câncer é uma doença celular:passado, presente e...
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Câncer é uma Doença Câncer é uma Doença
celular:passado,
presente e futuroLuis Felipe Ribeiro Pinto
Coordenador de Ensino
Coordenador do Programa de Carcinogênese Molecular
Instituto Nacional de Câncer
• A doença é a zona noturna da vida, uma
cidadania mais onerosa. Todos que nascem tem
dupla cidadania, no reino dos sãos e no reino
dos doentes. Apesar de todos preferirmos só
usar o passaporte bom, mais cedo ou mais
tarde nos vemos obrigados, pelo menos por um
Habitamos dois Reinos:
tarde nos vemos obrigados, pelo menos por um
período, a nos identificarmos como cidadãos
deste outro lugar
• 7 milhões de mortes (15% total) em 2010
• Nos EUA um em cada dois homens e uma em
cada três mulheres desenvolvem câncer
O Impacto do Câncer
cada três mulheres desenvolvem câncer
atualmente (25% das mortes)
• No Brasil já é a segunda causa de morte, e em
2020 será a primeira
Câncer: uma doença celular
• Uma breve História...
• Os itens marcados em vermelho são, na minha opinião,
alguns dos principais passos que levaram a construção do
conhecimento que temos hoje.
2625 A.C. (Egito, Antigo Império): Imhotep descreve pela primeira um câncer (de mama) comomassa saliente no peito, e afirma que não há terapia para esta doença.
440 A.C.: Heródoto descreve a doença incomum que acometeu Atossa, Rainha da Pérsia, filhade Ciro e mulher de Dario: um caroço que sangrava no peito e que apos muito martirio, foiextirpado a faca por um escravo, permitindo que ela vivesse mais 3 anos.
400 A.C.: Hipócrates nomeia pela primeira vez o câncer KARKINOS (a morfologia tumoral, comvasos inchados ao seu redor lembrou-lhe um caranguejo enterrado na areia)
160 D.C.: Galeno descreve o câncer como a bile negra aprisionada
Historico da Carcinogênese
160 D.C.: Galeno descreve o câncer como a bile negra aprisionada
1500: Thomas Gale descreve que a bile negra não fervida causa o câncer e se for ácida, causaulceração
1533: Andreas Vessalius não consegue encontrar a bile negra apos longos anos dissecandotumores
1600: Ramazzini associou a maior incidência de CA de mama em freiras com seu estilo de vida
1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostosambientais
Historico da Carcinogênese
Associou a maior incidência de CA de escroto em limpadores de chaminé com a exposição a fuligem do carvão.
Percival Pott (1714 - 1788)
1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostosambientais
1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores porestágios
1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores
1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer
Historico da Carcinogênese
Descreve alterações celulares em detalhes em
diversas patologias
Uma célula somente pode ser proveniente de outra
célula
Descreveu a hipertrofia, hiperplasia e neoplasia
Descreveu a presença de células inflamatórias
em tumores
Rudolph Virchow (1821 – 1902)
em tumores
Deu nome de Leucemia a neoplasia de globulos
brancos
1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostosambientais
1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores porestágios
1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores
1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer
Historico da Carcinogênese
1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células ou bactéria transmitia leucemia entregalinhas
1910: Peyton Rouss: Extrato tumoral transmite sarcomas entre galinhas (RSV)
Demonstra pela primeira vez que virus pode causar
Câncer;
Mais tarde estes fundamentos levam a descoberta
de oncogenes.
