capitulo 59

CAPITULO 59

HORMONA SUPRARRENOCORTICOTROPICAj ESTEROIDES SUPRARRENOCORTICALES

y SUS ANALOGOS SINTETICOSj INHIBIDORES DE LA SINTESIS y

LOS EFECTOS DE LAS HORMONAS SUPRARRENOCORTICALES

Bernard P. Schimmer y Keith L. Parker

La hormona suprarrenocorticotrópica (ACTH; corticotropina), y las hormonas esteroides que se producen en la corteza suprarrenal se consideran juntas en este capítulo porque los principales efectos fisiológicos y farmacológicos de la hormona suprarrenocorticotrópica dependen de su acción para incrementar la secreción de esteroides suprarrenocorticales. Se describen los usos diagnósticos de la hormona suprarrenocorticotrópica; dado que todas las acciones terapéuticas de dicha hormona pueden lograrse con glucocorticoides, esta última ha quedado reemplazada en gran parte por las hormonas esteroides en casi todas las aplicaciones clinicas.

Los corticosteroides y los análogos sintéticos con actividad biológica se analizan con respecto a sus actividades como glucocorticoides (metabólicas) y mineralocorticoides (reguladoras de electrólitos) relativas. Esos medicamentos se emplean tanto para tratamiento de restitución como para terapéutica de diversas enfermedades no endocrinas. Los corticosteroides ejercen profundos efectos sobre casi todos los sistemas y, debido a esas acciones diversas, se encuentran entre las clases de fármacos que se utilizan más a menudo. Como consecuencia de sus efectos pleiotrópicos, el uso clínico de los corticosteroides, y la supresión de los mismos se complican por diversos efectos secundarios graves, algunos de los cuales ponen en peligro la vida. Por ende, la decisión de instituir tratamiento con glucocorticoides siempre requiere consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios relativos en cada paciente.

Se analizan los medicamentos que bloquean diversas reacciones de la via esteroidogénica, y que, así, alteran los patrones de secreción de esferoides suprarrenocorticales, así como esteroides sintéticos, como la mifepristona (cap. 57), que inhiben la acción de los glucocorticoides. Los compuestos que bloquean la actividad de la aldosterona se presentan en el capitulo 29; los fármacos utilizados para inhibir el crecimiento de neoplasias dependientes de esteroides se comentan en el capítulo 51.

Historia. Addison apreció por vez primera la importancia elí-' o¡ea de las glándulas suprarrenales; durante una presentación en la South London Medical Society, en 1849, describió resultados letales en sujetos con destrucción suprarrenal. Esos estudios, publicados después (Addison, 1855), pronto fueron ampliados por Brown-Séquard, quien demostró que la suprarrenalectomía bilateral era letal en animales de laboratorio. Más tarde se demostró que la corteza suprarrenal, más que la médula, era esencial para la supervivencia en esos experimentos; estudios adicionales mostraron que la corteza suprarrenal regulaba tanto el metabolismo de carbohidratos como el equilibrio de líquidos y

electrólitos. Los esfuerzos efectuados por varios investigadores condujeron finalmente al aislamiento de los diversos suprarrenocorticosteroides y la caracterización de los mismos. Los estudios de los factores que regulan el metabolismo de carbohidratos (denominados glucocorticoides) culminaron con la síntesis de la cortisona, el primer glucocorticoide con actividad biológica disponible en grandes cantidades. Posteriormente, Tate y colaboradores aislaron y caracterizaron a un corticosteroide distinto, la aldosterona, que tenía efectos potentes sobre el equilibrio de líquidos y electrólitos (y que por ende se denominó mineralocorticoide). El aislamiento de distintos corticosteroides que re-

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1552 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

gulan el metabolismo de carbohidratos o el equilibrio de Iiquidos y electrólitos condujo, en última instancia, al concepto de que la corteza suprarrenal comprende dos unidades en gran par

te independientes: una zona externa que produce mineralocorticoi des, y una región interna que sintetiza glucocorticoidcs y andrógenos débiles.

Los estudios referentes a los eSleroides suprarrenocorticales también tuvieron una participación clave al definir la participación de la parte anterior de la hipófisis en la función endocrina. Desde 1912, Cushing describió pacientes (entre ellos, Minnie G.) con hipercorticismo, y más tarde reconoció que la basotilia hipofisaria constituía la causa de la actividad suprarrenal excesiva (Cushing, 1932), con lo que estableció el enlace entre las funciones de la parte anterior de la hipófisis y las suprarrenales. Esos estudios condujeron finalmente a la puriticación de la hormona suprarrenocorticotrópica (Astwood y col., 1952), así como a la determinación de su estructura química. Se demostró además que esa hormona es esencial para conservar la integridad estructural y la capacidad esteroidogénica de las zonas corticales internas. Harris (1948) estableció la participación del hipotálamo en el control hipofisario; postuló además que un factor soluble producido por el hipotálamo activaba la liberación de hormona suprarrenocorticotrópica. Esas investigaciones culminaron con la detenninación, por Vale y colaboradores, de la estructura de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), péptido hipotalámico que regula la secreción de hormona suprarrenocorticotrópica a partir de la hipófisis (Vale y col., 1981).

Poco después de que la cortisona sintética quedó disponible, Hench y colaboradores demostraron la acción notoria de los glucocorticoides y la hormona suprarrenocorticotrópica en la terapéutica de la artritis reumatoide (Hcnch y col., 1949). Esos estudios prepararon el terreno para el uso clínico de los glucocorticoides en una amplia variedad de estados patológicos, como se comenta más adelante.

HORMONA SUPRARRENOCORTICOTROPICA

(ACTH; CORTICOTROPINA)

En la figura 59-1, se muestra la secuencia de la honnona suprarrcnocorticotrópica humana, un péptido de 39 aminoácidos. En tanto la eliminación de un aminoácido único en el amino terminal altera mucho la actividad biológica, es posible eliminar varios aminoácidos del extremo carboxilcrminal, sin efecto notorio. Las relaciones entre estructura y actividad de la hormona suprarrenocorticotrópica se han estudiado de manera extensa, y se cree que un alargamiento de cuatro aminoácidos básicos en las posiciones 15 a 18 es un deternlinante de importancia de la unión de alta afinidad al receptor de hormona suprarrenocorticotrópica, en tanto los aminoácidos 6 a lOsan importantes en la activación del receptor (Imura, 1994). La hormona suprarrenocorticotrópica se sintetiza como parte de una proteína precursora más grande, la pro-opiomelanocortina (POMC) (cap. 23; fig. 59-1), Y se libera del precursor mediante desdoblamiento proteolitico. A partir de los mis-

'-__ --'__=_ I I POMC , /'-

C:==J� 1 I I �-LPH

/1'- /'-C::==:J_ D .... I I! I

y-MSI-j,. ,. ". ACTH .. .... .. y':::LPH p-Endorfina .. ' ... ...

, �� " � , �

Se r· T Y r -Se r -Met -G I u-t-tls ·P�e -Arg-Trp-Gly-L ys-Pro-Val-G I yo,!: >:

L yS-Lvs-Arg-Arg.Pro. Val-Lys-Vill-T yr-Pro-Asn-Gly-Ala-Glu-

Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Ala-Phc-PrO-Lcu·Glu-Phe . _. -.

•

Fig. 59-l. Procesamiento de la .\·íntesb" de hormona suprarrenocorticotrópica, JI la secuencia de esta última.

Esquema de los aspectos generales de la vía por la cual la pro-opiomelanocortina (POMe) se convierte en hormona suprarrenocorticotrópica y otros péptidos en la parte anterior de la hipófisis. Los cuadros de color azul claro debajo de la estructura de la hormona suprarrenocorticotrópica indican regiones identificadas como importantes para la actividad esteroidogénica (residuos 6 a 10) Y unión al receptor de hormona suprarrenocorticotrópiea (15 a 18). Se muestra la secuencia de aminoácidos de la hormona suprarrenocorticotrópica humana. LPH, 1ipotropina; MSH, hormona estimulante de melanocitos.

mos precursores también se producen varios otros péptidos que tienen importancia biológica, entre ellos endorfinas, lipotrofínas y las hormonas estimulantes de los melanocitos (MSH).

Acciones en la corteza suprarrenal. La hormona suprarenocorticotrópica estimula a la corteza suprarrenal para que secrete glucocorticoides, mineralocorticoides y pndrógenos débiles como androstenediona y deshidroepiandrosterona, que pueden convertirse en la periferia en andrógenos más potentes. Con base en análisis histológicos, la corteza suprarrenal originalmente se separó en tres zonas: glomerulosa, fasciculada y reticular. Desde el punto de vista funcional, es más útil considerar que la corteza suprarrenal tiene dos compartimientos separados: la zona glomemlasa externa, que secreta el mincralocorticoide aldosterona, y las zonas fasciculadalreticular internas, que secretan el glucocorticoidc cortisol, así como los andrógenos suprarrenales (fig. 59-2). Las bases bioquimicas de esas diferencias en la esteroidogénesis se han definido con considerable detalle. Las células de la zona externa tienen receptores para angiotensina 11, y expresan aldosterona sintasa, una enzima que cataliza las reacciones terminales de la biosintesis de mineralocorticoides. En contraste, las células de las zonas más internas carecen de receptores para angiotensina lI, y expresan dos enzimas, la esteroidc 17a-hidroxilasa (P45017a) y la II¡S-hidroxilasa (P450"p), que catalizan la producción de glucocorticoides.


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Capílll/o 59 Hormona suprarrenocorticotrópica: esferoides suprarrenocorficales y sus análogos sintéticos 1553

Zonas fasciculadal

reticular

Médula

I Aldosterona

Cortisol, andrógenos

Fig. 59-2. La corteza suprarrenal contiene dos compartimientos distinlos desde los puntos de vista anatómico y funcional.

Se muestran los principales compartimientos funcionales de la corteza suprarrenal, junto con las enzimas esteroidogénicas que determinan los comportamientos singulares de los productos corticosteroides. También se muestran los reguladores fisiológicos predominantes de la producción de esreroides: angiotensina II (A ll) Y KI para la zona glomerulosa, y hormona suprarrenocorticotrópica para las zonas fasciculada/reticular.

En ausencia de la adenohipófisis, las zonas internas de la corteza se atrofian, y sobreviene notorio deterioro de la producción de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales. Aun cuando la hormona suprarrenocorticotrópica puede estimular de manera aguda la producción de mineralocorticoides por la zona glomerulosa, esta última se encuentra regulada de modo predominante por la angiotensina II y el K' extracelular (cap. 3 1 ), y no sufre atrofia en ausencia de estimulación activa por la hipófisis. En presencia de hormona suprarrenocorticotrópica persistentemente alta, las cifras de mineralocorticoides aumentan al principio, y después vuelven a lo normal (fenómeno denominado escape de Ir&mona suprarrenocorticotrópica).

Las concentraciones persistentemente altas de honnona suprarrenocorticotrópica, por administración repetida de dosis grandes de la misma, o por producción endógena excesiva, inducen hiperplasia e hipertrofia de las zonas internas de la corteza suprarrenal, con producción excesiva de cortisol y andrógenos suprarrenales. La hiperplasia suprarrenal es más notoria en trastornos congénitos de la csteroidogénesis, en los cuales las cifras de hormona suprarrenocorticotrópica muestran aumento continuo como una reacción secundaria a la biosÍntesis alterada de cortiso1.

Mecanismo de acción. La hormona suprarrenocorticotrópica estimula la síntesis de hormonas suprarrenocorticales y la liberación de las mismas. Puesto que no se han definido mecanismos específicos para la secreción de hor-

monas esteroides, y dado que los esteroides no se acumulan de manera apreciable en la glándula, se cree que las acciones de la hormona suprarrenocorticotrópica para aumentar la producción de hormonas esteroides están mediadas de modo predominante a nivel de la biosíntesis de novo. La hormona suprarrenocorticotrópica, al igual que casi todas las hormonas péptidas, interactúa con un receptor de membrana específico. La clonación reciente del receptor humano de dicha hormona reveló que es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G, cuya estructura semeja de manera estrecha los receptores para hormonas estimulantes de melanocitos (Cone y Mountjoy, 1993). La hormona suprarrenocorticotrópica actúa por medio de la proteína G G, para activar a la adenilil ciclasa e incrementar el contenido intracelular de AMP cíclico (cAMP). Este último es un segundo mensajero obligatorio para casi todos los efectos, si no es que para todos, de la hormona suprarrenocorticotrópica sobre la esteroidogénesis. En estudios recientes se han identificado mutaciones en el receptor de dicha hormona, que se relacionan con resistencia familiar a esta última (Clark y col., 1993).

Temporalmente, la reacción de las células suprarrenocorticales a la hormona suprarrenocorticotrópica posee dos fases: una aguda, que. ocurre en el transcurso de segundos a minutos, que manifiesta en gran parte aumento del aporte del sustrato colesterol para las enzimas esteroidogénicas, así como una fase crónica que ocurre en el transcurso de horas a días, y depende mucho del incremento de la transcripción de las enzimas esteroidogénicaso Ef! la figura 59-3 se muestra un resumen de las vías de la biosíntesis de esteroides suprarrenales y las estructuras de los principales intermediarios esteroides y productos de la corteza suprarrenal humana. El paso limitador de la velocidad de producción de hormonas esteroides es la conversión de colesterol en pregnenolona. reacción catalizada por la enzima de desdoblamiento de cadena lateral de colesterol. designada P450sec• Casi todas las enzimas necesarias para la biosíntesis de honnonas esteroides, incluso la P4505�' son miembros de la superfamilia del citocromo P450. un grupo relacionado de oxidasas con función mixta que tienen importancia en el metabolismo de compuestos exógenos como fánnacos y contaminantes ambientales. así como en la biosíntesis de compuestos endógenos como hormonas esteroides, vitamina D, ácidos biliar.es, ácidos grasos, prostaglandinas y aminas biógenas (cap. 1; Nelson y col., 1993). Los componentes limitadores de la velocidad en esta reacción son la movilización del sustrato colesterol, y su aporte hacia la P450sc"", localizada en la matriz mitocondrial interna.

La corteza suprarrenal utiliza múltiples fuentes de colesterol para asegurar un aporte adecuado de sustrato para la esteroidogénesis. Esas fuentes comprenden: 1 ) colesterol y ésteres de colesterol circulantes captados por medio de la vía del receptor de LDL; 2) liberación de colesterol a partir de reservas de colesterol éster endógenas por medio de activación de la colesterolesterasa, y 3) aumento de la biosíntesis de novo.

El o los mecanismos por los cuales la hormona suprarrenocorticotrópica estimula la ttanslocación de colesterol hacia la matriz rnitocondrial interna no se encuentran bien definidos. Se han propuesto varios mediadores probables del aporte agudo de


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H3C

H3C r

�""-HO

Pregnenolona

3,B-HSD

H3C

H3C

o?-..., '--"""r Progesterona

P450scc CH3

I c=o

CH3

I C=O

P450,

Fig. 59-J. V(as de bios(ntes;s de corticosteroides.

H3C 21 22 H C 20 123 18 17 1 1 H3C19 e o

16 1 1 9

14 15

3 27CH 24 3 25

26 H3

A Colesterol

HO 3 4

CH:¡

I c-o

HO

17a-Hidroxipregnenolona

CH,

3,B-HSD I c-o

.. H,C

o,...... 17 a-Hidroxiprogester.ona

P45021

o ...... "

11-Desoxicortisol

o

HO·A./"'V Deshidroepiandrosterona

P45017a �

P450, 1,8 �

3,B-HSD O

H3C

o Androstenediona

Cortisol

Se muestran las vias esteroidogénicas usadas en las biosíntesis de los corticosteroides, junto- con las estructuras de los intermediarios y productos. Las vías que son singulares para la zona glomerulosa se muestran en azul, en tanto las que lo son para las zonas fasciculadalreticular se muestran en gris. P4501l('> enzima de desdoblamiento de la cadena lateral de colesterol; M-HSD, 3,B-hidroxiesteroide deshidrogenasa; P45017a, esteroide 17a-hidroxilasa; P4502h esteroide 21-hidroxi lasa; P450.kIo• aldosterona sintetasa; P45011.6, esteroide II,B-hidroxilasa.


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Capíllllo 59 Hormona sllprarrenocorticotrópica; esteroides sllprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1555

colesterol a las mitocondrias, entre ellos una fosfoproteína de 30-kOa inducida por la hormona suprarrenocorticotrópica en todos los tejidos esteroidogénicos primarios, el receptor de benzodiacepina periférico, y proteína acarreadora de esterol-2. A últimas fechas, se logró la clonación del cONA que codifica para la fosfoproteína de 30 kOa (denominada Proteína Reguladora de la Esteroidogénesis Aguda [Steroidogenic Acute Regulatory Protejn], o StAR), y se demostró que activa a la esteroidogénesis (Clark y coL, 1 994). Tiene importancia que al parecer las mutaciones del gen que codifican para la StAR se encuentran en sujetos con hiperplasia lipoide suprarrenal congénita, trastorno congénito infrecuente, en el cual las células suprarrenales muestran ingurgitación, con depósitos de colesterol consecutivos a inhabilidad para sintetizar cualesquiera hormonas esteroides (Un y col., 1 995). Este dato orienta hacia una participación clave de la StAR en el suministro regulador de colesterol para la vía biosintética de esteroides.

Un componente de importancia del efecto trófico de la hormona suprarrenocorticotrópica es el aumento de la transcripción de los genes que codifican para las enzimas esteroidogénicas individuales, con incrementos relacionados de la capacidad esteroidogénica de la glándula. Aun cuando los mecanismos moleculares todavía se encuentran en investigación, parece ser que diversos reguladores de la transcripción median la inducción de las esteroidehidroxilasas por la hormona suprarrenocorticotrópica (Waterrnan, 1994; Parker y Schirnrner, 1 995).

Efectos extrasuprarrenales de la hormona suprarrenocorticotropica. A dosis grandes, el uso de dicha hormona en animales con suprarrenalectomía causa diversos cambios metabólicos, entre ellos, cetosis, lipólisis, hipoglucemia (inmediatamente después del tratamiento), y resistencia a la insuliJla (en etapas más tardías después de la administración de hormona suprarrenocorticotrópica). Debido a las dosis grandes de hormona suprarrenocorticotrópica que se requieren, hay dudas con respecto a la importancia fisiológica de esos efectos extra suprarrenales. Esta honnona también mejora el aprendizaje en animales de experimentación; esta última acción parece ser no en.docrina y es mediada por medio de receptores distintos en el sistema nervioso central. Es clásico que los individuos con insuficiencia suprarrenal primaria e incremento persistente de las cifras de hormona suprarrenocorticotrópica presenten hiperpigmentación. Esta última quizá depende de la activación del receptor de MSH sobre los melanocitos por la hormona suprarrenocorticotrópica, quizá como consecuencia de la identidad de esta última y la MSH en los primeros 13 aminoácidos de cada una de sus secuencias.

