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Cáncer de Próstata: Tratamientos de alto costo en enfermedad localizada y avanzada

Última revisión: julio 2015

Próxima actualización: 2017

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Cesaroni, Silvana Patricia

Terapia de alto costo en el tratamiento del cáncer de próstata localizado y

metastásico / Silvana Patricia Cesaroni ; Julia Celsa Ismael ; Maria Celeste Díaz. - 1a

ed. . - Ciudad Autónoma de Buenos Aires : Instituto Nacional del Cáncer, 2015.

CD-ROM, PDF

ISBN 978-987-3945-14-4

1. Cáncer. 2. Próstata. 3. Política sobre Drogas. I. Ismael, Julia Celsa II. Díaz, Maria

Celeste III. Título

CDD 616.9946

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Autoridades

Presidente de la Nación

Ing. Mauricio Macri

Ministro de Salud de la Nación

Dr. Jorge Lemus

Instituto Nacional del Cáncer

Dr. Roberto N. Pradier

Evaluación de Tecnologías Sanitarias

Dra. Julia Ismael

Dra. Celeste Díaz

Dra. Carolina Gabay

Dra. Paula Nannini

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Autoras

Dra. Julia Ismael

Dra. Carolina Gabay

Dra. Silvana Cesaroni

Dra. Celeste Díaz

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Esta guía representa la posición del Instituto Nacional del Cáncer de Argentina en referencia a

la temática propuesta. Las recomendaciones son producto de una cuidadosa evaluación de la

evidencia disponible. En ningún caso reemplaza el juicio clínico del médico tratante, ni

sustituye el criterio médico en la toma de las decisiones apropiadas para cada caso individual,

la consulta del paciente, la familia o los cuidadores.

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Cáncer de Próstata

Índice Agradecimientos ………………………………………………………………………………………………………… P8 Resumen ejecutivo ……………………………………………………………………………………………………… P9 Introducción. Alcance y objetivos ………………………………………………………………………………….. P13 Incidencia ………………………………………………………………………………………………………………….. P15 Definición del problema ………………………………………………………………………………………………. P15 Revisión bibliográfica ………………………………………………………………………………………………….. P15 Cáncer de próstata no metastásico ……………………………………………………………………………… P18 Enfermedad localizada ………………………………………………………………………………………………… P19 -Introducción ……………………………………………………………………………………………………………… P19 -Análisis de evidencia …………………………………………………………………………………………………… P20 -Conclusiones …………………………………………………………………………………………………………….. P26 -Recomendaciones ……………………………………………………………………………………………………… P27 Radioterapia IMRT ……………………………………………………………………………………………………… P28 -Introducción ……………………………………………………………………………………………………………… P28 -Análisis de evidencia …………………………………………………………………………………………………… P31 -Conclusiones …………………………………………………………………………………………………………….. P39 -Recomendaciones………………………………………………………………………………………………………. P42 Cáncer de próstata metastásico ………………………………………………………………………………….. P43 Abiraterona ………………………………………………………………………………………………………………. P52 Enzalutamida …………………………………………………………………………………………………………….. P64 Cabazitaxel ……………………………………………………………………………………………………………….. P77 Denosumab: modificadores óseos …………………………………………………………………………………. P83 Reunión de consenso cáncer de próstata 2015 …………………………………………………………………. P89 Declaración de conflictos de intereses del panel ………………………………………………………………. P97 Declaraciones de conflictos de interés Equipo ETS …………………………………………………………… P98 Glosario ……………………………………………………………………………………………………………………. P100 Anexo ………………………………………………………………………………………………………………………. P102 Bibliografía ……………………………………………………………………………………………………………….. P106

Fecha última revisión del documento: Julio 2015

Se estima actualización de la presente revisión en 2 años.

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Agradecimientos

A todos los profesionales e instituciones que hicieron posible la realización de este trabajo.

En especial al revisor externo, Dr. Daniel Castellano -presidente del Grupo Español de Oncología Genitourinaria (SOGUG) y del Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre de Madrid- por su tiempo y dedicación para evaluar esta guía.

También, agradecemos la revision metodológica por parte de la Lic. Giselle Balaciano, coordinadora del área de desarrollo de Guías de Práctica Clínica y Estandarización de Procesos Asistenciales de la Dirección de Calidad de los Servicios de Salud del Ministerio de Salud de la Nación.

Por último, agradecemos a la Biblioteca de la Academia Nacional de Medicina por el soporte documental, y al panel de expertos por su participación durante el proceso de acuerdo.

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Resumen ejecutivo

Introducción Este documento es un resumen de la evidencia actual -ordenada y ponderada según estándares internacionales- en

directa relación a las recomendaciones de diversas sociedades médicas.

Objetivo

El objetivo es brindar herramientas para la toma de decisiones en la práctica diaria en lo que respecta a los

siguientes tópicos: enfermedad localizada, cáncer de próstata localizado: vigilancia activa (radioterapia -3D vs.

IMRT); cáncer de próstata avanzado hormono-sensible: Docetaxel + terapia de derivación androgénica;

enfermedad resistente a la castración: Docetaxel-Prednisona, Enzalutamida, Abiraterona (pre y post Docetaxel),

Cabazitaxel y Denosumab. Puntualmente, esta guía intenta responder a la demanda del Banco Nacional de Drogas

sobre drogas de alto costo aprobadas en nuestro país por la ANMAT.

Metodología

Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática de forma independiente por parte del Instituto Nacional del

Cáncer, para la cual se consultaron las bases de datos de Medline, Tripdatabase, Lilacs, la Biblioteca Cochrane, y la

base de datos de la Universidad de York.

Como fuentes primarias se consultaron trabajos randomizados y controlados, y como secundarias, revisiones

sistemáticas y metaanálisis con metodología accesible, evaluación tecnológica sanitaria y estudios fármaco-

económico concluidos. La información relevada fue metodológicamente analizada. Los casos en los que hubo

desacuerdo, fueron resueltos por consenso.

Luego, se convocó a un panel de expertos afines a esta patología, (del ámbito público y del privado), autoridades

del Ministerio de Salud de la Nación (del ANMAT y del Banco Nacional de Drogas) y diversos representantes en la

materia a nivel nacional.

Siguiendo el método Delphi, se realizaron dos rondas de preguntas y una reunión presencial, y se llegó al consenso

en las recomendaciones según el sistema GRADE. Un revisor externo realizó la valoración de la guía según lo

previsto en el método AGREE II.

Público destinatario: enfermeros, farmacéuticos y médicos especializados en clínica, familia, oncología y

urología.

Población destinataria: pacientes con cáncer próstata localizado y enfermedad metastásica.

Preguntas de investigación

1. En los tumores malignos de próstata localizados, ¿influye en la sobrevida global la vigilancia activa versus

prostatectomía radical o radioterapia?

2. En pacientes con cáncer de próstata localizado, ¿IMRT aporta beneficio en eficacia (SVG) y seguridad comparado

con RT3D?

3. En pacientes con carcinoma de próstata metastásico hormono –naive, ¿es clínicamente efectivo y seguro

Docetaxel (D) asociado a terapia de deprivación androgénica versus terapia de deprivación androgénica (TDA) en

pacientes metastásicos o localmente avanzados de alto riesgo?

4. Para la enfermedad metastásica: ¿Abiraterona aporta algún beneficio en eficacia (SVG) o seguridad en pacientes

con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración?

5. ¿Enzalutamida aporta algún beneficio en eficacia (SVG) o seguridad en pacientes con cáncer de próstata

metastásico?

6. En pacientes progresados a una línea de tratamiento para la enfermedad resistente a la castración Cabazitaxel

es seguro y eficaz versus mitoxantrona?

7. De las opciones de antirresortivos óseos, como Denosumab o Acido Zoledrónico en la enfermedad metastásica

ósea hormonoresistente del cáncer de próstata, ¿cuál es más efectivo en reducir el número de eventos

esqueléticos? ¿Son comparables la seguridad de ambos?

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Desarrollo

El equipo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS) perteneciente al Instituto Nacional del Cáncer (INC) de

Argentina realizó una búsqueda sistemática de acuerdo a las preguntas planteadas. El producto de la investigación

(búsqueda de datos) fueron plasmados en un documento borrador, como la valoración crítica de la evidencia, las

conclusiones y las recomendaciones según el sistema GRADE.

Conclusiones

En la enfermedad localizada de bajo o muy bajo riesgo existe evidencia sobre vigilancia activa que no afecta la

sobrevida versus el tratamiento con cirugía o radioterapia. En este sentido, constituye una opción válida el

tratamiento desde el punto de vista de la seguridad y la eficacia del mismo.

No se hallaron estudios randomizados que comparen en forma directa radioterapia 3D vs. IMRT. La evidencia

disponible constó de estudios de cohorte y sub-análisis de otros estudios. No se encontró evidencia que demuestre

beneficio en sobrevida global con IMRT, pero sí se encontraron datos de seguridad.

Respecto de la enfermedad hormono sensible, se encontraron tres ensayos clínicos randomizados que intentaban

responder a esta pregunta pero todos ellos con resultados dispares: dos ensayos con resultados favorables en SVG

y uno sin ventajas en este punto final.

En cuanto a la enfermedad resistente a la castración (CPRC), no se encontró nueva evidencia en el período de

búsqueda sobre tratamiento con Docetaxel-Prednisona como primera línea de tratamiento de CPRC. Caso similar

ocurrió con las drogas Cabazitaxel y Denosumab.

Se incluyeron actualizaciones de Abiraterona y Enzalutamida estratificadas según PRE y POST Docetaxel (COU-

OO1, COU-002, PREVAIL y AFFIRM).

Recomendaciones

VIGILANCIA ACTIVA: En el adenocarcinoma de próstata localizado de bajo riesgo definido como T1/T2a, Gleason

3+3, PSA < 10 ng/ml, existe evidencia que la vigilancia activa puede ser una opción. Nivel de recomendación 2A:

débil. El beneficio está casi equilibrado con el riesgo y la carga. La mejor opción dependerá de las circunstancias del

paciente o de valores sociales.

Calidad de evidencia alta: NO ECAs, abrumadora evidencia proveniente de estudios observacionales.

RADIOTERAPIA: La recomendación en el uso de la modalidad de radioterapia con intensidad modulada en

pacientes con cáncer de próstata localizado como tratamiento definitivo basada en la evidencia analizada es 2B.

Nivel de recomendación 2B: recomendación débil. El beneficio está casi equilibrado con el riesgo (no se

demostró beneficio en sobrevida global) y la carga (ventaja en toxicidad rectal aguda y tardía). La mejor opción

dependerá de las circunstancias del paciente o de valores sociales (especialmente en el acceso por costos).

Calidad de evidencia moderada: ECAs con importantes limitaciones (debilidad metodológica, evidencia

indirecta). Fuerte evidencia de estudios observacionales.

ENFERMEDAD HORMONO-SENSIBLE: Recomendación Docetaxel asociada a TDA. Existe evidencia que el uso de

Docetaxel asociado a TDA en pacientes con adenocarcinoma de próstata metastásico sin exposición a tratamiento

hormonal previo provee beneficio en la sobrevida global, siendo más robusta la evidencia de este beneficio en los

pacientes con alto volumen de enfermedad, definido como presencia de metástasis visceral y/o cuatro o más

lesiones óseas, una de ellas fuera del raquis o pelvis (M1 ALTO VOLUMEN). Nivel de recomendación 2B: débil. El

beneficio está casi equilibrado con la carga. La mejor opción dependerá de las circunstancias del paciente o de

valores sociales.

Calidad de la evidencia moderada: los ensayos clínicos muestran resultados inconsistentes.

ENFERMEDAD RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CPRC): en primera línea de tratamiento quimioterápico en

pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario, cuyo Karnofsky sea igual o superior a 60:

Docetaxel 75mg/m2 cada 21 días asociado a Prednisona 10mg/día vía oral por un máximo de 10 ciclos. Nivel de

recomendación 1B: fuerte.

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Calidad de la evidencia moderada: Los pacientes progresados a Docetaxel no deben re-exponerse a la droga.

Fundamentalmente, se sugieren los mejores cuidados de soporte clínico.

ABIRATERONA: 1° línea de tratamiento para CPRC metastásico -sin metástasis viscerales- asintomáticos o con

síntomas leves y sin signos de rápida progresión. Nivel de recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los

pacientes, en la mayoría de las circunstancias, y sin limitaciones. Calidad de la evidencia moderada.

2° línea de tratamiento Post- Docetaxel: Nivel de recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los

pacientes, en la mayoría de las circunstancias, y sin limitaciones. Calidad de la evidencia moderada.

En pacientes con diagnóstico de CPRC progresados a Enzalutamida, la utilización de Abiraterona (2º línea) mostró

menor efectividad comparado con su utilización en primera línea.

ENZALUTAMIDA: 1° línea de tratamiento para CPRC metastásico -con o sin metástasis viscerales- asintomáticos o

con síntomas leves y sin signos de rápida progresión. Nivel de recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría

de los pacientes, en la mayoría de las circunstancias, y sin limitaciones. Calidad de la evidencia moderada.

2° línea de tratamiento post-Docetaxel. Nivel de recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los

pacientes, en la mayoría de las circunstancias, y sin limitaciones. Calidad de la evidencia moderada.

En pacientes con diagnóstico de CPRC progresados a Abiraterona, la utilización de Enzalutamida (2º línea) mostró

menor efectividad comparado con su utilización en primera línea.

CABAZITAXEL: se sugiere el uso de Cabazitaxel asociado a Prednisona en pacientes con cáncer de próstata

resistente a la castración, ECOG 0-2 y sin disfunción hepática; con enfermedad rápidamente progresiva o

sintomática donde se ha utilizado una terapia previa con Docetaxel. Nivel de recomendación 2B: débil. El

beneficio está casi equilibrado con el riesgo y la carga. La mejor opción dependerá de las circunstancias del

paciente o de valores sociales. Calidad de evidencia moderada: proveniente de un único ensayo randomizado con

limitaciones metodológicas.

DENOSUMAB: se recomienda en pacientes con cáncer de próstata hormono resistente y metástasis óseas. El uso

de un agente modificador óseo y suplementación con calcio (+ 500mg día) y vitamina D (+400U día). Nivel de

recomendación 1A: fuerte. Calidad de evidencia elevada.

Comentarios: debido a la mayor incidencia de efectos adversos renales en pacientes tratados con bifosfonatos se

recomienda un cuidadoso monitoreo de la función renal con ajuste de dosis en caso de deterioro de la misma. El

uso de Denosumab puede ser una opción en pacientes con clearence de creatinina entre 30 y 60 ml/min ya que no

requiere ajuste de dosis. Monitorear calcemia.

Reunión de consenso (2015): De los 40 convocados a la reunión, 28 aceptaron participar. Con una elevada tasa de respuesta (85,71%) y con un acuerdo en la primera ronda de la aplicación del sistema Delphi (vía electrónica con Survey Monkey®), se dio comienzo a la convocatoria para la segunda ronda, la cual se realizó durante la reunión presencial. Se plantearon las siguientes preguntas al panel de expertos: 1- En los tumores de bajo riesgo (y muy bajo riesgo) detectados frecuentemente por el tamizaje, ¿cuál de las siguientes opciones de tratamiento constituyen la opción más adecuada en su práctica habitual?: vigilancia activa; cirugía; radioterapia u otra; no es mi especialidad. 2- ¿Cuál de los siguientes criterios utiliza para finalizar la vigilancia activa?: cambios en el patrón histológico (Gleason); aumento del PSA; cambios en el tacto rectal u otra; no es mi especialidad. 3- ¿En qué población/es de paciente/s con carcinoma de próstata localizado considera más apropiada la indicación de radioterapia IMRT vs. 3D?: Enfermedad de bajo riesgo; enfermedad de riesgo intermedio /alto; la indicación es independiente del riesgo; otra; no es mi especialidad.

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4- En pacientes con diagnóstico de carcinoma de próstata metastásico que no recibieron tratamiento hormonal previo, ¿en qué caso usted indicaría como primera línea TDA+ Docetaxel?: enfermedad de bajo volumen; enfermedad de alto volumen; lo indicaría independientemente del volumen; no lo indicaría en ningún caso; no es mi especialidad. 5- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) con metástasis viscerales y/o sintomáticos con rápida progresión indicaría como primera línea: Docetaxel + Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad. 6- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) con metástasis viscerales y/o asintomáticos sin rápida progresión indicaría como primera línea: Docetaxel + Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona + Prednisona; otras; no es mi especialidad. 7- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) sin metástasis viscerales y asintomáticos sin rápida progresión indicaría como primera línea: Docetaxel + Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad. 8- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) sin metástasis viscerales y sintomáticos con rápida progresión indicaría como primera línea: Docetaxel +Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad. 9- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) progresados a Docetaxel ¿cuál es su tratamiento de elección?: Cabazitaxel; Enzalutamida/Abiraterona; según el volumen (si alto volumen de enfermedad o enfermedad rápidamente progresiva Cabazitaxel, si bajo volumen Enzalutamida/Abiraterona); otros; no es mi especialidad. 10- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) progresados a Enzalutamida o Abiraterona, ¿cuál es su tratamiento de elección?: Docetaxel; control; según el volumen (si alto volumen de enfermedad o enfermedad rápidamente progresiva Docetaxel, si bajo volumen observación); otros; no es mi especialidad. En la discusión de todas las preguntas surgió una recomendación sobre el manejo multidisciplinario del paciente con cáncer de próstata, a fin de recibir el mejor cuidado de soporte clínico en forma simultánea a cualquier terapia. El médico tratante debe estar atento a los síntomas, estratificarlos de acuerdo al riesgo con proyección a un tratamiento oportuno y adecuado de los mismos. La derivación al médico de cuidados paliativos debe ser temprana, ya que el punto final en la calidad de vida es cardinal en todo paciente oncológico, especialmente en aquellos sin chances de curación. Todo médico a cargo de pacientes con esta patología debe estar muy bien entrenado en valorar el estado funcional del paciente tanto sea Perfomance Status o Score de Karnofsky.

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Introducción: alcance y objetivos

El cáncer de próstata es el quinto de mayor incidencia dentro de las enfermedades oncológicas en el

mundo, y en nuestro país constituye la segunda causa de mortalidad por cáncer en hombres. Con el

advenimiento de programas sistematizados de tamizaje muchos tumores indolentes (que no amenazan

la sobrevida del paciente) han recibido tratamiento, constituyendo probablemente un sobre

diagnóstico y el consecuente sobre tratamiento.

Los tratamientos de la enfermedad exponen a eventos adversos referidos a la función sexual, la

apariencia física del paciente, continencia esfinteriana y otros aspectos de la masculinidad. Esto debe

ser informado al paciente antes de comenzar un tratamiento y sopesarse frente al riesgo de mortalidad

de cada caso. Para el tratamiento sistémico del cáncer de próstata resistente a la castración, en nuestro

país se encuentran aprobados Docetaxel-Prednisona, Cabazitaxel, Enzalutamida y Abiraterona, los

cuales presentan diferentes vías de administración y perfiles de efectividad y seguridad.

En Argentina no existe una definición estándar de manejo de las patologías tumorales por parte del

Estado Nacional, principal financiador de estas prácticas. Producir recomendaciones para el manejo de

las enfermedades de mayor impacto brindaría a los financiadores un marco académico para ordenar los

procedimientos y hacer más factible y eficiente la planificación y la previsión de prestadores de las

prácticas.

Una Tecnología Sanitaria se define como el conjunto de medicamentos, dispositivos y procedimientos

médicos o quirúrgicos usados en la atención sanitaria, incluyendo a sus sistemas organizativos y de

soporte. En el caso del Instituto Nacional del Cáncer (INC), se aboca a medicamentos y prácticas

médicas denominadas como de alto costo.

La Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) consiste en el proceso de análisis e investigación que tiene

por objetivo estimar el valor y la contribución relativos de cada tecnología sanitaria a la mejora de la

salud individual y colectiva, teniendo en cuenta su impacto económico y social adaptado al contexto

local. Se constituye en un puente entre el conocimiento científico y el proceso de toma de decisiones,

para que ésta se dé de manera racional, basada en métodos científicos. Se realizan valoraciones

objetivas del impacto sanitario, social, ético, organizativo y económico de las técnicas y procedimientos

de uso médico-sanitario, que contribuyan a sustentar, sobre bases científicas, las decisiones de las

autoridades en la materia. Se promueve que la introducción, adopción, difusión y utilización de las

tecnologías en salud se realicen de acuerdo a criterios de eficacia, seguridad, efectividad, eficiencia y de

contexto, demostrados científicamente.

Las recomendaciones que aquí se encuentran intentan resolver preguntas médicas relativas a la

prescripción de drogas oncológicas de alto costo, por parte del Banco Nacional de Drogas o terapias de

alto costo.

Estas recomendaciones se basan en la mejor evidencia disponible, con el consenso de expertos en el

área en cuestión, y se desarrollan mediante un proceso sistemático y el análisis de los resultados. El

procedimiento de cómo se arriba a las conclusiones es claro para los usuarios. A futuro se tendrán en

cuenta otras partes involucradas en estos documentos como ser, asociaciones de pacientes o público

en general. Esta guía es material de consulta y no imprime obligación; es una herramienta para el

médico y otros profesionales en la planificación de atención a pacientes.

Este documento es un resumen de la evidencia actual, ordenada y valorada según estándares

internacionales, en consonancia con las actuales recomendaciones de las sociedades médicas.

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En caso de enfermedad localizada se incluye radioterapia de intensidad modulada.

Tabla 1 ANMAT FDA DOSIS INDICACION

DOCETAXEL (taxotere)

Disposición: 5860/11

75mg/m2

Cada 21 días por 10 ciclos

Taxotere en combinación con Prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico independiente del andrógeno (refractario a hormonas)

CABAZITAXEL (Jevtana)

Disposición: 7515/14

25mg/m2 en una hora cada 21

días; deben realizarse dos diluciones y utilizarse elementos libres de PVC y poliuretano

Jevtana es un inhibidor de los microtúbulos indicado en combinación con Prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas, que hayan recibido previamente un régimen que contenga Docetaxel.

ENZALUTAMIDA (Xtandi, Astellas Pharma)

Disposición: 0140 12/01/2015

09/14 160mg VO Adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

ABIRATERONA (Zytiga)

Disposición: 0474 24/01/12

En combinación con Prednisona está indicado para el tratamiento de CPRC metastásico en pacientes que han recibido previamente quimioterapia con Docetaxel.

Disposición: 6193 23/10/12

12/12 Acetato de Abiraterona 1000 mg VO en combinación con Prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día.

En combinación con Prednisona, Tratamiento de CPRC metastásico en pacientes que han recibido previamente quimioterapia con Docetaxel. Tratamiento de pacientes con CPRC metastásico asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso de la terapia de deprivación androgénica.

DENOSUMAB (Xgeva)

Disposición: 7288 09/2011

11/10 120mg día SC cada 4 semanas Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos.

1 Disposición ANMAT de aprobación del prospecto vigente.

2 Fecha de aprobación FDA para la indicación descripta.

3 Dosis de presentación.

4 Dosis recomendada de tratamiento para la indicación descripta.

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Incidencia

El promedio anual de casos de cáncer de próstata durante 2012 fue de 11.202, lo que equivale al 20% de

los cánceres en hombres (Fuente: SIVER/INC en base a datos de Globocan).

La mortalidad por cáncer de próstata fue de 3783 pacientes en 2012 (53,9%) y de 3753 (50,1%) en 2011

(Fuente: SIVER/INC en base a datos de la DEIS).

La mortalidad por cáncer de próstata disminuyó a partir del año 2000, luego de alcanzar su máximo

valor de 16,41 por 100.000 hombres en 1998. El Porcentaje Estimado de Cambio Anual (PECA) o

velocidad de descenso fue de aproximadamente 1% en el último decenio.

La mortalidad por cáncer de próstata registró en el país un descenso del 14% entre 2001 y 2011,

disminuyendo a un ritmo del 1,3% anual.

Definición del problema

El objetivo de este documento consiste en aportar instrumentos para la toma de decisiones en la

práctica diaria.

Para ello, se trabaja sobre tópicos que responden a la demanda del Banco Nacional de Drogas, en lo que

refiere a drogas de alto costo aprobadas en nuestro país, y otras prácticas de alto costo relacionadas

con la patología en enfermedad localizada. A saber:

Observación estrecha / vigilancia activa para enfermedad localizada.

Radioterapia de intensidad modulada en enfermedad localizada.

Quimioterapia en pacientes sin exposición previa a terapia de deprivación androgénica.

Primera y segunda línea de tratamiento en enfermedad resistente a la castración (Docetaxel,

Cabazitaxel, Enzalutamida y Abiraterona).

Indicación de bifosfonatos (Denosumab vs Ácido Zoledrónico).

Público destinatario: médicos oncólogos, radioterapeutas, urólogos, clínicos, generales y

farmacéuticos relacionados con el Ministerio de Salud de la Nación.

Revisión bibliográfica

Metodología Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones limitada a los idiomas inglés y español. La franja

de tiempo para la búsqueda fue entre el 1 de mayo de 2013 hasta fines de julio de 2015 inclusive.

Los tipos de estudios buscados fueron: ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas,

metanálisis y estudios de costo-efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases:

PubMed clinical queries, LILACS, The Cochrane library, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE,

AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google.

Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del

Instituto Nacional del Cáncer. Para la búsqueda bibliográfica electrónica se consultó las bases de datos

de Medline, Tripdatabase, Lilacs, la Biblioteca Cochrane y la base de datos de la Universidad de York.

Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones

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sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías

sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó.

En aquellos casos donde hubo desacuerdos, las diferencias se resolvieron por consenso entre los

investigadores.

Los criterios de inclusión fueron:

artículos en inglés o español;

fecha de publicación: 2013 - 2015;

adultos mayores de 18 años;

artículos con reporte de efectividad, costo-efectividad o seguridad para la comparación de interés.

estudios con descripción del diseño y métodos.

Evaluaciones de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, metanálisis y ensayos clínicos aleatorizados.

Criterios de exclusión:

otro idioma por fuera del inglés o español

estudios en animales o in vitro

reportes de casos, series de casos o casos y controles

otras intervenciones por fuera al objeto de revisión (Docetaxel, Enzalutamida, Abiraterona, Cabazitaxel, Denosumab, vigilancia activa y radioterapia de intensidad modulada)

otra situación clínica por fuera a la analizada (para todas las drogas arriba mencionadas: cáncer de próstata metastásico; para radioterapia y vigilancia activa: enfermedad localizada)

otra patología (diferente a cáncer de próstata) Puntos finales: desde el paciente: SVG, SLP; desde las drogas: seguridad. Luego de finalizar este proceso, se convocó al panel de expertos provenientes de diversas

especialidades afines a esta patología, del ámbito público y privado, así como autoridades del

Ministerio de Salud de la Nación (ANMAT y Banco de Drogas Nacional) y representantes provenientes

de diferentes puntos del territorio nacional.

