu-so infiltrado linfocitario de las glándulas salivaresy lesiones similares a las que produce el SS(6-8). Se

208

Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

han encontrado lesiones similares al SS en glándu-las salivares y lagrimales de ratones transgénicosy se han desarrollado modelos murinos experi-mentales de SS inducidos por infección por CMVmurinos.

Asimismo, la existencia de una inapropiadaexpresión de HLA-D/DR en las células epitelialesde las glándulas en ausencia de células T infiltran-tes o de IFN-gamma, hace suponer la participaciónde un agente exógeno, como los virus, que modu-le la expresión genética en esas células. La activa-ción policlonal de los linfocitos B y su capacidadpara la secreción de citoquinas y proliferación invitro, es consistente con la activación inducidapor virus de estas células(9).

Finalmente, uno de los principales autoantíge-nos en el SS (La/SSB) muestra importante similitudmolecular con diversos retrovirus y se sabe que lainfección viral induce la expresión y migración dedicho antígeno del núcleo a la superficie celu-lar(10). Además, se ha demostrado la expresión deloncogén m-myc en las glándulas salivares.

Factores predisponentes Factores hormonalesEl SSP es más frecuente en mujeres, especialmen-te durante la edad fértil. Existen datos que indicanque niveles elevados de estrógenos podrían parti-cipar en el inicio de enfermedades autoinmunestanto en hombres como en mujeres. En el LES,existen hallazgos que apoyan esta hipótesis: unaumento en la hidroxilación de los estrógenos; unaumento de la oxidación de los andrógenos en lasmujeres y casos de hiperprolactinemia asociadoscon estos estados hiperestrogénicos, en los que eltratamiento de la hiperprolactinemia mejora lasmanifestaciones clínicas(11). Se ha demostradotambién la capacidad de los metabolitos estrogé-nicos para aumentar la diferenciación de las célu-las B y activar las células T.

En mujeres con SSP los hallazgos indican unadeficiencia central de los ejes neuroendocrinosadrenal y gonadal. Todo ello, junto con niveleselevados de prolactina, podría facilitar la inmuni-dad celular en los pacientes con SS.

Factores inmunológicos La infiltración de las glándulas exocrinas caracte-rística de la enfermedad está constituida funda-mentalmente por linfocitos T CD4. Sin embargo,es la expansión policlonal de los linfocitos B laresponsable de las características serológicas delSSP: hipergammaglobulinemia y detección deanticuerpos. La expansión oligoclonal es proba-

blemente la causa del aumento de riesgo de apari-ción de linfomas.

La existencia de linfocitos B que expresan elmarcador T CD5, tanto en sangre periférica comoen glándulas salivares en estos pacientes(12), célu-las con capacidad de secretar una gran cantidadde auto-anticuerpos y con capacidad de expan-sión oligoclonal en algunas leucemias linfáticascrónicas, hace pensar que éstas células podríanestar implicadas en la predisposición al desarrollode linfomas que presentan estos enfermos. Lahipergammaglobulinemia se detecta con frecuen-cia en el SSP. Dichas inmunoglobulinas incluyenun número elevado de autoanticuerpos: FR; ANA,que generalmente presentan un patrón moteadoen la inmunofluorescencia; anticuerpos frente aantígenos extraíbles (ENA), como los anti-Ro yanti-La, y anticuerpos órgano-específicos, comolos anti-tiroideos y anti-mitocondriales.

La mayoría de los linfocitos T CD4 que infiltranlas glándulas salivares liberan citoquinas(13). Seha descrito expresión de m-RNA de determinadascitoquinas en las células mononucleares de lasglándulas salivares, ya sea proinflamatorias comoel TNF-α o la IL-1β u otras implicadas en la regu-lación linfocitaria como la IL-2 e IL-6, así comoexpresión disminuida de citoquinas inhibidorascomo IFN o TGFβ(14-15). Además, los pacientes conSSP presentan tendencia a la inversión del cocien-te CD4/CD8 en sangre periférica(16), una produc-ción disminuida de IL-1 e IL-2 y una expresiónaumentada de los marcadores de activación, elreceptor de la transferrina, el receptor de la IL-2 yantígenos de clase II, lo que sugiere una activa-ción previa de éstas células, posiblemente desen-cadenada por infecciones virales.

Por otra parte, hay datos recientes que indicanque los niveles en saliva del anticuerpo anti-MR3P(polipéptido del receptor muscarínico de acetilco-lina tipo 3), puede ser de valor diagnóstico inclu-so en en los pacientes con SSP y ausencia de anti-Ro o anti-La y se relacionan con la afectación glan-dular en los pacientes con SSP y el flujo salival(17).

Factores genéticosEl hecho de que los pacientes con SS, primario osecundario, muestren tendencia a presentar agre-gación familiar y que sus familiares presentenmayor incidencia de otras conectivopatías y auto-anticuerpos, sugiere que factores genéticos pue-den tener importancia en la etiopatogenia de laenfermedad(18-20).

Se ha descrito asociación de la enfermedad condiferentes antígenos del HLA, la mayoría con DR3,

Capítulo 9: Miopatías inflamatorias idiopáticas

239

Miopatías inflamatorias idiopáticas

J. Ivorra-Cortés, E. Quecedo-Estébanez (*), J.A. Román Ivorra, I. Chalmeta Verdejo, I. Martínez Cordellat, M.D. Garcia

Armario, C. Molina Almela, C. Nuñez-Cornejo Piquer, C.P. Alcañiz Escandell, L. González, J.L. Valero, M. Muñoz.

Servicio de Reumatolología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia).(*) Servicio de Dermatología. Hospital Arnau de Vilanova (Valencia).

CONCEPTO

Con el término miopatía inflamatoria idiopática sedenomina a un conjunto de procesos de etiologíadesconocida que se caracterizan por una inflama-ción generalizada, no supurativa, del músculoestriado. A nivel clínico, el hallazgo más frecuen-te es la debilidad muscular simétrica de predomi-nio proximal.

Las entidades más representativas del grupode miopatías inflamatorias idiopáticas son la poli-miositis (PM) y la dermatomiositis (DM) del adul-to, la PM y DM de la infancia, la miositis asociadaa otras enfermedades del colágeno, miositis aso-ciada a neoplasias y la miopatía por cuerpos deinclusión(1,2,3)(tabla 1). Recientemente se ha reco-nocido un subgrupo de DM en el que las manifes-taciones cutáneas se presentan durante períodosprolongados en ausencia de enfermedad muscu-lar, denominándose DM sine miositis o DM amiopá-tica(4).

EPIDEMIOLOGÍA

Las miopatías inflamatorias idiopáticas son ungrupo de enfermedades relativamente infrecuen-tes, con una incidencia anual de 0,8-8casos/millón de habitantes/año(5) y una prevalen-cia de 5-8 casos/100.000 habitantes. Es más fre-cuente en mujeres (2:1). Pueden presentarse acualquier edad, con dos picos de mayor inciden-cia: uno en la infancia (10-15 años) que correspon-de a la DMS juvenil, y otro en la edad adulta (45-60 años). En este último se incluyen los casos aso-ciados a patología maligna(6).

ETIOPATOGENIA

La etiología de estas enfermedades es desconoci-da, aunque se ha sugerido la implicación de dife-rentes fármacos, bacterias, parásitos, virus odeterminantes genéticos en su patogenia.

