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Cancer du sein métastatique:

Réalités et perspectives en 2014 Alain Bestavros MD, FRCPC

Hémato-‐oncologue

CSSS Laval

Professeur adjoint de clinique

Université de Montréal

7 octobre 2014

Con:lits d’intérêts

•  J’ai déjà agi à Ftre de consultant ou parFcipé à des comités aviseurs pour: •  Amgen

•  Celgene •  Eisai •  NovarFs •  Roche

Cancer: bientôt 1 personne sur 2!

Canadian Cancer Statistics 2014

Cancer du sein : 1 femme sur 8


Cancer du sein métastatique: pertinence •  Les sta0s0ques

•  12-‐25% des femmes traitées pour maladie précoce récidivent avec une maladie métastaFque

•  10-‐15% des femmes se présentent d’emblée avec une maladie métastaFque

•  Donc, 1 femme sur 3 avec un cancer du sein aura une maladie métastaFque

•  Calcul rapide: (1 sur femme sur 3) x (1 femme sur 8) = 1 femme sur 24

•  Les nouvelles thérapies •  D’abord étudiées en maladie métastaFque

Objectifs •  Différencier les différents types de cancer du sein métastaFque et leur impact sur la survie (RH, HER2)

•  Reconnaître les nouvelles modalités de traitement du cancer du sein métastaFque

•  Interpréter les données cliniques et les indicaFons des plus récentes molécules

Quelle molécule peut renverser l’hormonorésistance qui apparaît avec l’usage des thérapies endocriniennes tel que le tamoxifen ou le letrozole?

A.  le curcuma B.  l’éverolimus (Afinitor) C.  le thé vert. D.  l’éribuline (Halaven)

20

Une patiente de 55 ans vient de recevoir un diagnostic de cancer du sein métastatique HER positif. Selon les plus récentes études, son espérance de vie serait de: A.  12-‐15 mois B.  2 ans C.  3.5 ans D.  5 ans

20

Tous les médicaments qui augmentent la survie sans progression (progression-‐free survival) prolongent aussi la survie globale (overall survival).

A.  Vrai B.  Faux

20

}  Traitement systémique ◦  Hormonal

◦  Chimiothérapie

◦  Thérapies ciblées }  Traitements locaux

◦  Radiothérapie ◦  Chirurgie

}  ProtecFon osseuse

}  PalliaFon

}  En tenant compte de:

◦  la maladie (ex: RH)

◦  du paFent (ex: ECOG) ◦  Traitements adjuvants déjà reçus et intervalle de temps

•  Pas de guérison possible •  Maladie chronique

•  ObjecFfs: •  Augmenter l’espérance de vie (survie globale)

•  Augmenter la qualité de vie

•  Pallier aux symptômes

Est-‐ce qu’on a fait du progrès?

2150 paFents avec maladie métastaFque

Période Survie médiane (jrs)

P

Cohorte 1 1991-‐1992 438

Cohorte 2 1994-‐1995 450

Cohorte 3 1997-‐1998 564 0.002

Cohorte 4 1999-‐2001 667 0.05

Hétérogénéité : sous-‐types cliniques

Sous-‐types moléculaires

Luminal A (40%) RH +++

Luminal B (30%) RH +

HER2-enriched (20%) HER2+

basal-like claudin-low interferon-rich

Hétérogénéité de la maladie

IMPAKT, ESMO 2014

Breast Cancer Res 2014

•  Mène à un changement de thérapie dans 14% des cas •  D’où l’importance de biopsier, et parfois, rebiopsier…

Breast Cancer Res 2014

RÉCEPTEURS HORMONAUX POSITIFS

Fulvestrant (antagoniste)

Inhibiteurs aromatase Anastrozole

Letrozole Exemestane Suppression

ovarienne

Hormonorésistance

BOLERO-2

PaFentes ayant progressé sous au moins un inhibiteur aromatase (N=724)

Exemestane + everolimus

2:1

Exemestane seul

•  Primaire: survie sans progression (PFS) •  Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité

•  Survie globale: pas d’augmenta0on sta0s0quement significa0ve (Novar0s -‐ mars 2014)

Conclusions

} Everolimus + exemestane augmente la survie sans progression après progression sous IA non-‐stériodien

} Au prix d’une certaine toxicité } Futur: renverser l’hormonorésistance ◦  Inhibiteurs de mTOR