De acuerdo al método Delphi, se realizaron dos rondas de preguntas: una a distancia y una segunda

presencial, arribándose al consenso en todos los puntos tratados.

Un revisor externo se encargó de la valoración de la guía, según el sistema AGREE.

Términos MESH

Vigilancia activa: (("watchful waiting"[MeSH Terms] OR ("watchful"[All Fields] AND "waiting"[All Fields]) OR

"watchful waiting"[All Fields] OR ("active"[All Fields] AND "surveillance"[All Fields]) OR "active surveillance"[All

Fields]) AND ("prostatic neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR

"prostatic neoplasms"[All Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All

Fields])) AND ("2013/05/30"[PDAT] : "2015/06/30"[PDAT]).

Radioterapia: imrt[All Fields] AND ("Prostate Cancer"[Journal] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields])

OR "prostate cancer"[All Fields]).

Docetaxel: (("docetaxel"[Supplementary Concept] OR "docetaxel"[All Fields]) AND ("prostatic neoplasms"[MeSH

Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All Fields] OR

("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND ("2013/05/01"[PDAT] :

"2015/06/30"[PDAT]).

17

Abiraterona:(("abiraterone"[Supplementary Concept] OR "abiraterone"[All Fields]) AND ("prostatic

neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All

Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND

(("2013/05/01"[PDAT] : "2015/07/01"[PDAT]) AND "humans"[MeSH Terms])..

Enzalutamida: (("MDV 3100"[Supplementary Concept] OR "MDV 3100"[All Fields] OR "enzalutamide"[All Fields])

AND ("prostatic neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic

neoplasms"[All Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND

("2010/07/15"[PDat] : "2015/07/13"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms]).

Cabazitaxel: ("cabazitaxel"[Supplementary Concept] OR "cabazitaxel"[All Fields]) AND ("prostatic

neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All

Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields]).

Denosumab: (("denosumab"[Supplementary Concept] OR "denosumab"[All Fields]) AND ("prostatic

neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All

Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND

(("2013/05/01"[PDAT] : "2015/07/01"[PDAT]) AND "humans"[MeSH Terms]).

Los resultados de la búsqueda se pueden consultar a continuación, según cada instrumento – tablas –

todas ellas separadas de acuerdo al criterio de búsqueda.

De todos los artículos hallados, se realizó una primera selección mediante resúmen (abstract), a fin de

cotejar los criterios de inclusión. Se analizó la calidad mediante los criterios GRADE para ECA, SIGN

para revisiones sistemáticas, metanálisis y AGREE para las guías de práctica clínica.

Preguntas de investigación

1. En los tumores malignos de próstata localizados, ¿influye en la sobrevida global la vigilancia activa versus la prostatectomía radical o radioterapia?

2. En pacientes con cáncer de próstata localizado, ¿IMRT aporta beneficio en eficacia (SVG) y seguridad comparado con RT3D?

3. En pacientes con carcinoma de próstata metastásico hormono –naive, ¿es clínicamente efectivo y

seguro el Docetaxel (D) asociado a terapia de deprivación androgénica versus terapia de

deprivación androgénica (TDA) en pacientes metastásicos o localmente avanzados de alto riesgo?

4. Para la enfermedad metastásica: ¿Abiraterona aporta algún beneficio en eficacia (SVG) o seguridad en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración?

5. ¿Enzalutamida aporta algún beneficio en eficacia (SVG) o seguridad en pacientes con cáncer de próstata metastásico?

6. En pacientes con progresión a una línea de tratamiento para la enfermedad resistente a la castración, ¿Cabazitaxel es seguro y eficaz versus Mitoxantrona?

7. De las opciones de antirresortivos óseos, como Denosumab o Acido Zoledrónico en la enfermedad metastásica ósea hormonoresistente del cáncer de próstata, ¿cuál de ellos es más efectivo en reducir el número de eventos esqueléticos? ¿Son comparables la seguridad de ambos?

18

Cáncer de próstata no metastásico

19

Enfermedad localizada

Introducción

El carcinoma de próstata localizado es aquel confinado a la próstata, sin compromiso ganglionar ni a distancia. En ocasiones el adenocarcinoma de próstata tiene un comportamiento indolente, y probablemente en estos casos, no se hagan clínicamente evidentes durante su evolución. Por lo cual, el tratamiento requiere adecuarse a la historia natural de la enfermedad, al riesgo de progresión de la misma y al estado de salud del individuo.

El desafío en los estadios iniciales de la enfermedad es la definición de elementos clínicos y patológicos

que permitan estratificar la probabilidad de recurrencia o diseminación a distancia, tomando en cuenta

el grupo etario, la expectativa de vida, la presencia de comorbilidades significativas y las preferencias

del paciente.

La clasificación en grupos de riesgo para el adenocarcinoma de próstata localizado permite estimar la

probabilidad de recaída de un paciente luego del tratamiento local.

La más utilizada es la de D’Amico1, quién define como enfermedad de bajo riesgo al paciente con las

siguientes características: T1-2a; PSA menor a 10ng/ml y/o Gleason menor o igual a 6, enfermedad de

riesgo intermedio al que presenta: T2b, Gleason de7 y/o PSA entre 10-20 ng/ml y enfermedad de alto

riesgo a la que presenta: T2C, Gleason mayor a 8 y/o PSA mayor a 20 ng/ml.

Para los pacientes con adenocarcinoma de próstata localizado, las opciones de manejo estándar

incluyen prostatectomía radical, radioterapia (externa o braquiterapia), vigilancia activa y en algunos

casos la observación.

Debido al uso masivo del tamizaje con PSA se han diagnosticado con mayor frecuencia tumores de

menor grado y menor volumen. Por lo cual, es importante conocer si estos pacientes realmente se

beneficiarán con el tratamiento local a expensas de los efectos adversos y secuelas potenciales,

teniendo en cuenta la lenta historia natural de la enfermedad.

La vigilancia activa y la observación son estrategias de seguimiento en pacientes con adenocarcinoma

de próstata que difieren en su objetivo y en sus formas.

La vigilancia activa es aquella que ante el diagnóstico positivo realiza un seguimiento estrecho al

paciente basado en el PSA, el examen físico y las re-biopsias, con el objetivo de retrasar el inicio del

tratamiento. En estos casos, ante cualquier evidencia de progresión de la enfermedad, se iniciara

tratamiento con fines curativos.

El objetivo de la vigilancia activa es evitar las complicaciones relacionadas con el tratamiento sin perder

la oportunidad de curación.

Por otra parte, la observación se realiza cuando el paciente con diagnóstico de adenocarcinoma de

próstata -sea por grupo etario o comorbilidades- no califica para tratamiento local curativo. En esta

situación se lo observa, y ante la progresión de los síntomas se realizará, en caso de ser necesario, el

tratamiento paliativo.

20

ECA Identificadas 406

Excluidos: 372: por título y resumen.

ECA seleccionadas para evaluación detallada: 34

Excluidos (N: 21) 5 revisión no sistemática. 4 no controlados, 2 sin punto final

7 no fecha, 1 duplicado, 2 otra.

ECA incluidas: 13

Sinopsis de búsqueda sistemática

Análisis de la evidencia

RANDOMIZADOS FASE III Observación Autor N, Población, diseño Punto Final Periodo Ramas Resultado

Wilt TJ 2 The Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial: VA/NCI/AHRQ Cooperative Studies Program The Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial: VA/NCI/AHRQ Cooperative Studies Program 407 (PIVOT): Design and Baseline results of a Randomized controlled trial comparing

N: 13.022, posibles candidatos sometidos a tamizaje. Fueron elegibles 731. Población: cáncer de próstata diagnosticado por tamizaje en Estados Unidos hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado (estadio T1-2, NX, MO, con PSA en sangre <50 ng/ml) Diseño: randomizado. Estudio Pragmático: el tipo exacto de prostatectomía radical fue a elección del cirujano (retro-púbica, trans-perineal, disección ganglionar). La observación estrecha incluía tratamientos paliativos como desobstrucción trans-uretral, RT paliativa, etc.

Causas globales de mortalidad y causa especifica. Progresión bioquímica, local o a distancia

Noviembre 1994- Enero 2002

Observación estrecha (n 367) (bloqueo androgénico, bifosfonatos) versus Prostatectomía radical (n 364) (a criterio del cirujano)

Después de una mediana de 10 años de seguimiento, no hallaron diferencia significativa en la mortalidad global y especifica en ambos grupos. Dado que la prueba de interacción no se ajustó para las comparaciones numerosas entre los subgrupos, se debe interpretar con cautela

Grade ++ /baja -No ciego -Riesgo de sesgo: tipo de intervención según investigador Inconsistencia

21

radical prostatectomy to watchful waiting for men with clinically localized. Elsevier Contemporary Clinical Trials 30 (2009)

Wilt. 20123 PIVOT

2 años más de seguimiento al estudio4 Para hombres con cáncer de próstata (luego de la era de prueba con PSA) localizado: prostatectomía radical no reduce mortalidad causa específica o por otras causas a 12 años de seguimiento.

Grade ++ /baja

Bill-Axelson A. y col 4 SPCG-4 (Scandinavian Prostate Cancer Group-4) Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2005 y 2011

N: 695 Población: Adenocarcinoma de próstata recientemente diagnosticado, T1b, T2 bien o moderadamente diferenciados. Gleason menor de 7 en core, menor de 75 años, expectativa de vida de al menos 10 años, centellograma óseo negativo. Diseño: randomizado. Comparación de observación estrecha (OE) (348) versus prostatectomía radical (PR) (347). Revisión ciega de biopsias y causa de muerte.

Primario: mortalidad por cualquier causa. Mortalidad por adenocarcinoma de próstata. Secundario: riesgo de metástasis.

Reclutamiento:

Octubre 1989-Febrero 1999, primer publicación en 2005. Seguimiento Diciembre 2009 segunda publicación en 2011 (Mediana 13 años)

Prostatectomía radical vs. Observación en los pacientes sometidos a cirugía evaluaron otras variables como: -márgenes (positivo vs negativo), - crecimiento extra capsular (ausente vs cualquier invasión presente) - Gleason.

Muertes totales: 166 de 347 en CX y 201 de 348 en observación (p0.007) Muerte ca próstata: 55 en CX y 81 en Observación. Mortalidad: reducción significativa en la tasa de muerte por cualquier causa, por cáncer de próstata Disminución del riesgo de metástasis en el grupo CX en comparación con OE. RR mortalidad para cirugía 0.62 (IC95% 0.44-0.87; p=0.01) NNT: 15 para prevenir una muerte en el total de la población estudiada y 7 en menores de 65 años. El beneficio de la CX fue claro entre los < de 65 años, no así en los hombres mayores de 65. Los beneficios de la CX se observaron más allá de los 9 años de seguimiento. El factor independiente de riesgo de recaída a distancia fue la presencia de crecimiento extra capsular, probablemente por ser enfermedad loco regional avanzada de alto riesgo.

Grade ++/ bajo >No ciego. >Inconsistencia

Bill-Axelson A. y col 5 SPCG-4 (Scandinavian Prostate Cancer Group-4) Radical

Seguimiento hasta 2012 (23.2años) (mediana 13.4)

Muertes totales: 200 de 347 en CX y 247 de 348 en observación. Muerte por adenocarcinoma de próstata: 63 en CX y 99 en observación.

Grade ++/ bajo >No ciego. >Inconsistencia

22

prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2014

RR mortalidad para cirugía 0,56 (IC95% 0,41-0,77; p=0,001) NNT: 8 para prevenir una muerte en el total de la población estudiada El beneficio de la CX con respecto a la mortalidad por adenocarcinoma de próstata fue > en <65 años (RR 0,45) y en los de riesgo intermedio (RR 0,38) El grupo CX se asoció a reducción del riesgo de MTS entre hombres > (RR 0,68, p =0,04). El análisis de subgrupo es exploratorio, no pre-planeado

REVISIONES SISTEMATICAS Y METAANALISIS /OBSERVACION

Hegarty J.6 Radical prostatectomy versus watchful waiting for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010

Metanálisis de 2 RCT: VACURG y un subgrupo de SPC G-4 trial. Población: comparación de observación vs prostatectomía radical

VACURG no arrojo resultados debido a un gran sesgo- Los resultados corresponden a SPCG-47

CX reduce riesgo de mortalidad por adenocarcinoma de próstata y por todas las causas vs observación en menores de 65 años. Esto se debe sopesar con efectos adversos potenciales de la CX.

RANDOMIZADOS FASE III/VIGILANCIA ACTIVA Lane J. y col7 The ProtecT trial Evaluating the effectiveness of treatment for clinically localised prostate cancer [clinical trial]. Accessed at www.controlled-trials.com/ISRCTN20141297 on June 5, 2013.

N: 2664, 1664 randomizados. 545 VA, 545 RT, 553 CX Población: hombres de 50-69 años provenientes de 9 ciudades de UK, reclutados por clínicos mediante carta de invitación con adenoca próstata localizado (riesgo bajo, intermedio y alto). Diseño: no ciego randomizado 1:1:1 Pacientes: expectativa vida >10 años, PSA >3 ng/ml (Excluye PSA >20), 10 core biopsia. Centellograma óseo si PSA >10 o Gleason >7. MRI a discreción del investigador.

Primario: mortalidad por adenoca de próstata a 10 años. Secundarios: mortalidad global, incidencia de metástasis, progresión local, complicaciones asociadas a tratamiento, análisis costo efectivo y de calidad de vida.

Reclutamiento: desde 1999 hasta 20/01/2009

Radioterapia 3D (permitiendo neoadyuvancia con ADT) vs Prostatectomía radical Vs. Vigilancia Activa.

Resultados pendientes

Grade: no evaluable.

23

Estratificación: PSA, edad y Gleason. Grupo VA sin re biopsias programadas durante el seguimiento.

Lane J. y col. 8 The ProtecT trial Evaluating the effectiveness of treatment for clinically localized prostate cancer [clinical trial]. Lancet Oncol 2014;15:1109-18

Resultados pendientes para el 2016.

Características de pacientes reclutados: edad mediana 62. El mayor volumen de pacientes tiene: -PSA 3-5.9 -Gleason <6 -T1c Grupos bien balanceados Limitaciones: reclutamiento a base de PSA (riesgo de sobre diagnóstico), distintas técnicas CX en el tiempo, RT distintas técnicas, cohortes de VA usan Gleason <6 y repetición de biopsias, no inclusión de mayores de 69 o menores de 50 años

Grade: no evaluable

24

REVISIONES SISTEMÁTICAS y METAANÁLISIS - Vigilancia activa Thomsen F. y col.9 Active Surveillance for clinically localized prostate cancer –A systematic review. Journal of Surgical Oncology 2014; 109:830-835.

Revisión sistemática. Utiliza guías prisma. Incluye 10 publicaciones : 5 cohortes prospectivas no comparativas, 3 cohortes retrospectivas no comparativas y 2 cohortes de evaluación retrospectiva de datos recolectados prospectivamente Involucra un total de 3550 pacientes con una mediana de seguimiento de 4,5 años.

Búsqueda: vigilancia activa en adenocarcinoma de próstata desde 2008 hasta 04/2013.

La mayoría de los criterios de selección para VA son basados en las características de bajo riesgo según D’Amico. Algunos incluyen también criterios de Epstein. La mayoría no excluye por edad y los pacientes son seguidos por PSA, tacto rectal, clínica y re biopsia. Utilizan distintos criterios de progresión pero los 10 estudios incluyen el aumento del score de Gleason en la re biopisa. La probabilidad del tiempo promedio de discontinuación de VA a 5 y 10 años es de 33% y 55% respectivamente. La sobrevida a 10 años por adenocarcinoma de próstata es entre 96 y 100 % para pacientes de intermedio y bajo riesgo. La mayor causa de suspensión de VA fue progresión en la re biopsia y cinética de PSA

SIGN: alta calidad. Limitaciones: 2 personas diferentes no seleccionaron y extrajeron Listado de trabajos incluidos y excluidos

Simpkin A. y col10 Systematic review and Meta-analysis of factors determining change to radical treatment in active surveillance for localized prostate cancer European urology 67(2015) 993-1005

Revisión sistemática y metanálisis. Utiliza guías prisma. Incluyen 26 estudios (cohortes no comparativas) que involucran 7627 pacientes con mediana de seguimiento de 3,5 años. 19 de los estudios con seguimiento < a 5 años. Entre todos solamente se han reportado 8 muertes por adenocarcinoma de próstata y 5 casos de MTS.

Tasa de cambio de tratamiento radica por personas año.

Desde 10/2004 hasta 03/2014 Inclusión: estudios que involucren: T1-2 con manejo inicial conservador e información acerca de score de Gleason, T y PSA.

Todos los estudios utilizan PSA regularmente y 23 de ellos la re biopsia con intervalos regulares. El aumento del score de Gleason en la re biopsia fue la causa más frecuente para el cambio de tratamiento radical seguido de PSA y el T. El promedio de tasa de cambio de tratamiento radical fue de 88% x 1000 p/a(95% CI 67-110) La tasa de cambio de tratamiento radical difiere entre las cohortes(I2=96%; p<0,0005), la tasa mínima fue de 11 y la mayor de 218

SIGN: aceptable Limitaciones: Documentación de calidad científica de los incluidos

Canadian agency for drugs and technologies in health. Rapid response reports: Treatment vs Active surveillance in men with low risk with prostate cancer: clinical effectiveness and guidelines.11 April 08, 2015

Evaluación de tecnología sanitaria

En pacientes de bajo riesgo con carcinoma de próstata ¿Cuál es la efectividad clínica de RT vs CX vs VA?

Desde 1/1/2010 hasta 26/03/2015

3 revisiones sistemáticas. Una evidencia un rol importante para VA en grupos seleccionados, otra con limitada evidencia para sugerir que observación es menos efectiva que CX y una tercera con evidencia insuficiente para el beneficio de CX sobre observación. 2 RCT, uno reporta beneficio de CX sobre observación y otro no. 2 guías basadas en evidencia CCO y NICE

SIGN: aceptable

Therapies for clinically localized prostate cancer: up dated of a 2008 systematic review. AHRQ, effective healthcare program. Fecha diciembre 2014

Revisión sistemática. Incluyen ECA y estudios no randomizados comparativos con n > 500.

Desde 01/01/2007 Hasta 07/03/2014

Encuentran 52 estudios que comparan observación con CX y distintos técnicas de RT. No incluyen estudios con VA. La evidencia revisada no provee consistencia para obtener alguna conclusión en este tema.

SIGN: Alta calidad Limitaciones método apropiado para combinar los datos, declara conflictos

Mottet N y col12 [EAU guidelines on prostate cancer, march 2015

Guía de práctica clínica

La VA representa una opción viable en varones con adenocarcinoma de próstata de bajo riesgo altamente seleccionados. Teniendo en cuenta: expectativa de vida > a 10 años, T1/2, PSA <10 ng/ml, Gleason score < a 6, < de 2 cores positivos y < de 50 % de neoplasia por biopsia. Los datos actuales provienen de cohortes retro y prospectivas sin datos de estudios randomizados y controlados. La VA debe estar basada en re biopsias, PSA y examen digital. No hay acuerdo acerca de cuál criterio usar como racional para proceder a tratamiento activo. Estos incluyen: 1) cambios en el Gleason score o número

AGREE: Recomendada 78%

25

1 Muy bajo riesgo: T1c, Gleason menor igual 6, <3 cores positivos, <50% positivo en cualquier core y densidad de PSA 0,15 ng/ml/g

de cores positivos o mayor % de involucramiento en la re biopsia. 2) aumento del T. 3) aumento del PSA, sobre todo un tiempo de duplicación < a 3 años. El tratamiento activo puede ser implementado también si el paciente lo solicita. Esto sucede entre 10-18% de los hombres bajo VA La observación se puede realizar en pacientes con adenocarcinoma de próstata localizado y expectativa de vida limitada así como en pacientes que no califiquen para tratamiento local definitivo. La decisión de iniciar tratamiento no curativo debe estar basada en los síntomas asociados a la progresión de enfermedad.

Parker C. y col 13 Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up† Annals of Oncology 00: 1–9, 2015. July 23, 2015.

Guía de práctica clínica

Recomienda con la misma fuerza en los pacientes con adenocarcinoma de próstata de bajo riesgo: RT, CX o VA.

AGREE recomendada 73%

Morash C, y col14 A Quality Initiative of the Program in Evidence-Based Care (PEBC), Cancer Care Ontario (CCO) Active Surveillance for the Management of Localized Prostate Cancer. December 10, 2014.

Guía de práctica clínica

En pacientes con adenocarcinoma de próstata localizado de bajo riesgo (Gleason <o igual a 6) VA es la estrategia preferida ya que el resultado al retrasar el inicio del tratamiento local definitivo no difiere, asociado este último a una mayor tasa potencial de efectos adversos. Para pacientes con adenocarcinoma de próstata y riesgo intermedio (Gleason 7) recomienda tratamiento activo excepto para pacientes selectos con bajo volumen de Gleason 3+4 donde se podría realizar VA. La VA debe basarse en PSA, tacto rectal, biopsia con 12-14 cores incluyendo cores anteriores entre 6 y 12 meses y resonancia nuclear magnética multiparamétrica si hay discordancia entre clínica y hallazgos de biopsia. La evidencia actual muestra que la cinética de PSA no predice con confianza la estabilización de la enfermedad o la reclasificación de aumento de riesgo. Los pacientes reclasificados a una categoría de riesgo mayor deben recibir tratamiento activo definitivo (radioterapia o cirugía).

AGREE recomendada 100%

NCCN Guidelines. Version 1.201515

Guía de práctica clínica

Recomienda con el mismo grado VA, radioterapia o cirugía a los pacientes estratificados como de muy bajo riesgo1 y expectativa de vida > o igual a 10 años y de bajo riesgo con expectativa de vida > a 10 años. La VA debe constar de PSA, tacto rectal y biopsia anual. Los pacientes con expectativa de vida < a 10 años ya sean de muy bajo, bajo o riesgo intermedio recomiendan entrar en observación.

AGREE recomendada 70%

NICE Guidelines, january 2014.16

Guía de práctica clínica

VA es una opción para hombres con adenocarcinoma localizado de bajo riesgo que estén aptos para eventual tratamiento quirúrgico o radioterapéutico radical. Aconseja discutir con los hombres acerca de los riesgos y beneficios por la limitada evidencia del beneficio de las opciones terapéuticas sobre VA. Considera VA para pacientes con adenocarcinoma localizado de riesgo intermedio que no desean tratamiento local definitivo inmediatamente. Desaconseja VA en pacientes de alto riesgo. Indica resonancia magnética multiparamétrica al inicio de VA así como la re biopsia al año del diagnóstico. La observación generalmente es ofrecida a hombres mayores o aquellos con comorbilidades significativas que por su expectativa de vida y la historia natural del adenocarcinoma es poco probable que se beneficien de un tratamiento oncológico.

AGREE Recomendada 100%

Consenso nacional intersociedades para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata. 2014.17

Sin revisión sistemática

T1a: control con tacto rectal y PSA cada 6 meses. T1 b o con de bajo riesgo y asintomático discutir con el paciente las opciones. Si acepta VA se realizará control activo hasta que PSA >10 ng/ml o en la re biopsia realizada al primer, segundo o cuarto año el score de Gleason sea > a 6. Toda conducta debe estar supeditada a comorbilidades del paciente

AGREE: no aplicable

Klotz L.y coll18 Active surveillance for men with early prostate

Para los hombres con deseos de evitar los efectos adversos del tratamiento local definitivo y aceptan la posibilidad del aumento del riesgo de metástasis

SIGN: aceptable

26

Conclusiones

Dentro de la estrategia primaria del manejo de los carcinomas de próstata localizados y detectados por tamizaje con PSA, están incluidas la observación y la vigilancia activa.

Un estudio escandinavo (SPCG 4 Trial) y otro norteamericano (PIVOT trial) evaluaron el beneficio de la prostatectomía radical versus observación.

El SPCG 4 incluyó pacientes detectados por síntomas o examen físico antes de la era de tamizaje por PSA. Luego de 23,2 años de seguimiento revelo una reducción del riesgo de muerte de 0,56 para el grupo de cirugía. El beneficio fue mayor en los menores de 65 años con un riesgo relativo de 0,45 y en los de riesgo intermedio con un riesgo relativo de 0,38. Sin embargo, la cirugía fue beneficiosa también en la reducción de riesgo de metástasis en hombres mayores. En el grupo de alto riesgo no hubo diferencias significativas para ningún punto final.

De todas formas el análisis de subgrupos es exploratorio. Los resultados deben ser tomados cautelosamente porque los pacientes incluidos tenían características menos favorables que los hombres actuales dado que el diagnóstico fue realizado por la clínica antes de la era del tamizaje por PSA. La prostatectomía radical aumentó la tasa de disfunción eréctil hasta un 80 % así como también la incontinencia urinaria. Sin embargo, la técnica quirúrgica estuvo directamente relacionada a las decisiones de cada investigador.

El estudio PIVOT evaluó la estrategia de observación vs. prostatectomía radical en hombres con cáncer

de próstata localizado detectado en la era del tamizaje por PSA. Después de 12 años de seguimiento, la

prostatectomía radical no redujo la mortalidad específica por cáncer de próstata o por cualquier causa

en comparación con observación. Las diferencias absolutas fueron menores del 3% y sin significancia

estadística. Este estudio enroló más pacientes de bajo riesgo que el SPCG-4 y los resultados son más

robustos para valores de PSA de 10 ng/ml o menores. En este trabajo no se encontraron variaciones de

los puntos finales acorde la edad de los pacientes.

Existe un ensayo clínico randomizado en marcha en el Reino Unido (ProtecT Trial) que compara

prostatectomía radical versus radioterapia externa versus vigilancia activa en 1664 hombres enrolados

diagnosticados por tamizaje con PSA.

Los resultados estarán disponibles en 2016. Si bien tiene sus limitaciones, incluyeron pacientes con PSA

mayores a 10 y score de Gleason mayor a 6, por lo que tendrá datos disponibles en pacientes de mayor

riesgo.

Hasta la fecha, los resultados sobre vigilancia activa son basados en estudios de cohortes, algunas

numerosas y no comparativas, con distintos años de seguimiento. Una revisión sistemática publicada

por Thomsen F y col. (2014) analiza 10 estudios de cohortes sobre vigilancia activa. En ellos se reporta

una excelente sobrevida en pacientes con adenocarcinoma de próstata de riesgo bajo e intermedio con

esta estrategia. Si bien no existen criterios homogéneos, los 10 estudios incluyeron el aumento del

score de Gleason en la re-biopsia como criterio para el inicio de tratamiento y abandono de la vigilancia

activa.