Se observa una alteración de la inmunidadtanto celular como humoral. Prueba de ello es el

acúmulo de linfocitos en el tejido muscular, lapresencia de autoanticuerpos específicos dirigi-dos contra moléculas citoplasmáticas implicadasen la síntesis de proteínas y la respuesta a agen-tes inmunosupresores. En la DM predominan losacúmulos de linfocitos T CD4 +, linfocitos B CD20+, macrófagos, células plasmocitoides dendríticasy depósitos de las últimas fracciones del comple-mento en las áreas perivasculares y del perimisio.En la PM y en la miopatía por cuerpos de inclusiónse detectan linfocitos T CD8 + y macrófagos, inva-diendo los miocitos no necróticos. Estos hallazgos

Miopatías inflamatorias idiopáticas• Polimiositis• Dermatomiositis• Dermatomiositis juvenil (infantil)• Miositis asociadas a enfermedades del coláge-

no• Miositis asociada a cáncer• Miositis por cuerpos de inclusión

Otras formas de miopatía inflamatoria• Miositis a asociada a eosinofília• Miositis osificante• Miositis localizada o focal• Miositis por células gigantes

Miopatías causadas por infección• Bacterias: Estafilococo, clostridium, borrelia,

otros...• Virus: ECHO, coxsackie, influenza, hepatitis B,

VIH, HTLV-1…• Parásitos: Toxoplasma, tripanosoma, triquino-

sis, microsporidium…• Hongos: cándida, criptococo

Miopatías asociadas a fármacos y toxinas

Tabla 1: Clasificación de las enfermedadesinflamatorias del músculo*

* Modificado de Wortmann RL. Inflammatory diseases ofmuscle and other myopathies. En: Kelley WN, Harris DE,Ruddy S, Sledge CB (Eds). Textbook of Rheumatology.6th

ed. Philadelphia. WB Saunders Co. 2001; 1273-1296.

parecen indicar la distinta inmunopatogénesis dela DM y PM.

Las citocinas que se producen en las célulasinflamatorias, en las células endoteliales o en laspropias fibras musculares podrían ser responsa-bles de la alteración de la función muscular .También se ha observado una sobreexpresión demoléculas HLA de clase I tanto en los miocitiosregenerados como en las fibras no necróticas(7).

MANIFESTACIONES CLINICAS

En términos generales debemos pensar en estasenfermedades cuando un paciente presenta debi-lidad muscular simétrica, de predominio proxi-mal, con o sin manifestaciones cutáneas típicas.

Manifestaciones MuscularesEl compromiso muscular característico de la PMy DMS se presenta como debilidad simétrica de lamusculatura proximal de las extremidades y delos músculos flexores anteriores del cuello. Ladebilidad en la cintura pelviana suele ser referi-da inicialmente como incapacidad para realizaractividades rutinarias, como levantarse de unasilla sin apoyo o subir escaleras. La afección dela cintura escapular se manifiesta con incapaci-dad para peinarse o elevar los brazos por encimade la cabeza. Aunque la evolución suele produ-cirse a lo largo de semanas o meses (subaguda ocrónica), en algunos casos se evidencia una rápi-da progresión ocasionando de forma precoz unadebilidad incapacitante. Puede existir, además,dolor y sensibilidad a la presión en los músculosafectos, en el 25-50% de los casos. La alteracióndel músculo estriado del tercio superior del esó-fago puede ocasionar dificultad en la deglución yen la respiración. Estas disfunciones se acompa-ñan de aspiración o regurgitación y aumento dela incidencia de neumonías, especialmente enancianos(8).

Manifestaciones Cutáneas Por lo general, el compromiso cutáneo precede enunos 6 meses a la enfermedad muscular. No haycorrelación entre el curso clínico de las lesionescutáneas y la severidad de la miositis o de lasmanifestaciones sistémicas extramusculares de laDMS(9).

Podemos distinguir: lesiones patognomónicas,lesiones características y lesiones compatiblescon la DMS, lesiones más comunes en DM juvenily lesiones raras en la DM(10).

Lesiones patognomónicas• Pápulas de Gottron (figura 1). Pápulas violáceas

localizadas sobre las caras laterales y dorsales delas articulaciones interfalángicas y/o metacarpo-falángicas. Cuando están completamente des-arrolladas, comienzan a deprimirse en el centroy adquieren un aspecto blanquecino, atrófico. Seobservan en el 80% de los pacientes con DM.

Lesiones muy características• Eritema en heliotropo. Se observa hasta en el

60% de los pacientes con DM. A diferencia dellupus, tiene una coloración violácea. Afecta a laregión periorbitaria y párpados, con marcadafotosensibilidad. Puede asociarse a edema pal-pebral, especialmente en las DMS paraneoplási-cas. Para algunos autores debe ser consideradocomo una lesión patognomónica de la DMS(11).

Lesiones características• Signo de Gottron. Máculas violáceas poiquilo-

dérmicas, simétricas y confluentes, con o sinedema, en dorso de las articulaciones interfa-lángicas y metacarpofalángicas, olécranon,patela y maleolo medial del tobillo.

Figura 1. Pápulas de Gotron

240

Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

Capítulo 33: Eritema nudoso y otras paniculitis

679

INTRODUCCIÓN

Las paniculitis son un grupo de enfermedades deetiología y pronóstico muy variados, que ponen aprueba la pericia del médico más avezado (tabla 1).No en vano, la distinción clínica entre ellas muchasveces no es posible, aun para el médico experto.Incluso el diagnóstico diferencial histopatológicoconstituye una tarea ardua para el anatomopatólo-go interesado en esta patología, ya que procesos deenorme trascendencia, como son los linfomas deltejido celular subcutáneo, podrían confundirse conotros más banales. Teniendo en cuenta estoshechos, se puede considerar a las paniculitis comouna de las entidades imitadoras y, generalmente, serequerirá un equipo multidisciplinar para su correc-to diagnóstico y tratamiento.

ERITEMA NUDOSO

ConceptoEl eritema nudoso (EN) es la variante clínico-pato-lógica más frecuente de paniculitis. Consiste enuna reacción cutánea que puede asociarse con unaamplia variedad de enfermedades o situacionesclínicas (infecciosas, sarcoidosis, enfermedadesautoinmunes sistémicas, enfermedades inflamato-rias intestinales, uso de determinados fármacos,embarazo y neoplasias, entre otras).

Característicamente, se manifiesta por la apari-ción de nódulos y placas sobreelevadas, eritemato-sas, calientes y dolorosas, localizadas en la zonapretibial y con una distribución simétrica.Inicialmente, los nódulos son de color rojo brillan-te, pero en pocos días se vuelven de color rojoclaro o púrpura y, finalmente, toman una aparien-cia amarillenta, azulada o verdosa, simulando elaspecto de una equimosis profunda. Los nódulosno se ulceran y curan sin dejar atrofia ni cicatriz.Habitualmente, regresan de forma espontánea enunas pocas semanas. Desde el punto de vista his-tológico el EN es el prototipo de una paniculitis depredominio septal, sin vasculitis. Los septos de lagrasa subcutánea están engrosados e infiltradospor células inflamatorias que se extienden a lasáreas periseptales de los lobulillos grasos. La com-

posición de dicho infiltrado inflamatorio varía conel tiempo de evolución de la lesión. Un hallazgohistopatológico característico son los granulomasradiales de Miescher, los cuales consisten enpequeños agregados nodulares de histiocitos dis-puestos radialmente alrededor de una hendiduracentral con forma variable. El tratamiento del ENdebe ir dirigido a la enfermedad causal, si éstapuede identificarse y el reposo en cama suele serel único tratamiento necesario(1,2,3,4).

Epidemiología El EN tiene una incidencia muy variable (de 5 a 25casos por 100.000 habitantes/año), de unas regio-nes a otras. En los adultos es más frecuente en lasmujeres (ratio 5:1), sin embargo, en los niños laincidencia es similar en ambos sexos. Aunquepuede aparecer a cualquier edad, su máxima inci-dencia ocurre entre los 30 y 50 años. La etiologíay características epidemiológicas pueden servariables de unas zonas geográficas a otras,dependiendo de la prevalencia de las diferentesenfermedades causales, sobre todo las de origeninfeccioso y la sarcoidosis. Se ha descrito unamayor incidencia en invierno y primavera, quizáen relación con la aparición de infecciones de víasrespiratorias altas.