Regulación de la secreción de hormona suprarrenocorticotrópica. Eje hipotalámico-hipojisario-sllprarrenal. Las fluctuaciones de las velocidades de secreción de glucocorticoides están determinadas por fluctuaciones de la liberación de hormona suprarrenocorticotrópica por los corticotropos hipofisarios. Estos, a su vez, están regulados por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormona péptido liberadora generada por neuronas del hipo-

tálamo endocrino que contienen hormona liberadora de corticotropina. Esos tres órganos se denominan en conjunto eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA), sistema integrado que conserva cifras apropiadas de glucocorticoides (fig. 59-4). Hay tres niveles característicos de regulación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal: ritmo diurno de la esteroidogénesis basal, regulación por retroalimentación negativa por glucocorticoides suprarrenales, e incrementos notorios de la esteroidogénesis en respuesta al estrés (Chrousos, 1995). El ritmo diurno depende de centros neuronales superiores que reaccionan a ciclos de sueño-vigilia, de modo que las cifras de hormona suprarrenocorticotrópica son máximas durante las primeras horas de la mañana, lo cual hace que las concentraciones circulantes de glucocorticoides alcancen un máximo alrededor de las 8 A.M. Como se comenta más adelante, la regulación por retroalimentación negativa ocurre en múltiples niveles del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, y es el principal mecanismo que opera para conservar las concentraciones circulantes de glucocorticoides dentro de límites apropiados. Los estímulos que generan estrés pueden anular esos mecanismos normales de control por retroalimentación negativa, lo cual da pie a incrementos notorios de las concentraciones plasmáticas de esteroides suprarrenocorticales.

Sistema nervioso central. Este integra diversas inOuencias positivas y negativas sobre la liberación de hom10na suprarrenocorticotrópica (fig. 59-4). Esas señales convergen en las neufO-

IL -1 IL-2 IL-6

TNF·cx

Unfocitos

Fig. 59-4. Eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) y su comunicación biqireccional con el sistema inmunitario.

Se muestran las interacciones réguladoras complejas entre el eje hipotalámico-hipofisario·<:.uprarrenal y la red inmunitaria·inflamatoria. G indica un regulador positivo.e indica un regulador negativo. I L-l, intcrleucina-I; I L-2, interleucina-2; I L-6, interleucina-6; TNFa, factor de necrosis tumoral a; CRH, honnona liberadora de corlicotropina.


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nas que contienen hormona liberadora de corticotropina, que están agrupadas en gran parte en la región parvocelular del núcleo hipotalárnlco paraventricular, y hacen conexiones axónicas con la eminencia media del hipotálamo (Chrousos, 1995; cap. 12). Después de la liberación hacia el plexo hipofisario, la hormona liberadora de corticotropina se transporta por medio de este sistema porta hacia la hipófisis, donde se une a receptores de membrana específicos sobre corticotropos. En el momento de la unión a hormona liberadora de corticotropina, el receptor de la misma activa a la adenilil ciclasa e incrementa las concentraciones de cAMP dentro de corticotropos, lo que aumenta en última instancia tanto la biosíntesis de hormona suprarrenocorticotrópica como la secreción de la misma. El receptor de hormona liberadora de corticotropina humano ha sido objeto de clonación, y se ha demostrado que su secuencia semeja de modo más estrecho a la de la familia de los receptores (acoplados a proteína G) de calcitoninalpéptido intestinal vasoactivo/hormona liberadora de la hormona del crecimiento (Chen y col., 1993). Arginina-vasopresina. La arginina-vasopresina (AVP) también actúa como secretagogo para corticotropos, lo que potencia mucho las acciones de la hormona liberadora de corticotropina. Según se determina a partir de estudios en animales, la potenciación del efecto de la hormona liberadora de corticotropina por la arginina-vasopresina quizá tiene una participación de importancia fisiológica en la magnitud completa de la reacción al estrés. La arginina-vasopresina también se produce en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular, así como en neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico, y se secreta hacia el plexo hipofisario a partir de la eminencia media. Después de unión B: receptores de membrana específicos, la arginina-vasopresina, por medio de proteínas G, activa a la fosfolipasa C, lo que genera diacilglicerol y 1 ,4,5-inositol tri fosfato como mensajeros para la liberación de hormona suprarrenocorticotrópica (caps. 4 y 12); en contraste con la hormona liberadora de corticotropina, la arginina-vasopresina al parecer no incrementa la síntesis de hormona suprarrenocorticotrópica. Retroacción negativa de los glucocorticoides. Los gIucocorticoides inhiben la secreción de hormona suprarrenocorticotrópica mediante efectos directos e indirectos sobre neuronas que contienen hormona liberadora de corticotropina para disminuir las cifras de mRNA de dicha hormona, así como la liberación de esta última, y por medio de efectos directos sobre los corticotropos. La acción sobre la liberación de hormona liberadora de corticotropina puede estar mediada por receptores de corticosteroides específicos en el hipocampo, que se propone tienen importancia en la inhibición por retroalimentación negativa ejercida por glucocorticoides (Jacobson y Sapolsky, 1991). A cifras más bajas de cortisol, el receptor de mineralocorticoide (tipo 1), que posee más afinidad por los glucocorticoides, y se localiza de modo primario en el hipocampo, es la principal especie ocupada. A medida que aumentan las concentraciones de glucocorticoides, el receptor de estos últimos (tipo Il) también queda ocupado conforme se excede la capacidad del receptor de mineralocorticoides. La actividad basal del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal al parecer está controlada por ambas clases de receptor, en tanto que la inhibición por retroalimentación por glucocorticoides comprende de modo predominante al receptor de glucocorticoides.

'

En la hipófisis, los glucocorticoides actúan por medio del receptor de los mismos para bloquear la expresión de la pro-

opiomelanocortina sobre los corticotropos, así como la liberación de hormona suprarrenocorticotrópica. Esos efectos son rápidos (ocurren en el transcurso de segundos a minutos, y posiblemente están mediados por mecanismos independientes del receptor de glucocorticoides), y tardíos (que requieren horas, y comprenden cambios de la transcripción de genes mediados por el receptor de glucocorticoides). Reacción al estrés. Las circunstancias de estrés vencen la regulación por retroalimentación negativa del eje hipotalámicohipofisario-suprarrenal, lo cual incrementa de modo notorio la producción de corticosteroides. Entre los ejemplos de señales para la aparición de estrés se encuentran: lesiones, hemorragia, infección grave, intervención quirúrgica mayor, hipoglucemia, frío, dolor y temor. Aun cuando no se han definido por completo los mecanismos precisos que fundamentan esta respuesta de estrés, ni los efectos esenciales de los glucocorticoides, está claro que la secreción de estos últimos es vital para conservar la hemostasis en esas situaciones que generan estrés. Como se comenta más adelante, las interacciones complejas entre el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y el sistema inmunitario pueden ser un componente fisiológico fundamental de esta reacción de estrés (Munck y col., 1984).

Evaluaciones para hormona suprarrenocorticotrópica. Al principio, las cifras de dicha hormona se midieron por medio de biovaloraciones que median la producción de esteroides inducida o la disminución de ácido ascórbico suprarrenal; esas valoraciones se han utilizado para estandarizar las cantidades de hormona suprarrenocorticotrópica en diferentes preparaciones utilizadas para propósitos tanto diagnósticos comO terapéuticos. Se crearon radioinmunovaloraciones para cuantificar las cifras de hormona suprarrenocorticotrópica en pacientes individuales, pero no siempre fueron reproducibles, y su sensibilidad no siempre diferenció con claridad entre concentraciones bajas y normales de la hormona. A últimas fechas, ha quedado ampliamente disponible una valoración inmunorradiométrica, que mide de modo confiable las cifras de hormona suprarrenocorticotrópica (Findling y col., 1990). Esta evaluación, en la cual se utilizan dos anticuerpos separados, dirigidos a epi topes separados en la molécula de hormona suprarrenocorticotrópica, aumenta considerablemente la capacidad para diferenciar entre hiposuprarrenalismo pri. mario por enfermedad intrínseca de las suprarrenales, y formas secundarias de hiposuprarrenalismo por trastornos hipotalámicos o hipofisarios. Las personas con insuficien· cia suprarrenal primaria presentan cifras altas de hormona suprarrenocorticotrópica porque carecen de la inhibición por retroalimentación normal de glucocorticoides, en tanto los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria tienen enfermedad hipofisaria o hipotalámica que da por resultado cifras bajas de hormona suprarrenocorticotrópica. La valoración inmunorradiométrica de esta últÍma también es útil para diferenciar entre formas de hipercorticismo dependiente de hormona suprarrenocorticotrópica e inde· pendientes de la misma: se observan cifras altas de esta última cuando el hipercorticismo depende de adenomas


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Capítulo 59 Hormona slIprarrenocorticotrópica; esteroides slIprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1557

hipofisarios (esto es, enfermedad de Cushing), o neoplasias no hipofisarias que secretan hormona suprarrenocorticotrópica (esto es, hormona suprarrenocorticotrópica ectópica), en !anta se observan concentraciones muy bajas de dicha hormona en sujetos con producción excesiva de glucocorticoides a consecuencia de trastornos suprarrenales primarios. A pesar de sus potencias considerables, un problema con la valoración inmunorradiométrica de hormona suprarrenocorticotrópica es que su especificidad para dicha hormona intacta puede conducir a valores bajos falsos en sujetos con secreción ectópica de hormona suprarrenocorticotrópica. Esas neoplasias a menudo secretan formas de esta hormona procesadas de modo aberrante, que poseen actividad biológica pero no reaccionan en la titulación de anticuerpos.

Aplicaciones terapéuticas y diagnósticas de la hormona suprarrenocorticotrópica, Hay informes anecdóticos de que padecimientos seleccionados muestran mejor reacción a esta hormona que a los corticosteroides (p. ej., esclerosis múltiple), y algunos médicos aún recomiendan tratamiento con hormona suprarrenocorticotrópica. A pesar de esto, dicha hormona en la actualidad sólo tiene utilidad limitada como medicamento terapéutico. El tratamiento con hormona suprarrenocorticotrópica es menos predecible y menos conveniente que la terapéutica con esteroides apropiados. Además, la hormona suprarrenocorticotr6pica estimula la secreción de mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales y, por ende, puede causar retención de sal y agua, y virilización. En tanto la hormona suprarrenocorticotrópica y los corticosteroides no son equivalentes desde el punto de vista farmacológico, todas las acciones terapéuticas conocidas de la primera también pueden lograrse con dosis apropiadas de los segundos, con menor riesgo de efectos adversos. Por tanto, la hormona suprarrenocorticotrópica ha quedado reemplazada en gran parte por hormonas esteroides en casi todas las aplicaciones clínicas. Pruebas de la integridad del eje hipotalámico-hipofisario

suprarrenal. En la actualidad, el principal uso clínico de la hormona suprarrenocorticotrópica yace en probar la integridad del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, para identificar a sujetos que requieren tratamiento complementario con glucocorticoides en situaciones que generan estrés. La cosintropina (CORTROSYN) es un péptido sintético que corresponde a los residuos I a 24 de la hormona suprarrenocorticotrópica humana; se administra por vía intramuscular o intravenosa. A dosis de 0.25 mg, la cosintropina estimula a la corteza suprarrenal al máximo, al mismo grado que 25 U de hormona suprarrenocorticotrópica natural. En la prueba rápida de estimulación con cosintropina, se administran 0.25 mg de esta última por vía intramuscular o intravenosa; se mide el cortisol justo antes de la administración (basal) y después de 30 mino Un incremento de las cifras circulantes de cortisol a más de 20 .ug/IOO mi indica respuesta normal (otros también han incluido como una reacción positiva a un incremento de 7 .ugIlOO mi sobre la basal) aunque esto se acepta menos ampliamente. La prueba de estimulación con cosin-

tropina puede ser desorientadora en personas con enfermedad hipofisaria o hipotalámica de inicio reciente, o. poco después de intervención quirúrgica por neoplasias hipofisarias, puesto que la duración de la deficiencia de hormona suprarrenocorticotrópica puede no haber bastado para causar atrofia suprarrenal. Quienes reciben hidrocortisona (el término farmacológico genérico para cortisol) deben omitir sus dosis previas a la prueba el día en que se practica esta última. Como se mencionó, las valoraciones mejoradas para hormona suprarrenocorticotrópica han reemplazado en gran parte a la prueba de estimulación con esta última, de evolución más prolongada, para distinguir entre insuficiencia suprarrenocortical primaria y secundaria. Se dispone de hormona suprarrenocorticotrópica purificada a partir de hipófisis de animales, en preparaciones en gp.l inyectables de duración prolongada como una solución de gelatina (H.r. ACTHAR GEL), Y como una suspensión adsorbida a hidróxido de zinc (CORTROPHIN ZINC).

Absorción y destino. La hormona suprarrenocorticotrópica se absorbe con facilidad a partir de sitios parenterales. La hormona desaparece con rapidez de la circulación después de administración por vía intravenosa; en seres humanos, la vida media en plasma es de unos 1 5 min, principalmente debido a hidrólisis enzimática rápida.

Toxicidad de la hormona suprarrenocorticotrópica. Además de reacciones de hipersensibilidad infrecuentes, la toxicidad de dicha hormona es atribuible de manera primaria al incremento de la secreción de corticosteroides. La cosintropina, por lo general, es menos antigénica que la hormona suprarrenocorticotrópica natural. Además, la hormona suprarrenocorticotrópica aislada a partir de hipófisis de animales contiene cantidades importantes de vasopresina, que pueden conducir a hiponatremia que pone en peligro la vida. Esos factores hacen que la cosintropina sea el compuesto que se prefiere para uso clínico.

ESTEROIDES SUPRARRENOCORTlCALES

La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides), que tienen 2 1 átomos de carbono, y los andrógenos, que poseen 19 (fig. 59-3). Históricamente, los efectos de los corticosteroides se describieron como glucocorticoides (reguladores del metabolismo de carbohidratos) y mineralocorticoides (reguladores del equilibrio de electrólitos). Los corticosteroides suprarrenales difieren en sus actividades glucocorticoides y mineralocorticoides relativas. En seres humanos, la hidrocortisona (cortisoI¡ es el principal glucocorticoide, y la aldosterona el mineralocorticoide más importante. Ya se expusieron los mecanismos por los cuales la hormona suprarrenocorticotrópica regula la biosíntesis de glucocorticoides, y en el capítulo 3 1 se describió la regulación de la producción de aldosterona. El cuadro 59-1 muestra velocidades características de secreción de los corticosteroides de mayor importancia fisiológica en seres humanos (cortisol y aldosterona), así como sus concentraciones normales en el plasma periferica. Si bien estudios más tempranos han sugerido que el


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Cuadro 59-1. Velocidades de producción diarias normales, y concentraciones en la circulación de los corticosteroides predominantes

Velocidad de secreción bajo situaciones óptimas

Concentración en el plasma periférico 8 A.M.

4 P.M.

cortisol se produjo a una velocidad diaria de 20 mg, estudios más recientes indican que la velocidad real se acerca más a 10 mgldía (Esteban y col., 1991).

Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos

Acciones fisiológicas. Las acciones de los corticosteroides son muchas y están difundidas. Sus efectos diversos incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líquidos y electrólitos, y preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo estriado, así como los sistemas endocrino y nervioso. Además, por mecanismos que no se entienden por completo, los corticosteroides permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales. En ausencia de la corteza suprarrenal, la supervivencia sólo es posible al conservar un medio óptimo, incluso alimentaciones adecuadas y regulares, ingestión de cantidades relativamente grandes de cloruro de sodio y conservación de una temperatura ambiental apropiada.

Hasta hace poco, los efectos de los corticosteroides se consideraron fisiológicos (se reflejan las acciones de los glucocorticoides a dosis que corresponden a las cifras normales de producción diaria) o farmacológicos (que representan efectos únicamente observados ante dosis que exceden la producción diaria normal de corticosteroides). Conceptos más recientes sugieren que los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los corticosteroides, uno de los principales usos "farmacológicos" de esta clase de medicamentos, también proporcionan un mecanismo protector en la situación fisiológica, puesto que muchos de los mediadores inmunitarios relacionados con la respuesta inflamatoria disminuyen el tono vascular y podrían conducir a colapso cardiovascular en ausencia de oposición por los glucocorticoides suprarrenales. Esta hipótesis recibe apoyo por el hecho de que la velocidad de producción diaria de cortisol puede aumentar mucho (al menos 10 veces) en el estrés intenso. Además, como se comenta más adelante, las acciones farmacológicas de los glucocorticoides en distintos tejidos, y muchos de sus efectos fisiológicos parecen estar mediados por el mismo recep-

Cortisol

!O mg/dia

161'g/100 mi

41'g/100 mi

Aldosterona

0.125 mg/dia

0.01I'g/100 mi

0.01I'g/100 mi

toro De este modo, los diversos derivados glucocorticoides que se utilizan como compuestos farmacológicos generan efectos adversos en procesos fisiológicos, que corren parejas con su eficacia terapéutica.

Las actividades de los glucocorticoides están relacionadas de maneras complejas con las de otras hormonas. Por ejemplo, en ausencia de hormonas lipolíticas, el cortisol casi no influye sobre la velocidad de lipólisis por adipocitos. De modo parecido, en ausencia de glucocorticoides, la adrenalina y la noradrenalina sólo tienen efectos menores sobre la lipólisis. No obstante, el uso de una pequefia dosis de un glucocorticoide, potencia de modo notorio la acción lipolítica de esas aminas. Estos efectos de los corticosteroides, que comprenden acciones concertadas con otros reguladores hormonales, se denominan permisivos, y lo más probable es que manifiesten cambios de la síntesis de proteínas inducidos por esteroides que, a su vez, modifican la capacidad de reacción de los tejidos.

Los corticosteroides se agrupan según sus potencias relativas en la retención de Na" las acciones sobre el metabolismo de carbohidratos (es decir, depósito de glucógeno en hígado, y gluconeogénesis), y efectos antiinflamatorios. En general, las potencias de los esteroides según se juzga por su capacidad para sostener la vida en animales con suprarrenalectomía, corren parejas de modo estrecho con las determinadas por la retención de Na'. Las potencias basadas en los efectos sobre el metabolismo de la glucosa son estrechamente paralelas con aquéllas para efectos antiinflamatorios. Las acciones sobre la retención de Na+, y los efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos/anti inflamatorios no muestran relación cercana. Con base en esas potencias diferenciales, los corticosteroides tradicionalmente se dividen en mineralocorticoides y glucocorticoides. En el cuadro 59-2, se listan los estimados de las potencias de esteroides representativos en esas acciones. Aun aSÍ, es necesario recordar que diversos esteroides que se clasifican de manera predominante como glucocorticoi des, como el cortisol y la prednisona, también poseen actividad mineralocorticoide moderada pero importante. Las acciones mineralocorticoides de esos "glúcocorticoides" pueden suscitar cambios importantes en clínica del equilibrio de líquidos y electrólitos. En contraste, la aldosterona es en extremo potente con respecto a la retención de Na', pero sólo posee potencia moderada en lo que se


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Capítulo 59 Hormona slIprarrenocorticotrópica; esferoides slIprarre/Jocortícales)' SIlS análogos sintéticos 1559

Cuadro 59-2. Potencias relativas y dosis equivalentes de corticosteroides representativos

Potencia Potencia para Duración de acción'"

Dosis equivalente, tmg Compuesto antiinflamatoria retener Na+

Cortisol

Cortisona 0.8

Fludrocortisona 10

Prednisona 4

Prednisolona 4

6a-metilprednisolona 5

Triamcinolona 5

Betametasona 25

Dexametasona 25

0.8

125

0.8

0.8

0.5

O O O

B B B I

p p

20

25

t 5

5

4

4

0.75

0.75

'" B, breve (es decir, vida media biológica de 8 a 12 h); 1, intermedia (esto es, vida media biológica de 12 a 36 h); P, prolongada (o sea, vida media biológica de 36 a 72 h).

t Esas relaciones de dosis sólo se aplican al uso por vía oral o intravenosa, puesto que las potencias de los glucocorticoides pueden diferir mucho después de administración por vía intramuscular o intraarticular.