La evidencia encontrada muestra que en algunos pacientes el retraso del inicio del tratamiento local no

afecta la sobrevida. Sin embargo, si bien los parámetros a tener en cuenta para el seguimiento son

similares (clínica, PSA, tacto rectal y re-biopsia) la magnitud del cambio de estos o el intervalo en el

deben realizarse no lograron clarificarse.

Una revisión sistemática publicada por Simpkin y col. (2015) evalúa cuáles son los eventos que

determinan un cambio de conducta en los pacientes bajo vigilancia activa. El estudio describe que el

aumento del score de Gleason en la re-biopsia fue la causa más frecuente del cambio.

cancer. 2015 UpToDate. tardía o muerte se recomienda con un grado 1C VA

27

En la actualidad, se encuentra en proceso un estudio de origen sueco (SAMS19)- en fase de

reclutamiento - donde evalúan distintos protocolos de vigilancia activa en hombres con diagnóstico de

adenocarcinoma de próstata de bajo riesgo. Un grupo con re-biopsias y otro de los grupos con un

seguimiento menos intensivo sin re-biopsias.

Las guías de práctica clínica de calidad realizadas por NICE, ESMO, NCCN, CCO y EAU recomiendan la

vigilancia activa en los pacientes de bajo riesgo con diferentes esquemas de seguimiento. Sin embargo,

sugieren ser cautelosos en pacientes con riesgo intermedio. En cuanto a los casos de alto riesgo,

desaconsejan éste tipo de abordaje. Tanto la cirugía como la radioterapia están asociadas a

complicaciones. La mortalidad post-prostatectomía radical dentro de los 30 días ronda el 0,5% con un

3% a 7% de complicaciones. También la cirugía produce disfunción eréctil y/o incontinencia urinaria al

cabo de 1 a 10 años.

La radioterapia también se relaciona con el aumento en la disfunción eréctil, intestinal y de la vejiga20,21

Sin embargo, la vigilancia activa tampoco está exenta de riesgos. Independientemente de la

probabilidad de progresión local o a distancia de la enfermedad, se debe tener en cuenta la ansiedad

que genera en el hombre la portación de una enfermedad neoplásica potencialmente mortal así como

el riego de complicaciones de las re-biopsias que se realizan durante el seguimiento. En algunos casos,

los estudios reportados sobre las técnicas quirúrgicas y de radioterapia difieren de las actuales debido a

que por la historia natural de la enfermedad, los pacientes requieren un largo tiempo de seguimiento

para la evaluación de los puntos finales establecidos. Si bien esta heterogeneidad hace dificultosa la

interpretación de los efectos adversos, secuelas y beneficios de una técnica sobre otra, no hay evidencia

concreta que la vigilancia activa en pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata local de

bajo riesgo, según criterios de D’Amico, genere detrimento de la sobrevida. Este tipo de opiniones

genera una controversia aún mayor de la existente en los casos de riesgo intermedio.

En la actualidad, la observación queda limitada a los hombres con baja expectativa de vida, que por

grupo etario o comorbilidades no estén en condiciones de recibir tratamiento local.

Recomendaciones

En pacientes con adenocarcinoma de próstata localizado de bajo riesgo, definido como T1/T2a,

Gleason 3+3, PSA < 10 ng/ml se sugiere considerar vigilancia activa como opción de tratamiento ya que,

en comparación con prostatectomía, no altera la tasa de mortalidad por cáncer de próstata ni por

cualquier causa. Grado de la recomendación 2A

En pacientes con adenocarcinoma de próstata localizado de riesgo intermedio definido como T2b,

Gleason 7, PSA entre 10 y 20 ng/ml tampoco existe evidencia que la vigilancia activa tenga peores

resultados en sobrevida global, aunque no contamos con suficiente evidencia para recomendarlo.Nivel

de la recomendación 2A: débil.

La mejor acción dependerá de las circunstancias del paciente o de valores sociales. Dada la ansiedad

que genera en el paciente la observación y la mayor frecuencia de estudios complementarios. El

beneficio está casi equilibrado con el riesgo y la carga.

Calidad de la evidencia: alta. ECAs sin limitaciones importantes, y abrumadora evidencia proveniente

de estudios observacionales.

28

Radioterapia IMRT vs RT3D Introducción

La tecnología: La radioterapia (RT) es una técnica utilizada para el tratamiento del cáncer que emplea

altas dosis de energía radiante de rayos X, rayos gama, neutrones o partículas cargadas (protones o

iones pesados). En Argentina no se cuenta con estas dos últimas, limitando el tratamiento a la fuente

de rayos gama (proveniente de fuente de Cobalto 60) y rayos X de alta energía. Las fuentes que emiten

ésta radiación pueden ser externas o implantadas en tejidos o cavidades del paciente.

Las opciones de tratamiento radiante para el adenocarcinoma de próstata incluyen la braquiterapia –

BQT- (procedimiento de inserción de semillas radioactivas en la glándula prostática que emiten

radiación, constituyendo el tratamiento más conformado ya que no atraviesa el tejido circundante) y la

radioterapia externa –RTE- (rayos de alta energía emitidos desde un acelerador lineal), que incluye la

conformación 2D, 3D, radioterapia de intensidad modulada (IMRT), terapia de protones (o protón

beam, PT) y la radioterapia esterotáxica corporal (SBRT) .

La opción para braquiterapia está limitada a:

1- pacientes con cánceres de bajo riesgo.

2- volumen prostático no mayor de 40 cc-mayor volumen- mayor pérdida de la conformación por

edema del órgano. Por otro lado, la presencia de un “paquete” radiactivo de alta dosis,

condición desaconsejable desde el punto de vista de la radio-protección.

3- se requiere anestesia, condición que pone de manifiesto las condiciones físicas adecuadas del

paciente para tolerarla.

La modalidad externa de tratamiento radiante ha evolucionado en el tiempo y en la complejidad, desde

la introducción de unidades de cobalto, en los inicios de la década del 50, así como la incorporación del

acelerador lineal.

El desarrollo de la tomografía computada fue fundamental en la evolución de la planificación del

tratamiento con un impacto inmediato en el mismo. El uso de bloqueos y colimadores para conformar

el campo a irradiar permitió reducir la dosis recibida en órganos en riesgo cercanos como la vejiga,

intestino, bulbo peneano, articulación coxofemoral. Con esta nueva técnica se logró reducir la toxicidad

del tratamiento.

La técnica IMRT tomó este concepto de la terapia 3D conformada y evolucionó en la introducción de

nuevas herramientas de software desarrolladas en el período entre los `80 y los `90. Esta fue aplicada

por primera vez al cáncer de próstata en 1994 en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva

York y desde su desarrollo, su uso se ha incrementado exponencialmente (según datos de EEUU, en el

año 2000 fue indicada en un 0,15% de los casos y en el 2008 en un 95%) no sólo con implicancias clínicas

en relación a su eficacia sino también en su costo. Es un tratamiento complejo de administrar, ya que

requiere recurso adicional de educación, delineado, planificación, así como cumplir con los procesos

mínimos de seguridad y calidad.22

A diferencia de la RT3D, la IMRT es más compleja. Incluye más campos, cada uno con una forma

diferente, a fin de aplicar en forma segura dosis mayores al tumor. De esta forma, se reduce la

exposición de aquellos órganos en riesgo. La planificación es inversa: se realiza teniendo en cuenta las

dosis en los órganos en riesgo para llegar a la dosis deseada en el volumen blanco.

29

La IMRT puede crear una distribución de dosis cóncava y gradientes de dosis, separando el tejido

normal, y se utiliza para mejorar la homogeneidad en la distribución de la dosis. La exactitud en la

definición del volumen blanco planeado (planning target volume –PTV-), volumen de enfermedad

macroscópica (gross tumour volume –GTV-), volumen blanco clínico (clinical target volume –CTV-) es

crítico ya que los gradientes de dosis pueden aumentar el riesgo de fallo geográfico. Uno de los posibles

errores significativos en la radioterapia de la próstata surge de movimiento del órgano, la media y la

máxima reportadas. Estas oscilan entre los 4-6 y 8-18 mm, respectivamente.23

Las dos ventajas inherentes al método en IMRT son:

1- la posibilidad de generar sub -volúmenes dentro del volumen blanco. Por ejemplo: se puede

tratar con una dosis diaria y final diferente el volumen prostático concurrentemente, y con otra

dosis diaria y final las vesículas seminales.

2- obtener una rápida caída de la dosis en los márgenes (fall off) con el fin de proteger tejidos

periféricos.

La radioterapia guiada por imágenes (IGRT) se utiliza para mejorar la exactitud y precisión en la

orientación del tumor y evitar el tejido sano. Incluye la formación de imágenes frecuente en la sala de

tratamiento durante el curso de terapia de radiación, además de la formación de imágenes pre-

tratamiento y planificación. La imagen se produce en forma diaria - antes de un tratamiento (entre

fracciones) - o de manera continua durante el tratamiento. Hay cinco modalidades básicas de imágenes

usadas: RX, tomografía computada, resonancia magnética basada en video o ultrasonido. 24

En un intento por identificar directamente la próstata y el seguimiento de su movimiento, se han desarrollado tres estrategias significativas, incluyendo la implantación de marcadores de referencia, el uso de ultrasonido transabdominal (BAT) y la implantación de semillas (oro, carbón, polímero) para localización en tiempo real.

El desarrollo de la radiobiología ha ayudado a definir el concepto de radiosensibilidad, expresado como

el cociente alfa-beta (o cociente de efectividad). Este concepto parte del modelo lineal-cuadrático de

supervivencia celular y es igual al valor de la dosis a la que los daños reparables e irreparables se hacen

iguales. En el caso del carcinoma de próstata, posee un cociente de efectividad bajo (1,5 Gy), ya que

corresponden a células más diferenciadas, de recambio lento con una notable capacidad para reparar el

daño subletal, presentando mayor sensibilidad a dosis más altas de radiación por fracción. Este

principio sugiere que el efecto terapéutico de la radioterapia en cáncer de próstata no sólo se

incrementa con la modalidad conformada sino también con el hipofraccionamiento.

El fraccionamiento estándar comprende fracciones de 1,8 a 2 Gy para una dosis total de 74 a 80 Gy. El

hipofraccionamiento puede ser moderado, usando técnicas conformadas como la IMRT con esquemas

de 3 Gy por fracción para una dosis total de 60 Gy; el hipofraccionamiento extremo incluye esquemas

de 7 Gy por fracción para un total de 35 Gy, para lo cual se requiere de una precisión mayor que aquella

que puede proporcionar la IMRT. Por ejemplo: la SBRT o braquiterapia de alta tasa.

30

Sinopsis de búsqueda sistemática

ICCA Identificadas (n: 190)

Excluidos (n: 162) razones a detallar: Otra temática: 109, Idioma no inglés: 20,

Duplicados: 20, No disponibles: 5, Revisión narrativa: 8

ICCA seleccionadas para evaluación (n: 28)

Excluidos (n: 15) razones: Duplicado: 1, No

comparativo: 5, Otra temática: 5, Revisión

no sistemática: 4

ICCA potencialmente adecuadas para ser incluidas (n:

13)

Excluidos (n: 0)

ICCA incluidas (n: 13)

Excluidos por cada punto final (n:

0) razones a detallar

ICCA incluidas por tipos FII/III: 2, Observacional: 1, Metanálisis: 1, Revisiones sistemáticas: 2, GPC:

5, ETS: 1, Otras: 1

31

Análisis de la evidencia

RANDOMIZADOS FASE II- III

Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados Calida

d

Matzinger O, y col25 Acute toxicity of curative radiotherapy for intermediate- and high-risk localised prostate cancer in the EORTC trial 22991. Eur J Cancer. 2009

N:791/819 Población: <80 años, PS 0-2 y PSA <50. Ca de próstata cT1b-c N0 M0 PSA >10 Gleason >7 o cT2a N0 M0 independiente de PSA y Gleason. Evaluación de adp pelviana con TC o laparoscopia. Exclusión: RT pélvica previa, terapia hormonal previa o prostatectomía radical. Diseño: Fase III randomizado abierto Multicéntrico Estratificación: T1b-c vs T2a; PSA inicial Gleason (<7 vs >7) Institución Análisis por protocolo Trabajo original no publicado (EORTC 22991) Diseño: 819 pacientes con Ca. de próstata de riesgo intermedio (74,8%)/alto, edad media 70 años. Ramas: RT vs RT+TDA (terapia de deprivación androgénica) Objetivo primario: SLP bioquímica a 5 años

Toxicidad aguda relacionada a RT Impacto en parámetros RT QART: programa de seguro de calidad en RT ( Incluye un cuestionario para evaluar el nivel global de tecnología de los departamentos participantes, auditoria de dosimetría externa, dummy run y revisión de caso individual) en relación a órganos en riesgo (vejiga y recto).

9/2001 – 4/2008

Experimental: RTE (3D o IMRT)+ADT por 6 meses Bicalutamida 50mg/d + agonista LHRH Control: RTE (3D/IMRT) Dosis de RT: 70/74/78 Gy 2Gy por fracción RT 3D 652/791 (70 Gy: 195, 74 Gy: 376, 78 Gy: 81) IMRT 139/791 (74 Gy: 28, 78 Gy: 111). Recto: Dmax: 74 Gy D25% <72 Gy D50% <60 Gy Vejiga: Dmax <78 Gy D20% <65 Gy D50% <60 Gy

Toxicidad G3: GI 7 (0,8%) y GU 50 (6,3%). Toxicidad G4: no reportados. El riesgo de toxicidad >G2 incremento ES D50%- Recto (p = 0,004) y Dmax vejiga (p = 0,051), la cual fue < con IMRT pero permaneció alta para un volumen irradiado >400cc para RT 3D y para una dosis de 78 Gy. La terapia hormonal no tuvo influencia en la toxicidad aguda. Dmax recto fue > para 3D vs IMRT (+8,3 Gy P < 0,001), incrementado con el aumento de dosis total (p < 0,001) y para 3D incrementando el V95% p< 0,001 (>300 cm3 p= 0,004 o >400 cm3 p< 0,001). El grupo que presento un inicio más temprano de toxicidad G>2 tuvo D50%-recto > 63 Gy. Dmax-vejiga incremento significativamente con el aumento de dosis total en ambos grupos (3D/IMRT) P < 0,001 e incrementando V95% (>400 cm3, p= 0,003 o >300 cm3, p= 0,016) en el grupo tratado con 3D, pero no difirió entre técnicas (p= 0,09)

No evaluable

Michalski JM, y col26 Preliminary toxicity analysis of 3-dimensional conformal radiation therapy versus intensity modulated radiation therapy on the high-dose arm of the Radiation Therapy Oncology Group 0126 prostate cancer trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013

N:748/763 (rama dosis alta del ensayo original N: 1532) Población: Ca próstata riesgo intermedio T1b-T2b, Gleason 2-6 y PSA ≥ 10ng/ml y <20ng/ml o Gleason 7 con PSA <15ng/ml. Sin evidencia de MTS, no prostatectomía previa, irradiación pélvica, sin tratamiento previo con ADT, inhibidores 5αreductasa o QT. Diseño: Protocolo RTOG 0126 Fase III randomizado comparando RT conformada con dosis convencional (70,2Gy) vs dosis escalada (79,2 Gy). Por enmienda en 2003 se permitió la modalidad IMRT (la modalidad de tratamiento fue una variable de estratificación para evitar el desbalance

Análisis de toxicidad preliminar

3/2002 – 8/2008

Análisis de rama de dosis alta: RT3D N: 491 IMRT N: 257 3D: próstata y vesículas seminales 55,8Gy mas boost en próstata hasta un total de 79,2Gy. IMRT: próstata y 1 cm proximal de vesículas seminales con una dosis total de 79,2Gy

Para recto y vejiga los volúmenes que recibieron 65, 70 y 75 Gy fueron menores con IMRT (p<0,0001). Toxicidad aguda grado 2 GI/GU: en análisis uni y multivariado demostró una reducción ES con IMRT. No hubo diferencias significativas entre ambas técnicas para toxicidad GU aguda/tardía, G2 o 3. Toxicidad GI: disminución ES toxicidad G2 para IMRT (p=0,039 en análisis univariado y una reducción 26% en toxicidad tardía G2 p=0,099 en análisis multivariado) Toxicidad aguda G3 fue asociada a toxicidad tardía G3 (p=0,005). La ocurrencia de toxicidad aguda GI y gran volumen (>15%) de recto >70Gy son asociados a toxicidad rectal tardía.

No evaluable

32

entre las ramas).

OBSERVACIONAL Sheets y col27 Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA. 2012

N: 12976 Población: Pacientes con diagnóstico de Ca de próstata sin otro cáncer adicional, enfermedad metastásica. Se excluyó enfermedad diagnosticada en autopsias. Diagnóstico entre 1 mes – 1 año. Análisis de comorbilidad en pacientes con 1 año desde el diagnóstico. Se excluyeron: pacientes enrolados en organización de cuidados de la salud (seguro médico) dentro del año del diagnóstico. Aquellos que recibieron como tratamiento radioterapia en combinación con braquiterapia, prostatectomía. Diseño: base de datos de SEER que comprende aproximadamente el 26% de la población de EE.UU; y Medicare que incluye el 97% de la población >65 años.

Puntos finales: Compara 3 técnicas de radioterapia (RT3D vs IMRT; IMRT vs protón beam) Morbilidad GI, incontinencia urinaria, morbilidad urinaria (no incontinencia), disfunción sexual, fractura de cadera. Requerimiento de terapia adicional post radioterapia como indicador de recurrencia de enfermedad (>9 meses de iniciada la RT o en caso de haber recibido ADT concurrente, cesación de tratamiento por 9 meses o más seguido de re inicio de ADT u otra terapia de rescate).

2002-2006

RT3D N: 6310 IMRT N: 6666 Proton N: 684 Mediana de seguimiento 44 meses para IMRT, 64 meses RT3D

Morbilidad gastrointestinal: Riesgo absoluto (RA) IMRT 13,4 vs RT3D 14,7 por 100 personas- Riesgo relativo (RR) 0,91 (IC95% 0,86-0,96) Fractura de cadera: RA IMRT 0,8 vs 3D 1 por 100 personas-año. RR 0,78 (95% IC 0,65-0,93) Disfunción eréctil: RA IMRT 5,9 vs 3D 5,3 por 100 personas-año. RR 1,12 (IC95% 1,03-1,20). Requerimiento de terapia adicional: RA IMRT 2,5 vs 3D 3,1 por 100 personas- año. RR 0,81 (95% IC 0,73-0,89) En la comparación IMRT vs protón, IMRT tuvo menor tasa de morbilidad GI sin diferencia en otros parámetros.

REVISIONES METANALISIS Material y método Puntos finales Periodo Ramas Resultados SIGN

Ohri N, y col28 Late toxicity rates following definitive radiotherapy for prostate cancer. Can J Urol. 2012

El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. Se listan los estudios incluidos y excluidos. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. Diseño: metanálisis N: 11835 Mediana de seguimiento fue 36-135 m (60m) Tiempo de reporte de toxicidad RT2D mediana 6,9 años, RT3D 5 años, IMRT 4 años, PBRT 5,5 años. La

Objetivo: determinar la tasa de toxicidad tardía luego de un tto de RT definitivo para Ca. de próstata usando una escala de toxicidad única (RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Criteria). Investigar la relación estadística entre la técnica de RT con escala de dosis y secuelas a largo plazo.

No aclarado

Artículos incluidos: 20 5 FIII de RT dosis escalada 5 FIII de estudio de timing de terapia de deprivación androgénica (TDA) 3 Fase I-II 7 Estudios retrospectivos RT: 2D en 9 series 3D en 17 series IMRT en 6 series PBRT en 3 series

Mediana de toxicidad tardía moderada 15% GI y 17% GU. Toxicidad severa 2% GI y 3% GU. Incremento de dosis 8-10Gy aumenta riesgo de toxicidad GI moderada (OR= 1,63, IC95% 1,44-1,82, p <0,001) y severa (OR= 2,03; IC95% 1,64-2,42 p<0,001). Hubo una tendencia de aumento de riesgo de toxicidad GU no ES. En series donde la dosis fue al menos 74Gy, el uso de IMRT y PBRT fue asociado con una disminución significativa en toxicidad GI severa comparado con RT3D. Meta análisis de RCT de dosis escalada demostró que la toxicidad tardía incrementa con la dosis.

Aceptable calidad Limitaciones: análisis retrospectivo. La mediana de seguimiento fue más corta en series utilizando IMRT en comparación con RT2D o 3D, por lo cual es necesario un seguimiento mayor.

33

diferencia fue ES p=0,026. Dosis mediana de RT 72 Gy.

Las series que usaron IMRT o PBRT reportaron <toxicidad GI que RT3D, aunque con seguimiento relativamente corto.

Murray L. y col,29 Second primary cancers after radiation for prostate cancer: a systematic review of the clinical data and impact of treatment technique. Radiother Oncol. 2014

El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. Los autores describen claramente como limitaron su revisión por tipo de publicación. Se listan los estudios incluidos y excluidos. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. Diseño: revisión sistemática

Objetivo: evaluar segundos° tumores primarios en pacientes con Ca. Próstata localmente avanzado tratados con RT y sus diferentes técnicas de RT asociadas con diferentes riesgos de STP

Hasta 9/2013

Estudios incluidos: 19 registros, 21 series institucionales y otros (7)

Se detectó incremento de STP radio-inducidos principalmente en estudios con seguimiento prolongado. El rango de riesgo 1/220 a 1/290, y se puede incrementar a 1/70 con seguimiento a más de 10 años, principalmente con técnicas antiguas de tratamiento.

Técnica 2D: STP HR=1,76 (IC95% 1,32 a 2,35) y cáncer de vejiga HR 2,97 (IC95% 1,50 a 5,89). 3D e IMRT no tuvo incremento de STP, no existiendo datos comparativos de ambas técnicas. A la fecha, no existen datos suficientes para sacar conclusiones firmes acerca del impacto de IMRT en el riesgo de STP, probablemente por la falta de seguimiento a largo plazo (> 10 años).

Aceptable calidad Limitaciones: marcada heterogeneidad, datos retrospectivos.

Amin NP, y col30 Systematic review of the cost effectiveness of radiation therapy for prostate cancer from 2003 to 2013. Appl Health Econ Health Policy. 2014

El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. Los autores describen claramente como limitaron su revisión por tipo de publicación. Se listan los estudios incluidos y excluidos. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. Se evaluó la probabilidad de sesgo de las publicaciones. Los conflictos de interés fueron declarados. Diseño: revisión sistemática.

Objetivo: Análisis de costo-efectividad de tratamiento radiante para cáncer de próstata en hombres >65 años. Braquiterapia RT externa: 2D, 3D, IMRT, PBT, SBRT. Los costos fueron estimados desde punto de vista del pagador (Medicare, NHS y Canada) Los principales drivers costo- efectividad fueron el mismo costo del tratamiento de radiación, y los QALY diferenciales fueron acumulados debido a

2003-2013

Estudios incluidos: 14 Todos los modelos basados en ca próstata bajo riesgo a intermedio (salvo 1 estudio que incluyo alto riesgo). 8 artículos incluyeron análisis de costo-utilidad con punto final ICER por QALY. Dos estudios reportaron costo-incremento de recurrencia bioquímica. Modelos utilizados: Markov y simulación Monte Carlo.

RT 3D vs IMRT: Konski y col analizó el costo-efectividad de IMRT (81Gy en 45 fracciones) comparado con 3D (78Gy en 39 fracciones), paciente 70 años con ca próstata de riesgo intermedio. Datos de reembolso de Medicare 2004. Media de costo esperado y QALY: IMRT US$47.931 y 6,27, y 3D US$21.865 y 5,62. ICER de IMRT comparado con 3D US$40.101/QALY (Costo efectivo). Factores que pueden aumentar la costo-efectividad incluyen disminución de costos de IMRT, horizonte de tiempo prolongado. Pacientes jóvenes y menos efectos adversos comparados con 3D. Yong y col evaluó población similar desde la perspectiva del pagador canadiense. El análisis asumió SLRB

Alta calidad

34

diferentes morbilidades relacionadas con el tratamiento.

equivalente para ambos y menor toxicidad GI para IMRT. IMRT produjo 0,023 más QALYs que 3D (equivalente a 8 días en perfecta salud). El ICER de CAN$26.768/QALY fue considerado costo- efectivo atribuible al menor costo del tratamiento por menor toxicidad GI. En el escenario comparando dosis más altas de IMRT (75.6 Gy) con 3D (68.4 Gy), con incremento de control de enfermedad e igual incidencia de toxicidad, IMRT alcanzó mayor QALY (0.26 años de vida saludable) a un costo < que 3D. Hummel y col evaluó IMRT (mediana 81 Gy) vs 3D (mediana 80 Gy); hipo-fraccionamiento 70Gy/2,5Gy por fracción. El pagador fue NHS. El rango de costo fue 3D £4.214-7.489 y para IMRT £4.946-6.173 QALYs: 3D 6.402–7.046 IMRT 6.802-7.070 En escenarios donde IMRT incrementa la SLRB fue claramente costo efectiva comparada con RT3D (ICER \£20.000). Para escenarios con SV equivalente con sólo una diferencia en toxicidad tardía GI, no fue costo efectivo. En el escenario más probable, con un 15% de diferencia en toxicidad tardía GI: ICER £35.000/QALY. Concluyen en que la costo-efectividad es incierta, excepto asumiendo que la IMRT prolonga la SV libre de recurrencia bioquímica.