EtiologíaEntre el 30% y el 50% de los casos de EN son idio-páticos. Requena y Sánchez Yus han recogidorecientemente más de 150 causas diferentes deeritema nudoso secundario(4). Aunque la etiologíaes pues muy variada (tabla 2), en nuestro medio, lamayoría de las veces se debe a infecciones farínge-as por Streptococcus ß-hemolítico del grupo A,infecciones intestinales por diferentes microorga-nismos (Salmonella, Shigella, Yersinia oCampylobacter), tuberculosis, fármacos (sobretodo los antibióticos betalactámicos, sulfamidas yanticonceptivos orales), sarcoidosis y embarazo.No obstante, teniendo en cuenta la diversidad etio-lógica y la potencial gravedad de algunas de lasenfermedades que lo provocan, es preciso realizaruna valoración adecuada de todos los pacientesque permita diagnosticar o descartar los casos másgraves precozmente(1-15).

Eritema nudoso y otras paniculitis

J.A. Castellano Cuesta(1), M. Velasco Pastor(2), N. Fernández-Llanio Comella(1), A. Alfaro Rubio(2).(1)Sección de Reumatología. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia.(2)Servicio de Dermatología. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia.

680

Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

InfeccionesLas infecciones faríngeas o de otra localización pro-ducidas por Streptococcus β-hemolítico del grupo Ason una de las causas detectables más frecuentes deEN. Las lesiones cutáneas suelen aparecer dos o tressemanas después del episodio de faringitis.Las infecciones del tracto intestinal (Salmonellaenteritidis y typhimurium, Shigella spp., Yersiniaenterocolitica o Campylobacter jejuni) se han con-vertido en los últimos años en una de las principa-les etiologías del EN, tanto en nuestro medio(11)

como en otros países europeos (por ejemplo,Francia y Suecia), en detrimento de la tuberculosis.Las infecciones por Yersinia enterocolitica puedenproducir enterocolitis, síndrome pseudoapendicu-lar, sepsis, linfadenopatías, artritis reactivas, altera-ción de la función hepática y EN. En la brucelosispuede aparecer EN o una paniculitis lobular con osin vasculitis. El diagnóstico puede establecersemediante aglutinaciones, prueba de Rosa deBengala, hemocultivos, cultivo de la lesión cutáneao de la punción aspirativa de la médula ósea.

La tuberculosis primaria es otra causa impor-tante de EN, sobre todo en los países en vías dedesarrollo. En nuestro país aún constituye un grupoetiológico destacable. Los nódulos cutáneos puedenaparecer incluso antes de hacerse positiva la reac-ción de Mantoux. También se han descrito casos deEN inducidos por la realización de la propia pruebade Mantoux o por la vacunación con el baciloCalmette-Guérin (BCG). Además, el EN puede ocurriren personas con una reacción de Mantoux positivapero en las que no se detecta foco de infeccióntuberculosa. Estos casos también precisan trata-miento tuberculostático estandarizado. El eritemaindurado de Bazin se observa más raramente que elEN tuberculoso(12); es una paniculitis lobulillar, convasculitis, reactiva a una infección tuberculosa adistancia (se describe más adelante en el apartadode otras paniculitis). Las micobacterias atípicas(Mycobacterium marinum, M. chelonae, M. terrae, M.gordonae, M. abscessus, M. kansasii, M. avium com-plex, M. fortuitum, M. xenopi y M. simiae) puedenproducir también diferentes tipos de paniculitis,además de infecciones de partes blandas, artritis,tenosinovitis y abscesos fistulizados.

Las micosis profundas producidas porHistoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,Coccidioides immitis y Paracoccidioides brasiliensisson propias del oeste y suroeste de Estados Unidos,pero podrían aparecer en nuestro país en personasque hayan viajado a zonas endémicas.

La infección por parvovirus B19 también puedeinducir la aparición de EN, pero son más frecuentes

Septales con vasculitis

• Vasculitis leucocitoclástica

• Panarteritis nodosa sistémica

• Panarteritis nodosa cutánea

• Tromboflebitis superficial migratoria

• Calcifilaxis

Septales sin vasculitis

• Eritema nudoso

• Paniculitis migratoria nodular subaguda

• Necrobiosis lipoídica diabeticorum

• Paniculitis esclerodérmica

• Morfea profunda

• Fascitis eosinofílica

• Síndrome eosinofilia-mialgia

• Nódulo reumatoideo

• Granuloma anular subcutáneo

• Xantogranuloma necrobiótico

• Enfermedad de Whipple

Lobulillares con vasculitis

• Vasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)

• Enfermedad de Behçet

• Eritema nodoso leproso

• Fenómeno de Lucio

• Enfermedad de Crohn

Lobulillares sin vasculitis• Físicas: A frigore, traumática, facticia y química

• Infecciosas: Bacterias piógenas, tuberculosis, micobac-

terias atípicas, sífilis, lepra, micosis subcutáneas y pro-

fundas

• Enzimáticas: Asociada a enfermedad pancreática, défi-

cit de α1-antitripsina

• Inmunológicas: Lúpica, dermatomiositis, artritis reuma-

toide, hipocomplementemia, sarcoidosis subcutánea,

síndrome de Sweet subcutáneo, paniculitis lipoatrófica

• Neoplásicas: Linfomas, leucemias, paniculitis histiocíti-

ca citofágica

• Asociadas a depósitos:

- De grasa (propias de los niños): Esclerema neona-

torum, necrosis grasa del recién nacido, paniculitis

postcorticoidea.

- De calcio: Paniculitis calcificada en la insuficiencia

renal (calcifilaxis)

- De ácido úrico: Paniculitis gotosa

- De medicamentos: Meperidina, pentazocina, otros

- De colesterol: Paniculits hemorrágica por émbolos

de colesterol

• Otras: Paniculitis lobular idiopática (enfermedad de

Weber-Christian), paniculitis eosinofílica, enfermedad

de Rothman-Makai, lipogranulomatosis subcutánea,

lipodermatoesclerosis, paniculitis esclerosante posti-

rradiación.

Tabla 1: Clasificación de las paniculitis

Capítulo 46: Opioides en el manejo del dolor músculo-esquelético

935

Opioides en el manejo del dolor músculo-

esquelético

G. Santos-Soler(1), J. Rosas(1), J.M. Senabre(1), C. Santos-Ramírez(2), E. Salas(1), X. Barber(3), M. Sánchez-Barrioluengo(4).(1)Servicio de Reumatología, Hospital Marina Baixa, Villajoyosa (Alicante).(2)Servicio de Reumatología, Hospital Marina Alta, Denia (Alicante).(3)COI de la Universidad Miguel Hernández (Elche).(4)INGENIO (CSIC-UPV), Universitat Politècnica de València.

CONCEPTOS GENERALES

Los opioides en la fisiología y neuroquímicadel dolorDenominamos Opiáceo, a los productos obtenidosdel jugo de la adormidera del opio (Papaver som-niferum), y a los productos químicamente deriva-dos de la morfina. Sin embargo, se denominaOpioide, a cualquier sustancia endógena o exóge-na con afinidad por el receptor específico queinteractúa con él de manera estereoespecífica ydesplazable por el fármaco antagonista naloxona.

El sistema opioide está compuesto por péptidosendógenos y receptores opioides. Los opioidesactúan sobre los componentes nociceptivos y emo-cionales o afectivos que conforman la sensacióndolorosa. Esta acción se desarrolla sobre receptorescelulares específicos localizados a lo largo del siste-ma nervioso central y periférico. A partir de estaacción, ejercen su efecto analgésico, y potencial-mente desencadenan sus efectos adversos.