:1: Este compuesto no se utiliza para obtener efectos glucocorticoides.

refiere a efectos sobre el metabolismo de carbohidratos. A velocidades normales de secreción por la corteza suprarenal, o a dosis que tienen influencia máxima sobre el equilibrio de electrólitos, la aldosterona no posee actividad glucocorticoide importante y, así, actúa como un mineralocorticoide puro.

Mecanismos generales de los efectos de los corticosteroides. Los corticosteroides interactúan con proteínas receptoras específicas en tejidos blanco para regular la expresión de genes con capacidad de respuesta a corticosteroides, lo cual modifica las cifras y la disposición de las proteínas sintetizadas por los diversos tejidos blanco (fig. 59-5). Como consecuencia del tiempo necesario para que haya cambios de la expresión de genes y de la síntesis de proteína, casi ninguna de las acciones de los corticosteroides es inmediata, pero quedan de manifiesto luego de varias horas. Este hecho tiene importancia clínica porque regularmente sc observa un retraso antes de que queden de manifiesto los efectos beneficiosos del tratamiento con corticosteroides. Si bien estos últimos actúan de modo predominante para incrementar la expresión de genes precondicionados, hay ejemplos bien documentados en los cuales los glucocorticoides disminuyen la transcripción de dichos genes, como se comenta más adelante. En contraste con esos efectos genómicos, estudios recientes han detectado la posibilidad de que algunas acciones de los corticosteroides son inmediatas y están mediadas por receptores unidos a membrana (Wehling, 1994).

Con métodos de biología molecular, se ha efectuado clonación de los receptores para las hormonas corticosteroides, y se ha determinado la estructura de los mismos. Esos receptores son miembros de una superfamilia de proteínas relacionadas en el

aspecto estructural, los receptores nucleares, que transducen las acciones de una diversa gama de lígandos pequeños e hídrófobos, entre ellos, hormonas esteroides, hormona tiroidea, vitamina D, y retinoides (Mangelsdorf y col., 1994). Esos receptores comparten dos dominios altamente conservados: una región de aproximadamente 70 aminoácidos que forman dos dominios de unión a zinc denominados dedos de zinc, que son esenciales para la interacción del receptor con secuencias de DNA específicas, y una región en el carboxi terminal que interactúa con ligando (el dominio de unión a ligando). La eliminación de este último dominjo del receptor de glucocorticoide conduce a su activación constitutiva (es decir, activación en ausencia de ligando), lo cual indica que los glucocorticoides activan su receptor al eliminar la influencia inhibidora de la región carboxiterminaL

Receptor de glucocorticoide. Este reside de manera predominante en el citoplasma, en una forma inactiva hasta que se une al ligando esteroide glucocorticoide, denotado como S en la figura 59-5. La unión a esteroide da por resultado activación del receptor y translocación hacia el núcleo. El receptor de glucocorticoide inactivo se encuentra como un complejo con otras proteínas, incluso la proteina de choque por calor (HSP) 90, un miembro de la familia de choque por calor de proteínas inducidas por estrés; HSP70, y una inmunofilina de 56 kDa, una del grupo de proteínas intracelulares que se une a los inmunosupresores ciclosporina y tacrolimo (antes FK506; cap. 52). La HSP90, por medio de interacciones con el dominio de unión a esteroides, puede facilitar la formación de pliegues en el receptor de glucocorticoides hasta adoptar una conformación apropiada que se cree es esencial para la unión a ligando. Regulación de la expresión de genes por glucocorticoides. Después de la unión a ligando, la HSP90 y varias otras de las proteínas relacionadas se disocian, y el receptor de glucocorticoide se dirige hacia el núcleo, donde interactúa con secuencias de DNA específicas dentro de las regiones reguladoras de los genes afectados. Esas secuencias de DNA cortas reconocidas por el receptor activado de glucocorticoide se denominan ele-


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1560 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas

-1 CBGI

núcleo

Transcripción

gen

mRNA

proteína

Función celular alterada

Fig. 59�5. Mecanismo intracelular de acción del receptor de gluco� corticoides.

Se muestra la vía molecular por la cual los esteroides glucocorticoides (marcados como S) entran en las células e interactúan con el receptor de glucocorticoides para cambiar la conformación del receptor de glucocorticoide (indicada por el cambio de la fonna del mismo), inducir lranslocación nuclear del receptor de glucocorticoide y para activar la transcripción de genes precondicionados. El ejemplo mostrado es uno en el cual los glucocorticoides activan la expresión de genes precondicionados; la expresión de algunos genes, inclUfiO la de pro-opiomelanocortina (POMC) por corticotropos, queda inhibida mediante tratamiento con glucocorticoides. CBG, globulina de unión a corticosteroides; GR, receptor de glucocorticoide; S. hor· mona esteroide; HSP90, la proteína de choque por calor de 90 kDa; HSP70. la proteína de choque por calor de 70 kDa; ¡p. la inmunofilina de 56 kDa; GRE, elementos de reacción a glucocorticoides en el DNA que reconocen al receptor de glucocorticoide y se unen al mismo, lo cual proporciona especificidad para la inducción de la transcripción de genes por glucocorticoides. Dentro del gen hay intrones (no sombreados) y exones (sombreados); la transcripción y el procesamiento de RNA mensajero (rnRNA) generan empalme y eliminación

de intrones, y ensamblado de exones en el rnRNA.

mentos de reacción a glucocorticoide (ORE), y proporcionan especificidad a la inducción de transcripción de genes por los glucocorticoides. El consenso reconocido en la actualidad en cuanto a la secuencia de DNA del elemento de respuesta a glucocorticoide es GGTACAnnnTGTICT, donde n es cualquier nucleótido.

También se han identificado genes cuya expresión es regulada de manera negativa por glucocorticoides (Saatcioglu y col., 1 994). Un ejemplo bien caracterizado es la regulación negativa

por glucocorticoides de la expresión del gen que codifica para la pro-opiomelanocortina en corticotropos, acción que es un componente de importancia de la regulación por retroalimentación negativa de glucocorticoides. En este caso, se propone que el receptor de glucocorticoide actúa de modo directo como un regulador transcripcional negativo en su elemento con capacidad de reacción a hormona. Otros genes regulados de manera negativa por los glucocorticoides incluyen los que codifican para diversas citocinas, moléculas reguladoras que muestran participaciones clave en las redes inmunitaria e inflamatoria (caps. 27 y

52), así como para colagenasa y estromelisina, enzimas que son clave en la destrucción de las articulaciones, como se observa en artritis inflamatoria. Al menos en parte, la regulación negativa de esos genes por los glucocorticoides comprende interacciones entre el receptor de glucocorticoide y miembros de la familia Fas y Jun de proteínas reguladoras de la transcripción. Como un complejo heteromérico, denominado proteína aclivadora 1 (AP- l ), esos miembros de dicha familia inducen la expresión de múltiples genes, entre ellos los que codifican para citocinas y colagenasa. El receptor de glucocorticoide disminuye la activación de algunos genes (dependiente de proteína activadora 1 ) al interactuar de modo directo con esta última proteína, con lo que queda secuestrada lejos de su sitio de unión. Para algunos otros genes, los elementos con capacidad de respuesta a glucocorticoides están situados cerca de sitios de proteína activadora 1 en las regiones promotora/reguladora, de modo que la interacción del receptor de glucocorticoide con el elemento con capacidad de reacción a glucocorticoide obstaculiza de manera estérica la propiedad de la proteína activad ora 1 para unirse a su sitio vecino. Receptor de mineralocortícoíde. Al igual que el de glucocorticoide, el receptor de mineralocorticoide también es un factor de transcripción activado por ligando, y se unen a un elemento con capacidad de respuesta a hormona muy similar, si no es que idéntico. Aun cuando sus efectos se han estudiado con menor detalle que los del receptor de glucocorticoide, los principios básicos de acción parecen ser similares; en particular, el receptor de mineralocorticoide también se relaciona con la HSP90, y activa también la transcripción de grupos separados de genes dentro de tejidos blanco. En los estudios efectuados hasta la fecha, no se han identificado diferencias de los motivos de reconocimiento de DNA para los receptores de glucocorticoide y de mineralocorticoide, que explicarían sus capacidades diferenciales para activar grupos separados de genes precondicionados. Con todo, los receptores de glucocorticoide y de mineralocorticoide al parecer difieren en su habilidad para reprimir la inducción transcripcional mediada por proteína activadora 1 , lo cual proporciona un mecanismo potencial para efectos distintos sobre la función celular (Pearce y Yamamoto, 1993). Además, al contrario del receptor de glucocorticoide, el de mineralocorticoide tiene expresión restringida; los sitios principales son riñones (túbulos corticales distales, y conductos colectores corticales), colon, glándulas salivares, glándulas sudoríparas e hipocampo. Mecanismo independiente de receptor para la especijicídad de corticosteroíde. La disponibilidad de genes clonados que codifican para el receptor de glucocorticoide y el de mineralocorticoide condujo al dato sorprendente de que la aldosterona (un mineralocorticoide clásico) y el cortisol (que en general se considera como predominantemente glucocorticoide), se unen

con igual afinidad al receptor de mineralocorticoide. Esto susci-


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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; eSleroides suprarrenocortica/es y sus análogos sintéticos 1561

tó la pregunta con respecto al modo en que se conservó la especificidad lllanitiestn del receptor de minemlocorticoide para la aldosterona cuando hay cifras mucho mas altas de glucocorticoides circulantes ( Funder, 1 994). En estudios recientes, se ha identilicado una enzima metabolizadora de esteroides, la 1 1f3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que al parecer interviene en la especificidad de eorticosteroide, particularmente en riñones, colon y glandulas salivares. La 1 1f3-hidroxiesteroide deshidrogcnasa forma tina barrera enzimática en algunos tejidos con capacidad de reacción a mineralocorticoide al metabolizar glucocorticoides, como. cortisol, hacia derivados I I -ceto inactivos en cuanto a receptor, como la cortisona (fig. 59-6). Se cree que la 1lldostcrona resiste el metabolismo por la 1 1f3-hidroxiesteroide dcshidrogemlsa porque su forma predominante en situaciones fisiológicas es el derivado hemiacetal, que resiste la acción de dicha enzima. En ausencia de es!,l última, como sucede en una enfermedad hereditaria denominada silldrome de exceso aparellfe de mil/('/'{//o(;orficoidcs, el receptor de mineralocorticoide qucda bloqueado por el cortisol, lo cual genera hipopotasemia e hirertensión relacionada con mineralocorticoide graves. También puede inducirse un estado de hipermineralocorticismo mediante la inhibición de la I I,B-hidroxiesteroide deshidrogenasa con ácido glicirrizico, un componente del orozuz (regaliz, 'l1cazuz) comprendido en la hipertensión inducida por este último.

En estudios recientes, se han identificado algunos de los mecanismos por los cuales la aldosterona altera el transporte de electrólitos ( Horisberger y Rossier, 1 992). Después de unión a receptores de ll1incralocorticoide en células con capacidad de respuesta, la aldosterona activa la expresión de varios genes, de los cuales el 111{¡S estudiado es el que codifica para la Na',K'ATPa�a. Esla proteína se encuentra en 1<1 membrana basolateral de las células tubulares, y genera el gradiente electroquímico que impulsa a los cal iones monovalentes (esto es, Na ' y K ' ) a Iravés de sus canales de mcmbrana respectivos. Además, se ha identificado inducción de otros genes por la aldosterona, y las ,¡ceiones trcetuadas por determinar las identidades de los productos de gen deben proporcionar nueva informadón acerca de los mecanismos de acción de los mineralocorticoides.

Cortisona I

Receptor de

miner alocorticoides

1 1". lIi d rox.ifllt.r oide deshidrOOlnlH

1>< No se une I

Receptor de mi ner atocortlcoldes

Activación transcripcional

FiJ.:. 59-6. MeC:(lIli.\'II1lJ ilUlepelUliellte tle- ren!ptor pllrll conferir espe

cijicidlltl de acciá" ¡:Iucoc.'orticoitle.

Mediante conversión del cortisol (que se une al receptor dc minera

locorticoidc) en cortisona (que no sc une a dicho receptor), la 11f3-hidroxiestcroidc deshidrogenasa protege al receptor de mineralocorti

cuide eontra las concentrJcioncs circulantes altas de glucocorticoides, lo cual rcrmitc quc haya reacciones específicas a la aldosterona en

células con capacidad de reacción clásica a [os mineralocorticoides.

Metabolismo de carbohidratos y proteínas. Los corticosteroides originan profundos efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y proteínas. Desde el punto de vista teleológico, esos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo intermediario pueden considerarse como protectores de los tejidos dependientes de glucosa (p. ej. , cerebro y corazón) contra la inanición. Esto se logra al estimular al hígado para que forme glucosa a partir de aminoácidos y glicerol, y mediante estímulo del depósito de glucosa como glucógeno hepático. En la periferia, los glucocortieoides disminuyen la utilización de glucosa, aumentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis, con lo que se proporcionan aminoácidos y glicerol para la gluconeogénesis. E l resultado neto consta de incremento de la gluccmia. Debido a esas acciones sobre el metabolismo de la glucosa, la terapéutica con glucocorticoides puede empeorar el control en pacientes con diabetes manifiesta y precipitar el inicio de hipergluccmia en sujetos por lo demás predispuestos.

No se entienden por completo los mecanismos por los cuales los glucocorticoides bloquean la util ización de glucosa en tejidos periféricos. Los glucocorticoides disminuyen la captación de glucosa en tejido adiposo, piel, fibroblasto, timocitos y poli-1l1orfonucleares; se postula que tales efectos dependen de translocación de los transportadores de glucosa desde la membrana plasmática hasta una localización intracelular. Esas acciones periféricas se relacionan con diversos efectos catabólicos, entre

ellos atrotia del tej ido linfoide, masa muscular disminuida, balance negativo de nitrógeno y adelgazamiento de la piel.

De modo simi lar, no están definidos por completo los mecanismos por los cuales los glucocorticoides favorecen la gluconeogénesis. Los aminoácidos movilizados desde diversos tej idos, en reacción a los glucocorticoidcs, llegan al hígado y proporcionan sustrato para la producción de glucosa y glucógeno. En hígado. los glucocorticoides inducen la transcripción de diversas enzimas comprendidas en la gluconeogénesis y el metabolismo de los aminoácidos, entre ellas la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), glucosa-6-fosfatasa, y fructosa-2,6-bisfosfatasa (Pilkis y Granner, 1992). Análisis de la base molecular para la regulación de la expresión de genes que codifican para la fosfoenolpiruvato carboxicinasa han identificado influencias reguladoras complejas que comprenden una interrelacióR entre glucocorticoides, insulina, glucagon y catecolamina. Los efectos de esas hormonas y aminas sobre la expresión de genes que codifican para la fosfoenolpiruvato carboxicinasa reflejan la regulación compleja de la gluconeogénesis en el organismo 1I1lacto.

Metabolismo de lípidos. Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de lípidos se encuentran firmemente establecidos. El primero es la redistribución notoria de grasa corporal que ocurre en el hipercorticismo, como el síndrome de Cushing. El otro es la facilitación permisiva del efecto de otros compuestos, como hormona del crecimiento y agonistas de los receptores ¡'i-adrenérgicos, cn la inducción de la lipólisis en adipocitos, con in-


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cremento resultante de los ácidos grasos libres luego de administración de glucocorticoides. En lo que se refiere a la distribución de grasa, hay aumento de esta última en la parte posterior del cuello ("giba de búfalo"), la cara ("facies de luna"), y el área supraclavicular, junto con pérdida de grasa en las extremidades.

Una hipótesis para este fenómeno es que los adipocitos periféricos y del tronco difieren en sus sensibilidades relativas a la insulina y a las acciones lipoliticas facilitadas por glucocortícoides. Según esta hipótesis, los adipocitos del tronco responden de modo predominante a cifras altas de insulina originadas por hiperglucemia inducida por glucocorticoides, en tanto que los adipocitos periféricos son menos sensibles a la insulina y responden en su mayor parte a los efectos de otras hormonas lipolíticas facilitados por glucocorticoide.

Equilibrio de electrólitos y agua. La aldosterona es con mucho el glucocorticoide que ocurre de modo natural más potente con respecto al equilibrio de líquidos y electrólitos. La prueba de esto proviene del equilibrio de electrólitos relativamente normal que se encuentra en animales con hipofisectomía, a pesar de pérdida de la producción de glucocorticoides por las zonas corticales internas. Los mineralocorticoides actúan sobre los túbulos distales y los túbulos colectores de los riñones para aumentar la resorción de Na+ a partir del líquido tubular; también incrementan la excreción urinaria tanto de K+ como de H+. Desde el punto de vista conceptual, es útil considerar que la aldosterona estimula un intercambio renal entre Na+ y K+ o H+, aunque el mecanismo molecular de la manipulación de cationes monovalentes no es un simple intercambio 1: I de cationes en los tUbulos renales.

Esos efectos renales sobre el transporte de electrólitos, junto con efectos similares en otros tejidos (p. ej. , colon, glándulas salivares y glándulas sudoriparas), parecen expljcar las actividades fisiológicas y farmacológicas características de los mineralocorticoides. De este modo, los datos primarios del hiperaldosteronismo son balance positivo de Na+, con expansión consecuente del volumen de líquido extracelular, concentración plasmática normal de Na+ o incrementos leves de la misma, hipopotasemia y alcalosis. En contraste, la deficiencia de mineralocorticoides conducen a pérdida de Na+ y contracción del volumen de líquido extracelular, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis. El hiperaldosteronismo crónico puede causar hipertensión, en tanto es posible que la deficiencia de aldosterona conduzca a hipotensión y colapso vascular. Debido a las acciones de los mineralocorticoides sobre la ma¡tipulación de electrólitos por las glándulas sudoríparas, los pacientes con insuficiencia suprarrenal tienen predisposición especial a pérdida de Na+ y disminución de volumen por sudación excesiva en ambientes calurosos.