EVALUACION DE TECNOLOGIAS - GPC Bauman G, y col31 Intensity-modulated radiotherapy in the treatment of prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012 Ontario

Objetivos: evaluar el rol de IMRT cuando la RT externa es seleccionada como primera modalidad de tratamiento para pacientes adultos con cáncer de próstata, comparado con RT3D, en el tratamiento de cáncer de próstata clínicamente localizado o localmente avanzado. Evaluar el rol de IMRT cuando la RT externa es seleccionada como tratamiento adyuvante postoperatorio, comparado con RT3D. Intervenciones y prácticas consideradas: IMRT o RT3D como tratamiento primario o terapia adyuvante. Puntos finales considerados: Libertad de recaída bioquímica

35

SV libre de recurrencia SV especifica de enfermedad EA agudos y tardíos incluyendo GI y GU Calidad de vida Recomendaciones: • IMRT está recomendada sobre RT3D para el tratamiento radical de la enfermedad localizada cuando es requerida una dosis de tratamiento escalada (>70 Gy). • Como tratamiento adyuvante postoperatorio, hay datos insuficientes para recomendar IMRT sobre RT3D. Beneficios potenciales: Cuando las dosis de radiación son similares, la evidencia disponible sugiere que al menos no hay diferencia y en algunos casos superioridad para IMRT comparado con RT3D para el tratamiento radical del cáncer de próstata localizado en términos de toxicidad aguda y tardía GI y GU, en el escenario de radioterapia con escala de dosis (>70 GY/2 Gy fracciones). El único estudio que no mostró beneficios significativos asociados con IMRT con respecto a toxicidad aguda y tardía GI/GU usó dosis menores de RT3D comparado con IMRT (IMRT 81 Gy versus 66-81 Gy 3D). Dada la evidencia disponible que apoya el uso de escala de dosis para mejorar el control de enfermedad, las ventajas dosimétricas documentadas para IMRT vs 3D, y la evidencia clínica publicada que demuestra un mejor perfil de toxicidad de IMRT, ésta modalidad debe ser ofrecida a pacientes elegibles. Daños potenciales: los efectos adversos de IMRT y 3D, incluyendo toxicidad GI y GU. Declaración calificada: • Los beneficios de usar IMRT comparado con 3D han sido demostrados primariamente cuando son usados esquemas de tratamiento con dosis en el rango de 70-80Gy con fraccionamiento convencional (1,8Gy-2,0Gy) o hipofraccionada (≤2,5Gy/día). • La mayoría de la evidencia disponible consiste en cohortes prospectivas y retrospectivas; estudios de caso control, con pocos RCT reportados. Existe la posibilidad de sesgo debido al desbalance en factores clínicos (estadio, duración del seguimiento, diferencia en dosis de radiación entre las cohortes), la cual no fue controlada consistentemente en los estudios reportados. De todas maneras, los datos publicados son consistentes con la mejora con IMRT en la toxicidad aguda y tardía, más las ventajas dosimétricas de la técnica. El panel considera que hay datos suficientes para recomendar IMRT como tratamiento estándar para la RT con escala de dosis para cáncer de próstata. Si bien existe una falta de evidencia comparativa relativa al escenario postoperatorio o con enfermedad pélvica nodal, es razonable esperar que los beneficios de IMRT en reducir la toxicidad aguda y tardía GI/GU también puedan darse en esta situación. Por esta razón, puede considerarse como una opción viable de tratamiento. La implementación de IMRT requiere una inversión significativa en recursos y cambio de procesos, incluyendo proceso de planificación, seguro de calidad, inmovilización del paciente y prácticas de localización diarias. En particular, el aumento de la conformación y gradientes de dosis más definidos, todo ellos asociados con IMRT requieren una cuidadosa consideración del paciente y prácticas de localización para experimentar completamente los beneficios en términos de toxicidad y control de enfermedad. Específicamente se recomiendan las prácticas de localización más allá de la configuración basada en los tatuajes de la superficie de la piel, que deben incluir imágenes in-room (dispositivo electrónico EPID), ultrasonido, tomografía, combinada con protocolos de corrección offline o en tiempo real.

Pichon Riviere A y col 32 Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) en el cáncer de próstata. [Intensity modulated radiotherapy (IMRT) for prostate cancer] Buenos Aires: Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy (IECS). Informe de Respuesta Rápida N° 290. 2012

Objetivo: evaluar la evidencia disponible en eficacia, seguridad y política de cobertura sobre el uso de IMRT en pacientes con cáncer de próstata. La calidad de la evidencia es pobre a la fecha. No se han efectuado ECAs evaluando la seguridad y eficacia de IMRT. Se identificaron tres estudios controlados, no aleatorizados, y tres series de casos: una revisión sistemática, tres evaluaciones de tecnología sanitaria, un estudio de evaluación de impacto asociado a la implementación de la técnica, y 7 siete guías de práctica clínica con recomendaciones e informes de sociedades científicas. Los estudios primarios evaluados presentaron fallas metodológicas, tanto en la etapa de selección de los pacientes, el análisis de los resultados, como diferencias en la implementación de la técnica. Los trabajos esencialmente se basaron en la planificación dosimétrica o la comparación de dosis recibidas por órganos en riesgo, sin reportar resultados clínicos prospectivos de eficacia terapéutica. Se utilizaron como medidas de resultado la sobrevida libre de recaída bioquímica y la toxicidad. Un estudio retrospectivo publicado por Zelefsky y col. (2000) comparó la toxicidad aguda y tardía de la 3D-CRT versus la IMRT a una dosis de 81Gy. Se evidenció que la IMRT redujo la toxicidad rectal y el riesgo de

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sangrado rectal (2% vs 10%, P <0,001), sin diferencias ES en la toxicidad en vejiga y con mejor cobertura del volumen blanco. Otro reporte del mismo grupo investigador, de forma prospectiva evaluó en 722 pacientes la toxicidad de los órganos críticos luego de la administración de altas dosis de radiación por IMRT (81-86.4Gy) con los mismos hallazgos. Una publicación del año 2006, con un seguimiento a 7 años en 561 pacientes en quienes se empleó altas dosis de IMRT (81Gy) con TDA en los 3 meses previos de iniciada la RT. La población incluía pacientes de bajo, intermedio (la mayoría) y alto riesgo. Se demostró por análisis de regresión logística que el estadío clínico (<T3 vs T3 o más, p <0,001) y un valor de PSA pre-tratamiento <10ng/ml (p=0,02) fueron predictores significativos para un buen resultado bioquímico a largo plazo. La toxicidad reportada fue consistente con resultados previos y con beneficios en la incidencia de toxicidad rectal. Del 72% que reportaba la posibilidad de erección, 57% desarrolló disfunción eréctil en el grupo IMRT + supresión hormonal, y 43% en el grupo IMRT únicamente (P= 0,006). El estudio prospectivo, comparativo y no aleatorizado de Marchal et al. (2004) también reportó una tendencia similar aunque sin significancia estadística (P=0,53). Zietman y col (2005) evaluaron a través de un estudio aleatorizado, si > dosis de radiación administradas por IMRT comparado con las dosis convencionales estaban asociadas a una < tasa de recaída a los 5 años, valorado por el incremento en los niveles de PSA en 3 mediciones sucesivas. Se aleatorizaron 393 pacientes con estadío T1b a T2b y PSA menor a 15ng/ml a recibir en una primera fase 70,2Gy (dosis convencional) o 79,2Gy (dosis elevada). En una segunda fase, todos los hombres independientemente de la randomización, recibieron 50,4Gy dirigidos a la próstata y vesículas seminales. La edad media fue de 67 años y el seguimiento medio de 5,5 años (rango 1,2-8,2). A los 5 años, el 61,4% no presentaba recaída bioquímica (IC95% 54,6%-68,3%) para la dosis convencional y 80,4% (IC95% 74,7%-86,1%) para las dosis elevada (P<0,001). No se observaron diferencias en la sobrevida. Solo 1% de los que recibieron la dosis convencional y 2% de los de la dosis elevada del desarrollo de la toxicidad urinaria aguda o morbilidad rectal >a G3. Las guías del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE), la Sociedad Americana del Cáncer y el Consenso Europeo sobre el tratamiento del Cáncer de Próstata, la revisión sistemática de la Universidad de Birmingham y diversas agencias de evaluación consideran que la literatura científica no provee información suficiente para determinar el riesgo/beneficio de esta técnica emergente. Los datos publicados por las guías de práctica clínica de la Red Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, la Sociedad Americana de Urología, la guía del Colegio Americano de Radiología, y una evaluación de tecnología realizada por una agencia francesa sugieren el uso de la radioterapia conformada (ya sea 3D-CRT o IMRT) para el tratamiento del cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. Costos: el costo de la IMRT oscila entre 40.000 y 45.000 pesos según las características del paciente y necesidades terapéuticas siendo el valor de la 3D-CRT de 7.000 a 9.000 (pesos argentinos año 2007). Políticas de cobertura: algunas agencias financiadoras de salud estadounidenses consideran a la terapia radiante de intensidad modulada como médicamente necesaria en el tratamiento de tumores radiosensibles a altas dosis donde estructuras anatómicas críticas no puedan ser adecuadamente protegidas por la 3D-CRT. En Argentina, el Programa Médico Obligatorio no contempla la cobertura de la IMRT. Conclusiones: hasta la fecha no se han realizado ensayos clínicos aleatorizados, controlados, prospectivos que comparen la efectividad y seguridad entre esta terapéutica y otro tipo de tratamiento radiante. A pesar de encontrarse como una alternativa de tratamiento para el carcinoma de próstata localmente avanzado en algunas guías, la evidencia científica a favor de la efectividad (control loco-regional) la seguridad o un mayor índice de sobrevida en pacientes tratados con IMRT, en comparación con la 3D, es escasa, de baja calidad y a veces hasta contradictoria tanto para el carcinoma de próstata localizado o localmente avanzado como para la enfermedad diseminada, desconociéndose a largo plazo la incidencia de neoplasias secundarias. Si es utilizada podría justificarse en pacientes con alto riesgo de recaída. , aquellos en donde dosis más altas podrían reducir el riesgo de recaída. No se ha encontrado evidencia para justificar su uso en adyuvancia, como terapia de rescate y/o en pacientes con MTS óseas. El tratamiento con IMRT presenta además un elevado costo. En este se conjugan factores como los materiales, los recursos humanos y el tiempo para su implementación, los cuales superan ampliamente a la terapéutica tridimensional; condición que a la luz del contexto nacional de la salud, genera la necesidad de implementar otras alternativas terapéuticas más allá de la radioterapia conformada.

Prostate cancer Alberta Provincial Genitourinary Tumour Team Prostate cancer. Edmonton (Alberta): CancerControl Alberta; 2013 Sep. 30 p. (Clinical practice guideline; no. GU-004)33

Recomendaciones: estratifica a los pacientes por riesgo, con recomendaciones principalmente de dosis. No recomienda específicamente una tecnología sobre otra. Enfermedad de Bajo riesgo (T1-T2a, Gleason ≤6 y PSA <10 ng/mL) RT externa es una opción para todos los pacientes de bajo riesgo. • RT 3D o IMRT deben ser utilizadas en una dosis ICRU (International Commission on Radiation Units) de 70-74Gy en 1,8-2,0Gy por fracción. • Guía por imágenes diaria es un estándar de cuidado. • El CTV (clinical target volumen) es definido en la próstata únicamente.

37

Enfermedad de riesgo intermedio (T2b-T2c, Gleason 7, PSA 10-20 ng/mL) • Datos de ensayos clínicos indican una ventaja con RT con escala de dosis para pacientes con riesgo intermedio, pero sólo en puntos finales en relación al PSA. Se necesitan datos maduros de estudios randomizados para demostrar si esto se traduce en beneficios en sobrevida. (Brachman y col, 2000). • Basados en la evidencia actual, la dosis recomendada al target es 74-78 Gy en fraccionamiento estándar. (Kuban y col., 2008; Zietman y col., 2005; Peeters y col., 2006). • En orden de administrar de forma segura esta dosis, se requiere alguna forma de guía de imágenes. • Tratamiento hormonal: de curso corto (neoadyuvante y concurrente) (D'Amico y col., 2008; Jones y col., 2011). La mejora en la mortalidad por todas las causas fue demostrada en pacientes randomizados a RT 66,6–70 Gy ± 6 meses de ADT. En un estudio, el análisis de subgrupo demostró ese efecto solamente en hombres con mínima comorbilidad, mientras que en otro ensayo se demostró el beneficio primariamente para pacientes con riesgo intermedio. Enfermedad de alto riesgo (≥T3a, Gleason ≥8, PSA >20 ng/mL) • Tratamiento de RT con PTV (planning target volumen) con 74–78 Gy. Considerar incluir ganglios regionales en el volumen de tratamiento. • ADT debe ser administrada al menos por 2 años y puede ser iniciada previo a la RT o concurrentemente .

Guidelines on prostate cancer. Arnhem (The Netherlands): European Association of Urology (EAU); 2015 Mar34

Escala de dosis: se ha demostrado en ECAs impacto significativo en la SLRB a 5 años con la escala de dosis (rango 74-80 Gy). Se incluyeron pacientes de distintos grupos de riesgo y el uso de TDA neo/adyuvante. A la fecha no se ha demostrado en ECAs beneficio en SVG con la escala de dosis. En la práctica se recomienda una dosis >74 Gy para RT externa + terapia hormonal. Actualmente no es posible realizar diferentes recomendaciones de acuerdo al grupo de riesgo. Si se utiliza IMRT o IGRT para escalar dosis, los EA severos tardíos > G3 rondan el 2-3% para recto y 2-5% para vejiga. Hipofraccionamiento: Basado en principio de radiobiología, las células proliferativas con un cociente α/β bajo son muy sensibles al incremento de la dosis por fracción. Es controversial el cociente α/β correcto, un metanálisis de 25 estudios con >14000 pacientes concluyen que ronda aproximadamente 1,5 Gy. Asumiendo este valor, el hipofraccionamiento puede ser más efectivo que el fraccionamiento estándar (1,8-2Gy). Más allá de estos aspectos, podría ser más conveniente para el paciente con < costos para el sistema de salud. Una revisión sistemática que incluyó estudios con hipofraccionamiento moderado (2,5-4 Gy/fx) con RT3D convencional /IMRT tiene seguimiento suficiente para determinar la seguridad de esta terapia, pero faltan datos de eficacia a largo plazo. Teniendo en cuenta los resultados publicados y la incertidumbre del cociente α/β correcto, el hipo fraccionamiento moderado más la escala de dosis debe ser efectuado por equipos experimentados, con especial atención a las restricciones en órganos a riesgo hasta que estén disponibles los datos a largo plazo. Tratamiento en enfermedad según el riesgo: Bajo riesgo: IMRT con escala de dosis sin TDA como alternativa a la braquiterapia. Riesgo intermedio: IMRT +TDA corta (4-6 meses). Para pacientes no candidatos a TDA por comorbilidades o que no lo aceptan, se recomienda IMRT con escala de dosis (76-80Gy) o una combinación de IMRT y braquiterapia. Alto riesgo: IMRT con escala de dosis incluyendo ganglios pelvianos más TDA curso largo (tiendo en cuenta PS, comorbilidades y otros factores de riesgo.

ACR Appropriateness Criteria® definitive external-beam irradiation in stage T1 and T2 prostate cancer. [online publication]. Reston (VA): American College of Radiology (ACR); 2013.35

Aunque no existen ensayos aleatorios que comparan IMRT con RT3D, la IMRT se ha convertido en el estándar actual para la RT externa definitiva a la próstata. Se ha reportado en estudios retrospectivos la reducción de la toxicidad de tejido normal al tiempo que permite un aumento de la dosis de radiación a la próstata. Los investigadores han demostrado una disminución de la toxicidad rectal en comparación con 3D, con una reducción del sangrado recta grado 2-3 de 15% a 3 % con IMRT. En un informe de 2002 con la participación de 772 pacientes, la toxicidad rectal actuarial de G2 a 3 años fue del 4%, y la toxicidad urinaria G2 fue 15%, que se compara favorablemente con los resultados de 3D. El 90% de estos ptes fueron tratados con 81Gy, y 10 % a 86,4Gy. Las tasas de control bioquímicos PSA actuarial de 3 años fueron del 92% para la enfermedad favorable, 86% para la enfermedad intermedia, y el 81% para la enfermedad desfavorable. Los investigadores del Memorial Sloan- Kettering han actualizado la experiencia en pts con ca. próstata tratados con 86,4Gy. En este estudio de 1002 ptes, las tasas de mortalidad por cáncer específica a 7 años fueron del 0 %, 3,3 % y 8,1 % en el grupo de bajo, intermedio y alto riesgo, respectivamente. La tasa de toxicidad según Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de G3 v G4 GI y GU eran sólo el 0,7 % (principalmente hemorragia rectal) y 2,2 % (estenosis uretrales y principalmente cistitis hemorrágica) respectivamente. Los investigadores publicaron recientemente en forma de resumen de un nuevo análisis del estudio RTOG 94-06 con escala de dosis en donde los pacientes fueron tratados con 79,2Gy usando 3D o IMRT (de manera no aleatorizada). Ellos encontraron una asociación entre el uso de la IMRT y reducción de la toxicidad G2 o superior GU aguda y toxicidad GI, aunque no se observaron diferencias significativas en la toxicidad tardía. Resumen de recomendaciones: En series retrospectivas, la RT externa definitiva para el tratamiento del estadio T1 y T2 parece igual de efectivo que otras modalidades de tratamiento (ej., prostatectomía radical y braquiterapia).

38

IMRT con escala de dosis ha mejorado la SLRB y redujo la toxicidad GI y GU.

ASTRO Model Policies IMRT 201336

Indicaciones de cobertura IMRT es considerado razonable y medicamente necesario en instancias donde es beneficioso clínicamente para el paciente separar el tejido normal adyacente. Ejemplos: el volumen blanco está en proximidad estrecha con uno o más estructuras críticas y debe ser alcanzado un gradiente de dosis pronunciado fuera del blanco, para evitar exceder la dosis de tolerancia de estructuras críticas. Cuando es requerida una disminución de heterogeneidad de dosis en un gran volumen de tratamiento para evitar una dosis excesiva “hot spot” dentro del volumen tratado, a fin de evitar toxicidad tisular excesiva aguda o tardía. Cuando una técnica no IMRT podría incrementar sustancialmente la probabilidad de toxicidad tisular clínicamente significativa. La misma o un área inmediatamente adyacente ha sido previamente irradiada, y la distribución de dosis debe ser entallado para evitar dosis acumulativas excedentes en el tejido normal circundante. La IMRT ofrece ventajas así como también añade complejidad sobre la RT3D convencional. Antes de aplicar una técnica de IMRT se requiere conocer y comprender sus beneficios y consecuencias. En adición a satisfacer al menos uno de los cuatro criterios de selección descriptos previamente, la decisión del radioterapeuta para emplear IMRT requiere una evaluación informada de riesgos y beneficios: Determinación de la calificación del paciente para IMRT permitiendo la aplicación del tratamiento de forma reproducible Definición adecuada del volumen blanco y órganos en riesgo La capacidad del equipo, incluyendo la habilidad para tener en cuenta el movimiento del órgano cuando es un factor relevante Médicos y equipo entrenados Procedimientos adecuados de seguro de calidad La determinación final de la necesidad médica de IMRT y su indicación apropiada reside en el radioterapeuta tratante quien debe documentar la justificación para IMRT en cada paciente. Limitaciones de cobertura Escenarios clínicos en donde probablemente no se justifica el uso de IMRT: Cuando IMRT no ofrece ventajas sobre RT3D convencional en tratamientos con buen resultado clínico y baja toxicidad. Urgencias, como compresión medular, síndrome de vena cava u obstrucción de vía aérea. Tratamiento paliativo de enfermedad MTS en donde la dosis prescripta no se aproxima a la tolerancia del tejido normal. Incapacidad de acomodación por movimiento del órgano. Por ej.: tumor de pulmón. Incapacidad de cooperar y tolerar la inmovilización por parte del paciente para permitir una aplicación de dosis adecuada y reproducible.

STRATEGIES FOR THE MANAGEMENT OF LOCALIZED PROSTATE CANCER: A GUIDE FOR RADIATION ONCOLOGISTS IAEA HUMAN HEALTH REPORTS No. 11 International atomic energy agency (IAEA) Vienna, 201437

Resumen de recomendaciones Bajo riesgo: RT externa 3D/IMRT 74-78 Gy, LDR Braquiterapia, Vigilancia activa. Riego intermedio: RT externa 3D/IMRT 78 Gy +/- TDA curso corto, Vigilancia activa (con expectativa de vida <10 años), RT externa con boost de braquiterapia. Alto riesgo: RT externa 3D/IMRT 78 Gy (con irradiación de ganglios pelvianos) + TDA curso largo, RT externa+ braquiterapia. No está recomendado el uso de fuente de Co60. El hipofraccionamiento es considerado bajo investigación. La modalidad RT externa + braquiterapia no es preferido debido a las dificultades con las adquisiciones fuente.

NCCN 201538 Radioterapia externa: Se debe usar técnicas de RT altamente conformadas para el tratamiento del cáncer de próstata. Las dosis de 75,6 a 79,2 Gy en fracciones convencionales a la próstata (+/- vesículas seminales) son adecuadas para pacientes de bajo riesgo. Para enfermedad de riesgo intermedio o alto, las dosis de hasta 81Gy proporcionan un mejor control de la enfermedad evaluado mediante PSA. Los regímenes de IMRT guiada por imagen moderadamente hipo fraccionada (2,4-4Gy por fracción durante 4-6 semanas) se han probado en ECAs que informaron eficacia y toxicidad similares a IMRT fraccionada convencionalmente. Pueden considerarse como una alternativa a los regímenes fraccionados convencionalmente cuando este indicado clínicamente. Los regímenes IMRT/SBRT guiada por imagen extremadamente hipo fraccionada (6,5Gy por fracción o más) son una modalidad de tratamiento emergente con informes institucionales y agrupados simples de eficacia y

39

toxicidad similares a los regímenes fraccionados convencionalmente. Pueden considerarse como una alternativa prudente a regímenes fraccionados convencionalmente en las clínicas con tecnología, instalaciones y experiencia clínica adecuadas. Los pacientes con cáncer de alto riesgo son candidatos para irradiación de ganglios linfáticos pélvicos más ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante por un total de 2-3 años (Categoría 1). Los pacientes de riesgo intermedio pueden ser considerados para irradiación en los ganglios linfáticos pélvicos y ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante de 4-6 meses. Los pacientes de riesgo bajo no deben recibir irradiación ni ADT en los ganglios linfáticos pélvicos. La exactitud del tratamiento debe mejorar con atención en la localización diaria de la próstata mediante técnicas de IGRT usando una TC, marcadores fiduciales implantados mediante ecografía, objetivo/rastreo electromagnético o un balón endorrectal para mejorar los índices de cura oncológica y reducir los efectos secundarios.

Conclusiones IMRT

La búsqueda sistemática de bibliografía no arrojó resultados -ensayos fase III randomizados- que respondan específicamente nuestra pregunta de investigación. Los datos provienen de análisis retrospectivos de seguridad de ECAs publicados en donde se utilizaron ambas tecnologías (RT3D e IMRT).

Comparaciones indirectas de IMRT VS RT3D (seguridad y efectividad):

El ensayo EORTC 22991 fue un estudio fase III randomizado abierto de 819 pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio- alto, cuyo objetivo fue comparar la efectividad de RT vs. RT + TDA en su punto final primario SLP bioquímica a 5 años. La dosis de RT empleada fue de 70, 74 o 78 Gy (2Gy por fracción). El grupo de RT3D fue mayoritario (82%, el cual en el 57% se empleó dosis de 74 Gy) en comparación con el grupo en el cual se utilizó IMRT (17% empleando una dosis de 78 Gy en aproximadamente el 80% de los pacientes de este grupo). Los resultados fueron presentados en el Congreso de ESTRO (European Society for Radiotherapy and Oncology) en el 2014. Estos resultados fueron favorables a la terapia combinada con una tasa de SLP bioquímica a 5 años de 82,5% versus 79% (HR= 0,53; p< 0,001); la tasa de metástasis a distancia a 5 años mostró una tendencia similar 2% versus 6% (HR= 0,57; p= 0,0053), pero sin diferencias significativas en SVG 91,5% versus 87,7% (HR= 0,82; p= 0,22) para lo cual es necesario contar con datos maduros para llegar a conclusiones definitivas.

Matzinger y col. publicaron en 2009 los datos de toxicidad aguda en relación a la terapia radiante, en el cual se concluye que la RT hasta una dosis de 78Gy fue bien tolerada. El riesgo de presentar toxicidad grado 2 fue influenciado por la dosis máxima alcanzada en vejiga y la D50% en recto, las cuales fueron menores con IMRT pero fueron altas para un volumen irradiado superior a 400 cc y para una dosis de 78 Gy. La terapia hormonal no tuvo influencia en la toxicidad aguda.

El ensayo RTOG 0126 (Michalski y col.) fue un fase III randomizado con 1532 pacientes que comparó RT conformada con dosis convencional (70,2Gy) vs. dosis escalada (79,2Gy) en pacientes con cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio, cuyo objetivo primario fue demostrar un beneficio en SVG en la rama de dosis alta. El 66% utilizó la modalidad 3D y por enmienda en 2003 se permitió el uso de IMRT. Los resultados preliminares fueron publicados en el Congreso de ASTRO (American Society for Radiation Oncology) del año 2014: no se demostraron beneficios estadísticamente significativos entre ambas ramas en SVG a 5 y 10 años (88% y 64% en la rama de 79,2 Gy comparado con 88% y 65% en la rama de 70,2 Gy (p= 0,98; HR= 1,00 (IC 95 % 0,81 - 1,25), a pesar de la diferencia significativa en el porcentaje de recaída bioquímica a favor de la rama con escala de dosis.

Seguridad:

En la publicación de Michalski y col. (2013) se analizó la toxicidad en la rama de dosis alta y se demostró que el uso de IMRT redujo la toxicidad aguda grado 2 gastrointestinal y urinaria. Con respecto a la toxicidad tardía, se evidenció una disminución ES de la toxicidad G2 para IMRT (p=0,03) en análisis univariado y una reducción de 26% en toxicidad tardía G2 (p=0,099) en análisis multivariado, no habiendo diferencias en la toxicidad tardía urinaria. La ocurrencia de toxicidad aguda gastrointestinal y

40

la irradiación de gran volumen (> 15%) de recto con dosis mayores a 70 Gy son asociados a toxicidad rectal tardía.

En el estudio observacional publicado por Sheets y col (2012) se incluyeron 12976 pacientes de la base de datos de SEER/Medicare. El objetivo fue comparar la morbilidad de 3 técnicas de radioterapia (3D, IMRT, Protón beam) y el requerimiento de terapia especifica adicional (como medida de eficacia).

En la comparación entre 3D e IMRT esta última modalidad evidenció un menor riesgo de morbilidad gastrointestinal y fractura de cadera, con mayor incidencia de disfunción eréctil en relación a la población incluida (RA IMRT 5,9 versus 3D 5,3 por 100 personas-año). RR 1,12 (IC 95% 1,03-1,20).En términos de requerimiento de terapia adicional post radioterapia como indicador de recurrencia fue menor para IMRT (RA IMRT 2,5 versus 3D 3,1 por 100 personas- año, RR= 0,81 ;IC 95% 0,73-0,89).