Los receptores opioides se clasifican dentro delos receptores de ligandos endógenos, siendo losmejor caracterizados: mu (MOR en la nomenclaturamolecular, o bien OP-3 (μ) según la nomenclaturade la Unión Internacional de Farmacología, kappa(KOR, OP-2 (κ), y delta (DOR, OP-1 (δ) (tabla 1).

A nivel periférico, los opioides bloquean laformación del estímulo doloroso, y modulan lasensación dolorosa a nivel de las astas posterio-res de la médula espinal; mientras que a nivelcentral elevan el umbral del dolor y modificanlas respuestas orgánicas que éste origina. Elefecto analgésico es más intenso para los ago-nistas μ, porque este receptor es el más nume-roso. No existen agonistas δ, para su administra-ción clínica. Los κ presentan un techo analgési-co bajo y efectos indeseables, que los descar-tan(1,2).

Clasificación funcional de los opioidesLos fármacos opioides se pueden clasificar utili-zando el criterio de su origen: naturales (morfi-na, codeína), sintéticos (fentanilo, tramadol),semisintéticos (oxicodona, buprenorfina);estructura química; intensidad de dolor quepueden suprimir: débiles o potentes. Sin embar-go, las que más nos interesan en la clínica serefieren al tipo de interacción con el receptormu. Así según su afinidad a los receptores y efi-cacia: agonistas, antagonistas, agonistas parcia-les, agonistas-antagonistas); y según la duraciónde acción: corta, ultracorta, retardada, prolon-gada ó modificada (tabla 2).

Receptor Opioide µ (OP-3) δ (OP-1) κ (OP-2)

Acción

Activado por morfina.Ocasiona la analgesiasupraespinal y los efec-tos agonistas

Activado por met y leu-encefalinas (péptidosopioides endógenos)

Activado por la ketacicla-zocina. Media la analgesiaespinal, sedación, miosisdepresión reflejos flexores

Efecto farmacológico

Analgesia, miosis, depre-sión respiratoria, euforia,dependencia física,

Incierto Analgesia espinal

Tabla 1: Clasificación de los receptores de opioides

Receptor Sigma (σ), responsable de acciones como: disforia, halucinación, estimulación respiratoria y vasomotora.

936

Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

• Agonistas Puros, afinidad total sobre el recep-tor μ. Muestran la máxima actividad intrínse-ca (el efecto desencadenado por la unión deun agonista con su receptor). Ejemplo: morfi-na, metadona, fentanilo, oxicodona, hidro-morfona.

• Fármacos con mecanismo de acción dual, porser agonista mu y tener efecto sobre neurotras-misores. Ejemplo: tramadol, tapentadol.

• Antagonistas Puros: poseen afinidad por elreceptor μ, pero carecen de efecto analgésicointrínseco. Se usan para prevenir y revertir losefectos secundarios de los Opioides. Ejemplo:naloxona, naltrexona. Las formulaciones queno pasan la barrera hematoencefálica, consi-guen bloquear los efectos secundarios periféri-cos de los opioides, ejemplo: la naloxona sobreel estreñimiento.

• Agonistas Parciales: se comportan como ago-nistas μ; pero presentan actividad íntrínsecainferior a la máxima, por ello tienen un efectomenos intenso y con un límite (techo terapéu-tico). Si se administran en presencia de un ago-nista puro, y consiguen desplazarlo (la afinidadde los opioides por los receptores es relativa,de tal forma que un opioide puede desplazar aotro del receptor al que se ha unido), reducirála acción de este y manifestará cierto antago-nismo. Ejemplo: buprenorfina.

• Agonistas-Antagonistas Mixtos: acción agonis-ta sobre receptores κ y acción antagonista óagonista parcial sobre receptores μ. Antes seusó este término para aquellos opioides queactuaban como agonista sobre un tipo dereceptor opioide y como antagonista ó agonis-ta parcial sobre otro. Por ejemplo, la nalorfina,en presencia de morfina se comporta comoantagonista de la misma, pero administradasola produce analgesia y depresión respirato-ria. No los consideramos de utilidad en nues-tro trabajo(1).

Variabilidad interindividual frente al opioideExiste una variabilidad genética, que influye en laeficacia analgésica y tolerabilidad del opioide,como es el caso de la codeina. La codeina sufre laconversión a morfina por vía enzimática (isoenzi-ma CYP2D6 del sistema hepático P450). Entre el 5y 10% de las personas presentan un fenotipometabolizador lento, que limita la eficacia anal-gésica de la misma. Los metabolizadores rápidos,alcanzan niveles más altos, con posible efecto desobredosis con dosis teóricamente más bajas, yademás presentan más frecuentemente efectosadversos. Esta variabilidad, aunque probable-mente ocurre también con otros opioides, ha lle-vado a desaconsejar el uso, al menos inicial de lacodeína(1,3,4).

Receptor Opioide µ (OP-3) δ (OP-1) κ (OP-2)

Agonistas Puros

PotentesMorfina +++

Fentanilo +++ +

DebilesCodeína ++

Tramadol +

Antagonistas Puros

Naloxona --- - --

Naltrexona

Agonistas Parciales: agonistas μ; con actividad intrínseca inferior a la máxima

Buprenorfina + --

Agonistas-Antagonistas Mixtos: acción agonista sobre receptores κ y acción antagonista o agonista parcial sobrereceptores μ.

Pentazocina + ó -- ++

Tabla 2: Clasificación funcional de los opioides

+,++,+++ potencia agonista; -,--,--- potencia antagonista.

Capítulo 47: Embarazo y Fármacos en las Enfermedades Reumáticas

959

CONCEPTO

Hasta hace 20 años el consejo general que se daba alas mujeres con enfermedades reumáticas era evitarel embarazo dada la elevada morbi-mortalidadtanto materna como fetal. Sin embargo, planifican-do el embarazo y con una supervisión estrecha, losriesgos disminuyen en gran medida. Como normageneral se desaconseja la gestación durante unbrote de la enfermedad. Son deseables al menos 6meses de remisión clínica antes de planificar unembarazo, especialmente en enfermedades dereciente comienzo. Igualmente es importante elseguimiento de la gestación, manteniendo la medi-cación apropiada para disminuir la posibilidad debrotes durante la misma.

ESCLEROSIS SISTÉMICA

La mayoría de los datos proceden de análisis retros-pectivos, hay algunos estudios prospectivos y muypocos metaanálisis o ensayos clínicos randomizados.

FertilidadLa esclerosis sistémica (ES) no se asocia a una dismi-nución de la fertilidad(1). Aunque la sequedad vagi-nal, la dispareunia y las alteraciones menstrualesson bastante comunes, no se han identificado ano-malías anatómicas y únicamente en los casos másgraves puede haber amenorrea. El principal factor deriesgo para infertilidad es la exposición a fármacos.

Efectos del embarazo en la enfermedad maternaEl embarazo no parece ser un factor de riesgo parael desarrollo de ES(2). La ES puede aparecer por pri-mera vez durante el embarazo o postparto, pero nosuele empeorar durante el mismo si la enfermedadestá estable en el momento de la concepción(3).

Los síntomas musculoesqueléticos como eltúnel carpiano, calambres en las piernas, artralgias,

meralgia parestésica y lumbalgia, así como la aste-nia y los edemas pueden exacerbarse de la mismamanera que en cualquier mujer embazada sana.