La aldosterona ejerce sus efectos sobre la homeostasis del Na+ y el K+, principalmente por medio de sus efectos sobre las

células principales de los túbulos renales distales y los conductos colectores, en tanto que los efectos sobre la excreción de H+ ocurren en su mayor parte en las células intercaladas. Si bien no se han definido los mecanismos precisos. la aldosterona incrementa el número de canales de Na+ y K + abiertos en la membrana lumioal, lo que da pie a incremento de la captación de Na+ hacia las células tubulares. La aldosterona también aumenta de modo directo la actividad de la Na+,K+-ATPasa en la membrana basolateral, con lo cual el Na+ regresa a la circulación sistémica en intercambio por K + . En estudios recientes, ... e ha establecido que la subunidad P del canal de Na+ sensible a amilorida es un componente de importancia del efecto de los mineralocorticoides (Shimkets y col., 1994). El gen que codifica para esta subunidad está mutilado en pacientes con síndrome de Líddle (seudoaldosteronismo), enfermedad autosómica dominante manifestada por hipertensión e hiperpotasemia ante concentraciones plasmáticas bajas de renina y aldosterona. Probablemente, la actividad constitutiva del canal de Na+ debida a esta mutación imita el efecto del hiperaldosteronismo.

Los glucocorticoides también generan efectos sobre el equilibrio de líquidos y electrólitos, debido en gran parte a acciones permisivas sobre la función tubular, y efectos que conservan la velocidad de filtración glomerular. Los glucocorticoides muestran una participación permisiva en la excreción renal de agua libre; en algún momento se utilizó la capacidad para excretar una carga de agua para diagnosticar insuficiencia suprarrenal. En parte, la incapacidad de los pacientes addisonianos para excretar agua libre depende del incremento de la secreción de arginina-vasopresina, que estimula la resorción de agua en los riñones.

Además de sus efectos sobre cationes monovalentes y agua, los glucocorticoides también generan múltiples acciones sobre el metabolismo de Ca'+. En intestino, los esteroides interfieren con la captación de Ca'+ por medio de mecanismos no definidos, en tanto que hay incremento de la excreción de Ca'+ en riñones. En conjunto, esos efectos conducen a decremento de las reservas corporales totales de Ca'+.

Sistema cardiovascular. Como se mencionó, las acciones más notorias de los glucocorticoides sobre el sistema cardiovascular dependen de cambios (inducidos por mineralocorticoides) de la excreción renal de Na+ como queda de manifiesto en el aldosteronismo primario. La hipertensión resultante puede originar un grupo diverso de efectos adversos sobre el sistema cardiovascular entre ellos aterosclerosis aumentada, hemorragia cerebral, apoplejía y cardiomiopatía hipertensiva. Todavía no se entiende por completo el mecanismo que fundamenta la hipertensión, pero la restricción del Na+ en la dieta puede disminuir de modo considerable la presión arterial. "

El segundo efecto importante de los corticosteroides sobre el sistema cardiovascular es aumentar la reactividad vascular a otras sustancias vasoactivas. El hiposuprarrenalismo por lo general se relaciona con hipotensión y dismi-


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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; esteroides suprarrenocortícales y sus análogos sintéticos 1563

nución de la respuesta a vasoconstrictores, como noradrenalina y angiotensina !l. Esta reacción presora disminuida se explica en parte por estudios recientes en sistemas experimentales, t¡ue muestran que los glucocorticoides aumentan la expresión de receptores adrenérgicos en la pared vascular. Por el contrario, en sujetos con secreción excesiva de glucocorticoides se observa hipertensión; esto sobreviene en la mayoría de los enfermos con síndrome de Cushing, así como en un sub grupo de pacientes tratados con glucocorticoides sintéticos (incluso con los que carecen de cualquier efecto mineralocorticoide importante).

También se desconocen los mecanismos fundamentales en la hipertensión inducida por glucocorticoides; en la hipertensión relacionada con secreción endógena de cortisol, como se obser� va en individuos con síndrome de Cushing, se desconoce si las acciones están mediadas por el receptor de glucocorticoide o el de mineralocorticoide. Al contrario de la hipertensión causada por concentraciones altas de aldosterona, la hipertensi6n consecutiva a exceso de glucocorticoides por lo general es resistente a la restricción de Na+.

Estudios efectuados a últimas fechas también han mostrado efectos directos de la aldosterona sobre corazón y cubierta vascular; el uso de aldosterona en ratas indujo hipertensión y fibrosis cardiaca intersticial (Young y col., 1 994). Se propuso que la fibrosis cardiaca aumentada depende de efectos mineralocorti� coi des directos en el corazón, más que del efecto de la hipertensión, porque la terapéutica con espironolactona, un antagonista de mineralocorticoide, bloqueó la fibrosis sin alterar la presión arterial. El grado al que este dato sea importante en seres humanos, es posible que proporcione otro mecanismo por el cual el exceso crónico de mineralocorticoides puede generar acciones cardiovasculares nocivas.

Músculo estriado. Se requieren concentraciones permisivas de corticosteroides para la función normal del músculo estriado; la disminución de la capacidad para trabajar es un signo notorio de la insuficiencia suprarrenocortical. En pacientes con enfermedad de Addison, la debilidad y fatiga son síntomas frecuentes, y se cree que manifiestan en su mayor parte falta de adecuación del sistema circulatorio. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mineralocorticoides también alteran la función muscular. En el aldosteronismo primario, la debilidad muscular depende de modo primario de hipopotasemia, más que de las acciones directas de los mineralocorticoides sobre el músculo estriado. En contraste, el exceso de glucocorticoides durante periodos prolongados, sea a consecuencia de tratamiento con glucocorticoides o hipercorticismo endógeno, tiende a causar emaciación del músculo estriado por medio de mecanismos desconocidos. Este efecto, denominado miopatía por esferoides, explica en parte la debilidad y fatiga que se notan en pacientes cushingoides, y se analiza con mayor detaJle más adelante.

Sistema nervioso central. Los corticosteroides generan diversas acciones indirectas sobre el sistema nervioso cen-

tral mediante conservación de la presión arterial, de las cifras plasmáticas de glucosa y de las concentraciones de electrólitos. El mayor entendimiento de la distribución de los receptores de esteroides en el cerebro y la

'fun

ción de los mismos ha conducido al reconocimiento cada vez mayor de efectos directos de los corticosteroides sobre el sistema nervioso central, entre ellos acciones sobre estado de ánimo, conducta y excitabilidad del cerebro.

Los pacientes con enfennedad de Addison pueden mostrar una diversa gama de manifestaciones psiquiátricas, entre ellas apatía, depresión e irritabilidad; algunos enfermos presentan psicosis manifiesta. El tratamiento de restitución apropiado elimina esas anormalidades. Tiene más consecuencias clínicas el hecho de que la administración de glucocorticoides puede inducir múltiples reacciones en el sistema nervioso central. La mayoría de los pacientes muestra respuesta con mejoría del estado de ánimo, que puede generar una sensación de bienestar a pesar de la persistencia de la enfermedad fundamental. Algunas personas muestran cambios conductuales más pronunciados, como euforia, insomnio, inquietud y actividad motora aumentada. Un porcentaje más pequeño, pero importante de individuos tratados con glucocorticoides, presenta ansiedad, depresión o psicosis manifiesta. Se ha notado incidencia alta de neurosis y psicosis entre sujetos con síndrome de Cushing. Esas anonnalidades por 10 general desaparecen luego del cese del tratamiento con glucocorticoides, o de tratamiento del síndrome de Cushing.

Se desconocen los mecanismos por los cuales los corticosteroides afectan la actividad neuronal. Estudios recientes sugieren que los esteroides producidos localmente en el cerebro (denominados neurosteroides) pueden regular la excitabilidad neuronal (Mellon, 1994).

Elementos formes de la sangre. Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre el contenido de hemoglobina y eritrocitos de la sangre, según queda de manifiesto por la aparición frecuente de policitemia ante síndrome de Cushing, y de anemia normocrómica, normocítica en la enfermedad de Addison. Se observan efectos más profundos en presencia de anemia hemolítica autoinmunitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los glucocorticoides pueden disminuir la autodeslrucción de eritrocitos.

Los glucocorticoides también afectan los leucocitos circulantes. La enfermedad de Addison, como notó Addison en su informe inicial, se relaciona con incremento de la masa de tejido Iinfoide, y Iinfocitosis. En contraste, el sín· drome de Cushing se caracteriza por Iinfocitopenia y decremento de la masa de tejido linfoide. El uso de glucocorticoides origina menor número de linfocitos, eosinófilos, monocitos y basófilos en la circulación. Una dosis única de hidrocortisona genera declinación de esas células circulantes en el transcurso de cuatro a seis horas; este efecto persiste 24 h, y depende de la redistribución de células desde la periferia, más que de incremento de la destrucción. En contraste, los glucocorticoides aumentan la cifra de polimorfonuc1eares circulantes como resultado de in-


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1564 Sección XliI Hormonas y sus antagonistas

cremento de la liberación a partir de la médula ósea, velocidad disminuida de eliminación desde la circulación, y aumento de la desmarginación desde las paredes vasculares. Comoquiera que sea, la terapéutica con glucocorticoides destruye algunas células malignas linfoides. Este último efecto puede relacionarse con la acción lítica rápida de los glucocorticoides sobre tejidos linfáticos en roedores, que no se observa en tejidos humanos normales.

Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras. Además de sus acciones sobre el número de linfocitos, los corticosteroides alteran profundamente las reacciones inmunitarias de los linfocitos. Esos efectos constituyen una faceta importante de las actividades antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides. Estos últimos pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta a múltiples fenómenos incitantes, entre ellos, estímulos radiantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios. Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la supresión de la inflamación posee enorme utilidad clínica, y ha hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescriben con mayor frecuencia. De modo similar, los glucocorticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. Esas enfermedades varían desde padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral, como urticaria, hasta los mediados por mecanismos inmunitarios celulares, como rechazo de trasplante. Las acciones inmunosupresora y antiinflamatoria de los glucocorticoides están enlazadas de manera intrincada, quizá porque ambas se originan en gran parte de la inhibición de funciones específicas de los leucocitos (Chrousos, 1995).

Múltiples mecanismos participan en la supresión de la inflamación por glucocorticoides. Ahora está claro que dichos fánnacos inhiben la producción de factores producidas por múltiples células que son críticos en la generación de la reacción inflamatoria. Como resultado, hay decremento de la liberación de factores vasoactivos y quimioatrayentes, secreción disminuida de enzimas lipolíticas y proteo líticas, menor extravasación de leucocitos hacia áreas de lesión y, finalmente, fibrosis disminuida. En el cuadro 59-3 se resumen algunos de los tipos de células y mediadores que quedan inhibidos por los glucocorticoides. El efecto neto de esas acciones sobre diversos tipos de células consta de disminución notoria de la respuesta inflamatoria.

Los glucocorticoides también ejercen profundos efectos sobre reacciones inmunitarias del huésped específicas, al menos en parte por sus profundos efectos sobre la producción de citocina. Los factores que quedan inhibidos incluyen interferóny, factor estimulante de colonias de granulocitos/monocitos (GMCSF), interleucinas (IL- l , IL-2, IL-3, IL-6), Y factor de necrosis tumoral a (TNF-a). En tanto la red de citocinas tiene participaciones esenciales en los efectos integrados de los macrófagos! monocitos, los linfocitos T y los linfocitos B en la generación de reacciones inmunitarias a diversos microorganismos patógenos, no sorprende que la inhibición de la síntesis de citocinas y el

efecto de las mismas por los glucocorticoides suprime de modo considerable la reacción inmunitaria (véase también la exposición acerca de mecanismos moleculares comprendidos en la respuesta inmunitaria en los caps. 27 y 52).

Estudios recientes sugieren una relación íntima entre el sistema inmunitario y el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Como se señaló, en la actualidad se cree que esas interacciones constituyen al menos un mecanismo por el cual los glucocorticoides importantes funcionan en la reacción de estrés (fig: 59-4). Los glucocorticoides bloquean profundamente múltiples sitios del sistema inmunitario; se propone que esos efectos de los esteroides "protegen" al organismo contra las consecuencias de una reacción inflamatoria completa, que en potencia ponen en peligro la vida. También hay considerables pruebas que indican que múltiples citocin.s regulan el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (Reichlin, 1 993). Entre los compuestos que se han estudiado más están la IL- 1 , IL-2 e IL-6, así como el TNF-a, todos los cuales son estimulantes. Entre ésos, la IL-I parece tener la gama de acción más amplia. La IL-I estimula la liberación de hormona liberadora de corticotropina por neuronas hipotalámicas, interactúa de manera directa con la hipófisis para incrementar la liberación de honnona suprarrenocorticotrópica, y puede también interactuar de manera directa con las suprarrenales para incrementar la liberación de glucocorticoides. Asi, el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y el sistema inmunitario poseen capacidad de interacciones bidireccionales durante la respuesta al estrés, y esas interacciones parecen tener importancia en la homeostasis.

Absorción, transporte, metabolismo y eliminación

Absorción. La hidrocortisona y muchos congéneres, incluso los análogos sintéticos, son eficaces cuando se administran por via oral. Algunos ésteres hidrosolubles de la hidrocortisona y sus congéneres sintéticos se administran por vía intravenosa para alcanzar con rapidez cifras altas del medicamento en los líquidos corporales. Se obtienen efectos más prolongados mediante inyección por vía intramuscular de suspensiones de hidrocortisona, así como de sus congéneres y sus ésteres. Cambios menores de la estructura química pueden alterar mucho la velocidad de absorción, el tiempo de inicio de la acción y la duración del efecto.

Los glucocorticoides también se absorben a la circulación sistémica desde sitios de administración local, como espacios sinoviales, saco conjuntival, piel y vías respiratorias. Cuando la administración es prolongada, cuando el sitio de aplicación se cubre con un vendaje oclusivo, o cuando hay áreas grandes de la piel afectadas, la absorción puede bastar para originar efectos sistémicos, incluso supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.

Transporte, metabolismo y eliminación. Luego de la absorción, bajo circunstancias normales, 90% o más del cortisol en plasma se une de manera reversible a proteína. Unicamente la fracción de corticosteroide no unida puede


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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; esferoides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1565

Cuadro 59-3. Efectos de los glucocorticoides sobre componentes de las reacciones inflamatoria/inmunitaria

Tipo de célula

Macrpfagos y &o�ocitos

Células endoteliales

Basófilos

Fibroblastos

Linfocitos

Factor

Acido araquidónico y sus metabolitos (prostaglandinas y leucotrienos)

Citocinas, entre ellas: Interleucina (IL)-l , IL-6, Y TNF-a

Reactivos de fase aguda

Molécula de adherencia de leucocitos endoteliales-l (ELAM-I) y molécula de adherencia intracelular-l (ICAM-l)

Reactivos de fase aguda Citocinas (p. ej., IL-l) Derivados del ácido araquidónico

Histamina Leucotrieno C4

Metabolitos del ácido araquidónico

Citocinas (IL-l, lL-2, IL-3, lL-6, TNF-a, GM-CSF, interferón y)

Comentarios

Inhibidos en parte por inducción de una proteína (lipocortina) por los glucocorticoides, que inhibe a la fosfolipasa A2.

La producción y liberación quedan bloqueadas. Las citocinas ejercen múltiples efectos sobre la inflamación (p. ej., activación de células T, estimulación de la proliferación de fibroblastos).

Esos incluyen el tercer componente del complemento.

ELAM-l e ICAM-l son moléculas de adherencia intracelular críticas para la localización de leucocitos.

Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos. Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos. Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.

Los glucocorticoides bloquean la liberación dependiente de IgE.

Igual que la anterior para macrófagos y monocitos. Los glucocorticoides también suprimen la síntesis de DNA y la proliferación de fibroblastos inducidas por factor del crecimiento

Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.

¡L, interleucina; TNF-a, factor de necrosis tumoral-a; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.

entrar en las células para mediar efectos del corticosteroide. Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroide: la globulina de unión a corticosteroide (CBG, también denominada transcortina), y la albúmina. La globulina de unión a corticosteroide es una a-globulina secretada por el hígado, que tiene afinidad alta por los esteroides, pero capacidad total relativamente baja de unión, en tanto que la albúmina, también producida en el hígado, posee afinidad reducida pero capacidad de unión relativamente grande. A concentraciones normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte de la hormona está unida a proteína. A cifras más altas de esteroides, se excede la capacidad de unión a proteína, y una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado libre. Los corticosteroides compiten entre sí por sitios de unión en la globulina de unión a corticosteroides. Esta última tiene afinidad relativamente alta por el cortisol y éasi todos sus congéneres sintéticos, y afinidad baja por la aldosterona y los metabolitos de esteroides conjugados con glucurónido; de ese modo, se encuentran porcentajes más grandes de estos últimos esteroides en la forma libre.

Durante el embarazo o el tratamiento con estrógenos, la globulina de unión a corticosteroides, el cortisol plasmático total y el cortisol libre aumentan varias veces. Queda por establecer la importancia fisiológica de esos cambios.

Todos los esteroides suprarrenocorticales y sus congéneres sintéticos con actividad biológica poseen un doble

enlace en la posición 4,5, y un grupo cetona en C 3. Como regla general, el metabolismo de las hormonas esteroides comprende adiciones secuenciales de átomos de oxígeno o hidrógeno, seguidas por conjugación para formar derivados hidrosolubles. La reducción del doble enlace 4,5 ocurre en sitios tanto hepáticos como extrahepáticos, lo que da por resultado compuestos inactivos. La reducción subsecuente del sustitutivo 3-cetona al derivado 3-hidroxil, con formación de tetrahidrocortisol, únicamente ocurre en hígado. Casi todos esos esteroides con reducción del anillo A se conjuga mediante el grupo 3-hidroxil con sulfato o glucurónido por medio de reacciones enzimáticas que tienen lugar en el hígado y, en menor grado, en los riñones. Los ésteres y glucurónidos sulfato resultantes forman derivados hidrosolubles, y son las formas predominantes que se excretan en la orina. En seres humanos, ni la excreción biliar ni la fecal poseen importancia cuantitativa.

Aun cuando se encuentra establecido que la especificidad de las honnonas esteroides está detenninada por interacciones con sus receptores de honnonas esteroides cognados. estudios recientes han revelado una participación importante para la enzima metabolizadora de esteroides l lP-hidroxiesteroide deshidroge· nasa en los tejidos con capacidad de reacción a mineralocorticoide (véase antes). Esta enzima protege al receptor de mineralocorticoide al oxidar al grupo l l-hidroxil del cortisol para generar cortisona, un metabolito inactivo. Los esteroides sintéticos con un sustitutivo t l-ceto, como cortisona y prednisona, de-


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1566 Sección XIJI Hormonas y sus antagonistas

ben reducirse enzimáticamente hacia el derivado 1 1,8-hidroxi correspondiente antes de que tengan actividad biológica. Esta reacción es llevada a cabo por una isozima distinta de la l IP-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el hígado, que opera de un modo reductivo; en situaciones en las cuales esta actividad enzimática está alterada, como en la hepatopatía grave, es prudente usar esteroides 1 1,B-hidroxi que no requieren activación enzimática (como cortisol y prednisolona) más que los que requieren conversión metabólica.