El metanálisis de Ohri y col (2012) afirma que en términos de toxicidad tardía, esta se incrementa con la

dosis empleada (sub análisis de RCT de dosis escalada) y en series donde la dosis fue al menos 74 Gy el

uso de IMRT y PBRT fue asociado con una disminución significativa en el reporte de toxicidad GI severa

comparado con RT3D. Con respecto a la incidencia de segundos tumores primarios post radioterapia,

no pudo demostrarse diferencias entre ambas técnicas (revisión sistemática de Murray y col., 2014). El

impacto de la IMRT en este aspecto requiere de mayor seguimiento para sacar conclusiones firmes.

Costo-efectividad IMRT:

La revisión sistemática de Amin y col., 2014 aborda específicamente el costo-efectividad de distintas técnicas de RT para el tratamiento de cáncer de próstata (paciente >65 años). Se analizan 3 ensayos que comparan 3D e IMRT (desde el punto de vista Medicare, de pagador canadiense y un último ensayo de RT hipofraccionada con escala de dosis). Los autores concluyen que el costo-efectividad es incierto y sólo puede considerarse costo efectivo asumiendo que la IMRT mejora la sobrevida libre de recaída bioquímica (ensayo de Hummel y col, con esquema hipofraccionado y dosis escalada a 80 Gy para 3D y 81 Gy para IMRT), mientras que para escenarios con sobrevida equivalente con sólo una diferencia en toxicidad tardía GI, no fue costo efectiva. Otros factores que pueden aumentar el costo-efectividad incluyen la disminución de los costos de IMRT, horizonte de tiempo prolongado/pacientes jóvenes.

Guías Internacionales:

La guía de IMRT para el tratamiento de cáncer de próstata de Cancer Care Ontario (Bauman y col.,

2012) afirma que los beneficios de usar IMRT comparado con 3D ha sido demostrado cuando los

esquemas usados para el tratamiento con dosis en el rango de 70-80 Gy con fraccionamiento

convencional (1,8 Gy - 2,0 Gy) y hipofraccionada (≤ 2,5 Gy/día).

Cuando las dosis de radiación son similares, la evidencia disponible sugiere que al menos no hay

diferencia y en algunos casos superioridad para IMRT comparado con RT3D con respecto al tratamiento

radical del cáncer de próstata localizado en términos de toxicidad aguda y tardía GI y GU, en un

escenario de radioterapia con escala de dosis (>70 GY/2 Gy fracciones). Dada la evidencia disponible

que apoya el uso de escala de dosis para mejorar el control de enfermedad, las ventajas dosimétricas

documentadas para IMRT vs 3D y la evidencia clínica publicada que demuestra un mejor perfil de

toxicidad de IMRT debe ser ofrecida a pacientes elegibles. Destacan que la implementación de IMRT

requiere una inversión significativa en recursos y cambio de procesos, incluyendo proceso de

planificación, seguro de calidad, inmovilización del paciente y prácticas de localización diarias. En

particular, el aumento de la conformación y gradientes de dosis más definidas asociadas con IMRT

donde se requiere la cuidadosa consideración del paciente, así como las prácticas de localización para

experimentar completamente los beneficios en términos de toxicidad y control de la enfermedad.

41

La mayoría de la evidencia disponible consiste en cohortes prospectivas y retrospectivas y estudios de caso control, con pocos RCT reportados. Existe la posibilidad de sesgo debido al disbalance en factores clínicos (estadio, duración del seguimiento, diferencia en dosis de radiación entre las cohortes, la cual no fue controlada consistentemente en los estudios reportados). De todas maneras, los datos publicados son consistentes con la mejora con IMRT en la toxicidad aguda y tardía, sumadas a las ventajas dosimétricas de la técnica, el panel considera que hay datos suficientes para recomendar IMRT como tratamiento estándar para la RT con escala de dosis para cáncer de próstata.

El informe del IECS (Pichon Riviere y col., 2012), concluye que en ausencia de ECA que comparen ambas

técnicas, la evidencia disponible a favor de la efectividad (control local, mayor SV) y seguridad de IMRT

versus RT3D es escasa y de baja calidad. El uso de IMRT podría justificarse en pacientes con alto riesgo

de recaída, aquellos en donde las dosis más altas podrían reducir el riesgo de recaída. La IMRT presenta

además de un elevado costo (de materiales, recursos humanos y tiempo para su implementación) el

cual supera ampliamente a la técnica 3D, destacando las condiciones de contexto del sistema de salud

argentino.

Diversas guías de práctica clínica (NCCN, Alberta, IAEA) recomiendan para el tratamiento de cáncer de

próstata localizado la técnica conformada de radioterapia, sin especificar la preferencia de 3D vs. IMRT.

Estratifican a los pacientes por riesgo con diferente rango de dosis recomendadas para cada uno de

ellos: bajo riesgo 70-74 Gy, riesgo intermedio y alto 74-78 Gy con posibilidad de escalar hasta 81 Gy

(Guía Alberta).

En las guías de NCCN recomiendan mayores dosis de tratamiento para enfermedad de bajo riesgo,

dosis de 75,6 a 79,2 Gy en fracciones convencionales (próstata +/- vesículas seminales) y para

enfermedad de riesgo intermedio o alto hasta 81 Gy. Sobre los regímenes de fraccionamiento

empleando IMRT, el hipofraccionamiento moderado tiene eficacia y toxicidad similar al

fraccionamiento convencional, considerándolo una alternativa en pacientes seleccionados.

La guía de la Asociación Europea de Urología afirma sobre la radioterapia externa que el uso de escala

de dosis en el rango de 74-80 Gy ha demostrado beneficio en SV libre de recaída bioquímica a 5 años,

sin poder demostrarse un impacto en la SVG, con una baja incidencia de EA >G3 utilizando técnicas

como la IMRT o IGRT. Con respecto al hipofraccionamiento, si bien puede ser adecuado según el

principio radiobiológico, implicando quizás mayor conveniencia para el paciente con un impacto en el

costo, se carece de datos de eficacia a largo plazo contando sólo al momento con datos de seguridad

de esta terapia. Por consenso de expertos, se recomienda la modalidad IMRT en pacientes con cáncer

de próstata localizado, con o sin TDA de acuerdo al riesgo, y en la práctica con una dosis >74 Gy.

La publicación del Colegio Americano de Radiólogos (2013) sobre el tratamiento con radioterapia

externa en cáncer de próstata T1/T2, recomienda basados en estudios retrospectivos, la RT externa y

otras modalidades de tratamiento (braquiterapia y prostatectomía radical) por no encontrar diferencias

significativas en efectividad. Con respecto a la IMRT, afirman que es uso de escala de dosis ha mejorado

la SV libre de recurrencia bioquímica y redujo la toxicidad GI/GU.

Las políticas modelo de ASTRO (American Society for Radiation Oncology) publicadas en 2013 para el

uso de IMRT remarcan que la técnica es considerada razonable y necesaria en situaciones donde es

beneficioso para el paciente separar el tejido normal adyacente a la zona a tratar (volumen blanco en

proximidad estrecha con estructuras críticas), el cuál debe ser alcanzado por un gradiente de dosis

pronunciado cuando es requerida una distribución de dosis homogénea en un gran volumen de

tratamiento, a fin de evitar la toxicidad tisular excesiva aguda o tardía, o cuando un área adyacente ha

sido previamente irradiada.

Así como ofrece ventajas, añade complejidad sobre la RT3D convencional: se requieren médicos entrenados -desde la determinación de la calificación del paciente para recibir esta técnica, definición adecuada del volumen blanco y órganos en riesgo- equipamiento y procedimientos adecuados que aseguren la calidad del tratamiento.

42

Recomendaciones

La recomendación del uso de la modalidad de radioterapia con intensidad modulada en pacientes con

cáncer de próstata localizado como tratamiento definitivo basada en la evidencia analizada es 2B.

Nivel de recomendación 2B: débil. El beneficio está casi equilibrado con el riesgo (sin beneficio en

sobrevida global) y la carga (ventaja en toxicidad rectal aguda y tardía). La mejor acción dependerá de

las circunstancias del paciente o de valores sociales (especialmente en barreras de acceso por costos y

sociales).

Calidad de la evidencia: moderada. ECAs con importantes limitaciones (debilidad metodológica,

evidencia indirecta). Evidencia fuerte de estudios observacionales.

La recomendación de los expertos radioterapeutas participantes durante el proceso de acuerdo

(convocados en el INC) fue: en pacientes con cáncer de próstata localizado en los que se indique

radioterapia como tratamiento definitivo, se sugiere el uso de técnicas de alta precisión. Se sugiere

modulación de la intensidad (IMRT) de los haces por:

a- Mayor posibilidad de control local con altas dosis.

b- Menor toxicidad tardía.

c- Prolongación del tiempo en relación a la recaída bioquímica, con el consiguiente mayor tiempo libre

hasta el tratamiento sistémico de rescate.

La modalidad IMRT debe pensarse

a- Como indicación necesaria para superar dosis de 75 Gy.

b- Cuando se requiera hipofraccionamiento de la dosis.

c- En casos de claro aumento del riesgo tóxico en órganos críticos por razones ajenas al tumor.

43

Cáncer de próstata metastásico

44

ECA Identificadas 551

Excluidos: 519, excluidos por título y

resumen.

ECA seleccionadas para evaluación detallada: 32

Excluidos: 23 7 revisión no sistemática, 5 no punto final, 6 duplicado, 1 controlado 2 no población, 2 no fecha 5 no punto final 6 duplicado 1

1 duplicado 2 otra

ECA incluidas: 9

Enfermedad metastásica sin exposición a tratamiento hormonal previo

La tecnología: alrededor del 20% de los hombres tienen diagnóstico de adenocarcinoma de próstata

metastásico de novo 39 y a pesar de tener una respuesta de alrededor del 90 % a TDA, la mayoría de los

pacientes evolucionan hacia la resistencia a la castración en los tres primeros años.

En el año 2004, el Docetaxel fue aprobado por la FDA como primera línea para el tratamiento de

hombres con CPRC. Esto se debió al estudio TAX 327 que demostró beneficio en sobrevida con el uso

de Docetaxel asociado a Prednisona vs. Mitoxantrona con un hazard ratio de 0,79 (IC 98% 0,67 – 0,093;

p= 0,004) y a otro estudio (SWOG 9916) que también demostró el beneficio en sobrevida del Docetaxel

asociado a Estramustine versus Mitoxantrona.

Independiente de la modalidad (médica o quirúrgica) y el esquema (continuo o intermitente) el

tratamiento con terapia de deprivación androgénica tiene una mediana de sobrevida de 49 meses40.

Los estudios poblacionales demuestran que solo un tercio de los pacientes recibe Docetaxel durante la

evolución de la enfermedad probablemente por el pobre performance status al momento de la

progresión a múltiples líneas.

Por lo tanto, si bien el uso de TDA aporta beneficios en sobrevida, este se encuentra limitado en el

tiempo. Esto conduce a la búsqueda de nuevas estrategias, de tal forma, que el uso de quimioterapia al

momento del diagnóstico podría mejorar el resultado en estos pacientes por atacar clones resistentes a

TDA (células con señalización independiente al receptor androgénico) antes de que se expandan o

adquieran un fenotipo más resistente así como también destruir células neoplásicas cuando son más

vulnerables.

Sinopsis de búsqueda sistemática

45

Análisis de la evidencia

RANDOMIZADOS FASE II- III Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados

Gravis G y col.41 Androgen deprivation therapy alone or with Docetaxel in non castrate metastasic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomized ,open –label, phase III trial Lancet Oncol 2013;14:148-58

N:385 Población: Adenocarcinoma de próstata metastásico (excluye metástasis en sistema nervioso central). Karnofsky >70% y expectativa de vida > a 3 meses. 71% metastásicos de novo. Diseño: randomizado 1:1 no ciego.

Primario: sobrevida global (SV) Secundario: Sobrevida libre de progresión clínica (SLPC) y sobrevida libre de progresión bioquímica (SLPB), calidad de vida (CV), toxicidad.

Reclutamiento: 18/10/2004-31/12/2008 Seguimiento: hasta 31/07/2011 No pacientes perdidos Mediana de seguimiento: 50 meses.

Experiment

al: TDA (orquiectomia, agonistas LHRH solos o asociados a anti androgénicos no esteroideos +D 75 mg/m2 hasta 9 ciclos Control: TDA Bifosfonatos eran permitidos.

SV mediana: 58,9 m (IC95% 50,8-69,1) grupo experimental vs 54,2m (IC95% 42,2-nr) en grupo control. HR=1,01 (IC95% 0,75-1,36; p=0,955) SLPB mediana: 22,9m (IC95% 19,6-28,4m) grupo experimental vs 12,9m (IC95 % 11,9-17,7). HR= 0,72 (IC95% 0,57-0,91; p=0.005) SLPC mediana: 23,5m (IC95% 20,5-31,9) grupo experimental vs 15,4m (IC95% 12,5-19,8m) grupo control. HR=0,75 (IC95% 0,59-0,94; p= 0,015) CV: igual en el basal con detrimento en los scores en el grupo experimental en el periodo de tratamiento con D pero sin diferencias en el promedio global a los 12 meses excepto por hiporexia y constipación en el grupo experimental Toxicidad: 4 muertes relacionadas a grupo experimental: una por neutropenia febril, otra por neutropenia con infección, otra por falla multiorgánica y otra por embolismo pulmonar. Por lo que se realizó una enmienda con uso de G-CSF. 21% termino tratamiento combinado por toxicidad. 32% neutropenia G3/4 en grupo experimental, con 3% de neutropenia febril.

Grade: ++/bajo Inconsistencia, no ciego.

Gravis G. y col.42 Androgen deprivation therapy (ADT) plus Docetaxel vs ADT alone for hormone-naïve metastasic prostate cancer: long term analysis of the GETUG-AFU 15: phase III trial J Clin Oncol 2015: (GU suppl): abstr140

Mismo estudio GETUG-AFU 15

Análisis actualizado de SV sobre ITT (N: 385). Análisis retrospectivo de subgrupos según volumen de enfermedad basados en el estudio ECOG 3805 2

Mediana de seguimiento: 82.9 m (95%IC 80.5-84.3)

SV mediana: 60,9 m (IC95% 46,1-71,4) en el grupo experimental vs 46,5m (IC95% 39,1-60,6) en el grupo control. HR=0,9 (IC95% 0,7-1,2; p=0,44) SV libre de progresión biológica: 22,9m (IC95% 19,5-28,4) grupo experimental vs 12,9m (11,9-17,7) grupo control. HR= 0,7 (IC95% 0,6-0,9; p=0,0021) Ssubgrupo alto volumen de enfermedad (n=183, 47,5%) SV mediana: 39m (IC95% 28-52,6) en el grupo experimental vs 35,1 m (IC95% 29,9-44,2) en el grupo control. HR= 0,8 (IC95% 0,6-1,2; p=0,35) SV libre de progresión biológica: 15,2 m (IC95% 12-21,2) grupo experimental vs 9,2m (IC95% 8,3-12,2; p= 0,0039). HR 0,6 (IC95% 0,5-0,9)

Grade: ++/bajo Inconsistencia. No ciego.

2 alto volumen: metástasis viscerales y/o 4 o más lesiones óseas con por lo menos una fuera de raquis o pelvis.

46

Sweeney C. y col 43 Impact on overall survival with chemohomonal therapy vs hormone therapy for hormone sensitive newly metastasic prostate cancer: an ECOG –led phase III randomized trial. J Clin Oncol 2014;32(5s):abstr LBA2

N:790 Población: Adenocarcinoma de próstata metastásicos recientemente diagnosticados con ECOG hasta 2. Edad mediana 63 (36-91) 75% metastásicos de novo. Diseño: randomizado 1:1 no ciego. Estratificación de subgrupos: -Enfermedad de bajo vs alto volumen3. -Ecog 0/1 vs 2. -Caucásico vs afroamericano. -Uso de TDA mayor o menor de 30 días .previo randomización -Tratamiento con TDA adyuvante previo mayor o menor a 12 meses. -Edad mayor o menor 70 años. -Uso de drogas para retrasar eventos esqueléticos relacionados.

Primario: sobrevida global. Secundario: Tiempo mediano a la progresión hacia resistencia a la castración (síntomas, imágenes, bioquímico) castración resistente (TMCRPC), tiempo mediano a la progresión clínica (TMPC), disminución PSA a los 6 y 12 meses.

Reclutamiento:28/07/2006 -21/11/2012- Análisis : 23/12/2013 Mediana de seguimiento: 28.9 m.

Experimental: TDA +D 75 mg/m2 cada 21 días por 6 ciclos sin Prednisona (87.5% realizo 6 ciclos) Control: TDA

SV mediana: 57,6m grupo experimental v 44m control. HR=0,61 (IC95% 0,47-0,8; p= 0,0003) SV mediana subgrupo alto volumen de enfermedad (63,6% pacientes en grupo control y 66,2% en grupo experimental): 49,2m grupo experimental vs 32,2 m grupo control. HR 0,60 (IC95% 0,45-0,81; p= 0,0006). Para el subgrupo de bajo volumen de enfermedad no se ha alcanzado la mediana de SV, HR 0,63 (IC95% 0,63-1,17) TMCRPC: 20,7m grupo experimental vs 14,7m control HR 0,56 (IC95% 0,44-0,70; p< 0,0001) TMPC: 32,7m grupo experimental vs 19,8m control HR 0,49 (IC95% 0,37-0,65; p< 0,0001). PSA <0,2 ng/ml a los 6 meses: 27,5% grupo experimental vs 14% grupo control; p<0,0001. PSA <0,2 ng/ml a los 12 meses: 22,7% grupo experimental vs 11,7% grupo control; p<0,0001. EL beneficio se mantuvo en todos los subgrupos planeados excepto bajo volumen, etnia, tratamiento local previo. Toxicidad: una muerte relacionada al tratamiento en grupo experimental reportada como muerte súbita. En el grupo experimental: Neutropenia febril G3: 4% Neutropenia febril G4: 2% Neuropatía G3: 1%

Grade : ++/baja No ciego, inconsistencia.

Sweeney C.y col 44 Chemohormonal therapy vs hormonal therapy for hormone naïve newly metastasic prostate cancer: ECOG –led randomized trial. Ann Oncol 2014; (Suppl 4): abstr 7560

Solo reporte de resultados en grupo de alto volumen de enfermedad.

PSA <0,2 ng/ml a los 12 m: 15,5% grupo experimental vs 6,3% grupo control; p=0,001 Tiempo a la progresión por PSA o clínica: 8,8 vs 15m grupo experimental vs 8,8m grupo control. HR=0,55 (IC95% 0,42-0,71; p<0,0001) Tiempo a la progresión clínica: 29,5m grupo experimental vs 14m en grupo control. HR=0,43 (IC95% 0,32-0,59; p<0.0001) SV mediana: 49,2m grupo experimental vs 35,2m grupo control. HR=0,62 (IC95% 0,46-0,83; p= 0,0013)

Grade : ++/baja No ciego, inconsistencia.

Sweeney C.y col45 Chemohormonal therapy in metastasic hormone sensitive

prostate cancer. August 5, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa15

2 enmiendas , una para reclutar pacientes con enfermedad de bajo volumen con cambio en el n planeado No se permitió uso de TDA intermitente

Corte de análisis de puntos finales secundarios: Diciembre

SV mediana: mismos datos por corte de análisis 12/2013 TMCRPC: 20,2m grupo experimental vs 11,7m grupo control. HR=0,61 (IC95% 0,51-0,72; p <0,001) TMPC: 33m grupo

Grade : ++/baja No ciego, inconsistencia.

3 alto volumen: metástasis viscerales y /o 4 o más lesiones óseas con por lo menos una fuera de raquis o pelvis

47

03747 El uso de antiandrógenos no esteroideos fue a discreción del investigador El uso de GCSF a discreción del investigador Pacientes con TDA evaluados cada 3 meses, pacientes con combinación cada 3 semanas

2014 experimental vs 19,8m grupo control. HR=0,61 (IC95% 0,50-0,75; p<0.001) PSA <0,2 ng/ml a los 6 meses: 32% grupo experimental vs 19,6% grupo control; p<0,001 PSA <0,2 ng/ml a los 12 meses: 27,7% grupo experimental vs 16,8% grupo control; p <0,001 El beneficio se mantuvo en todos los subgrupos planeados excepto bajo volumen, tratamiento local previo y tipo de MTS (visceral con o sin óseo vs con una MTS sola) Toxicidad: 12,6 % grado 4

James N, y col46 Docetaxel and/or

Zoledrónico acid for

hormone-naïve

prostate cancer: First

overall survival results

from STAMPEDE

(NCT00268476)

J Clin Oncol 2015; abst

5001

N:2962 Población : Adenocarcinoma de próstata localmente avanzado de alto riesgo4 , metastásico o recaído5. -Edad mediana : 65 años. -61% metastásicos. -22% N0M0. -ECOG hasta 2. Diseño: randomizado, 2:1:1:1, controlado. No ciego. Inicia con 2 ramas mas con celecoxib, suspendidos en 2012 por análisis interino negativo. Agrega en 2013 ramas con Abiraterona.

Primario: Sobrevida global. Secundario: Sobrevida libre de falla Incluye bioquímica, local , a distancia o muerte por adenocarcinoma de próstata, toxicidad ,calidad de vida y costo efectividad (no reportado)

Reclutamiento: Octubre 2005 hasta marzo 2013. Mediana de seguimiento 42 m

Experimental1: TDA +D 75 mg m2 cada 3 semanas mas Prednisona por 6 ciclos (80% recibió > a 5 ciclos y 76% recibió 6 ciclos). Experimental2: TDA+D 75 mg m2 cada 3 semanas mas Prednisona por 6 ciclos ( 69% recibió 6 ciclos y 74 %> a 5 ciclos) + acido Zoledrónico 4 mg. Experimental3: TDA +acido Zoledrónico 4 mg. Control: TDA, 98% utilizaron análogos LHRH. Radioterapia permitida para N0M0 y N1 a discreción.

SV mediana: 77m grupo 1 (IC95% 70-NR) vs 67m (IC95% 60-91) grupo control. HR 0,76 (IC95% 0,63-0,91; p= 0,003). SV mediana: 72m (IC95% 63-90) grupo experimental 2 vs 67 m (IC95% 60-91) grupo control. HR 0,81 (IC95% 0,68-0,97; p= 0,002). SV mediana: 80m (IC95% 70-NR) grupo experimental 3 vs 67 grupo control (IC95% 60-91) HR=0,93 (IC95% 0,79-1,11; p<0.44) SV libre de falla -37 m (IC95% 33-42) grupo experimental 1 vs 21m (IC95% 18-24) grupo control. HR=0,62 (IC95% 0,54-0,7; p<0,000). -37 m (IC95% 31-42) grupo experimental 2 vs 21 m (IC95% 18-24) grupo control. HR=0,62 (IC95% 0,54-0,71; p<0,000). 21m (IC95% 18-25) grupo experimental 3 vs 21m (18-24) grupo control. HR=0,93 (IC95% 0,82-1,05; p=0,26). Análisis de SV mediana por subgrupo M1: 65m (IC95% 27-NR) grupo experimental 1 vs 43 m (IC95% 24-88). HR=0,73 (IC95% 0,59-0,89; p= 0,002) En el análisis de SVG por subgrupos los pacientes M0 no se beneficiaron con respecto al grupo control: HR=1,01 (IC95% 0,65-2,56) Toxicidad: Los grupos con D presentaron 12% de neutropenia febril. Toxicidad grado 3-4: 51% grupo experimental 1. 52% grupo experimental 2. 31% grupo experimental 3 y grupo control.

Grade: no evaluable. Publicación no disponible. no ciego.

REVISIONES/ METANALISIS Jun-Hao Lei. Y coll47 Androgen deprivation therapy alone versus

Revisión sistemática y Meta-análisis Incluyen 8 estudios que

N:1175 El análisis conjunto de estos 2 estudios( Sweeney y col y

SIGN: aceptable

4 > o igual a 2 criterios: T3/4, PSA >40 ng/ml, Gleason>8. 5 Por lo menos uno de estos criterios: PSA >4 ng/ml y duplicación de tiempo de PSA < a 6m, PSA > o igual a 20 ng/ml o recaída

nodal o a distancia.

48

combined with radiation therapy or chemotherapy for non-localized prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl (Epub ahead of print) Abril 07, 2015.

comparan TDA sola contra otros tratamientos combinados (radioterapia o quimioterapia). Sólo dos comparan directamente TDA solo vs TDA+ D.

Gravis y col) informa odds ratio de SV de 1,29 (IC95% 1,01-1,65) Heterogeneidad moderada: I2

63%

NCCN Guidelines. Version 1.201548

Guía de práctica clínica

Recomienda el uso de Docetaxel por 6 ciclos asociado a TDA en pacientes con enfermedad metastásica de alto volumen según definición de ECOG 3805.

Mottet N. y col 49[EAU guidelines on prostate cancer, march 2015

Guía de práctica clínica

Refiere que la evidencia no es suficiente para realizar recomendación alguna en este grupo de pacientes con respecto al uso de TDA+D

Parker C. y col.50 Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up† Annals of Oncology 00: 1–9, 2015.July 23, 2015.

Guía de práctica clínica

Recomienda TDA más Docetaxel como primer línea de tratamiento de hombres con adenocarcinoma de próstata metastásico sin exposición a tratamiento hormonal que califiquen para tratamiento quimioterapéutico

Conclusiones

TDA +Docetaxel en pacientes sin exposicion a tratamiento hormonal

Previo al conocimiento de la utilidad del Docetaxel en CPRC, numerosos estudios se realizaron desde

los años 70 que evaluaron la efectividad de la castración médica o quirúrgica asociada a distintos

esquemas de quimioterapia. Independientemente de las limitaciones de los mismos, por su diseño o el

uso de drogas no útiles para esta neoplasia, los resultados no fueron satisfactorios.

Tres estudios clínicos aleatorizados han sido reportados desde el 2013 a la fecha, en donde se evalúa el

rol de la asociación de Docetaxel con TDA.

En el año 2013 el Grupo Francés de Estudio de Tumores Urológicos publicó el estudio GETUG-AFU- 15

que randomizó a 385 pacientes con adenocarcinoma de próstata metastásicos o recaídos a recibir TDA

(orquiectomía o agonistas LHRH) sólo vs. asociado a Docetaxel por nueve ciclos. Si bien el estudio fallo

en su punto final primario de sobrevida, se observó ventajas estadísticamente significativas en sus

puntos finales secundarios (sobrevida libre de progresión bioquímica y sobrevida libre de progresión

clínica).