Los síntomas que más empeoran durante elembarazo, son el reflujo gastroesofágico y los sín-tomas cardiopulmonares como la disnea de esfuer-zo, particularmente durante el tercer trimestre. Elsíndrome de Mallory-Weiss se ha descrito en casoscon afección esofágica y vómitos al principio ofinal del embarazo, puede asociarse con sangradograve, por lo que los vómitos recurrentes necesitantratamiento precoz hospitalario. Las pacientes conafección miocárdica podrían empeorar por los cam-bios cardiovasculares fisiológicos del embarazo.

Se desaconseja el embarazo en mujeres conhipertensión pulmonar ya que existe un riesgodemasiado elevado de mortalidad para la paciente.

El fenómeno de Raynaud generalmente mejora,sobre todo en la segunda mitad del embarazo, porel aumento del gasto cardiaco que ocurre en esteperiodo. Puede empeorar después del embarazo oen el parto.

Las lesiones cutáneas de esclerodermia puedenaparecer durante el embarazo o empeorar en elpostparto en las formas difusas, aunque es pocofrecuente.

El riesgo importante en el embarazo para lamadre y el feto es la crisis renal con hipertensiónsevera aguda, si bien el embarazo no pareceaumentar su incidencia. Debe diferenciarse de lapreeclampsia y del síndrome HELLP porque elmanejo es diferente. La trombocitopenia puedeocurrir en ambas. El incremento de creatinina y laausencia de proteinuria en los estadios precocesorientan hacia una crisis renal, mientras que la alte-ración de la bioquímica hepática y la proteinuriacon edemas son más comunes en la preeclampsia ysíndrome HELLP. La crisis renal es más frecuente enpacientes con forma difusa precoz (menos de 5años desde el comienzo de los síntomas)(4), inde-

Embarazo y Fármacos en las

Enfermedades Reumáticas

N. Fernández-Llanio Comella(1), C. Chalmeta Verdejo(2), R. Hortal Alonso(3), J.J. Alegre Sancho(4), J. Ivorra Cortés(2),

J. Román Ivorra(2), E. Beltrán Catalán(5).(1)Sección de Reumatología. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia.(2)Servicio de Reumatología. Hospital Universitario La Fe. Valencia.(3)Sección de Reumatología. Hospital Francesc de Borja. Gandía.(4)Servicio de Reumatología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.(5)Servicio de Reumatología. Hospital General Universitario. Valencia.

960

Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

pendientemente del embarazo. Puede presentarseantes que los cambios cutáneos, si bien es raro(5).Aunque los inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina (IECAs) no se aconsejan normal-mente en el embarazo por su asociación con ano-malías congénitas fetales (sobre todo renales), sonesenciales para controlar la hipertensión y la crisisrenal en pacientes embarazadas con ES(4,6). En con-traste con la preeclampsia, el parto no afecta a lahipertensión o a la disfunción renal. En pacientescon enfermedad estable e historia de crisis renalprevia, la hipertensión puede tratarse con nifedipi-no, pero si la tensión arterial comienza a subir,debe instaurarse de forma precoz el tratamientocon IECAs, tras informar adecuadamente a la madrede los riesgos/beneficios. Con un manejo cuidado-so, la historia previa de crisis renal no es una con-traindicación para futuros embarazos si la enfer-medad ha permanecido estable durante variosaños.

Efectos de la enfermedad materna en el fetoEl principal determinante del resultado fetal es elgrado de actividad de la enfermedad en la concep-ción, y los principales problemas que podemosencontrar son el parto prematuro y la pérdida fetal.No hay evidencia de ES neonatal hereditaria.

Manejo del embarazoLas pacientes con ES difusa de menos de 4 años deevolución, y las que tienen anticuerpos antitopoi-somerasa, presentan mayor riesgo que las pacien-tes con más tiempo de evolución y anticuerposanticentrómero positivos(3). Cuando hay afeccióngrave, como miocardiopatía (fracción de eyección<30%), afección pulmonar severa (capacidad vitalforzada <50%), malabsorción o insuficiencia renal,la decisión de continuar el embarazo debe basarseen los riesgos para la madre y el feto. El manejodurante el embarazo incluye(3):• Evaluación inicial de la extensión de la afección

visceral y análisis de autoanticuerpos. • Cuidados obstétricos habituales de alto riesgo.• Monitorización más frecuente del tamaño fetal

con ultrasonidos y de la actividad uterina. Puedeser útil la monitorización ambulatoria domicilia-ria en los partos pretérmino.

• Monitorización frecuente de la tensión arterial yurinoanálisis.

• Tratamiento agresivo de la hipertensión arterial,si fuera necesario con IECAs, sobre todo enpacientes con formas difusas.

• Observación estrecha y tratamiento de la amenazade parto pretérmino. La medida del flujo de la arte-

ria fetal umbilical puede ayudar a identificar lospartos pretérmino. Los agonistas betaadrenégicosson los fármacos más utilizados normalmente, sinembargo deben evitarse en ES por los potencialesefectos secundarios a nivel miocárdico y pulmo-nar. Si fuera necesario, pueden utilizarse los anta-gonistas del calcio para retrasar el parto.

Complicaciones durante el embarazoAunque la preeclampsia no está específicamenteaumentada en la ES, debe monitorizarse la TA deforma exhaustiva, al menos de 3 a 5 veces a lasemana. La elevación de la TA respecto a cifras pre-vias, aunque sea leve, debe considerarse potencial-mente grave y habrá que descartar elevación decreatinina sérica, proteinuria y anemia hemolíticamicroangiopática. Si sospechamos que la hiperten-sión es por crisis renal, iniciaremos inmediatamen-te un IECA como ya se ha explicado previamente.

Consideraciones del tratamiento farmacológicodurante el embarazo• Se desaconsejan los corticoides, a menos que sean

absolutamente necesarios, por su potencial papeldesencadenante de crisis renal, a cualquier dosis.

• Tratamiento de la hipertensión: El antihipertensi-vo más utilizado es el nifedipino. Los IECAs seusan en pacientes con la forma difusa de ES paraprevenir o tratar la crisis renal hipertensiva.

• Tratamiento del reflujo gastroesofágico y la dis-pepsia con ranitidina. Los antiácidos son fre-cuentemente utilizados pero resultan ineficacespara gastroproteger a las pacientes que recibenaspirina o esteroides.

• Tratamiento del fenómeno de Raynaud: proteccióndel frío y en caso de necesidad se usará nifedipino

Manejo del partoAlgunas características físicas de estas pacientespueden complicar el parto, como el engrosamientocutáneo y las contracturas en flexo de las extremi-dades (dificultan la toma de la TA, los accesosvenosos periféricos y la posición durante el parto),la constricción vaginal y la tirantez de la piel abdo-minal. El manejo del parto incluye(3):• Preferencia de la anestesia epidural. Se recomien-

dan dosis de anestesia menores de lo normalporque estos pacientes presentan bloqueo motory sensitivo prolongado después del parto. No serecomienda la anestesia general por la dificultadde intubación debido a la microstomía y al riesgode aspiración.

• Disponer siempre de un acceso venoso. En caso deproblemas cardiopulmonares, HTA o disfunción

Capítulo 49: Terapias biológicas de uso subcutáneo en reumatología

999

Terapias biológicas de uso subcutáneo en

Reumatología

R. Negueroles Albuixet, L. González Puig, I. Chalmeta Verdejo, M.D. Garcia Armario, I. Martínez Cordellat, C. Molina Almela,

C.P. Alcañiz Escandell, M.L. Muñoz Guillem, J.L. Valero Sanz, J. Ivorra-Cortés, C. Nuñez-Cornejo Piquer, J.A. Román Ivorra.

Servicio de Reumatolología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia).

INTRODUCCIÓN

El tratamiento adecuado de las enfermedadesreumáticas inflamatorias, debe dirigirse a contro-lar la actividad inflamatoria, evitar la progresiónde las lesiones articulares y prevenir la discapa-cidad y la invalidez. Para conseguir los objetivosanteriores, disponemos de la terapia biológica.