Relaciones entre estructura y actividad

Las modificaciones químicas de la molécula de cortisol han generado derivados con mayores separaciones entre la actividad glucocorticoide y mineralocorticoide; las acciones de diversos glucocorticoides sintéticos sobre los electrólitos son mínimas, incluso ante las dosis más altas usadas. Además, esas modificaciones han conducido a la obtención de derivados con mayores potencias y con duraciones de acción más prolongadas. En consecuencia, se dispone de una amplia gama de preparaciones esteroides para uso por vía oral, parenteral y local. Algunos de esos compuestos se resumen en el cuadro 59-4. Sin embargo, dado que los efectos antiinflamatorios y metabólicos de los glucocorticoides están mediados por el mismo receptor de glucocorticoides, es dificil distinguir con eficacia entre las acciones antiinflamatorias y los efectos sobre el metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas, o las acciones supresores del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, de los diversos derivados.

En la figura 59-7, se muestran las estructuras de la hidrocortisona (cortisol) y algunos de sus principales derivados. Los cambios de la estructura química pueden desencadenar modificaciones de la especificidad, o de la potencia, o de ambas, como resultado de cambio de la afinidad y actividad intrínseca en receptores de corticosteroides, alteraciones de la absórción, unión a proteínas, velocidad de transformación metabólica, velocidad de excreción o permeabilidad de membrana. En el cuadro 59-2 se resumen los efectos de diversas sustituciones sobre la actividad glucocorticoide y minemlocorticoide, así como sobre la duración de acción. El doble enlace 4,5 y el grupo 3-ceto en el anillo A son esenciales para la actividad tanto glucocorticoide como mineralocorticoide; se requiere un grupo 1 1,B-hidroxil en el anillo C para la actividad glucocorticoide, pero no para la mineralocorticoide; en todos los corticosteroides naturales y casi todos los análogos sintéticos activos, hay un grupo hidroxil en e 21 en el anillo D, y esto parece ser un requerimiento absoluto para la actividad mineralocorticoide, pero no para la glucocorticoide. El grupo 17a-hidroxil en el anillo D es un sustitutivo sobre el cortisol y sobre todos los glucocorticoides sintéticos que se utilizan en la actualidad. En tanto los esteroides sin el grupo 17a-hidroxil (p. ej. , corticosterona) tienen actividad glucocorticoide apreciable, el grupo 1 7a-hidroxil proporciona potencia óptima.

La introducción de otro doble enlace en la posición 1,2 del anillo A, como en la prednisolona o la prednisona, incrementa de modo selectivo la actividad glucocorticoide (aproximadamente cuatro veces en comparación con la hidrocortisona), lo que da por resultado una proporción aumentada entre la potencia glucocorticoide y la mineralocorticoide. Esta modificación también origina compuestos que se metabolizan con mayor lentitud que la hidrocortisona.

La fluoración en la posición 9a en el anillo B aumenta la actividad tanto glucocorticoide como mineralocorticoide, y quizá se relaciona con un efecto de supresión de electrones sobre el grupo l l¡'l-hidroxil cercano. La fludrocortisona (9a-fluorocortisol) posee actividad aumentada en el receptor de glucocorticoides ( l O veces en comparación con el cortisol), pero actividad aun mayor en el receptor de mineralocorticoide (125 veces en-comparación con el cortisol); se utiliza en la terapéutica de restitución de mineralocorticoides (véase adelante) y no tiene efecto glucocorticoide apreciable en las dosis diarias habituales de 0.05 a 0.2 mg. Cuando se combina con el doble enlace 1,2 en el anillo A y otras sustituciones en e 16 en el anillo D (fig. 59-7), los derivados 9a-fluoro formados (p. ej. , triamcinolona, dexametasona, betametasona) poseen actividad glucocorticoide notoria. Esas sustituciones en C 16 casi eliminan la actividad mineralocorticoide. Otras sustituciones. La sustitución 6a en el anillo B tiene efectos un poco impredecibles. El 6a-metilcortisol muestra actividad glucocorticoide y mineralocorticoide aumentada, en tanto que la 6a-metilprednisolona posee actividad glucocorticoide un poco mayor, y mineralocorticoide un poco menor, que la prednisolona. Diversas modificaciones convierten a los glucocorticoides en moléculas más lipófilas con proporciones aumentadas entre la potencia por vía local y por vía sistémica. Los ejemplos incluyen la introducción de un acetónido entre los grupos hidroxil en e 16, C 17, esterificación del grupo hidroxil con valerato en C 17, esterificación de grupos hidroxil con propionato en C 17 y e 21 , y sustitución del grupo hidroxil en e 21 con cloro. Otros métodos para lograr actividad glucocorticoide local, en tanto se minimizan las acciones sistémicas, comprenden la formulación de análogos que se inactivan con rapidez después de la absorción. Los ejemplos de este último grupo comprenden los ésteres de glucocorticoides carboxilato o carbotionato e 2 1 , que se me· tabolizan con rapidez hacia ácidos 21 -carboxílicos.

To:dciclad de los esteroides suprarrenocorticales

El uso terapéutico de corticosteroides origina dos clases de efectos tóxicos: los que sobrevienen por supresión del tratamiento esteroide, y los que aparecen por uso continuo de dosis suprafisiológicas. Los efectos adversos de esas dos categorías en potencia ponen en peligro la vida y necesitan valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios en cada paciente.

Supresión del tratamiento. La supresión de la terapéutica con corticosteroides plantea diversas decisiones dificiles. Tiene importancia recordar que el problema más frecuente en la supresión de esteroides es un agravamiento de la enfermedad fundamental, para la cual se prescribieron esteroides. Según comenta Sullivan ( 1982), la supresión de esteroides se relaciona con varias cot1)Plicaciones. La complicación más grave del cese de 'esteroides, la insuficiencia suprarrenal aguda, depende de supresión demasiado rápida de corticosteroides, luego de tratamiento prolongado, ante el cual ha quedado suprimido el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Más adelante se de-


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Capítulo 59 HorltHJlla suprarrenocorricotrópica; esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1567

Cuadro 59-4.Preparaciones disponibles de esteroides suprarrenocortlcales, y sus análogos sintéticos

Nombre genérico (Nort¡bre comercial)

Alclometasona, dipropionato (AnovATE)

Arncinonida (CVCLOCORT)

Beclometasona, dipropionato (BECLOVENT, VANCERIL, otros)

Betametasona (CELESTONE)

Betarnetasona, benzoato (BENlSONE, UTICORT)

Betametasona, dipropionato (DIPROSONE, otros)

Betametasona, fosfato sódico (CELESTONE, PIlOSPHATE, otros)

Betametasona, fosfato y acetato sódicos (CELESTONE SOLUSPAN)

Betametasona, valerato (BETA-VAL, VALlSONE, otros)

Clobetasol, propionato (TEMOVATE)

Clocortolona, pivalato (CWOERM)

Cortisol (hidrocortisona) (CORTEr, HYDROCORTONE, otros)

Cortisol (hidrocortisona), acetato (HVDROCORTONE ACETArE, otros)

Cortisol (hidrocortisona), butirato (LocOlD)

Cortisol (hidro cortisona), cipionato (CORTEF)

Cortisol (hidrocortisona), fosfato sódico (HYDROCORTONE rHosPHATE)

Cortisol (hidrocortisona), succinato sódico (A-IIYOROCORT, SOLU CORTEF)

Cortisol (hidrocortisona), valerato (WESTCORT)

Prednisolona (DELTA-CORTEF)

Prednisolona, acetato (EcoNOrRED, otros)

Prednisolona, fosfato sódico (HVDELTRASOL, otros)

Prednisolona, tebutato (HVDELTRA-T,B.A., otros)

Prednisona (DELTASONE, otros)

Tipos de preparaciones

Local

Local

Inhalación

Oral

Local

Local

Inyectable

Inyectable

Local

Local

Local

Local, enema, soluciones óticas, oral, inyectable

Local, supositorios, espuma rectal, inyectable

Local

Oral

Inyectable

Inyectable

Local

Oral

Oftálmica, inyectable

Oral, oftálmica, inyectable

Inyectable

Oral

• El Florinef se fabrica para utilizarlo como mineralocorticoide.

Nombre genérico (Nombre comercial)

Cortisona, acetato (CORTONE ACETATE)

Desonida (DESOWEN, TRIDESILON)

Desoximetasona (TOPICORT)

Dexametasona (DECAD¡RON, otros)

Dexametasona, acetato (DECADRON-LA, otros)

Dexametasona, fosfato sódico (DECADRON

PHOSPHATE, HEDRAXOL PHOSPHATE, otros)

Diflorasona, diacetato (FLORONE, MAXIFLOR)

Fludrocortisona,· acetato (FLORINEF ACETATE)

Flunisolida (AEROBID, NASALlDE)

Fluocinolona, acetónido (FLUONID, SYNALAR, otros)

Fluoclnonida (LIDEZ)

Fluorometolona (FLUOR-OP, FML)

Flurandrenolida (CORDRAN)

Halcinonida (HALOO)

Medrisona (HMS LlZUIFILM)

Metllprednisolona (MEDROL)

Metilprednisolona, acetato (DEPOMEDROL,

MEDROL ACETATE, otros)

Metilprednisolona, succinato sódico (A-METHAPRED. SOLUMEDROL)

Mometasona, furoato (ELOCON)

Parametasona, acetato (HALDRONE)

Triamcinolona (ARISTOCORT, KENACORT)

Triarncinolona, acetónido (KENALOO, otros)

Triarncinolona, diacetato (ARISTOCORT,

KENACORT D1ACETATE, otros)

Triamcinolona, hexacetónido (ARISTOSPAN)

Tipos de preparaciones

Oral, inyectable

Local, solución ótica

Local

Oral, local

Inyectable

Local, oftálmica, inhalación inyectable

Local

Oral

Inhalación, nasal, oral

Local

Local

Oftálmica

Local

Local

Oftálmica

Oral

Local, inyectable-

Inyectable

Local

Oral

Oral

Local, inhalación, inyectable

Oral, inyectable

Inyectable

Nota: Las preparaciones locales incluyen fármacos para aplicación en piel o mucosas en cremas, soluciones. ungüentos, geles, pastas (para lesiones bucales) y aerosoles; las preparaciones oftálmicas incluyen soluciones, suspensiones y ungüentos; las preparaciones para inhalación incluyen compuestos paro inhalación por vía nasal u oral.


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CH,OH

I H3C

C=O

- - -OH

,

3

O 4 O Hidrocortisona Fludrocortisona

CH,OH

I CH,OH

I -H3C

C=O H3C

C=O

- - -OH - - -OH

O O Prednisona Cortisona

O

O

CH,OH

I H3C

C=O

- - -OH OH

Triamcinolona

CH,OH OH I ¿ C=O

0 -- H

Aldosterona, derivado hemiacetal

CH,OH

I H3C

C=O

- - -OH - --CH3

O Dexametasona

CH,OH

I H3C

C=O

- - -OH CH3

O Betametasona

Fig. 59-7. Estructura y nomenclatura de productos corlhw.\'Ieroides )' derÍl,ado.\" sill1éth-o.\" .HdeccioIJado.\'.

La estructura de la h idrocortisona se representa en dos dimensiones. Cabe notar que el sistema de anillo esteroide no es por completo planar, y que la orientación de los grupos fijos a los anillos esteroides constituye una determinante de importancia de la actividad biológica. Los grupos metil en e 1 8 y e 1 9, así como el grupo hidroxil en e 1 1 se proyectan hacia arriba (hacia adelante en la n:prcscntación bidimensional, y mostrados por una linea continua que conccla los átomos), y se designan f3. El hidroxil en e 1 7 se proyecta hacia abajo del plano (a un lado en la representación bidimensional, y se representa por la linca punteada que conecta los átomos), y se designa (1..

talla el método terapéutico en la insuficiencia suprarrenal aguda. Hay gran variación entre los enfermos con respecto al grado de supresión suprarrenal, y la duración de la misma, después de tratamiento con corticosteroides, lo que dificulta establecer el riesgo relativo en cualquier paciente dado. Muchos enfermos se recuperan de la supresión del HPA inducida por corticosteroides, en el transcurso de varias semanas a meses; empero, en algunos individuos, el tiempo necesario para la recuperación puede ser de un año o más.

En un esfuerzo por disminuir el riesgo de insuficiencia suprarenal aguda yatrógena, se han propuesto protocolos para suspender la terapéutica con corticosteroides en sujetos que la recibieron durante un periodo prolongado (Byyny, 1976). En general, debe considerarse que los individuos que han recibido dosis suprafisiológicas de glucocorticoides durante un periodo de dos semanas, en el transcurso del año previo, poseen cierto grado de alteración del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal ante situaciones de estrés agudo, y debe tratarse en consecuencia.

Además de esta forma más grave de supresión, un síndrome característico de supresión de glucocorticoides consta de fiebre, mialgias, artralgias y malestar general, que puede ser dificil de distinguir de las enfermedades fundamentales para las cuales se instituyó tratamiento con esteroides. Por último, el seudotlll11ol" cerehral, un síndrome clínico que incluye incremento de la presión intracraneal con papiledema, es un padecimiento infrecuente

que a veces se relaciona con disminución del tratamiento con corticosteroides o con supresión del mismo.

Uso continuo de dosis supra fisiológicas de corticosteroides. Además de las consecuencias que aparecen por la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. hay varias otras complicaciones que sobrevienen por trataw miento prolongado con corticostcroides. Esas incluyen anormalidades de líquidos y electrólitos, hipertensión, hi

perglllccmia, incremento de la sensibilidad a infección, os

teoporosis, miopatía, alteraciones conductuales, cataratas,

interrupción del crecimiento, así como el hábito característico originado por dosis excesivas que incluye redistribución de grasa, estrías, equimosis, acné e hirsutismo.

Equilibrio (/e líquido.\' y e/edrú/ilmi. Las alteraciones del equilibrio de líquidos y electrólitos pueden causar alcalosis hipopotasémica, edema e hipertensión, particularmente en sujetos COIl

hiperaldosteronismo primario consecutivo a adenoma suprarrenal o en quienes reciben tratamiento con mineralocorticoides potentes. De modo similar, la hipertensión es una manifeshlción relativamente frecuente en personas con exceso <fe glucocortiw coides endógenos, y puede observmse también en pacientes traw tados con glucocorticoides que carecen de actividad mineralocorticoide apreciable. La hiperglucemia con glucosuria por lo general puede tratarse con dieta. o insulina, o ambas, y su apari� ción no debe constituir un factor importrmte en la decisión de


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Capítulo 59 Hormona slIprarrenocorticotrópica; esferoides suprarrenocorticales y SI/S análogos sintéticos 1569

continuar la terapéutica con corticosteroides, o de iniciarlo en diabéticos. Rellcciolles i"munitarias. Debido a sus muchos defectos que inhiben al sistem.a inmunitario y a la respuesta inflamatoria, el uso de glucoco'rticoides también se relaciona con incremento de la sensibilidad a infección, así como riesgo de reactivación de tuberculosis latente. En presencia de infecciones conocidas que generan consecuencias de cierta magnitud, los glucocorticoides sólo han de proporcionarse si es absolutamente necesario, en adición a tratamiento antimicrobiano o antimicótico apropiado y eficaz. Posible rie,\'Ko (le úlceras pépticas. Hay considerable debate acerca del vínculo entre úlceras pépticas y tratamiento COn glucocorticoides. El posible inicio de hemorragia y perforación en esas úlceras, y su inicio insidioso hacen que las úlceras pépticas sean problemas terapéuticos; la estimación del riesgo generado por los corticosteroides ha sido objeto de muchos estudios. Un informe indica que la mayoría de los pacientes que presenta hemorragia gastrointestinal en tanto recibe corticosteroides también recibió antiinflamatorios no esteroides, que se sabe favorecen la ulceración; de este modo, la participación patógena de los corticosteroides aún está abierta a debates (Piper y col., 1991). Aun así, es prudente ejercer vigilancia especial en cuanto a la fonnación de úlcera péptica en quienes reciben tratamiento con corticasteroides, en especial cuando se administran junto con antiintlamatorios no esteroides. Mio}}at;". La miopatía, caracterízada por debilidad de los músculos de la parte proximal de las extremidades, se observa en ocasiones en sujetos que toman corticosteroides a dosis grandes y forma también parte del cuadro clínico en individuos con síndrome de Cushing endógeno. Puede ser de gravedad suficiente como pan¡ alterar la umbulación y es una indicación para suspender el tratamiento. A {Iltimas fechas, se ha enfocado la atención en la miopatia de los músculos respiratorios por administración de esteroides en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (cap. 28); esta complicación puede disminuir la función respiratoria. En quienes presentan miopatíl.ls por esteroides, la recuperación puede ser lenta e incompleta. Cambio,\' cOllilucllI,,!es. Las alteraciones conductuales se observnll a menudo después de administrar glucocorticoides y en sujetos que tienen síndrome de Cushing a consecuencia de hipercorticismo endógeno; esas alteraciones pueden adoptar muchas formas, entre ellas nerviosismo, insomnio, cambios del estado de únimo o de la psique, y psicosis manifiesta (Haskett, 1 9X5). Se observan con cierta frecuencia tendencias suicidas. Un antecedente de enfermedad psiquiátrica no impide el uso de esleroidcs en pacientes en quienes están por lo demás indicados, Por el contrario, la ausencia de un antecedente de enfermedad psiquiátrica no asegura que un enfermo dado no presentará trastornos psiquiátricos en tanto recibe esteroides. Clltaratll.\'. Constituyen una complicación bien establecida de la terapéutica con glucocorticoides, y se relacionan tanto con la dosificación como con la duración del tratamiento. Los niños parecen tener riesgo particular. El cese de la terapéutica puede no generar resolución completa de las opacidades, y es posible que las cataratas progresen a pesar de la reducción del tratamiento o conclusión del mismo. Las personas con terapéutica a base de glucocorticoides a largo plazo, a dosis de prednisona de 1 0 a 1 5 mg/día o más, deben ser objeto de examen periódico con

lámpara de hendidura para detectar cataratas subcapsulares posteriores Índucídas por glucocorticoides. Osteopol"osis. La osteoporosis y las fracturas por compresión de vértebras son complicaciones frecuentes y graves de la terapéutica con glucocorticoides en sujetos de todas las edades, y se relacionan tanto con la dosificación como con la duración del tratamiento (Adachi y col., 1993). Un estimado razonable es que 30 a 50% de los pacientes que requieren tratamiento prolongado con glucocorticoides presentará finalmente osteoporosis. Los sitios donde la afección es más grave son costillas y vértebras, que poseen un alto grado de estructura trabecular. Los glucocorticoides bloquean de modo directo la actividad de osteoblastos, lo cual disminuye la fonnación de hueso. Además, debido a la inhibición de la absorción del Ca2+ en el intestino, los glucocorticoides incrementan la secreción de honnona paratiroidea (PTH); esta última, a su vez, actúa sobre los osteoclastos para incrementar la resorción ósea. Por último, como se mencionó, los glucocorticoides también aumentan la excreción de Ca2+ por los riñones. El efecto neto de esas alteraciones es un decremento de la densidad ósea. Cuando se diagnostica, hay acuerdo general con respecto a la osteoporosis que es una indicación para suspender la terapéutica siempre que sea posible. Persisten considerables preguntas en cuanto al mejor método para identificar enfermos que tienen mayor riesgo de osteoporosis, el uso apropiado de mediciones de la densidad ósea antes del tratamiento y durante la evolución del mismo, y la participación de la terapéutica profiláctica con diversos regímenes (Lukert y Raisz, 1994). Con base en la aparición relativamente frecuente de osteoporosis en pacientes bajo tratamiento crónico con glucocorticoides, muchos expertos recomiendan tratamiento profiláctico sistemático con complementos de Ca2t por vía oral para asegurar una ingestión diaria de aproximadamente 1.5 g, con vitamina D o sin ella (400 I Uldi.). De igual modo, los individuos que poseen concentraciones notoriamente bajas de vitamina O han de recibir complementos de esta última. Los pacientes con hipogonadismo, que tienen un riesgo independiente de osteoporosis, son idóneos para administración de esteroides gonadales en ausencia de contraindicaciones para el tratamiento. En los capítulos 57 y 6 1 , se analizan con mayor profundidad muchos de esos compuestos. Osteollecrosi.\'. La necrosis aséptica del hueso (osteonecrosis) puede complicar la terapéutica a largo plazo con glucocorticoides, y se ha informado también después de periodos breves de tratamiento con dosis altas. La cabeza del fémur queda afectada con mayor frecuencia, pero también puede haber afección de otras articulaciones grandes. El dolor y la rigidez articulares pueden ser los síntomas más tempranos, y el síndrome suele progresar de modo que tinalmente se requiere reemplazo de la articulación (Mank¡n, 1 992). Retraso (fel crecimiellto. Puede sobrevenir por administración de dosis relativamente pequeñas de glucocorticoides en niños. Aun cuando se desconoce el mecanismo preciso, hay informes de que en esos niños es posible restituir la síntesis de colágena y el crecimiento lineal por medio de tratamiento con hormona del crecimiento; se requieren más estudios para detinir la participación de la terapéutica concurrente con hormona del crecimiento en estas circunstancias. También se necesitan más estudios para explorar los posibles efectos de la exposición a corticosteroides in utero. Estudios en animales de experimentación han mostrado que la exposición prenatal a glucocorticoides muestra claro