En el año en curso, se actualizaron los resultados de dicha investigación. En la misma, se dio cuenta de

un seguimiento de 82.9 meses, publicado a modo de resumen en la reunión de la Asociación Americana

de Oncología Clínica Genitourinaria 2015. En este tiempo de seguimiento, la sobrevida global no fue

mayor en la rama experimental. Se realizó un análisis retrospectivo de comparación en la sobrevida en

pacientes de bajo vs alto volumen de enfermedad, sin encontrar en ambos diferencias significativas. En

este análisis, hay una tendencia de beneficio en la sobrevida en los de alto volumen debido a que las

curvas de sobrevida parecen separarse luego de los 36 meses, pero solo había 199 pacientes en

seguimiento para esa fecha.

De todas formas, los datos arriba mencionados tienen la limitación de ser un análisis de subgrupo no

planificado, y por lo tanto no fue diseñado con el poder suficiente para detectar la diferencia buscada.

GUIAS DE PRACTICA CLINICA

49

Dentro de las limitaciones del estudio analizado, se pueden mencionar bajo número de pacientes

reclutados, la cantidad de pacientes con buen pronóstico (la mitad de los hombres, tanto del grupo

experimental como del grupo control, tenían factores de buen pronóstico) y el cruzamiento de

pacientes (el 62 % del grupo control y el 28 % del grupo experimental recibió luego Docetaxel).

Con respecto a la seguridad, se reportaron 4 muertes asociadas al tratamiento combinado. De los

pacientes de la rama experimental un 21% suspendió el tratamiento con quimioterapia por toxicidad y

un 3 % presentó neutropenia febril.

A mediados del 2014, en el Congreso de la Asociación Americana de Oncología Clínica, se presentaron

los resultados de un seguimiento de 29,2 meses correspondientes al estudio E3805. Esta investigación

reclutó 790 pacientes con adenocarcinoma de próstata metastásico de novo o recaído/progresado

estratificados por volumen de enfermedad y los randomizó a Docetaxel 75 mg/m2 cada 21 días sin

Prednisona con TDA vs. TDA. La sobrevida global del tratamiento combinado fue mayor que en el

grupo control. Este beneficio fue mayor en el subgrupo de alto volumen de enfermedad con una

sobrevida mediana de 49,2 meses en el tratamiento combinado versus 32,2 meses en la rama control

(HR= 0,60, IC95% 0,45 - 0,8; p= 0,0006). Al momento del reporte, no se había alcanzado la mediana de

sobrevida en el subgrupo de bajo volumen de enfermedad.

Los puntos secundarios también fueron positivos en los subgrupos planeados excepto para bajo

volumen de enfermedad, etnia y tratamiento local previo.

Se registró una muerte asociada al tratamiento combinado, reportada como muerte súbita. Los

pacientes de esta rama presentaron un 6% de neutropenia febril.

Si bien los datos reportados de este estudio son positivos para el uso del tratamiento combinado en

pacientes con carcinoma de próstata metastásico de alto volumen de enfermedad, hay que tener en

cuenta que sus datos no son tan maduros como los del estudio del grupo francés.

Tanto el estudio GETUG-AFU 15 y E3805 evalúan la efectividad de la combinación de Docetaxel con

TDA vs. TDA. Comparativamente, los resultados en sobrevida global son disimiles.

Las diferencias observadas en los puntos finales primarios podrían deberse por la diferencia del número

de pacientes reclutados: porcentaje de pacientes con alto volumen de enfermedad (48% GETUG-AFU

15 versus 65% E3805), diferencias del uso de terapia a la progresión, distintos números de ciclos

planificados de quimioterapia y estratificación en el reclutamiento.

Si bien en ambos estudios la sobrevida libre de progresión fue positiva para el tratamiento combinado;

el adenocarcinoma de próstata no es subrogante de sobrevida global.

En la reunión del año 2015 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica se publicaron a modo de

resumen y presentación oral los resultados de la comparación de 4 ramas del estudio STAMPEDE

(James y col., 2015). Este estudio randomizado multirama incluyó 2962 pacientes con diagnóstico de

adenocarcinoma de próstata localmente avanzado con alguna característica de alto riesgo (T3/4, PSA

>40 ng/ml, Gleason >8), metastásicos, recaídos o con compromiso nodal. Evaluó en esta comparación

el beneficio del agregado de Docetaxel y/o ácido Zoledrónico a TDA.

Este estudio tiene un diseño multirama de múltiples pasos. Inicialmente, reclutó pacientes en otras dos

ramas para evaluar el rol de celecoxib que fueron cerradas en el año 2012 luego de un análisis interino.

También se han abierto otros brazos para evaluar el rol de Abiraterona, Enzalutamida y el empleo de

radioterapia (sin resultados disponibles aún).

50

El análisis de sobrevida mediana de 4 ramas de este estudio que evalúan el rol de la combinación de

Docetaxel con TDA con un seguimiento de 42 meses fue positivo para el agregado de Docetaxel a TDA.

No aporto ningún beneficio en este punto primario el agregado de ácido Zoledrónico. En el análisis de

sobrevida mediana por subgrupo solamente el grupo con metástasis (M1) obtuvo beneficio. El hazard

ratio del subgrupo sin metástasis a distancia (M0) fue mayor a 1. En los datos publicados a la fecha, no

hay resultados de análisis de subgrupo por volumen de enfermedad.

Los puntos finales secundarios de este estudio fueron positivos en lo global y en el análisis para ambos

subgrupos (M1 yM0) para el agregado de Docetaxel.

Con respecto a la toxicidad, las ramas de este estudio que recibieron Docetaxel tuvieron

aproximadamente un 50 % de toxicidad grado 3-4 así como un 12 % de neutropenia febril.

No se dispone aún de la publicación completa de los datos de este estudio así como tampoco los

resultados de las comparaciones entre otras ramas.

Una revisión sistemática (Cheng y col., 2015) con heterogeneidad moderada analizó los resultados en

conjunto del trabajo de Sweeney y Gravis hallando un odds ratio de 1,29 para sobrevida global.

Las guías de práctica clínica de adecuada calidad NCCN y ESMO en su versión 2015 recomiendan el uso

de Docetaxel asociado a TDA en pacientes metastásicos. La primera solamente en aquellos con

enfermedad de alto volumen definida en el estudio E3805 y la segunda en pacientes metastásicos que

estén calificados para quimioterapia sin discriminar por volumen de enfermedad. La guía de la

Asociación Europea de Urología 2015 no realiza recomendación alguna refiriendo que la evidencia

disponible aun no es suficiente.

Recomendaciones Docetaxel asociado A TDA

En pacientes con adenocarcinoma de próstata metastásico, sin exposición a tratamiento hormonal

previo el agregado de Docetaxel, provee beneficio en la sobrevida global, siendo más robusta la

evidencia de este beneficio en los pacientes con alto volumen de enfermedad definida como aquel con

metástasis visceral y/o 4 o más lesiones óseas y una - al menos - fuera del raquis o pelvis

Recomendación Nivel 2B: débil. El beneficio está casi equilibrado con la carga. La mejor acción

dependerá de las circunstancias del paciente.

Calidad de la evidencia moderada: los ensayos clínicos tienen resultados inconsistentes.

Primera línea de quimioterapia para carcinoma de próstata resistente a la

castración

Análisis de la evidencia

RANDOMIZADOS FASE II- III Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados

Tannock I. y col51

Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. TAX 327 N Engl J Med 351,2004

N: 1006 Población: CPRC. Primera línea de QT. PS 0-2 (Karnofsky 60% o mayor) Edad: mediana 68 años Diseño: randomizado, no ciego

Primario: SV Secundarios: QoL; Toxicidad

Marzo 2000 a Junio 2002

Docetaxel (D c/21d) más Prednisona 5mg ó dos veces al día Vs. Mitoxantrona (Mito)-Prednisona mismo

HR para muerte D c/21d 0.76 (IC95% 0.62-0.94) vs. Mito D semanal cada 3 semanas vs Mito 0.91 (IC95% 0.75-1.11) Mediana SV Mito 16,5meses Dc/21d 18,9meses D semanal 17,4 meses Reducción al 50% de PSA: Mito 32%; Dc/21d 45%; D semanal 48% Reducción de dolor: Mito 22%; Dc/21d 35%;

51

régimen Vs Docetaxel semanal (D sem) + Prednisona mismo régimen

D semanal 31% Mejoría de QoL: Mito 13%; Dc/21d 22%; D semanal 23%

Tannok I. y col52

Chemotherapy With

Mitoxantrone Plus

Prednisone or

Prednisone Alone for

Symptomatic

Hormone-Resistant

Prostate Cancer: A

Canadian Randomized

Trial With Palliative

End Points

N: 161 Población: cáncer de próstata avanzado hormoresistente con dolor Diseño: randomizado, controlado. RESPUESTA PALIATIVA: definida como una reducción de 2 puntos en la escala de 6 puntos o desaparición completa del dolor en aquellos con dolor de 1 punto o no aumento de requerimiento de analgésicos

Primario:

Respuesta

Paliativa

Secundarios:

disminución de

consumos de

analgésicos sin

reaparición del

dolor, duración

de respuesta y

SV

Agosto

1990 a

Agosto

1994

Experiment

al:

Mitoxantro

na +

Prednisona

(n=80)

vs.

Control:

Prednisona

(n=81)

Respuesta paliativa: se halló en Mitoxantrona-Prednisona 23 de 80 (29%; IC95% 19%-40%) Prednisona sola 10 de 81 (12%; IC95% 6%-22%). La duración de la paliación fue > en la rama de QT (mediana 43 y 18 semanas; p < 0,0001, log-rank). 11 de 50 de la rama control respondieron luego de la adición de Mitoxantrona. Sin diferencias en SVG. Toxicidad: el tratamiento con Mitoxantrona fue bien tolerado, excepto 5 episodios de posibles eventos cardíacos relacionados. Los pacientes respondedores refirieron una mejoría en QoL y descenso de valores de PSA.

REVISIONES/ METANALISIS NICE technology

appraisal guidance

10153: Docetaxell for

the treatment of

Hormone-Refractory

metastatic prostate

cancer 2006

Tipo de documento:

guía de recomendación

basada en evaluación

de tecnología

Evidencia e

Interpretación:

efectividad: un

ensayo

randomizado

(TAX 327)

comparó

Docetaxel-

Prednisona vs

Mitoxantrona-

Prednisona,

Fase III.

Año 2006 Docetaxel (D c/21d) más Prednisona 5mg vo dos veces al día Vs. Mitoxantrona (Mito)-Prednisona mismo régimen Vs Docetaxel semanal (D sem) + Prednisona mismo régimen

Docetaxel está recomendado

en la indicación aprobada

como opción de tratamiento

de HRPC, exclusivamente en

PS 2 o menor. Discontinuar

Docetaxel: Al cumplir 10 ciclos;

evento adverso serio ó

progresión de enfermedad

(clínica, por laboratorio o

imágenes)

Conclusiones

Docetaxel enfermedad resistente a la castración

El carcinoma de próstata resistente a la castración 54 se define como aquel que demuestra progresión de

enfermedad mientras recibe tratamiento de bloqueo androgénico con valores séricos de castración de

testosterona.

El estudio TAX327 demostró beneficio en sobrevida y en calidad de vida en primera línea de

tratamiento con Docetaxel asociado a Prednisona, constituyendo esta modalidad el tratamiento de

elección por un máximo de 10 ciclos en pacientes con CPRC Karnofsky superior o igual a 60%.

Hasta que no se disponga evidencia que soporte la re-exposición a Docetaxel luego de su

discontinuación, ésta es una práctica empírica.

52

Las revisiones, metanálisis y guías de práctica clínica detalladas en el presente documento coinciden en

que el Docetaxel continua siendo el esquema de tratamiento estándar indiscutido para la primera línea

en pacientes con carcinoma de próstata metastásicos resistentes a la castración, en adecuado estado

funcional (PS).

Recomendaciones

En primera línea de tratamiento quimioterápico en pacientes con cáncer de próstata metastásico

resistente a la castración, cuyo Karnofsky sea igual o superior a 60: Docetaxel 75mg/m2 cada 21 días

asociado a Prednisona 10mg/día vía oral por un máximo de 10 ciclos. Los pacientes progresados a

Docetaxel, no deben re-exponerse a la droga55.

Nivel de recomendación 1B: fuerte. Esta condición es aplicable a la mayoría de los pacientes en la

mayoría de las circunstancias sin limitaciones. El beneficio es superior al riesgo y la carga.

Calidad de la evidencia: moderada. La misma sólo proviene un único ensayo clínico randomizado.

Abiraterona

La tecnología: el acetato de Abiraterona que se convierte en Abiraterona, es un inhibidor selectivo de

la enzima CYP17 que participa en la síntesis de testosterona y se expresa en los tejidos tumorales testicular, suprarrenal y prostático. La inhibición de esta enzima disminuye la síntesis de testosterona y aumenta la producción de mineralocorticoides en la glándula suprarrenal.

Dosificación y administración: la dosis recomendada es de 1000 mg por vía oral una vez al día en combinación con Prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día. Debe ingerirse con el estómago vacío. Ningún alimento debe consumirse durante al menos 2 horas antes y al menos 1 hora después.

53

Sinopsis de búsqueda sistemática

Análisis de la evidencia

RANDOMIZADOS FASE II- III Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados GRADE

Danila, D.C. MSKCC. JCO 201056

N: 58 pacientes Diseño: Fase II Población: hombres con cáncer de próstata progresivo metastásico hormono-refractario, que no han respondido a QT con Docetaxel. Multinstitucional 6 centros de USA y uno de UK

Punto Final Primario: eficacia (Reducción de PSA 50%, RO por RECIST, cambios en PS, células tumorales circulantes-CTC) y seguridad de Abiraterona más Prednisona vs Abiraterona sola

Junio 2007 a noviembre 2007

Abiraterona 1000mg/día con Prednisona 5mg c/12hs

100% había recibido Docetaxel, 24% recibió además una 2ª línea de QT. Reportó reducción >50% del PSA en 36% de los pts. RP en 4pacientess (18% de 22pacientes con lesiones evaluables por RECIST). Mejoría del PS se observó en 28% de pacientes. Mediana de tiempo a la progresión por PSA fue 169 días (IC95% 85 a 200días). Las células tumorales circulantes con el tratamiento de >5 a <5 por el tratamiento en 10pacientes (34%) de 29pacientes. SEGURIDAD: la mayoría de los eventos relacionados con Abiraterona fueron grado 1-2 (entre los más frecuentes astenia, nauseas, vómitos y

N/A

Artículos identificados (n: 168)

Excluidos (n: 100) razones:

no en humanos, no ECAs, no

Enzalutamida, no cáncer de

próstata metastásico, no

inglés Artículos seleccionados para evaluación detallada

(n: 68)

Excluidos (n: 56) razones: no

en humanos, no ECAs, no

Enzalutamida, no cáncer de

próstata metastásico, no

inglés Artículos potencialmente adecuados para ser

incluidos (n: 13)

Excluidos (n: 0)

Artículos incluidos (n: 13)

54

diarrea), no se reportaron eventos grado 4.

De Bono, JS et al COU-AA-301 2011 NEJM57

N: 1195 Diseño: Fase III randomizado (2:1) controlado con placebo Población: 147 sitios Hombres con cáncer de próstata progresivo metastásico hormono-refractario, que no han respondido a QT con Docetaxel. PS 0-267% y contaban con evidencia radiológica de progresión de enfermedad. (2ª LINEA) Se incluyeron pacientes con castración clínica o quirúrgica y niveles de testosterona <50ng/dL

Puntos Finales: Primario: SVG (tiempo desde la randomización a muerte de cualquier causa) Secundarios: SLP por PSA (aumento 25% del basal ó de 5ng/ml absoluto confirmado en 2 determinaciones sucesivas), SLP por imágenes (RECIST) y respuesta por PSA (Reducción de 50% o > del valor basal)

Mayo 2008 a Julio 2009

Experimental: Abiraterona 1000 mg/día + Prednisona 5mg c/12hs (797 pts) Vs. Control: Placebo + Prednisona 5mg c/12hs (398 pts)

Mediana de seguimiento de 12,8 meses. SVG 14,8 vs 10,9 meses en favor de Abiraterona HR=0,65 (IC95% 0,54-0,77; p<0,001). Puntos finales secundarios favorables para Abiraterona: SLP por PSA 10,2 vs 6,6 meses; SLP 5,6 vs 3,6meses; tasa de respuesta por PSA 29% vs 6%, p<0,001. SEGURIDAD: efectos secundarios a mineralocorticoides fueron más frecuentes en la rama de Abiraterona-Prednisona (retención de líquidos, HTA e hipokalemia) Nauseas, astenia, constipación y dolor de espalda

SVG Calidad alta ⨁⨁⨁⨁ Datos de un solo estudio.

Fizazi K et al 2012 Gustave Roussy, France COU-AA-30158

Mismo estudio COU-AA-301, publicación con datos finales de sobrevida

SVG Diferencia de 4,6 meses: 15,8 vs 11,2 meses en favor de Abiraterona HR=0,74 (IC95% 0,64-0,86; p< 0,0001). SLP por PSA 10,2 vs 6,6 meses; p > 0,001. SLP 5,6 vs 3,6meses; HR 0,67 (IC95%0,59-0,78) Tasa de respuesta por PSA a más de 4m 29,1% vs 5,5%, p < 0,001 Los eventos adversos más frecuentes de G3-4: astenia 72 (9%)/791 pacientes en Abiraterona vs 41 (10%)/394 en placebo, anemia (62 [8%] vs 32 [8%]), dolor de espalda (56 [7%] vs 40 [10%]), y dolor óseo (51 [6%] vs 31 [8%]).

N/A

Logothetis CJ et al 2012 MD Anderson, Houston-Texas COU-AA-30159

Mismo estudio que cita. sub-estudio de control del dolor y eventos esqueléticos

Mediana de seguimiento fue 20,2 meses (18,4-22,1). Pacientes con dolor basal Abiraterona- Prednisona paliación significativa (157/349 [45%] pts vs 47/163 [28,8%]; p=0,0005) y a < tiempo (mediana de tiempo a la paliación del dolor 5,6m [IC95% 3,7-9,2] vs 13,7m para Prednisona-Placebo [5,4-NE]; p=0,0018). Interacción de paliación del dolor (134/223 [60,1%] Abiraterona vs 38/100 Placebo [38%], p=0,0002; Mediana de duración de la paliación en la intensidad del dolor (4,2m [IC95% 3-4,9] vs 2,1m [1,4-3,7]; p=0,0056) en favor de Abiraterona. Mediana de tiempo al 1º SRE fue significativamente > con Abiraterona que Placebo (25m [IC95% 25-NE] vs 20,3m [16,9-

N/A

55

no estimable]; p=0,0001).

Ryan Charles60 Fase II Study of Abiraterone Acetate in CT-Naive Metastatic HRPC Displaying Bone Flare Discordant with Serologic Response 2011

N: 33 pacientes. ver también Fase III de mismo autor de N Engl Med USA Hombres con HRPC, progresados por PSA a castración hormonal, con lesiones óseas por centellograma óseo, RMN o TAC. No se permitió RT, ni el uso de bifosfonatos

Punto Final Primario: eficacia de Abiraterona en pacientes con HRPC sin quimioterapia previa y la frecuencia de discordancia de Centellograma óseo y PSA

Octubre 2007- mayo 2008

Abiraterone acetato más Prednisona vs placebo

Respuesta por PSA: >50% descenso de PSA a semana 12 en 67% de pacientes (22/33). >50% descenso de PSA en 79% de pacientes (26/33). Mediana de tiempo en tratamiento 16,3 meses. Respuesta Objetiva: 23 pacientes fueron evaluables por centellograma óseo, progresión radiológica fue evaluada en 12/23 pacientes (52%), pese a la respuesta por PSA lo que se definió como efecto “flair”. Similar a lo reportado previamente.

N/A

Ryan Ch., Matthew R. et al. COU-AA-302 NEJM 201361

N: 1088 Diseño: Randomizado (1:1) de Fase III, doble ciego, multi-institucional, controlado con placebo Población: cáncer de próstata resistente a la castración que no habían recibido quimioterapia previamente, PS: 0 -1, asintomáticos o con pocos síntomas. Partes blandas y ganglios (49% y 50%) (1º LINEA) Se incluyeron pacientes con castración clínica o quirúrgica y niveles de testosterona <50ng/dL

Puntos Finales: Primarios: SLP radiográfica y SVG Secundarios: Uso opioides por dolor relacionado con cáncer, inicio de quimioterapia, deterioro del PS-ECOG, progresión por PSA. Respuesta por PSA definido como reducción >50% del basal. Calidad de vida

Desde Abril 2009 a Junio 2010

Ramas: Experimental: Abiraterona 1000 mg/día + Prednisona 5mg c/12hs (546 pts)Vs. Control:Placebo + Prednisona 5mg c/12hs (542 pts)

EFICACIA: mediana de tiempo a la progresión radiográfica (Revisión central ciega) 16,5m Abiraterona-Prednisona vs 8,3m Prednisona -placebo. HR=0,53 (IC95% 0,45-0,62; P<0,001) Mediana seguimiento: 22,2meses. SVG NR para Abiraterona vs 27,2m HR=0,75; p=0,01 (NS) (186muertes/542pacientes placebo vs 147/546pacientes en Abiraterona). SLP: NR vs 8,3 m para placebo HR= 0,43; p=<0.0001. SECUNDARIOS: Abiraterona fue superior en tiempo del inicio de QT (25,2 vs 16,8m), uso de opioides (no alcanzado para Abiraterona vs 23,7meses placebo), progresión por PSA (11,1 v 5,6m), o deterioro del PS (disminución de riesgo de peoría PS 18%; 12,3 v 10,9m) SEGURIDAD: efectos adversos más frecuentes astenia, artralgia y edemas periféricos. Grado 3-4: hepato-toxicidad. Serios en 33% de Abiraterona vs 26% en placebo, de los cuales 4% culminó en muerte vs 2% para placebo. Basados en estos resultados se sugirió administrar Abiraterona a la rama placebo.

Ryan y col.62 Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study.

COU-AA-302 03/14 Seguían en tratamiento 8% de los pacientes en la rama Abiraterona y ningún paciente en la rama placebo. mediana de seguimiento 49, 2 meses. 238 pacientes (44%) de los pacientes asignados a la rama Prednisona más placebo recibió Abiraterona .93

Primario: SVG Secundario: Tiempo al uso de opioides.

04/09 a 06/2010

Rama experimental: Abiraterona 1000mg por día más Prednisona 5 mg. Rama control: Placebo más Prednisona 5 mg.

La mediana de SVG fue significativamente mayor en la rama que recibió Abiraterona más Prednisona comparado a la que recibió placebo más Prednisona 34,7 meses versus 30,3 meses respectivamente con un HR= 0,81 (IC95% 0,70-0,93); p=0,0033. Mediana de tiempo al uso de opioides: Abiraterona más Prednisona 33,4m Placebo más Prednisona 3,4m HR=0,72 (IC95% 0,61-0,85; p< 0,0001) Efectos adversos: similares a los observados en el

Calidad moderada.

⨁⨁⨁◯ Entrecruzamiento de pacientes.

56

Lancet Oncol 2015; 16: 152–60

pacientes debido al entrecruzamiento de rama y 145 pacientes como tratamiento posterior a la progresión. 67% de los pacientes en la rama Abiraterona y 80% de la rama Prednisona recibieron tratamientos posteriores.

análisis previo. Abiraterona (542) placebo (540 Pre entrecruzamiento) Cualquier grado: Abiraterona/Prednisona: 100% Placebo/Prednisona: 97% G3 o más: Abiraterona/Prednisona: 54% Placebo/Prednisona: 44% EA que llevaron a la interrupción del tto: Abiraterona/Prednisona: 13% Placebo/Prednisona:10% Los EA relacionados con el tto mineralocorticoide fueron más fctes en rama Abiraterona.

Noonan K.L., North S et al 63 Abril 2013

N: 30 Diseño: retrospectivo, pacientes enrolados en el estudio AFFIRM64 rama asignada a Enzalutamida que progresan durante el tratamiento con esta droga

Puntos Finales: primario: respuesta a Abiraterona (reducción de PSA, respuesta objetiva, SLP) Secundario: SVG

Población: Pts enrolados en estudio AFFIRM, que habiendo sido randomizados a la rama activa de Enzalutamida, hayan progresado a la misma

Ramas: No controlado. Pts con PE intra-tto con Enzalutamida, recibieron Abiraterona

Resultados: mediana edad 70 años (rango 56-84); 70% PS 0-1; todos habían recibido Docetaxel mediana de tratamiento con Enzalutamida 41 semanas (6-95 sem), 70% de los 30 pacientes tuvo una reducción de PSA >30%. Mediana de tratamiento con Abiraterona 13 semanas (rango 1-52). Sin respuestas objetivas. Mediana de sobrevida fue de 50,1 semanas (IC95% 28,3-72) 3 pacientes tuvieron una reducción de PSA >30%. Modesta respuesta de corta duración con Abiraterona.

N/A

2015 Harland y col.65 Effect of abiraterone acetate treatment on the quality of life of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after failure of Docetaxel chemotherapy. European Journal of Cancer (2013) 49, 3648–3657

COU-AA-301 HRQoL mediante el cuestionario FACT-P

Mejora FACT-P global: Abiraterona/ Prednisona: 48% Placebo/ Prednisona: 32% P<0,0001 Mediana de tiempo al deterioro en el FACT-P global: Abiraterona/ Prednisona: 59,9 semanas Placebo/Prednisona: 36,1sem p<0,0001 Diferencias similares se observaron en las diferentes sub-escalas del FACT-P con excepción del dominio bienestar social/ familiar. La mediana de tiempo a la mejora en el dominio de bienestar físico fue significativamente más corta (p<0,01) con Abiraterona en comparación con placebo.

Mulders y col.66 Efficacy and Safety of Abiraterone Acetate in an Elderly Patient Subgroup (Aged 75 and Older) with Metastatic Castration resistant Prostate Cancer After Docetaxel-based Chemotherapy.

COU-AA-301 Análisis post hoc eficacia y seguridad en los subgrupos de pacientes > y < de 75 años.

SVG Tiempo a la progresión PSA. Tiempo a la progresión Rx. Tasa de respuesta del PSA.