El descubrimiento de estos fármacos ha per-mitido disponer de moléculas muy eficaces paraconseguir el control de los procesos inflamato-rios articulares ya que modifican la historia natu-ral de la enfermedad y frenan la progresión deldaño estructural.

En el presente capítulo recordaremos el mane-jo de los fármacos biológicos de uso subcutáneo,aprobados en patología reumática inflamatoria.Dichos fármacos son: etanercept, adalimumab,certolimumab pegol y golimumab.

Al final del capítulo comentaremos el uso dedenosumab en el tratamiento de la osteoporosis.

ETANERCEPT (Enbrel 25 mg, 50 mg)

Estructura química y mecanismo de acción Proteína recombinante completamente humana ydimérica,obtenida mediante la fusión de dosreceptores solubles (p75) humanos naturales delTNF y la fracción constante (Fc) de una IgG1humana, que incluye las regiones CH2 y CH3 dela inmunoglobulina(1).

Producida por ingeniería genética con una tec-nología recombinante del ADN en un sistema decélulas de ovario de hámster chino.

Se une a TNF α y a linfotoxina circulante, inhi-biendo su capacidad biológica.

Como es una molécula dimerica y dispone dedos receptores solubles tiene más unión por elTNF (50 a 100 veces mas) que los receptores solu-bles fisiológicos, monoméricos presentes en elorganismo y la porción Fc de la molécula incre-menta la vida media en plasma hasta 5 veces.

No lisa células que expresan TNFα en su mem-brana ni se une al complemento a diferencia deotros inhibidores del factor de necrosis tumo-ral(TNF) como infliximab y adalimumab y sucapacidad para evitar la formación de granulo-mas es menor también que la de los anticuerposmonoclonales anti-TNFα.

Etanercept y sistema inmune • No altera la respuesta proliferativa de las célu-

las T.• No produce lisis de las células del sistema inmu-

ne incluidas las células productoras de TNF.• No deprime la inmunidad celular.• No disminuye los niveles de inmunoglobulinas.• No modifica la función de neutrofilo.

Metabolismo y farmacocinética Se absorbe lentamente tras inyección subcutá-nea, logrando la concentración máxima aproxi-madamente a las 48 horas después de una dosisúnica(2). La biodisponibilidad es del 60-76%, sedistribuye predominantemente intravascularaunque también se ha detectado en higado,hueso, bazo, riñon. En liquido sinovial alcanzaconcentraciones similares a las séricas.

Se elimina lentamente del organismo con unavida aproximada de 70 horas presumiéndose quela vía es el sistema reticuloendotelial.

No hay diferencias farmacocinéticas entresexos y los perfiles de concentraciones sericas enpacientes ancianos y niños/adolescentes (4-17años) son similares a los adultos, hay que realizarun ajuste en los niños menores de 4 años por unareducción del aclaramineto del fármaco. No nece-sita modificación y ajuste de dosis en pacientescon insuficiencia renal o hepática(3).

La farmacocinética es similar tanto cuando seadministra una dosis de 50 mg una vez a la sema-na que 25 mg dos veces por semana(4).

Indicaciones terapéuticas y posología • Artritis reumatoide activa de moderada a grave

en adultos, cuando la respuesta a fames ha

1000

Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

sido insuficiente, puede administrarse comomonoterapia. También esta indicado para la a.reumatoide progresiva, activa y grave en adul-tos que no han sido tratados previamente conmetotrexate.

• Artritis idiopática juvenil poliarticular activaen niños a partir de 4 años.

• Artritis psoriasica activa y progresiva en adul-tos cuando la respuesta con fames ha sidoinsuficiente.

• Espondilitis anquilosante activa grave en adultos.• Psoriasis en placa en adultos (“adultos con pso-

riasis en placa de moderada a grave, que nohan respondido o que tiene contraindicada ono toleran, otra terapia sistémica incluyendociclosporina, metotrexate o PUVA”).

• Psoriasis pediátrica en placa crónica grave apartir de los 8 años.

Indicaciones fuera de ficha técnicaSe ha utilizado en enfermedades inflamatorias oautoinmunes refractaria a terapia convencional,como LES, vasculitis sistémicas, miopatías. Por suescasa actividad anti-granuloma es menos eficazen procesos inflamatorios crónicos granulomato-sos como la sarcoidosis o la granulomatosis deWegener.

DosificaciónUna inyección subcutánea 25 mg dos veces a lasemana con intervalo de 72 a 96 horas, o 50 mguna vez a la semana(5), puede utilizarse en mono-terapia o combinado con metotrexato. En caso depsoriasis se suele emplear una dosis mayor (50mg dos veces por semana) en los primeros tresmeses.En caso de ausencia de respuesta terapéutica noesta indicado aumentar la dosis a 50 mg dosveces por semana en las indicaciones reumatoló-gicas.

Efectos adversosLos efectos más frecuentes son reacción en ellugar de inyección (eritema, prurito, tumefac-ción) en un 37%(6), infecciones respiratoriasaltas y rinitis, infección urinaria y infeccionescutáneas.Poco frecuentes son las infecciones graves, trom-bopenia y psoriasis y casos aislados de insufi-ciencia cardiaca(7), enfermedad desmielinizan-te(8), fibrosis pulmonar, uveitis, pancitopenia.

ContraindicacionesAlergia al principio activo, sepsis o riesgo de

sepsis, infecciones activas. Se desaconseja suuso en: antecedentes de linfoma u otros tipo decáncer en los 5 años previos. Antecedentes deprocesos desmielinizantes y de fibrosis pulmo-nar.

Embarazo y lactanciaEn los estudios observacionales no se ha demos-trado toxicidad sobre el feto, probablemente esseguro durante el embarazo pertenece a la claseB de la FDA, atraviesa la placenta. Las mujeres enedad fértil debe utilizar anticonceptivos, reco-mendándose esperar 5 vidas medias (2 semanas)antes de intentar concebir.

No se debe dar lactancia durante el tratamien-to con etanercept.

CirugíaNo administrar etanercept dos semanas antes dela fecha de la intervención y reanudar la adminis-tración una vez se haya completado el proceso decicatrización y descartado complicaciones infec-ciosas post-quirúrgicas.

Ensayos clínicos etanercept • Moreland L.Treatmnt of rheumatoid artritis

with a recombinant human tumour necrosisfactor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl JMed 337:141-147, 1997.

• Moreland L.Etanercept therapy in rheumatoidarthritis: A randomized, controlled trial. AnnIntern Med 130:478-486,1999.

• Wenblatt ME.A trial of etanercept, a recombi-nant tumor necrosis factor receptor: Fc fusionprotein in patients with rheumatoid arthritisreceiving methotrexat. N Engl J Med 340:253-259, 1999.

• Etanercept (ERA, early RA). Genovese MCEtanercept versus methotrexate in patientswith early rheumatoid arthritis: Two year radio-graphic and clinical outcomes. Arthritis Rheum46:1443-1450, 2002.

• Etanercept (TEMPO)=Trial of Etanercept andMetotrexate with Radiographic PatientOutcomes. Klareskog L, Lancet 363:675-681,2004.

• Mease PJ. Etanercept in the treatment of psoria-tic arthritis and psoriasis: A randomised trial.Lancet 356:385-390, 2000.

• Davis JC. Recombinant human tumor necro-sis factor receptor (etanercept) for treatingankylosing sponylitis: A randomized contro-lled trial. Arthritis Rheum 48:3230-3236,2003.

Capítulo 43: Edema óseo y osteonecrosis

899

Edema óseo y osteonecrosis

J.V. Tovar Beltrán, J.R.Noguera Pons, J.A. González Fernández, F. Navarro Blasco.