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enlace con paladar hendido, y puede regular el-desarrollo neuronal, lo que conduce en última instancia a anormalidades conductuales complejas. De este modo, si bien las acciones de los glucocorticoides para favorecer la diferenciación celular poseen funciones fisiológicas importantes en el desarrollo de seres humanos durante el periodo neonatal (p. ej., inducción de las enzimas gluconeogénicas hepáticas, y producción de agente tensoactivo en pulmones), persiste la posibilidad de que la exposición prenatal a esteroides puede conducir a anormalidades leves del desarrollo fetal.

Aplicaciones terapéuticas

Con la excepción del tratamiento de restitución en el estado de deficiencia, el uso de glucocorticoides es en gran parte empirico. Con base en experiencia clínica extensa, pueden proponerse diversos principios terapéuticos. En primer lugar, dado el número de efectos adversos potenciales y la gravedad de los mismos, la decisión de instituir tratamiento con glucocorticoides siempre exige consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios relativos en cada paciente. Para cualquier enfermedad, y en cualquier individuo, la dosis apropiada para alcanzar un efecto terapéutico dado debe determinarse mediante ensayo y error, y revalorarse periódicamente a medida que se modifica la actividad de la enfermedad fundamental, o conforme aparecen complicaciones de la terapéutica. Una dosis única de glucocorticoides, incluso una grande, virtualmente carece de efectos peligrosos, y un tratamiento breve (de hasta una semana), en ausencia de contraindicaciones específicas, tiene pocas probabilidades de resultar peligroso. A medida que la duración del tratamiento con glucocorticoides se aumenta más allá de una semana, hay incrementos (relacionados con el tiempo y con la dosis) de la incidencia de efectos minusvalidantes y en potencia letales. Salvo en quienes reciben tratamiento de reemplazo o de sustitución, los glucocorticoides no son específicos ni curativos, y en su lugar proporcionan paliación en virtud de sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Por último, el cese repentino de los glucocorticoides después de tratamiento prolongado se relaciona con riesgo importante de insuficiencia suprarrenal, que puede resultar letal.

Esos principios poseen varias inferencias para la práctica clínica. Cuando han de proporcionarse glucocorticoides durante periodos prolongados, la dosis debe determinarse mediante ensayo y error, y será la más pequeña que alcance el efecto deseado. Cuando el objetivo terapéutico es el alivio de síntomas que generan dolor o angustia no relacionados con una enfermedad que pone inmediatamente en peligro la vida, la dosis inicial debe ser pequeña y se incrementará de modo gradual, hasta que el dolor o la angustia se hayan reducido a cifras tolerables. La dosis debe reducirse a intervalos frecuentes y de modo gradual hasta que los síntomas empeoran, lo cual indica que se ha encontrado la dosis mínima aceptable. Cuando la terapéutica

se dirige a una enfermedad que pone en peligro la vida (p. e). , pénfigo), la dosis inicial ha de ser grande, dirigida a alcanzar control rápido de la crisis. Cuando no se observa cierto beneficio con rapidez, es necesario duplicar la dosis o triplicarla. Después de control inicial ante una enfermedad en potencia letal, la dosis debe reducirse bajo situaciones que permiten observaciones frecuentes y exactas del enfermo. Siempre es esencial sopesar con sumo cuidado los peligros relativos de la terapéutica y de la enfermedad que se está tratando.

La ausencia de efectos nocivos demostrados de una dosis única de glucocorticoides dentro del límite terapéutico convencional justifica su administración en pacientes muy graves que pueden tener insuficiencia suprarrenal. Si el padecimiento fundamental depende de deficiencia de glucocorticoides, una sola inyección de un glucocorticoide soluble, por vía intravenosa, puede evitar la muerte inmediata y proporcionar tiempo para que se haga un diagnóstico definitivo. Si la enfermedad fundamental no es insuficiencia suprarrenal, la dosis única no pondrá en peligro al paciente.

En ausencia de contraindicaciones especificas, también pueden proporcionarse, por periodos breves, glucocorticoides a dosis altas por vía sistémica en enfermedades que no ponen en peligro la vida, pero la regla general es que los periodos prolongados de tratamiento con dosis altas han de reservarse para enfermedad que pone en peligro la vida. En situaciones seleccionadas, como cuando hay potencial de minusvalidez permanente, está justificado que se viole esta regla.

En un intento por disociar los efectos terapéuticos de las acciones secundarias indeseables, se han utilizado diversos regímenes de administración de esteroides. Para disminuir la supresión del eje hjpotalámico�hipofisario-suprarrenal, se ha empleado tratamiento en días alternos con glucocorticoides de vida relativamente breve (p. ej., prednisona). En algunos enfermos se obtienen reacciones terapéuticas adecuadas con este régimen. De manera alternativa, el tratamiento intennitente con dosis más grandes de glucoeortieoides (p. ej., dosis de hasta I a 1.5 g/día de metilprednisolona durante tres días) se utiliza con frecuencia para iniciar la terapéutica en sujetos con trastornos fulminantes, relacionados con alteraciones inmunitarias. como rechazo de trasplante agudo, glomerulonefritis neerosante y nefritis por lupus (Boumpas y col., 1993). Queda por definir el beneficio de ese tipo de tratamiento intermitente en regímenes de sostén a largo plazo.

Tratamiento de reemplazo. La insuficiencia suprarrenal puede sobrevenir por lesiones estructurales o funcionales de la corteza suprarrenal (insuficiencia suprarrenal primaria), o por lesiones estructurales o funcionales de la parte anterior de la hipófisis, o del hipotálamo (insuficiencia suprarrenal secundaria). En uno u otro caso, el paciente puede presentarse con. i!ifi)lficiencia suprarrenal aguda y desastrosa (crisis suprarrenal) o insuficien9a suprarrenal crónica. Diferentes elementos de la secreción normal de corticosteroides suprarrenales pueden estar alterados de modo selectivo en distintas situaciones. Insuficiencia suprarrenal aguda. Esta enfermedad que pone en peligro la vida se caracteriza por síntomas gastro-


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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; esteroides suprarrenocorticaJes y sus anci/ogos sintéticos 1571

intestinales, deshidratación, hiponatremia, hipeIpotasemia, debilidad, letargia e hipotensión. Por lo general, se relaciona con trastornos de las suprarrenales, más que de la hipófisis o del 'hipotálamo, y a menudo sigue a la supresión repentina de glucocorticoides usados a dosis altas o durante periodos prolongados.

Las necesidades inmediatas de este tipo de enfermos constan de agua, cloruro de sodio, glucosa, cortisol, y tratamiento apropiado de causas precipitantes como infección, traumatismo o hemorragia. Los principales líquidos por vía intravenosa han de constar de solución isotónica de cloruro de sodio, que debe proporcionarse junto con glucosa para nutrición. Puesto que en personas con insuficiencia suprarrenocortical suele haber reducción de la función cardiovascular, se requiere vigilancia por si aparecieran datos de sobrecarga de volumen, como presión venosa central cada vez mayor, o edema pulmonar. Después de una dosis inicial de 100 mg por vía intravenosa rápida, debe administrarse hidrocortisona mediante suministro continuo por vía intravenosa, a una velocidad de 100 mg cada ocho horas, lo que se aproxima a la velocidad diaria máxima de secreci6n de cortisol en la reacción a estrés. Conforme el paciente se estabiliza, puede utilizarse hidrocortisona por vía intramuscular, 25 mg cada seis a ocho horas.

Para tratar insuficiencia suprarrenal aguda sospechada, pero no confirmada, la hidrocortisona se sustituirá por 4 mg de fosfato sódico de dexametasona puesto que ello no interferirá en la medición del cortisol o en el uso de la prueba de estimulación con cosintropina para valorar el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. La falta de respuesta a la cosintropina en estas circunstancias es diagnóstica de insuficiencia suprarrenal. Con frecuencia también se obtiene una muestra para medir hormona suprarrenoconicotrópica en plasma, puesto que proporciona información acerca de la causa fundamental si se establece el diagnóstico de insuficiencia suprarrenocortical. Insuficiencia suprarrenal primaria crónica. Este trastorno depende de intervención quirúrgica suprarrenal o de lesiones destructivas de la corteza suprarrenal, debidas con mayor frecuencia a enfermedad suprarrenal autoinmunitaria, pero también depende de tuberculosis o hemorragia suprarrenal bilateral. Del mismo modo, se reconOCe cada vez más que los enfermos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) también pueden presentar manifestaciones de insuficiencia suprarrenal (Masharani y SchambeJan, 1 993). Los individuos con insuficiencia suprarrenal primaria crónica requieren administración diaria de glucocorticoides en dosis divididas, con mayor frecuencia hidrocortisona, 20 mg cada mañana, y 10 mg al final de la tarde. Un régimen alternativo consta de acetato de cortisona, 25 mg cada mañana, y 1 2.5 mg al final de la tarde. Es posible que se requiera ajuste de la dosis según la variación individual dc la reacción, particularmente en vista del dato recicntc de que las velocidades de producción dia-

ria de cortisol en individuos normales son de sólo 10 mg/ dia (cuadro 59-1). Aunque es posible conservar en algunos enfermos el consumo de hidroconisona y la ingestión liberal de sal solas, la mayoria de ellos también requerirá tratamiento con un mineralocortieoide; por lo general, se utiliza acetato de fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/día. La terapéutica se guía mediante la sensación de bienestar del individuo, estado de vigilia, apetito, peso, fuerza muscular, pigmentación, presión arterial y ausencia de hipotensión ortostática. Insuficiencia suprarrenal secundari"" La insuficiencia suprarrenal que se origina por disfunción hipofisaria o hipotalámica, casi siempre se presenta de manera más insidiosa que el trastorno primario, a menos que haya circunstancias precipitantes (p. ej., pérdida excesiva de líquido, traumatismo, o inaniCión). Además, los pacientes no muestran el aumento de pigmentación que suele observarse en personas con insuficiencia suprarrenal primaria. La hipoglucemia es una causa frecuente de síntomas, y la valoración de laboratorio muchas veces revela hiponatremia por dilución. El uso de glucocorticoides solos (regularmente hidrocortisona, 20 mg cada mañana, y 10 mg cada tarde) por lo regular es adecuada, puesto que las zonas suprarrenoconicales externas que generan mineralocorticoides están preservadas en los trastornos secundarios. Cuando se inicia tratamiento en sujetos con panhipopituitarismo, habitualmente se administran primero glucocorticoide� antes de agregar complementos de hormona tiroidea, con base en que la administración de esta última hormona puede precipitar insllficiencia suprarrenal aguda. Durante periodos de estrés, habitualmente se proporcionan dosis más grandes de glucocorticoides (300 a 400 mg/dia de hidrocortisona o un equivalente) para aproximarse a los incrementos que sobrevienen con el estrés. Hiperplasia suprarrenal congénita. Este término denota un grupo de trastornos genéticos en los cuales hay deficiencia de la actividad de una de las varias enzimas necesarias para la biosíntesis de corticosteroides. La producción alterada de cortisol, aldosterona, o ambos, asi como la falta subsecuente de inhibición por retroalimentación negativa, incrementan la liberación de hormona suprarrenocorticotrópica, o angiotensina ll, o ambas, lo que estimula la producción excesiva de otros esteroides con actividad hormonal, que están prÓximos al bloque enzimático en la vía esteroidogénica. La presentación clínica, los datos de laboratorio y el tratamiento precisos dependen de cuál de las enzimas esteroidogénicas es deficiente, con una gama que varía desde defectos sólo en la estero ido génesis suprarrenal, hasta defectos compuestos de la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal (White, 1994).

En alrededor de 90% de los enfermos, la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) depende de mutaciones de la P4502l, l. enzima que lleva a cabo la reacción de 21-hidroxilación (Miller, 1994). Los pacientes se dividen en clínica en aquéllos con hi-


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perplasia suprarrenal congénita clásica, relacionada con defectos graves de la actividad enzimática, y que queda de manifiesto por vez primera durante el límite de edad pediátrica, e hiperplasia suprarrenal congénita, no clásica, vinculada con defectos relativamente más leves de la actividad enzimática y que aparece en mujeres jóvenes con signos y síntomas de exceso leve de andrógenos, como hirsutismo, amenorrea, esterilidad y acné. Las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita clásica a menudo nacen con genitales externos virilizados (seudohermafroditismo femenino), en tanto que muchos niños muestran desarrollo temprano de caracteres sexuales secundarios (pubertad precoz isosexual). En ambos sexos, el crecimiento lineal está acelerado durante la niñez, pero el cierre prematuro de las epífisis reduce la talla cuando se alcanza la madurez.

En un subgrupo de pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita clásica, la gravedad del defecto enzimático basta para alterar la producción de aldosterona. Esos enfermos son incapaces de conservar el Na+ normal, y a menudo presentan colapso consecutivo a disminución de volumen. Esos pacientes se denominan "perdedores de sal". En un esfuerzo por evitar esos fenómenos que ponen en peligro la vida, particularmente en varones que tienen aspecto por completo normal en el momento del nacimiento, en la actualidad, en diversos lugarés se efectúan pruebas de detección en todos los recién nacidos para medir las concentraciones de 1 7 -hidroxiprogesterona, el precursor esteroide inmediato del bloque enzimático.

Todos los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita clásica por deficiencia grave de P45021 requieren tratamiento de sustitución con hidrocortisona o un congénere idóneo, y los que muestran la tendenqia a perder sal, también necesitan un esteroide que retenga Na+. Los objetivos de la terapéutica son restituir las concentraciones de hormonas esteroides fisiológicas hasta límites normales, así como suprimir la hormona suprarrenocorticotrópica, con 10 que se anulan 10'8 efectos hormonales de la producción excesiva de andrógenos suprarrenales. La dosis diaria habitual de hidrocortisona es de alrededor de 0.6 mg/kg/día en dos o tres dosis divididas. El mineralocorticoide administrado es acetato de fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/día. El tratamiento se guía por el aumento de peso y talla, por la excreción de 1 7 -cetosteroides urinarios (o, de manera alternativa, por las cifras plasmáticas de 1 7 -hidroxiprogesterona), y por la presión arterial. Los brotes repentinos de crecimiento lineal a menudo indican supresión hipofisaria inadecuada, y secreción excesiva de andrógeno, en tanto la falta de crecimiento a menudo sugiere tratamiento excesivo con glucocorticoides.

Independientemente de la causa, los individuos con insuficiencia suprarrenal requieren tratamiento a largo plazo con corticosteroides, lo que hace que la educación del paciente sea un factor de importancia en la terapéutica óptima. Todos los enfermos han de recibir instrucciones para utilizar una identificación en la que se detalle su insuficiencia suprarrenal. Ante circunstancias que generan estrés leve, como una infección viral aguda acompañada de fiebre, es necesario duplicar la dosis diaria. En presen-

cia de infecciones importantes, se debe triplicar la dosis. Cuando las náuseas y los vómitos hacen que el individuo sea incapaz de retener medicaciones por vía oral durante más de 1 2 h, es necesario enseñar al enfermo a proporcionarse glucocorticoides por vía parenteral (p. ej. , hidrocortisona, 50 a 1 00 mg por vía intramuscular) y debe establecer contacto de inmediato con el médico para obtener más instrucciones.

Aplicaciones terapéuticas en enfermedades no endocrinas. A continuación se esbozan brevemente los usos importantes de los glucocorticoides en enfermedades que no afectan de manera directa al eje hipotalámico-hipofisariosuprarrenal. No se comentan todos los trastornos;" más bien, se ilustran los principios que rigen al uso de glucocorticoides en enfermedades seleccionadas para las cuales se emplean con mayor frecuencia. La dosificación de glucocorticoides varía mucho, dependiendo de la naturaleza del trastorno fundamental y de la gravedad del mismo. Por conveniencia, en la exposición que sigue se proporcionan dosis aproximadas de un glucocorticoide representativo (regularmente prednisona). Esta elección no es un apoyo de una preparación de glucocorticoide particular sobre otros congéneres, sino que sólo se efectúa con propósitos ilustrativos.