Peyton Rouss (1879 - 1970)
Premio Nobel 1966
1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostosambientais
1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores porestágios
1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores
1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer
Historico da Carcinogênese
1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células ou bactéria transmitia leucemia entregalinhas
1910: Peyton Rouss: Extrato tumoral transmite sarcomas entre galinhas (RSV)
1914: Boveri: demonstra aneuploidia em tumores
Demonstra a presença de anormalidades cromossômicas
em tumores e as associa a problemas na mitose
Sugere que células tumorais são clones que crescem
Sem contenção que seria a diferenciação
Celula
Proliferação Diferenciação
Theodor Boveri (1862 – 1915)
Concerning the origin of malignant tumors,
1914
1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostosambientais
1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores porestágios
1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores
1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer
1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células transmitia leucemia entre galinhas
Historico da Carcinogênese
1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células transmitia leucemia entre galinhas
1910: Peyton Rouss: Extrato tumoral transmite sarcomas entre galinhas (RSV)
1914: Boveri: demonstra aneuploidia em tumores
1914: Marie, Claunet e Raulot-Lapointe induzem sarcomas em ratos apos administração de raiosx
1915: Yamagiwa e Ichikawa induzem pela primeira vez tumores em animais experimentais
:
1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que esteseria o mecanismo de indução de tumores por raios X
1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induztumores em animais
Historico da Carcinogênese
1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que esteseria o mecanismo de indução de tumores por raios X
1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induztumores em animais
1935: Boyland and Levi sugerem que HPAs precisam ser metabolizados para induzirem tumores
Historico da Carcinogênese
A grande maioria dos cancerigenos químicos são pré-cancerígenos, que são
convertidos em cancerígenos dentro de nossas células pelo sistema de
biotransformação
1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que esteseria o mecanismo de indução de tumores por raios X
1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induztumores em animais
1935: Boyland and Levi sugerem que HPAs precisam ser metabolizados para induzirem tumores
1931: Otto Warburg demonstra glicólise aeróbica na célula tumoral: Efeito Warburg
Historico da Carcinogênese
1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que esteseria o mecanismo de indução de tumores por raios X
1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induztumores em animais
1935: Boyland and Levi sugerem que HPAs precisam ser metabolizados para induzirem tumores
1931: Otto Warburg demonstra glicólise aeróbica na célula tumoral: Efeito Warburg
Historico da Carcinogênese
1947: Berenblum e Schubik estabelecem o modelo de dois estagios da carcinogenese
Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas
DMBA
TPA
nada
nada
DMBA
DMBA
TPA
TPATPATPA
DMBA TPATPATPA DMBA
nada
papiloma
carcinoma
1958: Dennis Burkitt: Linfoma de Burkitt é causado por um virus (Epstein-Barr)
1960s: Descobertas de virus DNA tumorais (HPV e SV40)
1962: Magee e Farber demonstram que a NDMA é capaz de induzir tumores renais em ratoscom uma única dose através da geração de um produto que reage com o DNA
1964: Dulbecco (Temin and Rubin) conseguem transformar células primárias em tumorais
Historico da Carcinogênese
1964: Dulbecco (Temin and Rubin) conseguem transformar células primárias em tumoraisatravés da infecção pelo virus do sarcoma de rouss (RSV)
Transformação Celular
Base para estudos que levaram ao isolamento e
Identificação de oncogenes e foram fundamentais
Para os entendimentos atuais.
(Weiss & Voget, 2011)
1964: Brookes and Lawley demonstram que metabólitos de HPA reagem com DNA
1966: Prêmio Nobel para Peyton Rouss
Historico da Carcinogênese
1966: Trecho da aula do Prêmio Nobel proferido por Peyton Rouss
“What can be the nature of the generality of neoplastic changes, the reason for their
persistence, their irreversibility, and for the discontinuous, steplike alterations that theypersistence, their irreversibility, and for the discontinuous, steplike alterations that they
frequently undergo? A favorite explanation has been that oncogens cause alterations in the
genes of the cells of the body, somatic mutations as these are termed. But numerous facts,
when taken together, decisively exclude this supposition1.”
Batalha do Atlantico
Disputa entre corrente britânica:carcinogênese química > danos ao DNA > Mutações somáticas
Corrente americana:carcinogênese biológica > papel dos víruscarcinogênese química > McArdle group: Heidelberger and Miller eMiller > danos a proteínas
1964: Brookes and Lawley demonstram que metabólitos de HPA reagem com DNA
1966: Prêmio Nobel para Peyton Rouss
1967-1970: Magee, Swann e Loveless provam que o câncer surge a partir de danos ao DNA
Historico da Carcinogênese
1964: Brookes and Lawley demonstram que metabólitos de HPA reagem com DNA
1966: Prêmio Nobel para Peyton Rouss
1967-1970: Magee, Swann e Loveless provam que o câncer surge a partir de danos ao DNA
1973: Lawrence Loeb lança a teoria do fenótipo mutador: ceelulas cancerosas possuem milharesde mutações responsáveis por se tornare
1977 – 1978: Holliday: Possibilidade da carcinogênese ser causada por alterações na metilação
Historico da Carcinogênese
1977 – 1978: Holliday: Possibilidade da carcinogênese ser causada por alterações na metilaçãodo DNA
Neste paper, Holliday sugere o impacto da metilação de CpG na atividade
Transcricional gênica, e seu efeito no câncer e envelhecimento
1976: Bishop & Varmus demonstram que os genes retrovirais que causam tumores em galinhassão variantes de genes da galinha (SRC)
1982: Weinberg & Cooper, Barbacid & Aaronson demonstram a presença de formas alteradasdo gene RAS em linhagem de tumor humano de bexiga
1985: Sukumar & Barbacid demonstram que tumores manmários induzidos em ratos porcompostos N-nitrosos possuem mutação no codon 12 do gene K-RAS
Historico da Carcinogênese
DESCOBERTA DOS ONCOGENES
1971: Knudson lança a teoria dos dois impactos para explicar a ocorrência de retinoblastomas
1976: Knudson, Francke e Kung, identificam região deletada (13q14) em pacientes comretinoblastoma
1986: Friend et al. Identificam o gene Rb
Historico da Carcinogênese
DESCOBERTA DOS GENES SUPRESSORES DE TUMOR
TFRB
Ciclina D1
CDK4
p16
p21 p53transcrição
p21
Mecanismo de atuação do Gene Supressor de Tumor Rb
M
G1
SG2
TFCiclo
Celular
RB
P
P
P P
P
P14
MDM2
(Ribeiro Pinto et al., 2004)
Hereditariedade do Câncer: Genes Supressores de Tumor (Rb)
Retinoblastoma Familiar RB1 Retinoblastoma
Polipose Adenomatosa Familiar APC Coloretal, Tireoide
HNPCC hMSH1 ColoretalHNPCC hMSH1 Coloretal
Xeroderma Pigmentosum XP Carcinomas, melan.