◦  Inhibiteurs histone déacétylases (HDAC): enFnostat

BOLERO-2

CHIMIOTHÉRAPIE

Chimiothérapie -‐ principes •  PopulaFon

•  Triple négaFf: chimiothérapie

•  RH+ et HER2+: tx hormonal + anF-‐HER2

•  RH-‐ et HER2+: chimiothérapie + anF-‐HER2

•  IndicaFons •  aieinte viscérale importante (crise viscérale)

•  progression clinique ou radiologique rapide

•  Monothérapie séquenFelle généralement préférée •  Combinaisons: plus toxiques sans avantage de survie

Chimiothérapie -‐ principes •  Agents acFfs

•  Anthracyclines (epirubicine, doxorubicine, peg-‐doxorubicine) •  Taxanes (paclitaxel, docetaxel et neb-‐paclitaxel)

•  An0-‐métabolites (Capecitabine, Gemcitabine)

•  Inhibiteurs des microtubules (Vinorelbine, Ixabepilone, Eribuline)

•  Choix des agents dépend •  des agents déjà uFlisés; •  intervalle de temps;

•  profile de toxicité / état du paFent

PaFentes ayant progressé après 2-‐5 lignes de chimiothérapie (N=762)

Eribulin 1.4 mg/m2 J1 et J8

2:1

Choix du médecin

}  Primaire: survie globale }  Secondaires: taux de réponse, survie sans progression

Lancet 2011; 377: 914-‐23

13.1 mois vs

10.6 mois

Chimiothérapie: résumé

•  Idéal: étude clinique •  Première ligne

•  Anthracycline ou taxane

•  Autres opFons (ordre selon discréFon du médecin)

•  Capecitabine

•  Vinorelbine

•  Gemcitabine

•  Eribuline

MALADIE HER-‐2 POSITIVE

} Détectée par: }  i) immunohistochimie (IHC 1+, 2+ ou 3+)

}  ii) FISH

} Surexpression du HER2 associée à un mauvais pronosFc

HER2

LIGAND

Dimerization Activation de la tyrosine kinase

ATP A-A-P

Anticorps monoclonaux (-mabs) ex: Transtuzumab (Herceptin) à HER2

Inhibiteurs de tyrosine kinase (-nib) Ex: Lapatinib (Tykerb) à HER2

RH négatifs RH positifs

Dawood, JCO, 2010

Trastuzumab (Herceptin)

} Depuis ce temps, efficacité démontrée seul ou en combinaison avec chimiothérapie ou hormonothérapie:

◦  néoadjuvant

◦  adjuvant x 1 an

◦  métastaFque

Trastuzumab (Herceptin)

HER2 POSITIF: JUSQU’À 2012

1ère ligne - Trastuzumab + chimiothérapie puis trastuzumab seul ad progression

2e ligne - Trastuzumab + autre chimiothérapie - Lapatinib + capecitabine

Pertuzumab (Perjeta)

PaFentes avec cancer métastaFque HER2 posiFf en première ligne (N=808)

Trastuzumab + docetaxel + pertuzumab

1:1

n=406

n=402 Trastuzumab + docetaxel + placebo

•  Primaire: survie sans progression (PFS) •  Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité

Barrière préétablie < 0.0012

Suivi médian de 30 mois

Survie 37.6 mois Vs

Non-atteinte Hasard 0.66 (0.52-0.84)

Final OS Analysis Median follow-‐up 50 months (range 0–70 months)

OS

(%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

0 10 20 30 40 50 70 60

Time (months)

HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

Ptz + T + D

Pla + T + D

40.8 months

56.5 months

Δ 15.7 months

FROM Swain, ESMO 2014

Adverse Events (All Grades) with ≥ 25% Incidence or ≥ 5% Difference between Groups Overall

50

Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), %

Alopecia 60.6 60.8

Diarrhea 48.7 68.4

Neutropenia 50.0 53.4

Nausea 42.4 44.9

Fatigue 37.4 38.0

Rash 24.0 37.5

Asthenia 30.8 27.7

Decreased appetite 26.8 29.7

Peripheral edema 28.0 24.0

Vomiting 24.5 26.0

Myalgia 25.0 24.3

Mucosal inflammation 19.9 27.2

Headache 19.2 25.7

Constipation 25.5 15.9

Upper respiratory tract infection 14.4 20.8

Pruritus 10.1 17.6

Febrile neutropenia 7.6 13.7

Dry skin 6.1 11.3

Muscle spasms 5.1 10.3


Cardiac Safety

•  One new sLVD event in the pertuzumab group after 40 months (resolved)

•  LVEF declines reversed in 88% of pertuzumab patients

Safety population

Placebo + T + D

(n = 396), %

Pertuzumab + T + D

(n = 408), % sLVD 1.8 1.5

LVEF decline to < 50% and by ≥ 10% points from baseline* 7.4 6.1


•  Conclusions •  L’addiFon de pertuzumab en 1ère ligne augmente

•  la survie globale de 16 mois!