Cuadros reumáticos. Los glucocorticoides se utilizan ampliamente para tratar diversos trastornos " reumáticos y constituyen la piedra angular de la terapéutica de las enfermedades reumáticas inflamatorias más graves, como lupus eritematoso sistémico y divetsos trastornos vasculíticos como poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener y arteritis de células gigantes. Para esos trastornos más graves, la dosis inicial de glucocorticoides debe ser suficiente para suprimir la enfermedad con rapidez, y minimizar el daño tisular resultante. Al principio se utiliza a menudo prednisona ( l mglkgldía en dosis divididas), por lo general seguida por consolidación hasta una dosis diaria única, con disminución progresiva subsecuente hasta una dosis mínima eficaz según se determina por variables clínicas.

Hay controversias con respecto a la participación de los glucocorticoides en la artritis reumatoide, en particular debido a las acciones adversas graves y debilitantes relacionadas con el uso prolongado. Algunos expertos recomiendan glucocorticoides sólo como fármacos para ganar tiempo en enfermedad progresiva que no muestra respuesta a tratamientos de primera elección como fisioterapia y antiinflamatorios no esteroides. En este caso, los glucocorticoides proporcionan alivio hasta que otros antirreumáticos de acción m�s lenta, como metotrexato u oro, surten efecto. La dosis inicial debe ser pequeña, y se incrementará de modo gradual hasta que se obtiene una reacción clínica. El efecto sintomático de reducciones pequeñas de la dosis (decrementos de quizá 1 mg/día de prednisona cada tres semanas), debe probarse con frecuencia para conservar la dosis más baja posible, y no se busca el alivio completo de los síntomas. Se continúa la terapéutica concurrente con otras medidas. Una dosis inicial característica es de 5 a 7.5 mg de prednisona/día. Cuando hay una exacerbación ag�da, pueden emplearse dosis más altas


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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1573

de glucocorticoides (habitualmente 20 a 40 mgldía de prednisona o un equiva(ente), con disminución progresiva y rápida posterior. De manera alternativa, los individuos con síntomas importantes confinados a una o pocas articulaciones pueden tratarse con inyecciones de glucocorticoides por vía intraarticular. Dependiendo del tamaño de la articulación, las dosis características son de 5 a 20 mg de acetónido de triamcinolona o su equivalente.

En enfermedades articulares degenerativas no inflamatorias (p. ej. , osteoartritis), o en diversos síndromes dolorosos regionales (p. ej. , tendonitis o bursitis), pueden administrarse glucocorticoides mediante inyección local para tratar el brote episódico de la enfermedad. Es importante minimizar la frecuencia del suministro de esteroides looales siempre que sea posible. En el caso de inyección repetida de esteroides por vía intraarticular, hay incidencia importante de destrucción indolora de la articulación, que semeja artropatía de Charcot. Se recomienda que las inyecciones por vía intraarticular se efectúen con intervalos de al menos tres meses para minimizar esas complicaciones.

Los glucocorticoides constituyen un componente de importancia del tratamiento de casi todos los síndromes vasculíticos, a menudo con otros inmunosupresores como ciclofosfamida. Es necesario Ser cauto al usar glucocorticoides en algunas formas de vasculitis (p. ej. , poliarteritis nodosa), en las cuales las infecciones fundamentales por virus de la hepatitis pueden tener una participación patógena. Aun cuando los glucocorticoides están indicados en esas circunstancias, hay al menos una consideración teórica de que dichos medicamentos pueden complicar la evolución de la infección viral al suprimir el sistema inmunitario. Los glucocorticoides de acción más breve, como prednisona y metilprednisolona, se prefieren en lugar de los esteroides de acción más prolongada como dexametasona, con el fin de facilitar la disminución progresiva del compuesto, o la conversión a regímenes de tratamiento en días alternos, o ambos aspectos. Weisman y Weinblatt ( 1 995) han propuesto lineamientos para tratar los síndromes vasculíticos importantes.

Cuadros renales. La utilidad de los glucocorticoides ante nefropatía también han sido objeto de considerables debates. Las personas con síndrome nefrótico consecutivo a enfermedad con cambio mínimo por lo general muestran buena respuesta al tratamiento con esteroides y, en la actualidad, los glucocorticoides se aceptan de manera uniforme como tratamiento de primera elección tanto en adultos como en niños. Las dosis diarias iniciales de prednisona son de 1 a 2 mg/kg de peso durante seis semanas, seguidas por disminución progresiva y gradual de la dosis en el transcurso de seis a ocho semanas, aunque algunos nefrólogos recomiendan tratamiento en días alternos. En 85% de los enfermos, se observan datos objetivos de reacción, como decremento de la proteinuria, en el transcurso de dos a tres semanas, y más de 95% de los pacientes tendrá remisión en el transcurso de tres meses.

El cese de la terapéutica con esteroides suele complicarse por recaída de la enfermedad, según se manifiesta por la proteinuria recurrente. Los sujetos que muestran recaídas repetidas se denominan resistentes a esteroides y a menudo se tratan con otros inmunosupresores, como azatioprina o ciclofosfamida. En la nefropatía consecutiva a lupus eritematoso sistémico, regularmente también se hace un intento terapéutico con glucocorti-coides.

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Los estudios con respecto a otras formas de nefropatía, como glomerulonefritis membranosa y membranoproliferativa, y esclerosis focal, han proporcionado datos contradictorios acerca de la participación de los glucocorticoides. En la práctica clínica, quienes presentan esos trastornos a menudo reciben un intento terapéutico con glucocorticoides, con vigilancia cuidadosa de los índices de respuesta de laboratorio. En el caso de la glomerulonefritis membranosa, muchos nefrólogos recomiendan intentar una vez la aplicación de glucocorticoides en días alternos, durante 8 a 10 semanas (p. ej. , prednisona, 1 20 mg cada tercer día), seguida por un periodo de disminución progresiva de la dosis en el transcurso de uno a dos meses.

Cuadros alérgicos. Es necesario hacer hincapié en que el inicio de acción de los glucocorticoides en enfermedades alérgicas es tardío, y los enfermos con reacciones alérgicas graves, como anafilaxia, requieren tratamiento inmediato con adrenalina: para adultos, 0.5 mi de una solución 1 : 1 000 por vía intramuscular o subcutánea (repetida hasta cada 1 5 min, hasta otras tres dosis, si es necesario). Las manifestaciones de enfermedades alérgicas de duración limitada, como fiebre del heno, enfermedad del suero, urticaria, dermatitis por contacto, reacciones f!trmacológicas, picaduras de abeja, y edema angioneurótico, pueden suprimirse por medio de dosis adecuadas de glucocorticoides administradas como complementos del tratamiento primario. Ante enfermedad grave, son apropiados los glucocorticoides por vía intravenosa (metilprednisolona, 125 mg cada seis horas, o su equivalente). En enfermedad menos grave, los antihistamínicos son los fármacos más adecuados. En la rinitis alérgica, los esteroides por vía intranasal también pueden proporcionar alivio de los síntomas.

Asma bronquial. Con frecuencia se utilizan corticosteroides en asma bronquial (cap. 28). A veces se emplean en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), en particular cuando hay algunos datos de enfermedad obstructiva reversible. Lós datos que apoyan la eficacia de los corticosteroides son mucho más convincentes para el asma bronquial que para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El uso aumentado de corticosteroides en asma r(l'fleja una apreciación mayor de la participación de la inflamación en la inmunopatogenia de este trastorno (Goldstein y col., 1 994). En crisis de asma graves que requieren hospitalización, la terapéutica enérgica con glucocorticoides por vía parenteral se considera esencial, aun cuando su inicio de acción se retrasa de 6 a J 2 h. Al principio se administran 60 a 120 mg de metilprednisolona (o su equivalente) por vía intravenosa cada seis horas, seguidos por dosis diarias por vía oral de prednisona (40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. A continuación se procede a efectuar la disminución gradual y progresiva de la dosis, y la supresión se planea para 10 días a dos semanas luego del inicio del tratamiento con esteroides. En general, posteriormente es posible tratar a los enfermos con su régimen médico previo.

Las exacerbaciones agudas menos graves de asma (así como los brotes agudos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica) suelen tratarse con periodos breves de glucocorticoides por vía oral. En adultos, se administran 40 a 60 mg de prednisona a diario durante cinco días; asimismo, es posible que se requiera otra semana de tratamiento con dosis más bajas. Cuando se suprime la exacerbación aguda, los glucocorticoides regularmente pueden disminuirse de modo progresivo con rapidez sin que haya


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1574 Sección XliI Hormonas y sus antagonistas

efectos nocivos importantes. Cualquier supresi6n de la funci6n suprarrenal casi siempre desaparece en una a dos semanas. En la terapéutica de asma bronquial crónica grave (o, con menor frecuencia, de enfermedad pulmonar obstructiva crónica) que no se controla por medio de otras medidas, puede requerirse administración a largo plazo de glucocorticoides. Al igual que con otros usos a largo plazo de esos compuestos, se utiliza la dosis más baja eficaz, y es necesario tener cuidado cuando se intenta la supresión. Dados los riesgos del tratamiento a largo plazo con glucocorticoides, tiene importancia especial documentar pruebas objetivas de una reacción (p. ej., mejoría de las pruebas de función pulmonar). Además, esos riesgos dictan que la terapéutica con glucocorticoide. a largo plazo se reserve para individuos que no han presentado respuesta a regimenes adecoados con otros medicamentos (cap. 28).

En muchos pacientes, el uso de esteroides inhalados (con mayor frecuencia dipropionato de beclometasona. acetónido de triamcinolona, j/unisolida o budesonida) puede reducir la necesidad de corticosteroide. por via oral, o reemplazarlos por completo (Bames, 1995). Además, muchos médicos recomiendan los glucocorticoides inhalados en lugar de la teofilina por via onU que se recomendaba con anterioridad, en el tratamiento de niños con asma moderadamente grave, debido en parte a la toxicidad conductual relacionada con el uso prolongado de teofilina (cap. 28). Cuando se utilizan según las recomendaciones, los glucocorticoides inhalados son eficaces para disminuir la hiperreactividad bronquial, con menos supresión de la función suprarrenal que con los glucocorticoides por vía oral. Es posible que aparezca disfonía o candidiasis bucofaringea, pero la incidencia de ese tipo de efectos adversos puede reducirse de manera sustancial por medio de maniobras que disminuyen el depósito del medicamento en la cavidad oral, como espaciadores y enjuagues de la boca. A últimas fechas, se ha revisado el estado en evolución de los glucocorticoides en la terapéutica del asma (Goldstein y col., 1994), y se comenta en detalle en el capitulo 28 .

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Cuadros Infe.clolos. Aun cuando pareceria paradójico usar glucocorticoides inmunosupresores en enfermedades infecciosas, hay un número limitado de situaciones en las cuales están indicados en el tratamiento de infecciones por microorganismos patógenos especificas (McGowan y col., 1992). Un ejemplo notorio de ese tipo de efectos beneficiosos se observa en pacientes con SIDA que presentan neumonia por Pneumocystis carinti, e hipoxia de moderada a grave; la adición de glucocorticoides al régimen antibiótico mejora la oxigenación y disminuye la incidencia de insuficiencia respiratoria y la mortalidad. De manera similar, los glucocorticoides se han convertido en la terapéutica estándar en lactantes y niños de al menos dos meses de edad con meningitis por Haemophilus influenzae tipo b, con decrementos documentados del deterioro neurológico a largo plazo.

Cuadros oculares. La farmacología ocular, incluso algunas consideraciones en lo que se refiere al uso de glucocorticoides, se expone en el capítulo 65. Los glucocorticoides se utilizan con frecuencia para suprimir la inflamación en el ojo y pueden preservar la visión cuando se usan de manera apropiada. Se administran por vía local en enfermedades de la parte externa del ojo y del segmento anterior del mismo, y alcanzan concentraciones terapéuticas en el humor acuoso después de instilación en el fondo de saco conjuntival. En enfermedades del segmento posterior se

requiere administración por vía sistémica. En general, se recomienda que el uso ocular de glucocorticoídes se efectúe bajo la supervisión de un oftalmólogo.

Una prescripción habitual consta de solución (oftálmica) de fosfato sódico de dexametasona al 0.1%, dos gotas en el saco conjuntival cada cuatro hotas durante la vigilia, y fosfato sódico de dexamelasona al 0.05% en ungüento (oftálmico) al acostarse. En inflamaciones del segmento posterior se requiere tratamiento por vía sistémica, y las dosis caracteristicas de prednisona o su equivalente son de 30 mgldía, administrados por vía oral en dosis divididas.

El tratamiento con glucocorticoides por vía local suele incrementar la presión intraocular en ojos nonnales y exacerba la hipertensión intraocular en sujetos con antecedente de glaucoma. Este último no siempre es reversible al concluir la terapéutica con glucocorticoides. Cuando se aplican éstos en los ojos durante más de dos semanas, es necesario vigilar la presión intraocular.

La administración de glucocorticoides por vía local en indivi· duos con conjuntivitis bacteriana, viral o mic6tica, puede enmascarar datos de progresión de la infección, hasta que hay pérdida irreversible de la visión. Los glucocorticoides están contraindicados en la queratitis por herpes simple porque la progresión de la enfermedad puede generar opacidad irreversible de la cómea. Los esteroides por via local no han de usarse para tratar laceraciones y abrasiones mecánicas del ojo porque retrasan la cicatrización y favorecen la aparición de infección y la diseminación de la misma.

Cuadros cutáneos. Los glucocorticoides son muy eficaces en el tratamiento de una amplia variedad de dermatosis inflamatorias. Como resultado, se dispone de muchas preparaciones y concentraciones, de glucocortícoides de potencias variables por vía local. Un régimen característico en una erupción eccemato· ss consta de hidrocortisona al 10/0 en ungüento, aplicada por vía local dos veces al dia. La eficacia aumenta por medio de la aplicación del esteroide local bajo una película oclusiva, como una cubierta de plástico; lamentablemente, los vendajes oclusivos también incrementan el riesgo de absorción sistémica, y éste puede constituir un problema importante cuando se aplican los glucocorticoides más potentes en piel inflamada. Los glucocortitoides se administran por vía sistémica en episodios graves de trastornos dermatológicos agudos, así 'como en exacerbaciones de trastornos crónicos. En esas circunstancias� la dosis por lo general es de 40 mgldía de prednisona. El uso de esteroides por via sistémica puede salvar la vida en pénfigo, que puede requerir dosis diarias de hasta 120 mg de prednisona. En el capitulo 64, se expone con mayor profundidall la terapéutica de enfermedades cutáneas.

Cuadros del tubo digestivo. El tratamiento con glucocorticoides está indicado en pacientes seleccionados con enfermedad intestinal inflamatoria (colitis ulcerosa crónica y enfermedad de Crohn). Los glucocorticoides pueden resultar beneficiosos en individuos que no muestran reacción ante tratamiento más conservador (esto es reposo, dieta y súlfasalazina); los esteroi· des son más iltiles en las exacerbaciones agudas. En colitis ulcerosa leve puede proporcionarse hidrocortisona (100 mg) mediante una enema de retención, con efectos beneficiosos. En exacerbaciones agudas más graves, suele utilizarse prednisona por vía


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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica: esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1575

oral (10 a 30 mgldia). Para pacientes muy graves, con fiebre, anorexia, anemia y alteraciones del estado nutricional, deben emplearse dosis mayores (60 a 120 mg/dia de prednisona). Es posible que sobrevengan complicaciones importantes de la colitis ulcerosa o la enfennedad de Crohn a pesar del tratamiento con glucocorticoides, y estos últimos pueden enmascarar síntomas y signos de complicaciones como perforación intestinal y peritonitis.

Cuadros hepáticos. El uso de corticosteroides en hepatopatía ha despertado muchas controversias. Está claro que los glucocorticoides resultan beneficiosos en hepatitis crónica activa autoinmunitaria, en la cual hasta 80% de los enfennos muestra remisión histológica cuando recibe tratamiento con prednisona (40 a 60 mgldía al prinCipio, con disminución lenta y progresiva hasta una dosis de sostén de 7.5 a \O mgldía después de que disminuyen las cifras séricas de transaminasa). No está por completo definida la participación de los corticosteroides en hepatopatía de origen alcohólico; estudios recientes, incluso un metaanálisis de los informes publicados con anterioridad, sugieren una participación beneficiosa de la prednisolona (40 mgldía durante cuatro semanas) en sujetos con indicadores de enfennedad grave sin hemorragia gastrointestinal activa (Carey, 1 992). Se requieren más estudios para confinnar o refutar la participación de los esteroides en estas circunstancias. En hepatopatía grave hay razones al menos teóricas por las cuales debe utilizarse prednisolona en lugar de prednisona, que requiere conversión en el hígado para tener actividad.

Cuadros malignos. Los glucocorticoides se utilizan en la quimioterapia de leucemia linfocítica aguda y linfomas. debido a sus efectos antilinfocíticos. Con mayor frecuencia, los glucocorticoides son lID componente de la quimioterapia cQmbinada que se administra bajo protocolos programados. En el capítulo 5 1 . se comenta con mayor profundidad. la quimioterapia de la enfermedad maligna. Los glucocorticoides alguna vez-se usaron con frecuencia en hipercalcemia propia de enfermedad maligna, pero han quedado en gran parte suplantados por medicamentos más eficaces cemo los bisfosfonatos.

Edema cerebral. Los corticosteroides son útiles en la reducción o la prevención del edema cerebral relacionado con parásitos y con neoplasias, en especial las metastásicas. Aunque suelen utilizarse para tratar edema cerebral causado por traumatismos o enfermedades cerebrovasculares, estudios clínicos controla· dos no apoyan su utilización en esas situaciones.

Cuadros diversos. Sarcoidosis. La sarcoidosis se trata con corticosteroides (alrededor de 1 mg/kgldía de prednisona, o una dosis equivalente de esteroides alternativos) para inducir remisión. Las dosis de sostén, que a menudo se requieren durante periodos prolongados, pueden ser tan bajas como de 10 mgldia de prednisona. Esos enfennos, al igual que todos los pacientes que requieren tratamiento crónico con glucocorticoides a dosis que exceden la velocidad de producción diaria nonnal, tienen incremento del riesgo de tuberculosis secundaria; por ende, los individuos con una reacción positiva a tuberculina u otros datos de tuberculosis han de recibir tratamiento profiláctico contra esta última.