Sección de Reumatología. Hospital General Universitario de Elche.

INTRODUCCIÓN

El edema óseo es un patrón de imagen en resonanciamagnética (RM) caracterizado por una señal, en lazona medular del hueso, de contorno habitualmenteimpreciso e irregular, relativamente homogénea,hipointensa en T1 e hiperintensa en STIR o en satura-ción grasa T2(1). Este patrón de edema, así definido,es característico de cualquier proceso inflamatorioque afecte a la médula ósea y puede observarse envarias enfermedades: infecciones, artritis no infeccio-sas, espondiloartritis, neoplasias, trastornos mielo-proliferativos, traumatismos y microtraumatismos,contusiones óseas, lesiones osteocondrales porestrés o insuficiencia, artrosis, síndromes de edemaóseo transitorio (SEOT), osteonecrosis y distrofia sim-pático refleja, denominada actualmente síndrome dedolor regional complejo (SDRC) tipo I. Los hallazgoshistológicos, las pruebas de imagen y la fisiopatolo-gía ayudan a distinguir la enfermedad responsabledel edema(2,3,4,5).

Aunque la mayoría de los casos de edema óseopueden atribuirse a lesiones traumáticas o alteracio-nes cartilaginosas, en muchos pacientes la etiopato-genia del proceso no queda clara. Sin embargo, loshallazgos histológicos son orientativos, ya que sue-len ser distintos según la enfermedad subyacente(4).

El hallazgo de un patrón de edema óseo en RMobliga a distinguir entre lesiones reversibles (SEOT) eirreversibles (p. ej. osteonecrosis) (Cuadro 1).

SÍNDROME DEL EDEMA ÓSEO TRANSITORIO

1. ConceptoLa primera descripción del síndrome de edema óseotransitorio (SEOT) la hizo Curtis en 1959(6) y la com-pletó Lequesne en 1968(7), denominándola osteopo-rosis transitoria de la cadera. En 1969 Duncan acuñóel término de osteoporosis migratoria regional (OMR)para referirse a la variedad poliarticular de esta enfer-medad(8). La osteoporosis transitoria se caracterizapor ser un proceso autolimitado que se manifiestacomo dolor articular y osteopenia. Radiológicamentese hace visible semanas después del inicio de los sín-tomas.

El primero en usar el término de edema óseo tran-sitorio fue Wilson en 1988. Describió un grupo de 10

pacientes con dolor en rodilla, presencia o ausenciade osteopenia radiológica y una imagen anormal deRM, resolviéndose las manifestaciones espontánea-mente en todos ellos(9). Hoy se reconoce que osteo-porosis transitoria y SEOT son términos equivalentesy que se trata de entidades distintas a la osteonecro-sis(2). Se tiende a hablar de osteoporosis transitoria ode OMR en presencia de osteopenia radiológica, y deSEOT en su ausencia.

2. EtiopatogeniaLa etiopatogenia, de forma precisa, es desconocida.Existen varios mecanismos que, actuando solos o deforma conjunta, se postulan como responsa-bles(2,3,10). Entre ellos están los procesos biomecáni-cos, microtraumatismos, isquemia tisular por dañomicrovascular, compresión neurogénica, obstruccióndel retorno venoso y respuesta vasomotora anómala.Aunque es controvertido, algunos autores identificanel SEOT con el SDRC tipo I.

3. HistopatologíaEn el SEOT y en el SDRC tipo I existe un remodeladoóseo acelerado con adelgazamiento trabecular por unlado y, por otro, un aumento de la matriz ósea nomineralizada que indica neoformación y reparaciónósea. La médula ósea presenta un edema intersticial,fibrosis moderada y, frecuentemente, congestiónvascular y/o hemorragia intersticial(4). También haysignos de necrosis grasa pero nunca de necrosisósea(2). La disminución de la densidad ósea se debe auna pérdida de la mineralización y a un aumento deosteoide no mineralizado, lo que ha llevado a propo-ner el término de desmineralización transitoria(11).

4. Manifestaciones clínicasEl SEOT es un proceso autolimitado en semanas omeses. El edema óseo suele acompañarse de derramearticular y edema de partes blandas. El paciente refie-re habitualmente dolor articular que se inicia deforma espontánea sin evidencia de traumatismo pre-vio. Puede ser agudo o de instauración progresiva.Afecta típicamente a caderas, rodillas, tobillos ó pies.Los síntomas principales son inespecíficos: dolor queaumenta al cargar la articulación, inflamación e impo-tencia funcional. El edema puede migrar hacia otrazona articular o a otras articulaciones entre el 5 y41%, con un intervalo de tiempo variable e imprede-

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

cible. La articulación más cercana a la zona afectasuele ser la siguiente en afectarse. Es una patologíaque aparece sobre todo en hombres de medianaedad, raramente en mujeres. En ellas lo típico es queocurra en el tercer trimestre del embarazo o en elpost-parto inmediato con afección no migratoria decadera(2,3,4,10).

5. DiagnósticoEl diagnóstico es de exclusión. Se debe descartarinfección, traumatismo proporcionado al grado deedema, osteonecrosis, artrosis y enfermedades infla-matorias o sistémicas. Las pruebas de imagen, especialmente la RM, son labase para el diagnóstico diferencial:

5.a. Radiología convencional (RX)Es útil para demostrar la desmineralización quepuede acompañar a este síndrome. Inicialmente la RXes normal. La osteopenia, con espacio articular con-servado y sin lesiones subcondrales, se hace eviden-te entre 3 y 8 semanas después del inicio de los sín-

tomas. En ocasiones la resorción ósea es tan intensaque desaparece la arquitectura ósea dando una ima-gen “fantasma”. La remineralización completa es lanorma, pero puede retrasarse desde unas cuantassemanas hasta dos años después de que el pacientequeda asintomático(2,3,10,12).

5.b. Gammagrafía óseaEs una prueba en desuso debido a su escasa informa-ción que aporta para la detección y el diagnósticodiferencial frente a otras pruebas como la RM(2).Durante el periodo sintomático pero sin alteracionesradiográficas, la gammagrafía es sensible para detec-tar el edema óseo. Pero su inespecificidad obliga arealizar otras pruebas de imagen complementariaspara llegar al diagnóstico definitivo(3).

5.c. Tomografía computarizada (TC)No tiene utilidad para detectar el SEOT. En aquelloscasos en que la RM está contraindicada por razonestécnicas, puede ser útil para mostrar la desminerali-zación inicial cuando las RX son normales(3).

Primero: Confirmar el patrón típico de edema óseo con las imágenes en T1 e intentar diferenciar entreel verdadero “Síndrome de edema óseo” y otras entidades en las que este edema es un hallazgo asocia-do a otra entidad, como en algunos tumores, infecciones, osteonecrosis o artrosis.

Aspectos a tener en cuenta para diferenciar ON y SEOT:a) Las alteraciones focales transitorias en RM, incluyendo zonas hipointensas (edema óseo) no evolucio-

nan a osteonecrosis, pero cuando la zona tiene cambios similares al anillo de baja señal el valor pre-dictivo para ON es de casi del 70%.

b) La fase precoz de la ON dura pocos días (en 5 días la necrosis es completa) por lo que el signo del ani-llo es precoz. Por esto, la presencia de edema óseo aislado, sin signos de anillo ni doble línea, en unaRM realizada varias semanas después del inicio de los síntomas, descartaría ON o, al menos, sería unindicador de buen pronóstico.

En segundo lugar, con las imágenes en T2, evaluaremos el cartílago articular, la superficie ósea sub-condral y la médula ósea subcondral. Si el cartílago está alterado significa que la lesión es irreversible(artrosis, ON). Si la superficie ósea subcondral está interrumpida o la epífisis ha perdido esfericidad lalesión también es irreversible. Cuando se observa una imagen lineal con señal de líquido debajo del con-torno epifisario, es compatible con fractura, y la lesión sería irreversible (ON, artrosis).