•  Bien toléré en général

•  Pas plus de cardiotoxicité



3e ligne

-  Trastuzumab + pertuzumab + docetaxel (CLEOPATRA)

2014

HER2

LIGAND

Dimerisation

Auto-phosphorylat

ion

Activation de la TK

ATP A-A-P

Anticorps monoclonaux (-mabs) ex: Transtuzumab (Herceptin) à HER2

Inhibiteurs de tyrosine kinase (-nib) Ex: Lapatinib (Tykerb) à HER2

HER 2+: NOUVELLES STRATÉGIES

Emtansine release

Inhibition of microtubule

polymerization

55

Internalization

HER2

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

T-DM1 (Kadcyla)

Lysosome

Nucleus

P P

P

Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

PaFentes avec cancer métastaFque HER2 posiFf ayant déjà reçu une taxane et trastuzumab (N=991)

T-‐DM1 3.6 mg/kg IV q3sem

1:1

n=496

n=495 Capecitabine + LapaFnib

•  Primaire: survie sans progression (PFS), survie globale, toxicité

•  Secondaires: taux de réponse, durée de réponse

Progression-‐Free Survival by Independent Review

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap T-DM1

No. at risk by independent review:

Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Prop

ortio

n pr

ogre

ssio

n-fr

ee

Time (mos)

Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

Date limite de collecte des données : 31 juill. 2012; RRI non stratifié = 0,70 (p = 0,0012). Verma et al. ESMO 2012; Résumé présenté oralement no LBA12

496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4 495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5

Cap + Lap T-DM1

No. at risk: Time (months)

78.4% 64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prop

ortio

n su

rviv

ing

Median (months) No. of events Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006

Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727

Survie globale : analyse confirmatoire

Non-‐Hematologic Adverse Events Grade ≥3 AEs With Incidence ≥2%

Cap + Lap (n=488)

T-DM1 (n=490)

Adverse Event All Grades, % Grade ≥3, % All Grades, % Grade ≥3, % Diarrhea 79.7 20.7 23.3 1.6 Hand-foot syndrome 58.0 16.4 1.2 0.0 Vomiting 29.3 4.5 19.0 0.8 Hypokalemia 8.6 4.1 8.6 2.2 Fatigue 27.9 3.5 35.1 2.4 Nausea 44.7 2.5 39.2 0.8 Mucosal inflammation 19.1 2.3 6.7 0.2

Increased AST 9.4 0.8 22.4 4.3

Increased ALT 8.8 1.4 16.9 2.9

ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase. Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

•  Conclusions

•  En comparaison à capecitabine + lapaFnib, T-‐DM1:

•  Augmente la survie sans progression (3 mois)

•  Augmente la survie globale (5.5 mois)

•  T-‐DM1 est mieux toléré

•  AugmentaFon des transaminases

•  Juillet 2014: risque de saignement?



3e ligne

- T-DM1

- Lapatinib?

-  Trastuzumab + pertuzumab + docetaxel (CLEOPATRA)

2014

T-‐DM1: études en cours •  Marianne (n=1092)

•  1ère ligne HER2+ métastaFque

•  Trois bras:

•  Trastuzumab + taxol q1sem ou docetaxel q3sem

•  T-‐DM1

•  T-‐DM1 + pertuzumab

•  Kamilla (n=1000) •  Phase IIIb sur l’innocuité du T-‐DM1

Conclusion •  AmélioraFon de la survie due en grande parFe à des nouveaux traitements

•  L’importance de rebiopsier

•  RH+: le défi de l’hormonorésistance

•  InhibiFon du mTOR est promeieuse (everolimus)

•  Chimiothérapie: au prix d’une toxicité…

•  HER2+: cibler la voie par différentes molécules

•  Pertuzumab

•  T-‐DM1


2014

5.0

MERCI Questions ?!

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