Trombocitopenia. En trombocitopenia, se utiliza prednisona (0.5 mglkg de peso) para disminuir la tendencia a la hemorragia. En pacientes con enfennedad más grave, y para el inicio de la terapéutica de trombocitopenia idiopática, se emplean dosis diarias de prednisona ( 1 a 1 .5 mg/kg de peso). Los sujetos con trombocitopenia idiopática resistente al tratamiento pueden mostrar respuesta a la terapéutica intermitente con glucocorticoides a dosis altas. Destrucción autoinmunitaria de eritrocitos. Quienes presentan este padecimiento (esto es, anemia hemolítíca con prueba de Coombs positiva) reciben tratamiento con prednisona ( 1 mg/ kg/dia). En presencia de hemólisis grave pueden utilizarse dosis más grandes, con disminución lenta y progresiva a medida que se reduce la anemia. En sujetos que muestran reacción, tal vez se requieran dosis de sostén pequeñas _ durante varios meses. Trasplante de órgano. En el momento de la operación, :-oe administran dosis altas de prednisona (50 a 100 mg), junto con otros inmunosupresores, y la mayoria de los enfermos permanece bajo un régimen de sostén que incluye dosis más bajas de glucocorticoides. Apoplejía y lesión de la médula espinal. Estudios recientes han mostrado grandes decrementos de los déficit neurológicos en personas con lesión aguda de la médula espinal tratadas con metilprednisolona a dosis grandes (30 mglkg de peso al principio, seguidos por administración por vía intravenosa lenta de 5.4 mg/kg de peso por hora, durante 23 h), en el transcurso de ocho horas luego de la lesión. La capacidad de los corticosteroides a dosis altas para proteger contra lesión celular mediada por radicales libres, como ocurre después de isquemia y reperfusión, ha conducido a la creación de una serie de análogos 21-aminos� teroides (Hall, 1993), con efectos aumentados contra la peroxidación de lipidos. En algunos paises de Europa, se ha aprobado un fármaco de este tipo, el mesilato de tirilazad, para usar des� pués de hemorragia subaracnoidea. Se encuentra bajo investigación en otros sitios para el mismo uso, y para emplear después de apoplejía y lesiones de la médula espinal y el encéfalo.

Aplicaciones diagnósticas de los esteroides

suprarrenocorticales

Los glucocorticoides sintéticos potentes como la dexametasona se utilizan como compuestos diagnósticos en posibles casos de hipercorticismo (Drth, 1995). Con el fin de distinguir entre las diversas causas de síndrome de Cushing, se utiliza ampliamente la prueba expresa de supresión COn dexametasona. La administración de 0.5 mg de esta última cada seis horas durante dos días suprime de modo notorio la excreción de metabolitos de cortísol en sujetos normales. no a.sí en aquéllos con síndrome de Cushing. Esta prueba distingue entre sindrome de Cushing y aumentos inespecíficos de la excreción de esteroides, como en obesidad o estrés. Después de tratamiento con dosis más altas (2 mg cada seis horas) durante otras 48 h, los individuos con síndrome de Cushing dependiente de la hipófisis (es decir, enfermedad de Cushing) regularmente muestran respuesta con excreción disminuida de metabolitos del cortisol. Por último, los pacientes con producción ectópica de honnona suprarrenocorticotrópica o con neoplasias suprarrenocorticales, casi nunca muestran supresión de los metabolitos de corticosteroides, aunque en


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1576 Sección X/ll Hormonas y sus antagonistas

ocasiones se han informado ejemplos de neoplasias sensibles de supresión. Con base en las considerables dificultades logísticas en la prueba expresa de supresión con dexametasona, se ha uti� lizado una prueba de supresión con dexametasona durante toda la noche para distinguir entre personas con síndrome de Cushing y quienes presentan aumentos falsos de las cifras de corti� costeroides. Después del uso de l mg de dexametasona a las 1 1 P.M., en pacientes normales se suprimirá la concentración de cortisol a las 8 A.M. hasta menos de 5 mg/ l 00 mI. Posee importancia recordar que esas pruebas no son perfectamente sensibles ni específicas, lo cual exige que los resultados se interpreten en el contexto del paciente individual. Pueden requerirse otras prue� bas para establecer el diagnóstico.

INHIBIDO RES DE LA BIOSINTESIS DE ESTEROIDES

SUPRARRENOCORTICALES y LA ACCION DE LOS MISMOS

Cinco fármacos han resultado útiles como inhibidores de la secreción suprarrenocortical. El mitotano (o,p '-DDD), un suprarrenocorticolítico, se comenta en el capítulo 5 1 . Los otros inhibidores de la biosíntesis de hormonas esteroides, me/irapona, aminoglu/etimida, ketoconazol y tri/os/ano, se analizan aquí; los tres primeros actúan al inhibir las enzimas citocromo P450 que participan en la biosíntesis de suprarrenocorticosteroides. La selectividad diferencial de esos compuestos para las distintas esteroidehidroxilasas proporciona cierto grado de especificidad a sus efectos. El trilostano es un inhibidor competitivo de la conversión de pregnenolona en progesterona, reacción catalizada por la 3¡3-hidroxisteroide deshidrogenasa. Además, aquí se comentan los compuestos que actúan como antagonistas de los receptores de glucocorticoides (antiglucocorticoides) (los antagonistas de los mineralocorticoides se analizan en el capítulo 29).

Aminoglutetimida. La aminoglutetimida (a-etil-p-aminofenil-glutarimida: CYTADREN) inhibe de manera primaria a la P450"" que cataliza el paso inicial y limitador de la velocidad en la biosíntesis de todos los esteroides fisiológicos. Como resultado. hay alteraciones de la producción de todas las clases de hormonas esteroides. La aminoglutetimida también bloquea la P450"p y la enzima aromatasa, que convierte a los andrógenos en estrógenos. La aminoglutetimida se ha usado para disminuir la hipersecreción de cortisol en pacientes con síndrome de Cushing consecutivo a neoplasias suprarrenales autónomas e hiperseereción relacionada con producción ectópica de hormona suprarrenocorticotrópica. Debido a sus efectos para bloquear la aromatasa, la aminoglutetimida también se ha valorado como un compuesto terapéutico promisorio para tratar cáncer mamario (cap. 5 1 ). Los efectos adversos gastrointestinales y neurológicos, dependientes de la dosis, son relativamente frecuentes, así como un exante-

ma macular transitorio. La dosis habitual es de 250 mg cada seis horas, con incrementos graduales de 250 mgl día a intervalos de una a dos semanas hasta que se alcanza el efecto bioquímico deseado, las acciones adversas impiden los incrementos adicionales. o se alcanza una dosis diaria de 2 g. Dado que la aminoglutetimida puede causar insuficiencia suprarrenal manifiesta, a veces relacionada con signos de deficiencia de mineraloeorticoides, se requiere tratamiento de reemplazo con glucocorticoides, y quizás estén indicados los complementos de minera loeorticoides.

I<etoconazol. El ketocollazol (NIZORAL) es un antimicótICO, y esto constituye su principal utilización clinica cap. 49). A dosis mayores que las que se utilizan en tratamiento antimieótico, es un inhibidor eficaz de la estero ido génesis suprarrenal y gonadal, principalménte debido a su bloqueo de la actividad de C,,,,o liasa de la P45017u' A dosis aun altas. el ketoconazol también inhibe a la P450"" lo cual bloquea con eficacia la esteroidogénesis en todos los tejidos esteroidogénicos primarios. Se ha informado que el ketocoílazol es el inhibidor más eficaz de la biosíntesis de hormonas esteroides en sujetos con enfermedád de Cushing, pero se requieren más estudios para definir su participación precisa en esos pacientes, y otros, con manifesta� ciones de producción excesivas de hormonas esteroides. Un régimen de dosificación característico para supresión suprarrenal es de 600 a 800 mgldía administrados en dos dosis. Los efectos adversos comprenden disfunción hepática, que varía desde aumentos asintomáticos de las cifras de transaminasa hasta lesión hepática grave. A últimas fechas, se han informado interacciones infrecuentes, pero que en potencia ponen en peligro la vida, entre el ketoeonazol y los antihistamínicos no sedantes (p. ej. , terfenedina, astemizol) (Honig y col., 1 993). La inhibición de las enzimas citocromo P450 hepáticas por el ketoconazol disminuye el metabolismo de esos antihistamínicos. lo que prolonga el intervalo Q-T y conduce a la posible aparición de taquiarritmias ventriculares (cap. 35).

Trilostano. El trilos/ano ([2a,4a,5a,1 7¡3]-4,5 -epoxi-1 7-hidroxi-3-oxoandrostano-2-carbonitril; MODRASTANE) es un inhibidor reversible de la 3¡3-hidroxiestcroide deshidrogenasa, que convierte la pregnenolona en progesterona (Iig. 59-3). El trilostano reduce la sintesis suprarrenocortical tanto de cortisol como de aldosterona c incrementa la excreción urinaria de 1 7-cetosteroides. El medicamento se ha empleado para tratar síndrome de Cushing cuando es imposible utilizar un tratamiento más definitivo. El tri lostano está disponible para administración por vía oral; la dosificación inicial es de 30 mg cuatro veces al día. y se incrementa de manera gradual a intervalos de tres a cuatro días hasta una dosis máxima de 480 mg. Se ha informado insuficiencia suprarrenal vinculada con el tratamiento. En


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Capítulo 59 Hormol'a suprarrenocorticotrópica: esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1577

general, fa reacción al trilostano ha sido desorientadora, y no se ha utilizado de modo extenso.

Metirapona. La metirapona (METOPIRONE) reduce la biosíntesis de corticosteroides al inhibir la P4501 1{J. la enzima que lleva a cabo l IP-hidroxilación; se observan efectos menores sobre la P450= (la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral) y la P450,,'d" (aldosterona sintetasa). Debido a esta inhibición, hay notorio deterioro de la biosíntesis de cortisoI, y las cifras de los intermediarios esteroides proximales al bloque están muy aumentadas. La reducción de la síntesis de cortisol disminuye el bloqucQ por retmalimentación de glucocorticoides. lo cual incrementa la liberación de hormona suprarrenocorticotrópica y la producción de esteroides por medio de los pasos proximales de la vía biosintética (fig. 59 .. 3). El efecto neto consta de incremento considerable de las cifras de 1 7-hidroxiesteroides como el 1 1 .. desoxicortisol. La metirapona ya no está disponible en Estados Unidos en su foOlla de tabletas original (METOPIRONE); es proporcionada por el fabricante original como fármaco experimental en una formulación diferente, por una necesidad compasiva, para usos tanto diagnósticos como terapéuticos.

'

La metirapona se utiliza para probar la integridad del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Los pacientes con deficiencia de la función de dicho eje por trastornos suprarrenales (insuficiencia suprarrenocortical primaria) o a consecuencia de defectos hipotalámicos-hipofisarios (insuficiencia suprarrenal secundaria) son incapaces de alcanzar incrementos compensadores de la producción de 17-hidroxlcorticosteroides. La prueba también es útil para verificar la causa del síndrome de Cushing. Los individuos con enfennedad de Cushing (esto es. síndrome de Cushing consecutivo a enfermedad hipoftsaria) presentarán respuesta exagerada, en tanto la mayoría de las personas con dicho síndrome, consecutivo a producción ectópica de hormona suprarrenocorticotrópica, no mostrará reacción al fármaco.

Antes de que se emplee metirapona, es necesario demostrar la capacidad de la corteza suprarrenal para reaccionar a la hormona suprarrenocorticotrópica por medio de la prueba de estimulación con cosintropina, debido a dos razones: 1 ) la infonnación acerca de la función hipotalámica-hipofisaria sólo tiene importancia si las suprarrenales poseen capacidad de reacción a la hormona suprarrenocorticotrópica, y 2) el medicamento puede inducir insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con función suprarrenal reducida. Si bien la metirapona puede inhibir a la P450ul¡Ju. lo que qisminuye la biosíntesis de aldosterona, este efecto queda anulaqo por la producción de l l -desoxicorticosterooa, que también tiene actividad mineralocorticoide. En consecuencia, no ocurren las manifestaciones clínicas de deficiencia de mineralocorticoide; en realidad, la terapéutica prolongada con metirapona puede producir hipertensión a consecuencia de ex .. ceso de mineralocorticoides.

La metirapona se ha usado con buenos resultados para tratar el hipercorticismo que sobreviene por neoplasias suprarrenales o por producción ectópica de hormona suprarrenocorticotrópica por ne0plasias. Hay controversias con respecto a su uso, sea sola o en combinación con otros medicamentos, en el tratamiento de síndrome de Cushing consecutivo a hipersecreci6n de honnona suprarrenocorticotrópica por la hipófisis (Miller y Crapo, 1993). Un efecto secundario frecuente en el tratamiento prolongado es el hirsutismo. que se retaciona con la síntesis de andr6genos suprarrenales a cifras altas debido al bloqueo enzimático.

ANTIGLUCOCORTICOIDES

El antagonista de los receptores de progesterona, mifepristona [RU-486; ( 1 1¡'i-4-dimetilaminofenil)- 1 7¡'i-hidroxi-7-a-(propil-l-inil)estra-4,9-dien-3-ona] ha recibido considerable atención debido a su uso como antiprogestágeno que puede terminar el embarazo temprano (cap. 57). No obstante, a dosis más altas, la mifepristona también bloquea al receptor de glucoeortieoide, lo cual inhibe la regulación por retroalimentación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, e incrementa de manera secundaria las concentraciones de hormona suprarrenocorticotrópica y cortisol endógenos. Debido a su capacidad para inhibir el efecto de los glucocorticoides, la mifepristona también se ha estudiado como un compuesto terapéutico potencial en sujetos con hipercorticismo. Una dificultad con ese tipo de regímenes yace en la determinación de la dosis apropiada y en el establecimiento de métodos para vigilar a esos enfermos, porque el bloqueo excesivo de los receptores de glucocorticoides plantea el riesgo de precipitar insuficiencia suprarrenal aguda.

PERSPECTIVAS

Muchos de los usos clínicos actuales de los corticosteroides se basan en métodos empíricos, más que en comprensión detallada de los mecanismos de acción de los cortieosteroides. Los notorios aumentos de la comprensión de las vías de acción de los corticosteroides, en tanto todavía no se pueden aplicar de manera directa a la medicina clínica, se muestran promisorios para nuevos métodos de tratamiento, mientras que las acciones antiinflamatorias y metabólicas de los glucocorticoides estén mediadas por el mismo receptor, los esfuerzos por separar los efectos terapéuticos deseados de las acciones secundarias indeseables, en gran parte no han dado buen resultado. Sin embargo, se han emitido informes en cuanto a nuevos análogos esteroides que poseen un comportamiento terapéutico más beneficioso. Se ha sugerido que el deflazacort, un derivado de la prednisolona con menor Iiposolubilidad, tiene menos efectos sobre el metabolismo óseo, de carbohidratos y de IIpidos, que la prednisolona. Se ha informado que la budesonida, cuando se utiliza por vía local en enfermedad intestinal inflamatoria o rinitis alérgica, posee efectos sistémicos disminuidos debido a metabolismo hepático extenso de primer paso. Si esos resultados se confirman en otros estudios, quizá sea posible reducir un poco la frecuencia de efectos adversos vinculados cón el tratamiento con glucocorticoides.

De manera alternativa, es posible que el mejor entendimiento de la patogenia de algunos efectos adversos de la terapéutica con glucocorticoides identifique fármacos cuya administración concurrente pueda aminorar tales efectos. Por ejemplo, algunos expertos recomiendan medidas para


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disminuir la incidencia de osteoporosis inducida por glucocorticoides, como complementos de Ca'+ y vitamina D junto con ejercicio con levantamiento de peso (cap. 61). De modo similar, se han emitido informes de que la terapéutica concurrente con hormona del crecimiento puede disminuir el retraso del crecimiento relacionado con corticosteroides que se observa en niños. El grado en que la comprensión mejorada de mecanismos pueda generar medidas preventivas para esos efectos adversos y otros, podrá disminuirse la morbilidad relacionada con el uso de corticosteroides.

Un método potencial final para reducir las complicaciones por la administración de corticosteroides se deriva del mayor entendimiento de las maneras en que los receptores de corticosteroides interactúan con otras vías de transducción de señal dentro de la célula. A medida que se aprende más acerca de los mecanismos precisos por los cuales los glucocorticoides interactúan con esas vías para ejercer acciones antiinflamatorias, pueden crearse nuevas clases de medicamentos que imitan los efectos de los corticosteroides. Por ejemplo, la creación de inmunosupresores potentes como la ciclosporina y el tacrolimo (FK506) ha mejorado de modo notorio las tasas de resultados satisfactorios del trasplante de órganos, lo cual permite el uso de dosis más bajas de glucocorticoides y disminuye las complicaciones a largo plazo (cap. 52). Como se mencionó, esos fármacos tienen al menos intersección parcial con la vida de activación de la transcripción de proteína activadora I en los linfocitos, lo cual proporciona un fundamento para sus efectos inmunosupresores comunes. Los nuevos medicamentos, que también influyen sobre la cascada de activación de linfocitos, pueden proporcionar fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores con menos acciones colaterales.

Otro tema que recibirá cada vez más hincapié es el uso prenatal de corticosteroides. Con base en las acciones beneficiosas en la maduración pulmonar y en la disminución de la hemorragia intraventricular, a últimas fechas un panel de consenso de los National Institutes of Health recomendó que en todos los fetos de 24 a 34 semanas de gesta-

ción, bajo riesgo de parto prematuro, debe considerarse el tratamiento con corticosteroides (Anónimo, 1 994). Dado que alrededor de 7 a 10% de los embarazos se complica por parto pretérmino, un número considerable de madres (y fetos) recibirá inyecciones prenatales de glucocorticoides si esas recomendaciones se convirtieran en el estándar de cuidado. Se espera que este método conducirá a un decremento importante de la insuficiencia respiratoria consecutiva a deficiencia de agente tensoactivo en pulmones inmaduros. Con base en informes de defectos vinculados con el desarrollo en animales que recibieron tratamicnto prenatal con esteroides, es dificil emitir pautas definitivas en cuanto a las indicaciones absolutas para tratamiento con glucocorticoides. Aun cuando el panel del consenso de los National Institutes of Health sugirió que ese tratamiento no plantea mayor riesgo de deterioro del desarrollo neurológico (Anónimo, 1 994), no se encuentran definidos por completo los efeetos a largo plazo sobre el crecimiento y el desarrollo neurológicos.

Una segunda situación en la cual se han empleado esteroides durante el periodo prenatal es la terapéutica de fetos en riesgo de portar hiperplasia suprarrenal congénita (Speiser y New, 1994). Aquí, el objetivo es suprimir la producción anormal de andrógenos in utero, lo cual protege a los fetos femeninos contra masculinización de los genitales externos. Los estudios en un número limitado de pacientes en riesgo apoyan la eficacia de este método para disminuir el grado de masculinización de fetos con errores congénitos de la esteroidogénesis, lo que disminuye la necesidad de cirugía reconstructiva en esos pacientes. Quedan por definir el régimen terapéutico óptimo, las acciones a largo plazo sobre el crecimiento y el desarrollo, así como la participación del tratamiento con glucocorticoides en embarazos bajo riesgo de hiperplasia suprarrenal congénita. Los datos actuales sugieren que las acciones beneficiosas de la terapéutica con glucocorticoides sólo se obtienen cuando el tratamiento se inicia en el transcurso del primer trimestre, antes de que pueda efectuarse de manera sistemática un diagnóstico definitivo de hiperplasia suprarrenal congénita.

Véase una exposición adicional con respecto a enfermedades de la corteza suprarrenal en el capítulo 335 en HarrisQn: Principios de Medicina Interna. l3a ed., McGrawHill-Interamericana de España, 1994.

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Los autores desean agradecer al Dr. Robert C. Haynes, Jr., autor de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The Pharmacologica/ Basis 01 Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.


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