Mediana SVG: >75 años (n= 331) Abiraterona/Prednisona 15,6m Placebo/Prednisona 9,3m HR= 0,64 (IC95% 0,47-0,85) p=0,002 <75 años (n= 863) Abiraterona/Prednisona 15,9m Placebo/Prednisona: 12 meses HR=0,78 (IC95% 0,65-0,93) Mediana de tiempo a la progresión PSA

57

European Urology 6 5 ( 2 0 1 4 ) 8 7 5 – 8 8 3

>75 años Abiraterona/Prednisona 11m. Placebo/Prednisona 8,5 meses. HR=0,76 (IC95% 0,50-1,1) p=NS <75 años Abiraterona/Prednisona 8,4m. Placebo/Prednisona 5,6m HR=0,61 (IC95% 0,47-0,77) Tiempo a la progresión radiológica: >75 años Abiraterona/Prednisona 6,6m Placebo/Prednisona 5,4m HR=0,66 (IC95% 0,50-0,85) p=0,002 <75 años Abiraterona/Prednisona 5,6m. Placebo/Prednisona 3m HR=0,66 (IC95% 0,56-0,76) P<0,001 Tasa de respuesta del PSA: >75 años Abiraterona/Prednisona 34% Placebo/Prednisona 8% RR=4,5 (IC95% 2,2-8 ) P=0,0001 <75 años Abiraterona/Prednisona 28%. Placebo/Prednisona 5% p<0.0001 Seguridad EA de 3ª y 4ª Rama Abiraterona/Prednisona >75 años: 62% <75 años: 60% La incidencia de hipertensión e hipopotasemia fue mayor en la rama Abiraterona/Prednisona y similar entre subgrupos.

Goodman y Col.67 Exploratory analysis of the visceral disease subgroup in a phase III study of abiraterone acetate in metastatic castration- resistant prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Disease (2014) 17, 34–39

COU-AA-301 De los 1195 pacientes participantes del estudio COU-AA301, 352 (29,5 %) tenían enfermedad visceral. De estos, 253 (31,7%) estaban en la rama Abiraterona/ Prednisona y 99 (24,9%) en la rama placebo/ Prednisona.

SVG SLP rx Tasa respuesta PSA

SVG: Rama Abiraterona más Prednisona: Pacientes con enfermedad visceral: 21% Pacientes sin enfermedad visceral: 31% Mediana de SVG Pacientes con enfermedad visceral 4,6m. Pacientes sin enfermedad visceral 4,8m. La mediana SVG fue similar entre ambos subgrupos de pacientes. El tto con Abiraterona Prednisona mejoró también los puntos finales 2ª de manera similar en ambos subgrupos (SLP rx, PSA respuesta, TRO) La tasa de EA G3 y G4 fue similar en ambos subgrupos.

Basch y col.68 Abiraterone acetate plus prednisone versus prednisone alone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer: patient-reported outcome results of a randomised phase 3 trial

COU-AA-302 2ª análisis intermedio mediana de seguimiento: 22 meses

Dolor (BPI-SF) mediana de tiempo a la progresión de la intensidad del dolor. mediana de tiempo hasta que el dolor interfiera con las actividades diarias. mediana de tiempo a la

Mediana de tiempo a la progresión de la intensidad del dolor: Abiraterona/Prednisona 26,7 vs Placebo/Prednisona 18,4 meses HR=0,82 (IC95% 0,67-1) p= 0,049 Mediana de tiempo hasta que el dolor interfiera con las actividades diarias: Abiraterona/Prednisona 10,3m Placebo/Prednisona 7,4m; HR=0,79 (IC95% 0,67-0,93); p= 0,005

58

Lancet Oncol 2013; 14: 1193–99

progresión del peor dolor calidad de vida mediana de tiempo al deterioro del HRQL (FACT-P).

Mediana de tiempo a la progresión del peor dolor: Abiraterona/Prednisona 26,7m Placebo/Prednisona 19,4m Diferencia NS Mediana de tiempo al deterioro del HRQL (FACT-P): Abiraterona/Prednisona 12,7m Placebo/Prednisona 8,3m HR=0,78 (IC95% 0,66-0,92); p= 0,003 Subescala específica para ca de próstata: Abiraterona/Prednisona 11,1m Placebo/Prednisona 5,8m. HR=0,70 (IC95% 0,60-0,83); p< 0,0001.

REVISIONES METANALISIS N Población Periodo Ramas Resultados

Anna Nachtnebel, (LBI-HTA Vienna) Isabel Püntmann (HTA-Zentrum Bremen)69 Abiraterona como segunda línea de tratamiento en HRPC, luego de Docetaxel.

Diseño: evaluación de tecnología sanitaria. Revisión de la evidencia: población: búsqueda en Pubmed, Medline, EMBASE y Centre for Review and Dissemination Database

Un estudio responde al criterio de búsqueda. Eficacia l estudio de Fase III COU-AA-301 y en términos de Seguridad de Abiraterona estudio de Fase II COU-AA-004

La diferencia absoluta en SV para pacientes tratados con Abiraterona-Prednisona fue de 3,9m. Constituye la 2º droga aprobada en Europa como 2º línea de HRPC. Perfil de toxicidad aceptable, sin EA de G4 reportados. El costo estimado en Alemania es 5.000 Euros mensuales, considerando la media de tratamiento de 8m en el estudio pivotal. El coste total por paciente sería de 40.000 Euros. Limitaciones: no se hallaron publicaciones sobre calidad de vida de pacientes tratados en 2º línea post-Docetaxel con Abiraterona ni Cabazitaxel. Estos datos podrían inclinar la balanza en la elección de una u otra droga. Los beneficios en sobrevida si bien escasos (en pocos meses) han sido ES.

2015 Zhou ZR70 Abiraterone for Treatment of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: a Systematic Review and Meta-analysis Asian Pac J Cancer Prev. 2014

En el metaanálisis se incluyeron los estudios: COU-AA-301 COU-AA-302

SVG Progresión PSA SLP rx Tasa respuesta PSA TRO EA

Resultados del metanálisis: COU-AA-301/COU-AA-302 Abiraterona- Prednisona vs placebo más Prednisona SVG significativamente mejor con Abiraterona HR= 0,74 (IC95% 0,66-0,84) Heterogeneidad p= 0,919 SLP radiográfica significativamente mejor con Abiraterona; HR=0,59 (IC95% 0,48-0,74) Heterogeneidad p=0,04 Tiempo a la progresión del PSA: significativamente mejor con Abiraterona; HR=0,55 (IC95% 0,43-0,70) Heterogeneidad p= 0,052 Tasa respuesta PSA significativamente mejor con Abiraterona RR= 3,63 (IC95%

Aceptable calidad No evalúa sesgo Publicación funnel plot

59

1,72-7,65) Heterogeneidad p= 0,001 TRO: significativamente mejor con Abiraterona RR=3,05 (IC95% 1,51- 6,15) Heterogeneidad p= 0,001 EA Datos metanaalizados Los datos de los dos ECAs fase 3 metaanalizados sugieren que la tasa de EA de cualquier grado es similar entre la rama Abiraterona y placebo RR= 1,01 (IC95% 0,98-1,05). EA G3 y G4: 33% Abiraterona y 32% placebo RR=1,15 (IC95% 1,03-1,30) EA que llevaron a discontinuar el tratamiento 12% Abiraterona y 12,8% placebo RR=0,89 (IC95% 0,59-1,34). EA que llevaron a la muerte 9,4% Abiraterona 7,8% placebo RR= 1,10 (IC95% 0,59 - 2,07)] Alteraciones cardiacas 3° o 4° fueron > en Abiraterona que en placebo RR=1,91 (IC95% 1,23- 2,98). La incidencia de diarrea, artralgias y trastornos cardíacos fue más frecuente en Abiraterona

NCCN 201571 1° línea. Pacientes con CPRC EIV. Sin metástasis visceral, AsintomáticosMTS viscerales, asintomáticos: Enzalutamida o Abiraterona (CAT 1). Sintomáticos o con signos de rápida progresión: Docetaxel + Prednisona. Con MTS viscerales, sintomáticos: Docetaxel + Prednisona (CAT 1) Enzalutamida (CAT 1) Abiraterona no fue evaluada en pacientes sintomáticos con CPRC pre Docetaxel. PE post Docetaxel: no hubo consenso sobre el mejor tto. Abiraterona (CAT 1) Enzalutamida (categoría 1) No ECAs publicados que comparen estos agentes ni modelos predictivos o bio-marcadores que permitan identificar que pacientes se van a beneficiar con estos agentes. La elección del tto se debe basar en aspectos clínicos como: preferencias del pte, tratamientos previos, presencia o no de metástasis visceral, síntomas y perfil de seguridad.

AGREE recomendada 70%

ESMO 201572 Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†

CPRC metastásico pre quimioterapia: Abiraterona o Enzalutamida se recomiendan para pacientes asintomáticos o con síntomas leves. (I,A) CPRC metastásico pos Docetaxel: Abiraterona o

60

Enzalutamida (I,A)

EVALUACION DE TECNOLOGIAS NICE 201273

Abiraterona en combinación con Prednisona o prednisolona se recomienda como una opción para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en los adultos, sólo si: La enfermedad ha progresado durante o después de un régimen de quimioterapia con Docetaxel, y el fabricante proporciona Abiraterona con el descuento acordado en el plan de acceso de los pacientes. El Comité concluyó que la evidencia disponible demuestra que Abiraterona fue un tratamiento de segunda línea clínicamente eficaz para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. ICER < 50.000 € por QALY ganado. El Comité concluyó que Abiraterona ofrece un cambio radical en el tratamiento, ya que se administra vía oral y se asocia con pocas reacciones adversas. El Comité concluyó que Abiraterona cumplía los criterios para su consideración como un tratamiento que prolonga las condiciones de vida, hacia el final de la vida. El Comité escuchó de los expertos y de los pacientes concluyó que los beneficios más importantes de Abiraterona eran la extensión y una mejor calidad de vida, incluyendo menos dolor y una mejor salud mental y física. Abiraterona tiene una autorización de comercialización del Reino Unido para su uso "con Prednisona o prednisolona para el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico en los hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o después de un régimen de quimioterapia basado en Docetaxel. Reacciones adversas: Abiraterona puede causar hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos como consecuencia de un aumento del efecto mineralocorticoide. Las reacciones adversas fueron generalmente manejables y reversibles. El Comité concluyó que Abiraterona es segura y que las reacciones adversas asociadas son tolerables

NICE 08/201474 No recomienda Abiraterona para pacientes con cáncer de próstata que han progresado al tratamiento hormonal (deprivación androgénica), con pocos síntomas, por no considerarla costo/ efectiva La evidencia clínica analizada provino del estudio (COU-AA-302). Aunque los resultados indican que en comparación con el placebo, Abiraterona podría retrasar la progresión de la enfermedad, no está claro el beneficio sobre la SVG.

FDA75 04/11

CPRC pos Docetaxel. COU-AA-301 La dosis recomendada y el horario para el acetato de Abiraterona es 1000 mg por vía oral una vez al día en combinación con Prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día. El acetato de Abiraterona debe tomarse con el estómago vacío. Ningún alimento debe consumirse durante al menos 2 horas antes y al menos 1 hora después de acetato de Abiraterona.

FDA 76 12/12

CPRC metastásico pre quimioterapia. COU-AA-302 La dosis recomendada y el horario para el acetato de Abiraterona es 1000 mg por vía oral una vez al día en combinación con Prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día. Acetato de Abiraterona debe tomarse con el estómago vacío. Ningún alimento debe consumirse durante al menos 2 horas antes y al menos 1 hora después de acetato de Abiraterona.

EMA77 CPRC que progresaron a ADT asintómaticos o con síntomas leves que aún no necesitan quimioterapia (2014) CPRC que progresaron a Docetaxel (2011)

Conclusiones Abiraterona

Se seleccionaron un total de seis estudios: tres de ellos analizaron diferentes subgrupos del COU-AA-

301, dos relacionados con el COU-AA-302, uno que actualizó los datos de final de sobrevida y otro que

evaluó la calidad de vida, así como metanálisis de los dos estudios.

CPRC metastásico: Abiraterona-Prednisona en pacientes que progresaron a Docetaxel. 2° línea.

61

El COU-AA-301 fue un ECA fase 3 publicado en el año 2011, en el cual fueron aleatorizados 1.195

pacientes con CPRC metastásico que progresaron a Docetaxel a recibir Abiraterona 1.000mg día más

Prednisona o placebo más Prednisona.

El punto final primario evaluado fue mediana de SVG que fue de 14,8 meses en la rama que recibió

Abiraterona - Prednisona en comparación con 10,9 meses en la que recibió placebo- Prednisona con un

HR de 0,65 (IC95% 0,54 - 0,77; p < 0,001). Abiraterona mostró una mejora en la mediana de SVG de 3,9

meses con respecto a placebo. La superioridad de Abiraterona sobre placebo se observó también en los

puntos finales secundarios evaluados: SLP y tasa de respuesta.

En relación a la seguridad, los efectos secundarios relacionados con el efecto mineralocorticoide

(retención de líquidos, HTA e hipokalemia) fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron

Abiraterona-Prednisona que en los que recibieron placebo-Prednisona. Otros efectos adversos

observados fueron nauseas, astenia, constipación y dolor lumbar.

En un sub-estudio publicado por Logothetis y col. (2012) se evaluó la disminución del dolor y la mediana

de tiempo en el que este se producía. Los resultados fueron significativamente mejores en la rama

Abiraterona- Prednisona comparado con placebo-Prednisona.

En el análisis final de supervivencia (Fizazi 2012) del estudio COU-AA-301 la mediana de SVG fue de

15,8 meses para los pacientes de la rama Abiraterona-Prednisona y de 11,2 meses para los participantes

del grupo placebo-Prednisona con un HR de 0,75 (IC 95% 0,64 - 0,86; p < 0,001). Abiraterona mostró

una mejora en la mediana de SVG de 4,6 meses con respecto a placebo. La mediana de seguimiento

había sido de 20,2 meses. La mediana de tiempo a la progresión de PSA, la SLP radiológica y la tasa de

respuesta bioquímica fueron significativamente mejores en los pacientes que recibieron Abiraterona-

Prednisona en relación al grupo placebo. Los eventos adversos grado 3 y 4 fueron similares entre ambas

ramas siendo los más frecuentes: astenia, anemia, dolor de espalda y dolor óseo.

Harland y col. (2013) evaluaron el efecto del tratamiento con Abiraterona en la calidad de vida,

mediante el cuestionario FACT-P. Se observó una mejora significativa en el puntaje global del FACT-P a

favor de Abiraterona. Resultados similares se obtuvieron al analizar las diferentes sub-escalas con

excepción del dominio bienestar social/ familiar en el cual la diferencia no fue significativa.

Mulders y col. (2014) analizaron la eficacia y seguridad de Abiraterona-Prednisona en los subgrupos de

pacientes mayores y menores de 75 años. Abiraterona mejoró la SVG y fue bien tolerada en ambos

subgrupos de pacientes por lo cual los autores concluyeron que podría considerarse una alternativa

para pacientes de edad avanzada que no puedan tolerar tratamientos más tóxicos.

Goodman y col. (2014) evaluaron el subgrupo de pacientes con enfermedad visceral. De los 1.195

pacientes participantes del estudio COU-AA301, 352 (29,5%) que tenían enfermedad visceral, 253

(31,7%) estaban en la rama Abiraterona-Prednisona y 99 (24,9%) en la rama placebo-Prednisona. La

tasa de sobrevida global fue del 21% en pacientes con enfermedad visceral y del 31% en pacientes sin

enfermedad visceral. La mediana de SVG fue similar entre ambos subgrupos de pacientes. El

tratamiento con Abiraterona más Prednisona mejoró también los puntos finales secundarios de manera

similar en ambos subgrupos (SLP radiológica, PSA respuesta, TRO). La tasa de eventos adversos grado

3 y 4 fue similar en ambos subgrupos. Los autores concluyeron que la afectación visceral no es predictor

de respuesta o resistencia a Abiraterona.

CPRC metastásico. Abiraterona-Prednisona en pacientes que no recibieron quimioterapia. 1° línea.

COU-AA-302. Ryan y col. publicaron en el año 2013 un ECA fase III, doble ciego, en el cual 1088

pacientes con CPRC metastásico sin compromiso visceral, asintomáticos o con pocos síntomas, fueron

aleatorizados a recibir Abiraterona 1.000mg día más Prednisona o placebo más Prednisona.

62

Los puntos finales primarios evaluados fueron SVG y SLP. La mediana de SVG no fue alcanzada para los

pacientes de la rama Abiraterona y fue de 27,2 meses para la rama placebo esta diferencia no fue

estadísticamente significativa. La mediana de tiempo a la progresión radiográfica fue de 16,5 meses en

la rama Abiraterona y 8,3 meses en la rama placebo con un HR de 0,53 (IC 95% 0,45-0,62; p < 0,001).

Abiraterona también presentó mejores resultados en relación a placebo en SLP.

Basch y col. (2013) evaluaron la progresión del dolor (BPI-SF) y la calidad de vida (FACT-P). La mediana

de tiempo a la progresión de la intensidad del dolor y al deterioro de la calidad de vida fue

significativamente mayor en la rama que recibió Abiraterona, sin diferencia significativa en la mediana

de tiempo a la progresión del peor dolor. El tratamiento con Abiraterona más Prednisona retrasa la

progresión del dolor y el deterioro de la calidad de vida en pacientes con mCPRC sin tratamiento previo

con quimioterapia.

Ryan y col. publicaron en el año 2015 el análisis final de sobrevida del estudio COU-AA-302. Seguían en

tratamiento 8% de los pacientes en la rama Abiraterona y ningún paciente correspondiente a la rama

placebo. La mediana de seguimiento fue de 49,2 meses. Un 44% de los pacientes asignados a la rama

Prednisona más placebo recibió Abiraterona; 93 pacientes debido al entrecruzamiento de rama y 145

pacientes como tratamiento posterior a la progresión. La mediana de SVG fue significativamente

mayor en la rama que recibió Abiraterona más Prednisona comparado a la que recibió placebo más

Prednisona 34,7 meses vs. 30,3 meses respectivamente con un HR de 0,81 (IC 95% 0,70 - 0,93; p =

0,0033). Abiraterona mostró una mejora en la mediana de SVG de 4,4 meses con respecto a placebo.

Hay que tener en cuenta al interpretar los resultados, que es posible el sesgo que podría generar el

hecho de que un 44% de pacientes de la rama placebo recibió Abiraterona. La mediana de tiempo al

uso de opioides también fue significativamente mayor en la rama Abiraterona. Los efectos adversos

observados fueron similares a los previamente publicados. Los EA grado 3 o mayores se observaron en

un 54% de los pacientes en la rama Abiraterona y en un 44% en la rama placebo. Los eventos adversos

relacionados con el tratamiento mineralocorticoide fueron más frecuentes en la rama Abiraterona.

Zhou y col. publicaron en el año 2015 un metanálisis de los dos estudios el COU-AA-301 y el COU-AA-

302. La SVG mejoró significativamente en los pacientes que recibieron Abiraterona en relación a los que

recibieron placebo con un HR combinado de 0,74 (IC 95% 0,66- 0,84). Los otros puntos finales

combinados evaluados también mostraron beneficio a favor de la rama que recibió Abiraterona: SLP

radiológica, progresión del PSA y la tasa de respuesta.

El metanálisis de los datos de ambos estudios mostró que la frecuencia de cualquier evento adverso, los

que conducen a la interrupción del tratamiento y los que llevan a la muerte fueron similares entre

ambas ramas. Si bien los eventos adversos de cualquier grado relacionados con el tratamiento

mineralocorticoideo fueron más frecuentes en la rama Abiraterona, esta diferencia no se observó en los

EA grados 3 y 4.

La heterogeneidad observada en varios de los resultados agrupados se debió a diferencias relacionadas

con tratamiento previo con Docetaxel. Las diferencias en la extensión de la enfermedad y el nivel de

PSA basales, así como diferencias en los tiempos de seguimiento.

Recomendación sobre Abiraterona

1° línea de tratamiento. CPRC metastásico, sin metástasis viscerales, asintomáticos o con síntomas

leves y/o sin signos de rápida progresión.

Nivel de la recomendación 1 B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las

circunstancias y sin limitaciones.

63

Calidad de la evidencia: moderada.

2° línea de tratamiento post Docetaxel:

Nivel de la recomendación 1B: fuerte Aplicable a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las

circunstancias y sin limitaciones.

Calidad de la evidencia: moderada.

En pacientes con diagnóstico de CPRC progresados a Enzalutamida, la utilización de Abiraterona (2º

línea) mostró menor efectividad comparado con su utilización en primera línea.

Los pacientes incluidos en los estudios que evaluaron Abiraterona tanto pre quimioterapia como pos

Docetaxel tenían niveles testosterona sérica < 50ng/dL.

64

Enzalutamida

La tecnología: en pacientes con CPRC, la estimulación de los receptores androgénicos sigue

favoreciendo la proliferación de células cancerosas. Enzalutamida actúa inhibiendo competitivamente

la unión de los andrógenos al receptor, la translocación nuclear de los receptores activados y la

asociación del receptor androgénico al ADN.

Dosificación y administración: 160 mg (cuatro cápsulas de 40 mg) administrados por vía oral una vez al

día, puede tomarse con o sin alimentos.

Sinopsis de búsqueda sistemática:

Análisis de la evidencia

RANDOMIZADOS FASE II- III Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados GRADE

Scher y col.78 Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1–2 study. Lancet 2010; 375: 1437–46

N: 140 Población: CPRC progresivo, concentraciones de testosterona (<1,7nmol /L) y un aumento del PSA con o sin metástasis.MTS detectables.

Seguridad y tolerancia establecer la dosis máxima tolerada.

07/07 a 12/08

1 rama Enzalutamida dosis escalonadas 30mg (n= 3), 60mg (27), 150mg (28), 240mg (29), 360mg (28),

Se observaron efectos antitumorales con todas las dosis. El EA grado 3 o mayor más frecuente fue fatiga (11%) dosis dependiente. Presentaron convulsiones 6 pacientes con dosis mayores a 360 mg. La dosis máxima

NO ECA

Artículos identificados (n: 225)

Excluidos (n: 150) razones:

no en humanos, no ECAs, no

Enzalutamida, no cáncer de

próstata metastásico, no

inglés Artículos seleccionados para evaluación detallada

(n: 75)

Excluidos (n: 54) razones: no

en humanos, no ECAs, no

Enzalutamida, no cáncer de

próstata metastásico, no

inglés

Artículos potencialmente adecuados para ser

incluidos (n: 21)

Excluidos (n: 0)

Artículos incluidos (n: 21)

65

1ª y 2ª línea. Diseño: fase 1-2, Multicéntrico. Cohortes de dosis escalonadas.

480mg (22), y 600mg (3)

tolerable en pacientes que recibieron más de 28 días de tratamiento fue 240 mg.

Scher H. y col.79 Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl j med 367;13 september 27, 2012. AFFIRM

N: 1199 Población: cáncer de próstata resistente a la castración. Se incluyeron pacientes con castración clínica o quirúrgica y niveles de testosterona <50ng/dL. Con enfermedad progresiva (aumento de PSA o progresión radiográfica con o sin aumento del PSA). Se permitió la administración concomitante de corticoesteroides. Diseño: Multicéntrico, fase 3, aleatorizado, doble ciego. Características basales de ambas ramas similares. Enfermedad visceral (hígado o pulmón) basal:e Enzalutamida: 27% Placebo: 23%.

Punto final primario: mediana de SVG Puntos finales secundarios: % pacientes con disminución PSA>= 50% PSA>= 90% Tasa de respuesta tejidos blandos. Mediana de tiempo a la progresión de PSA. Tasa de respuesta calidad de vida definida como mejora de 10 puntos en el puntaje global del cuestionario FACT-P . Mediana de SLP radiológica. Mediana de tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto (radioterapia o cirugía ósea, fractura, compresión medular, o cambios en el tratamiento para tratar dolor óseo) Seguridad.

09/09 al 11/10

Rama experimental: Enzalutamida 160 mg VO. (n= 800) Rama control: Placebo. (n= 399) 2:1

Mediana seguimiento 14,4 meses Mediana de SVG Enzalutamida 18,4 vs Placebo 13,6 meses HR=0,63 (IC95% 0,53-0,75) P<0,001. Luego de estos resultados, se permitió el entrecruzamiento a la rama Enzalutamida. % disminución PSA. >50% Enzalutamida: 54% Placebo 2% P<0,001 >90% Enzalutamida 25% Placebo 0,9% Tasa respuesta tejidos blandos Enzalutamida 29% Placebo 4% P<0,001 Mediana de tiempo progresión PSA Enzalutamida 8,3 meses Placebo 3m HR=0,25 (IC95% 0,20-0,30) P<0,001 Tasa de respuesta calidad de vida Enzalutamida 43% Placebo 18% P<0,001 Mediana de SLP radiológica Enzalutamida 8,3 vs Placebo 2,9 meses. HR= 0,40 (IC95% 0,35-0,47) P<0,001 Mediana de tiempo al primer evento relacionado con el esqueleto. Enzalutamida 16,7 vs Placebo 13,3 meses HR= 0,69 (IC95% 0,57-0,84) P<0,001. Mediana de SVG: Seguridad: Enzalutamida/Placebo ≥1 EA Cualquier grado 8%/98% ≥3G 45%/53% Suspensión por EA: 8%/10% EA que llevan a muerte 3%/4% Fatiga cualquier grado 34%/29% ≥3G 6%/7% Diarrea: cualquier grado: 21%/18%; ≥3G: 1%/<1% Sofocos: cualquier grado: 20 %/10% ≥3G: 0%/0% Dolor musculo- esquelético: cualquier grado: 14%/10%; ≥3G: 1%/<1% Cefaleas: cualquier grado: 12%/6%; ≥3G: <1%/0% Alteraciones cardíacas: cualquier grado 6%/8%; ≥3G: 1%/2% Alteraciones hepáticas cualquier grado 1%/2%; ≥3G: <1%/%<1 Convulsiones: cualquier grado: 0,6% (5 pacientes)/ 0% >=3G:0,6 %/0%

Calidad de la evidencia alta. ⨁⨁⨁⨁ Datos de un solo estudio.

Howard y col.80 Impact of on-study corticosteroid use on efficacy and safety in

AFFIRM Análisis post-hoc Para evaluar si el uso concomitante con GCC se asoció con

Mediana de SVG Seguridad

Mediana de SVG Con GCC: 11,5 meses. Sin GCC: NA HR= 0,40 (IC95% 0,33-0,48)

66

the phase III AFFIRM study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor inhibitor. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 6) Abstract

resultados inferiores. El uso de GCC fue de 48% en la rama Enzalutamida y del 45% en la placebo. Los factores pronósticos fueron ligeramente mejores en el grupo que no recibió GCC.

Seguridad: pacientes con GCC tuvieron más EA>3 (Con GCC 63,3%; sin GCC 34,4%) Enzalutamida fue superior a placebo en SVG, SLP de progresión radiológica y en el tiempo hasta la progresión de PSA, independientemente del uso de GCC.

C. N. Sternberg y col.81 Improved outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with the androgen receptor inhibitor enzalutamide: results from the phase III AFFIRM trial. Annals of Oncology 25: 429–434, 2014

AFFIRM Análisis post hoc para evaluar la eficacia y seguridad de Enzalutamida en pacientes más <75 y ≥75 años en la población AFFIRM

SVG SLPrx Tiempo a la progresión PSA Tasa Respuesta PSA Seguridad.