Finalmente, tras descartar lesión cartilaginosa y fractura subcondral, es útil detectar y cuantificar losposibles cambios focales subcondrales (áreas hipointensas en T2 o hiperintensas en T1). El pronósticoes favorable si no hay cambios focales subcondrales adicionales (lesión reversible, SEOT, fractura porinsuficiencia). En cambio, la presencia de un área subcondral con señal hipointensa en T2 de espesorigual o superior a 4 mm, es decir mayor que el espacio articular, sugiere una lesión irreversible: ON oartrosis, con una especificidad en torno al 92%. Cuando la señal hipointensa es menor de 4 mm el pro-nóstico es incierto (fractura por insuficiencia u ON). En aquellos casos en los que el pronóstico no sepuede establecer, la reevaluación con una nueva RM a los 3 meses es una opción adecuada.

Cuadro 1: Recomendaciones para evaluar el patrón de edema óseo en las imágenes de RM: Lesiónreversible vs irreversible (2,12,30)

Capítulo 44: Metástasis óseas

913

INTRODUCCIÓN

La metástasis se define como la propagaciónde un foco canceroso en un órgano distinto deaquel en que se inició. Cualquier neoplasiasólida posee la capacidad de producir metásta-sis a distancia por vía hematógena.

Se calcula que en nuestro país, el númerode nuevos casos de cáncer es de 162.000 poraño. Unos 52.000 corresponden a localizacio-nes primarias con una gran predisposición ametastatizar en hueso, por orden de frecuen-cia: pulmón, mama, próstata, riñón y tiroides.Hasta un 75% de estos presentará algunametástasis ósea a lo largo de su evolución(1).

FISIOPATOLOGÍA

El esqueleto es una de las localizaciones másfrecuentes de metástasis de un tumor. Losmecanismos biológicos que predisponen a laaparición de metástasis óseas son múltiples.Incluyen desde la liberación de células cance-rosas al torrente sanguíneo, a una serie demecanismos que ayudan a la nidación de estascélulas en el tejido óseo(2).

Canales de propagación del tumor alhuesoExtensión directaLas neoplasias malignas localizadas en los teji-dos adyacentes al hueso pueden penetrar enéste por extensión directa. Algunos ejemplosincluyen el carcinoma de vértice de pulmón(tumor de Pancoast), que invade las costillas olas vértebras cervicales, o el carcinoma de veji-ga que involucra a los huesos de la pelvis.

Propagación linfáticaGeneralmente los tumores carecen de red linfá-tica, de modo que la extensión de células neo-plásicas en los canales linfáticos se producesólo en el margen del tumor. Los depósitosmetastásicos en los ganglios linfáticos regiona-les de drenaje pueden invadir de forma secun-daria a las estructuras óseas adyacentes. Un

ejemplo de este fenómeno es el compromisovertebral en los casos de carcinoma pélvicoprocedente de tumores de próstata, vejiga yútero.

Diseminación hematógenaEl torrente sanguíneo es la principal vía dediseminación de las neoplasias malignas alesqueleto.

Propagación intraespinalEl líquido cefalorraquídeo representa una víaadicional para la diseminación del tumor, yaque permite que se desarrollen depósitossecundarios en el canal vertebral en pacientescon neoplasias intracraneales. La disemina-ción subaracnoidea se relaciona con diversosmecanismos específicos, incluyendo la frag-mentación del tumor que está en contacto conel líquido cefalorraquídeo, la ruptura ependi-maria de un tumor intracraneal primario o unafisura secundaria a hidrocefalia(3).

Tipos de metástasis óseasAtendiendo a su imagen radiológica, lasmetástasis óseas pueden dividirse en osteolíti-cas, osteoblásticas y mixtas. Las neoplasiasosteolíticas están relacionadas con la activa-ción de factores osteoclastogénicos por lascélulas tumorales en el microambiente óseo,parathyroid hormone-related peptide (PTHrp),transforming growth factor-β (TGF−β), inter-leucina 6, interleucina 18, interleucina 11 ytumor necrosis factor-α (TNF-α) entre otros(4,5).Mientras que las metástasis osteoblásticas sonel resultado de la activación de factores queestimulan la proliferación y la diferenciaciónde los osteoblastos y en consecuencia la for-mación ósea incontrolada por las célulasmetastásicas.

Las neoplasias de tiroides, riñón, melanomay área ORL son habitualmente osteolíticas. Lasneoplasias de mama, pulmón, bronquio, esófa-go, estómago, colon y páncreas habitualmenteson osteolíticas, y ocasionalmente de tipomixto. Las neoplasias de próstata y el tumorcarcinoide, por lo general, son osteoblásticas(6).

Metástasis óseas

A. Martínez Ferrer, E. Valls Pascual, C. Feced Olmos, M. Fernández Matilla, J.J. Alegre Sancho, D. Ybáñez García, M.

Robustillo Villarino, I. De la Morena Barrio.

Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

INCIDENCIA Y DISTRIBUCIÓN DE LASMETÁSTASIS ÓSEAS

Las metástasis óseas representan el tipo máscomún de tumor óseo maligno. La incidenciavaría dependiendo de los medios utilizadospara el diagnóstico. Así, cuando empleamosdatos clínicos y radiológicos el 15% de lospacientes con carcinoma presenta metástasisen el hueso, cifra que aumenta hasta el 30% silos datos provienen de autopsias.

La enfermedad metastásica ósea puede apa-recer en pacientes jóvenes, pero es más habi-tual a partir de los 40 años.

El esqueleto es una localización frecuentede metástasis en muchos tipos de tumores pri-marios malignos (Tabla 1). Las causas típicasde metástasis óseas en niños son el neuroblas-toma, el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma ylos tumores malignos de partes blandas. En losadultos los carcinomas de próstata, mama,

riñón y pulmón suponen el 75% de casos demetástasis ósea. El carcinoma de próstata es elresponsable, aproximadamente, del 60% deéstas metástasis en los hombres, y el carcino-ma de mama supone cerca del 70% de lasmetástasis óseas en mujeres.

Las metástasis óseas tienen especial predi-lección por el esqueleto axial debido a su ricavascularización. La columna vertebral, espe-cialmente la columna dorsolumbar y sacra, loshuesos de la pelvis, las costillas, el esternón,las diáfisis femorales y humerales y el cráneoson las localizaciones más habituales de lasmetástasis óseas. Otros lugares de asenta-miento de metástasis óseas menos frecuentesson la mandíbula, la rótula y los huesos dista-les de las extremidades. Es poco frecuente quelas metástasis óseas se desarrollen en localiza-ciones afectas por otra patología (osteomieli-tis, osteonecrosis, traumatismo o enfermedadósea de Paget).

Foco primario

Tipo de lesión Porcentaje de metástasis óseas

Mama Lítica; también mixta; frecuentemente blástica 57-73%

Próstata Generalmente blástica; en ocasiones lítica 57-84%

Pulmón Lítica; también mixta; en ocasiones blástica 19-32%

Riñón Invariablemente lítica 23-45%

Tiroides Invariablemente lítica 19-50%

Cérvix uterino

Lítica o mixta; en ocasiones blástica 9-15%

Vejiga urinaria

Lítica; raramente blástica 13-26%

Recto Lítica o mixta; raramente blástica 13%

Páncreas Lítica o mixta; en ocasiones blástica 13%

Gástrico Lítica o mixta; en ocasiones blástica 11%

Colon Lítica o mixta; raramente blástica 9-11%

Ovario Lítica; raramente blástica 9%

Tabla 1: Localización de las metástasis óseas