Li-Fraumeni TP53 Multiplos tecidos
1981: Famoso livro de Doll & Peto: as Causas do Câncer
Álcool3%
Aditivos Alimentares1%
infecção10%
Produtos Industriais1%
Poluição2%
Ocupação4%
Reprodução e
Tabaco30%
Desconhecido?%
Reprodução e Comportamento
Sexual7%
Dieta35%
Fatores Geofisicos3%
Precedentes Medicos1%
Décadas de 80 e 90:
Descoberta de oncogenes e genes supressores de tumor(Weinberg, Varmus, Waterfield, Lane, ...)
Processos fundamentais para a construção das capacidades da célula tumoral desvendados:(Montgomery, Folkman, Mantovani, Coussens, Dvorak, ...)
Historico da Carcinogênese
(Hanahan & Weinberg, 2000)
2000 - agora:
Sequenciamento de células tumorais em larga escala comprovam a teoria de Lawrence Loeb eoferecem a possibilidade de identificação de clones resistentes ao tratamento e metastáticos :Mutações guias e passageiras
Historico da Carcinogênese
(Loeb, 2011)
2000 - agora:
Maior conhecimento das alterações epigenéticas nos tumores: alvos terapeuticos ebusca por potenciais biomarcadores de diagnostico (precoce).
Historico da Carcinogênese
Sawan et al., 2008
2000 - agora:
Uso de tecnologias de análise em larga escala levam a uma explosão da identificação de genesassociados ao câncer
Historico da Carcinogênese
GENE HUNTER
(Research
Highllights, Nature, 2005))
2000 - agora:
Métodos de análises de alterações globais (arrays, trancriptomas, genomas tumorais, etc...)identificam circuitos alterados > foco não mais em genes mas em rotas de sinalização
Historico da Carcinogênese
(Hanahan & Weinberg, 2000)
2000 - agora:
Contribuição da inflamação para a formação do microambiente tumoralTumor passa a ser visto como um órgão anômalo > Dinâmica tecidual e não mais
celularJunto com a instabilidade genética traz o conceito darwinista (mutação e seleção)
Historico da Carcinogênese
(Hanahan & Weinberg, 2000)
2000 - agora: MUDANÇA DE CONDUTA TERAPEUTICA (boi na frente do carro)
Drogas dirigidas a alvos específicos: cura ou aumento significativo da sobrevida do paciente semEfeito colateral serio
Herceptin (HER2) / Gleevec (bcr/abl) / Cetuximab e Panitumumab (EGFR)
Historico da Carcinogênese
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Futuro
Genoma Tumoral cada vez mais barato
Novas informações sobre desregulação epigenética no câncer (ceRNAs)
Tratamento individualizado (baseado nas características do paciente e do tumor)
Tratamento será definido não somente pelo estadiamento, mas levará cada vez mais
em conta suas caracteristicas moleculares e celulares (biólogos, biomédicos,
Patologistas moleculares, oncologistas moleculares ocuparão lugar de destaque)Patologistas moleculares, oncologistas moleculares ocuparão lugar de destaque)
Impacto terapeutico das drogas para corrigir alterações epigenéticas > reativação da
Função de genes supressores de tumor
Multiplas drogas especificas atacando diversos circuitos
Prevenção baseada em características individuais e não populacionais?
Métodos de diagnósticos menos invasivos (epidemiologia e imagem molecular)?