Mediana de SVG <75 años Enzalutamida: NA Placebo: 13,6 meses. HR= 0,63 (IC95% 0,52- 0,78) P<0,001 >75 años Enzalutamida: 18,2 meses Placebo: 13,3 meses HR:0,61 (IC95% 0,43-0,86) P=0,004 SLP rx <75 años Enzalutamida: 8,3 meses Placebo: 2,9 meses HR:0,45 (IC95% 0,38-0,53) >75 años Enzalutamida: 9,9 meses Placebo: 2,8 meses HR: 0,27 (IC95% 0,20-0,37) Progresión PSA y Tasa de respuesta PSA similares entre grupos de edad. Seguridad: Los EA fueron similares entre los 2 grupos de edad, con excepción de edema periférico (22,1%/12,5%), fatiga (39,7%/31,6%) y diarrea (26,6% / 19,6%) que se observaron con > frecuencia en los >75 años. La tasa de EA ≥G3 fueron bajas y similares entre grupos. De los 5 pacientes que presentaron convulsiones 3 fueron <75 y 2 ≥75 años

Fizazi y col.82 Effect of enzalutamide on time to first skeletal-related event, pain, and quality of life in men with castration-resistant prostate cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial Lancet Oncol 2014; 15: 1147–56

Tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto. Cambio en la intensidad del dolor, interferencia, paliación y progresión a la semana 13 de seguimiento. HRQoL Mejora general. Mejora por dominios. Tiempo hasta el deterioro.

Tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto: Enzalutamida: 16,7 meses Placebo:13,3 meses HR:0,69 (IC95%14,6-19,1) P=0,0O01 Progresión del dolor: Enzalutamida: 28% Placebo: 39% p=0,0018 Mediana de tiempo hasta la progresión del dolor: Enzalutamida: NA Placebo: 13,8 meses HR 0,56 (IC95% 0,41-0,78) P=0,0004 Interferencia y paliación del dolor diferencia estadísticamente significativa a favor de la rama que recibió Enzalutamida. HRQoL mejora general Enzalutamida 42% Placebo 15% P<0,0001 Mejora por

67

dominios. Mediana de tiempo hasta el deterioro del HRQoL Enzatulamida 9 meses Placebo 3,7 meses HR 0,45 (IC95% 0,37–0,55) P<0,0001

Saad y col.83 Efficacy outcomes by baseline prostate-specific antigen quartile in the AFFIRM trial. Eur Urol. 2015 Feb;67(2):223-30.

Análisis exploratorio para evaluar efectividad en base al nivel basal del PSA en la población del estudio AFFIRM

SVG SLP radiológica Progresión PSA

SVG PSA <40 ng/ml (n=299):HR 0,55 (IC95% 0,36-0,85) PSA 40 a <111 ng/ml (n=300): 0,69 (IC95% 0,47-1,02) PSA 111 a <406 ng/ml (n=300): 0,73 (IC95% 0,53-1,01) PSA ≥406 ng/ml (n=300): 0,53 (IC95% 0,39-0,73) Enzalutamida mejoro la SVG, SLPr y el tiempo a la progresión del PSA comparado con placebo en todos los subgrupos independientemente del nivel basal de PSA.

T.M.Beer y col.84 Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy. N Engl J Med 371;5 july 31, 2014 PREVAIL

N: 1717 Población: Adenocarcinoma prostático metastásico resistente a la castración. Se incluyeron pacientes con castración clínica o quirúrgica y niveles de testosterona <50ng/dL. Con enfermedad progresiva (aumento de PSA, progresión radiográfica o ambas). Se permitió el uso concomitante de glucocorticoides. Sin tratamiento quimioterapico previo, ketokonazol o Abiraterona. PS 0-1 Asintomáticos (0-1) o con síntomas leves (2-3) medidos con la escala Brief Pain Inventory Short Form. Exclusión: pacientes con antecedentes de convulsiones o predisposición a las mismas fueron excluidos. Diseño: ECA multicéntrico, doble ciego, fase III. Características basales similares entre ramas. Enfermedad visceral (pulmón, hígado): Enzalutamida: 11,2% Placebo:12,5%

Primarios: SLP radiográfica. SVG Secundarios: Tiempo al inicio del tratamiento quimioterápico. Tiempo al primer evento relacionado con el esqueleto. Tasa respuesta tejidos blandos. Tiempo a la progresión del PSA. Disminución PSA<=50% Exploratorios: Calidad de vida disminución de 10 puntos o más en FACT-P Disminución PSA<=90%. Seguridad

09/10 al 09/12

Rama experimental: Enzalutamida 160 mg. VO (n: 872) Rama control: Placebo (n: 845)

SLP radiográfica Enzalutamida 65% Placebo 14% HR 0,19 (IC95% 0,15-0,23) P<0,001 SVG Mediana de seguimiento 22 meses % de muertes: Enzalutamida 28% Placebo 35% Mediana SVG Enzalutamida 32,4 meses Placebo 30,2 meses HR 0,71 (IC95% 0,60-0,84) P<0,001 Mediana tiempo al inicio de QT: Enzalutamida 28 vs Placebo 10,8 meses HR 0,35 (IC 95% 0,30-0,40) P<0,001 Mediana tiempo al 1° evento relacionado con el esqueleto Enzalutamida 31,1 vs Placebo 31,3meses. HR 0,72 (IC95% 0,61-0,84) P<0,001 Tasa respuesta tejidos blandos: Enzalutamida: 59% Placebo: 5% P<0,001 Mediana tiempo a progresión PSA Enzalutamida 11,2 meses Placebo 2,8 meses. HR 0,17 (IC95% 0,15-0,20) P< 0,001 Disminución PSA>=50% Enzalutamida 78% Placebo 3% Exploratorios: calidad de vida (FACT-P): mediana de tiempo hasta disminución en FACT-P global. Enzalutamida 11,3 meses Placebo 5,6 meses. Disminución PSA>=90%: Enzalutamida 47% Placebo 1% P < 0,001 Seguridad: EA más frecuentes: Enzalutamida/placebo Fatiga: cualquier grado: 36%/26%; ≥3G: 2%/2% Dolor de espalda: Cualquier grado: 27%/22%; ≥3G: 3%/3% Constipación: cualquier grado: 22%/17%; ≥3G: <1%/<1% Artralgias: cualquier grado: 20%/16%; ≥3G: 1%/1%

Calidad Moderada

⨁⨁⨁◯ Datos de un solo estudio.

68

Anorexia: cualquier grado: 18 %/16%; ≥3G: <1%/1% Sofocos: cualquier grado: 18 %/8%; ≥3G: <1%/0% Diarrea: cualquier grado: 16 %/14%; ≥3G: <1 %/<1% HTA: cualquier grado: 13%/4% ≥3G: 7 %/2% Astenia: cualquier grado: 13 %/8%; ≥3G: 1%/1% Caídas: cualquier grado: 12 %/5%; ≥3G: 1%/1% Pérdida de peso: cualquier grado: 11%/8%; ≥3G: 1%/<1% Edema periférico: cualquier grado 11%/8%; ≥3G <1%/<1% Cefaleas: cualquier grado: 10 %/7%; ≥3G: <1%/<1% Cardiacos: cualquier grado: 10 %/8%; ≥3G: 3%/2% I Renal aguda: cualquier grado: 4%/5%; ≥3G: 1%/1%

Loriot Y col85 Effect of enzalutamide on health-related quality of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PREVAIL): results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 509–21

PREVAIL Mediana de duración del tratamiento rama Enzalutamida 16,6 meses y en la rama placebo 4,6 meses. Semana 61

Calidad de vida (HRQoL) evaluación funcional del tratamiento del cáncer prostático (FACT-P) EQ-5D Escala análoga visual. BPI-SF (dolor) eventos relacionados con el esqueleto.

Mediana de tiempo al deterioro en el puntaje global FACT-P Enzalutamida: 11,3 meses Placebo: 5,6 meses HR:0,62 (IC95% 0,54–0,72) p<0,0001 Mejora clínicamente significativa FACT-P global: Enzalutamida: 40% Placebo: 23% P<0,0001 Mejora EQ-5D: Enzalutamida: 28% Placebo: 16% P<0,0001 Mejora escala análoga visual: Enzalutamida: 27% Placebo: 18% P<0,0001 Mediana de tiempo a la progresión del dolor (BPI-SF): Enzalutamida: 5,7 meses Placebo: 5,6 meses HR: 0,62 (IC95% 0,53-0,74) P< 0,0001Eventos relacionados con el esqueleto: Enzalutamida: 32% Placebo: 37% Mediana de tiempo al primer evento relacionado con el esqueleto. Enzalutamida: 31,1 meses Placebo: 31,3 meses HR: 0,72 (IC 95% 0,61–0, 84) p<0,0001

REVISIONES METANALISIS N Población Periodo Ramas Resultados SIGN

Hoffman y col.86 Practical guide to the use of enzalutamide. Can J Urol. 2014 Apr;21(2 Supp 1):64-9. Revision sistemática

FaseIII: AFFIRM FaseIII: PREVAIL No ECA: secuencial Enzalutamida pos Abiraterona: Schrader (2014) Stevenson (2013)

Conclusión: Enzalutamida es un tratamiento eficaz para mCRPC, que mostró beneficio en SVG antes y después de quimioterapia. La toxicidad es leve y el riesgo de convulsiones puede ser mitigado por la selección cuidadosa de los

Baja calidad

69

Secuencial Abiraterona pos Enzalutamida: Lariot (2013) Noonan (2013)

pacientes. Faltan estudios para determinar la mejor secuenciación y las combinaciones. Estudios retrospectivos, 3º línea: Enzalutamida pos Abiraterona Stevenson (2013): N: 46 Mediana de tiempo a la progresión: 15,8 semanas. Abiraterona pos Enzalutamida: Loriot (2013): N:38 Respuesta PSA >50% en 8% de pacientes. Mediana de SVG 7,2 meses. Noonan (2013): N: 27 rta PSA 3%, mediana de SVG 50 semanas.

Rosa Greasley y col.87 A profile of enzalutamide for the treatment of advanced castration resistant prostate cancer. Revision Sistemática Cancer Management and Research 2015:7 153–164

Se describieron los estudios: Fase I-II: Scher (2010) FaseIII:AFFIRM (2012) Fase III: PREVAIL (2014) Retrospectivo: Bradising (2014) Cohorte: Schrader (2014)

Conclusión: Enzalutamida es una droga eficaz para el tratamiento de CPRC. Existe un considerable beneficio en todas las etapas de CRPC metastásico, sin embargo sigue habiendo dudas en torno a la sincronización óptima de la iniciación de la terapia, la identificación de los pacientes con más probabilidades de beneficiarse, y el costo-efectividad del tratamiento en comparación con otras opciones, ya sea en forma aislada o combinación. Del mismo modo, no parecen concluyentes los efectos a largo plazo. Faltan datos sobre su uso en etapas menos avanzadas.

Baja calidad

Ramadan y col.201588 Enzalutamide for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Onco Targets Ther. 2015; 8: 871–876. Revisión sistemática.

Se describieron los estudios: Fase III: AFFIRM Fase III : PREVAIL Fase II (aun no publicado): TERRAIN

Conclusiones: Enzalutamida ha demostrado ser segura y eficaz en la mejora de la SVG en el CPRC metastásico POS Docetaxel, y como tratamiento de primera línea antes de la iniciación de la quimioterapia. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales y ensayos comparativos con Abiraterona y Cabazitaxel. Se describe un ensayo multinacional de fase II aún no publicado (TERRAIN) que compara Enzalutamida con bicalutamida en pacientes con mCRPC: SLP Enzalutamida comparación con bicalutamida (HR 0,44; IC 95% 0,34-0,57; p <0,0001). EA grado 3 0 > se registró en el 5,5% de los pacientes tratados con Enzalutamida frente a 2,1% de los pacientes tratados con bicalutamida.

Baja calidad

Petrelli y col. 89 Enzalutamide After Docetaxel and

Artículos incluidos: Cohortes de pacientes previamente tratados

Primarios: Disminución PSA >50%

Disminución de PSA> 50% (8 estudios): RR combinado: 22,9% (IC95%

Aceptable Calidad No se

70

Abiraterone Acetate Treatment in Prostate Cancer: A Pooled Analysis of 10 Case Series. Clinical Genitourinary Cancer, Vol. 13, No. 3, 193-8 ª 2015 Metanálisis de series de casos.

con Docetaxel y Abiraterona. Cohorte tratada con Enzalutamida usando BSC / placebo u otro tratamiento experimental para CPRC metastásico como comparadores en el caso de los ECAs. Publicados en inglés. Más de 10 participantes. Si varios estudios reportaban sobre la misma serie se seleccionaba el último de no considerar diferentes puntos finales o subgrupos. Exclusión: reporte de casos. Incluyeron más de 500 pacientes de 10 estudios (uso compasivo / cohortes)

Actividad según respuesta previa a Abiraterona. Mediana de SLP. Secundarios: Seguridad. mediana de duración del tratamiento.

19,3% -27,1%) heterogeneidad: 0,36 Actividad según respuesta previa a Abiraterona (4 estudios): Pacientes sensibles a Abiraterona: RR: 35% (IC95% 27,2% - 43,7%) Pacientes no sensibles a Abiraterona. RR= 21,5 (IC95% 14% -30,2%) Mediana ponderada SLP (7 ensayos): 3,1 meses SVG ponderada media (4 ensayos): 8,3 meses. Seguridad: EA más frecuente fatiga. Mediana de duración de tratamiento: varió 3,2 a 4,4 meses.

describen características de los estudios excluidos. No se evalúa calidad de los estudios. No se evalúa sesgo de publicación

Zhang y col.90 Enzalutamide versus abiraterone acetate for the treatment of men with metastatic castration resistant prostate cancer. Expert Opin. Pharmacother. (2015) Revisión

Artículos descriptos: Enzalutamida: Scher 2010 AFFIRM PREVAIL Abiraterona: COU-AA-301 Bono 2011 COU-AA-302 Ryan 2013 Estudios secuenciales retrospectivos. Loriot, Noonan

Conclusión: Enzalutamida y AA, demostraron mejoras en SLP y la SVG en pacientes con CRPC. Casi todos los pacientes que no recibieron quimioterapia, progresarán a Enzalutamida y AA dentro de 1-3 años. Solo un grupo pequeño de pacientes que progresaron a AA o Enzalutamida podrían obtener beneficio con el tratamiento del otro agente debido a la resistencia cruzada. Son necesarios más y mejores estudios para determinar el tratamiento secuencial en base a factores predictivos. ENZA-AA Loriot et al. (2013) N: 38 disminución >= 50% PSA: 3% Noonan (2013) N: 30 Duración: disminución >= 50% PSA: 3% AA- ENZA Schrader (2013) N: 35 >= 50% PSA: 29% Badrising (2014) N: 61 disminución >= 50% PSA: 21% Bianchini (2014) N: 39 disminución >= 50% PSA: 23% Schmid (2014) N: 35 disminución >= 50% PSA: 10% Brasso(2014) N: 137 disminución >= 50% PSA: 18%

Baja calidad

NCCN Guidelines Prostate cáncer 201591

Enzalutamida opción de tratamiento para pacientes con CPRC metastásico tanto pre como pos Docetaxel. Opción razonable para pacientes no candidatos a quimioterapia. 1° línea. Pacientes con CPRC metastásico. Sin metástasis viscerales, Asintomáticos: Enzalutamida o Abiraterona (Categoría 1).

AGREE recomendada 70%

71

Sintomáticos o con signos de rápida progresión: Docetaxel + Prednisona. Con MTS viscerales, sintomáticos: Docetaxel + Prednisona (categoria1) Enzalutamida (categoría 1) Abiraterona no fue evaluada en pacientes sintomáticos con CPRC pre Docetaxel. Progresión post Docetaxel: no consenso sobre el mejor tratamiento. Abiraterona (categoría 1) Enzalutamida (categoría 1) No ECAs publicados que comparen estos agentes ni modelos predictivos o biomarcadores que permitan identificar que pacientes se van a beneficiar con estos agentes. La elección del tratamiento se debe basar en aspectos clínicos como: preferencias del paciente, tratamientos previos, presencia o no de metástasis viscerales, síntomas y perfil de seguridad.

ESMO 201592 Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up

CPRC MTS pre-QT: Abiraterona o Enzalutamida recomiendan para pacientes asintomáticos o con síntomas leves. (I,A) CPRC MTS recomendación post Docetaxel: Abiraterona o Enzalutamida (I,A)

Calidad alta

EVALUACION DE TECNOLOGIAS FDA 201493 XTANDI Indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a

la castración. Dosificación y administración: 160 mg (cuatro cápsulas de 40 mg) administrados por vía oral una vez al día, puede tomarse con o sin alimentos. Formas farmacéuticas y concentraciones: cápsula de 40 mg. Contraindicaciones: embarazo. Advertencias y precauciones: convulsiones. Discontinuar permanentemente el tratamiento en pacientes que desarrollen una convulsión. Reacciones adversas: las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) son astenia / fatiga, dolor de espalda, disminución del apetito, estreñimiento, artralgias, diarrea, sofocos, infecciones del tracto respiratorio superior, edema periférico, disnea, dolor musculo-esquelético, disminución de peso, dolor de cabeza, hipertensión, y mareo/vértigo. Interacciones con otras drogas: evitar inhibidores de CYP2C8 fuertes, ya que pueden aumentar la concentración plasmática de XTANDI, si la administración concomitante es necesaria, reducir la dosis de XTANDI. Evitar inductores moderados o fuertes de CYP3A4 o CYP2C8 ya que pueden alterar la concentración plasmática de XTANDI. Evitar sustratos del CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 con un estrecho índice terapéutico, XTANDI puede disminuir las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Si XTANDI se co-administra con warfarina (sustrato del CYP2C9), realizar el monitoreo RIN adicional.

EMA94 Indicado para pacientes con CPRC y progresión a Docetaxel (2013) o progresión a hormonoterapia en pacientes asintomáticos o con síntomas leves en quienes no está indicado tratamiento con quimioterapia (2014).

NICE95 2014 Enzalutamida se recomienda dentro de su autorización de comercialización como una opción para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormono-resistente en adultos cuya enfermedad progresa durante o después de quimioterapia conteniendo Docetaxel, sólo si el fabricante proporciona Enzalutamida con el descuento acordado en el esquema de acceso a los pacientes. Enzalutamida debe compararse con Abiraterona en pacientes que han recibido 1 régimen de quimioterapia citotóxica que contiene Docetaxel y con BSC en los pacientes que han recibido 2 o más regímenes de quimioterapia citotóxicos. Para los pacientes que habían recibido régimen de quimioterapia citotóxica, EL ICER de Enzalutamida comparada con Abiraterona se mantiene por debajo de £ 30.000 por QALY ganado. Para

72

los pacientes que habían recibido 2 o más regímenes de quimioterapia, el ICER Enzalutamida en comparación con el BSC fue de entre £ 45.500 y £ 48.000 por QALY ganado. No se obtuvo evidencia suficiente como para hacer recomendaciones sobre costo-efectividad de la utilización secuencial de Enzalutamida y Abiraterona. Práctica clínica: hay pocas opciones de tratamiento disponibles para los pacientes con CPRC metastásico post tratamiento con Docetaxel. Enzalutamida podría ser utilizado en el mismo punto del tratamiento que Abiraterona, en pacientes que hayan recibido al menos un ciclo previo de quimioterapia citotóxica con Docetaxel. Seguridad: la adhesión a Enzalutamida en el estudio AFFIRM fue alta y las reacciones adversas fueron generalmente manejables y reversibles. Sin embargo la incidencia de compresión medular fue alta en ambos grupos de tratamiento. La evidencia sobre la eficacia clínica de Enzalutamida surge del estudio AFFIRM, el cual se consideró de buena calidad y relevante la misma como respuesta al problema de decisión. Hasta que no estén disponibles estudios de fuerte evidencia clínica, no pueden hacerse recomendaciones sobre el uso secuencial de Enzalutamida y Abiraterona. Si bien una parte de los pacientes podría beneficiarse con el tratamiento con Enzalutamida después de Abiraterona, la evidencia disponible, basada en estudios observacionales, no es adecuada para realizar una recomendación. Se examinaron por separado los pacientes que habían recibido un solo curso de quimioterapia de los que habían recibido dos. En el estudio AFFIRM se observó una mejoría estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia global de 4,5 meses de Enzalutamida en comparación con placebo y en la evaluación de la calidad de vida. El beneficio de supervivencia de la Enzalutamida en población general fue hazard ratio [HR] 0,62. El beneficio en la supervivencia de Enzalutamida fue mayor en los pacientes que habían recibido 1 régimen previo de quimioterapia citotóxica (HR 0,59) y más bajo en los que habían recibido 2 o más regímenes (HR 0,74). Costo/ efectividad: se podría hacer una recomendación para los pacientes que habían

recibido 1 régimen de quimioterapia citotóxica sobre la base de pruebas para la población

en general. Sin embargo, para los pacientes que habían recibido 2 o más regímenes de

quimioterapia citotóxicos (27%) se llegó a la conclusión de que no podría hacerse una

recomendación.

Los estudios observacionales sobre la efectividad de Enzalutamida después de Abiraterona, la primera pareciera ser menos eficaz en la reducción de la concentración de PSA en pacientes que han sido tratados con Abiraterona. El Comité acordó que los datos sobre SVG en el estudio COU-AA-301 podrían estar sesgados en contra de Abiraterona Para los pacientes que habían recibido 2 o más cursos anteriores de QT citotóxica, el ICER se encontró entre £ 45.500 y £ 48.000 por AVAC ganado. Se examinó el subgrupo de pacientes que habían recibido 2 o más regímenes de QT bajo los criterios de 'fin de la vida', Enzalutamida cumplió con los criterios en estos pacientes.

Conclusiones Enzalutamida

Sher y col. (2010), evaluaron la efectividad y seguridad de diferentes dosis de Enzalutamida en

pacientes con CPRC metastásico con o sin quimioterapia previa. Se observaron efectos antitumorales

con todas las dosis. En este sentido, la dosis máxima tolerable en pacientes que recibieron más de 28

días de tratamiento fue 240mg. El efecto adverso grado 3 o mayor más frecuente fue fatiga (11%), lo

cual terminó siendo dosis dependiente. Presentaron convulsiones 6 pacientes con dosis mayores a 360

mg. En referencia a los resultados de este estudio en fase II, se realizó un ECA que comparó

Enzalutamida con placebo, el estudio AFFIRM.

CPRC con enfermedad progresiva pos Docetaxel

AFFIRM. Sher y col. publicaron en el año 2012 un ECA fase III- doble ciego y multicéntrico en el cual

1199 pacientes con CPRC (testosterona <50 ng/dl) y que habían recibido previamente Docetaxel y

presentaban progresión de la enfermedad eran aleatorizados a recibir Enzalutamida 160 mg por día

(800 pacientes) o placebo ( 399 pacientes). Se incluyeron aquellos pacientes con castración clínica o

73

quirúrgica y niveles de testosterona <50ng/dl. Estos pacientes podían recibir glucocorticoides de ser

necesarios. Se excluyeron aquellos con riesgo de presentar convulsiones. El punto final primario

evaluado fue la mediana de SVG que llegó a 18,4 meses en la rama que recibió Enzalutamida en

comparación con los 13,6 meses en la rama placebo con un HR 0,63 (IC 95% 0,53-0,75; p<0,001).

Enzalutamida mostró una mejora de 4,8 meses en la mediana de la supervivencia global y una

reducción del 37% en el riesgo de muerte. La superioridad de Enzalutamida sobre el placebo se

demostró en todos los puntos finales secundarios evaluados: porcentaje de disminución del PSA,

mediana de tiempo a la progresión del PSA, la tasa de respuesta en tejidos blandos, la calidad de vida,

mediana de SLP radiológica y en la mediana de tiempo hasta el primer evento esquelético relacionado.

Si bien las características basales de los pacientes de ambas ramas fueron similares, el porcentaje de

afectación visceral fue mayor en la rama que recibió Enzalutamida que en la que recibió placebo (27% y

23,3% respectivamente).

Con respecto a la seguridad, los eventos adversos que se observaron con mayor frecuencia en la rama

de pacientes que recibieron Enzalutamida fueron: fatiga, diarrea, sofocos, dolor musculo-esquelético y

cefalea. En relación a los eventos de grado 3 o superiores fueron menores en los pacientes que

recibieron Enzalutamida que en los que recibieron placebo. Este hallazgo sugiere que parte de los

efectos adversos observados podrían estar relacionados con los síntomas que produce la progresión de

la enfermedad más que con el tratamiento. Cabe mencionar que la mediana de duración del

tratamiento fue de 8,3 meses en la rama Enzalutamida y 3 meses en la rama placebo.

El evento adverso más frecuente reportado en la rama Enzalutamida fue fatiga (40%).

Cinco pacientes (0,6%) de la rama Enzalutamida presentaron convulsiones. Estos tenían factores de

riesgo tales como: metástasis cerebrales, atrofia cerebral o se encontraban recibiendo fármacos como

haloperidol o lidocaína. Debido al riesgo aumentado de convulsiones asociadas con el uso de

Enzalutamida, se debería evitar su utilización en pacientes con antecedentes de convulsiones, factores

predisponentes o que reciban medicamentos que puedan disminuir el umbral convulsivo. La

disminución de este umbral observada con Enzalutamida podría deberse a la inhibición del receptor

GABA.

Los autores explicaron que la utilización de placebo como rama control se debió a la falta de

disponibilidad de tratamientos que mejoren la sobrevida al momento de la realización del estudio en

pacientes con cáncer de próstata que progresaron al tratamiento con Docetaxel. Durante el periodo de

realización del estudio AFFIRM, Cabazitaxel y acetato de Abiraterona más Prednisona fueron

aprobadas.

La Enzalutamida tiene ventajas sobre otras opciones por no necesitar medicación concomitante, modo

de administración y un perfil favorable de efectos adversos, en comparación con el Docetaxel.

En conclusión, la evidencia actual sugiere un retraso significativo en el deterioro de la calidad de vida, la

progresión de la enfermedad y la necesidad de tratamiento adicional con una mejoría en la SVG (4,8

meses).

Análisis pos hoc realizado con la población del estudio AFFIRM

Howard y col. (2013) evaluaron la efectividad y seguridad de Enzalutamida en el subgrupo que recibió

corticoesteroides versus el que no la recibió.

El uso de corticoesteroides fue de 48% en la rama Enzalutamida y del 45% en la placebo. Los factores

pronósticos fueron ligeramente mejores en el grupo que no recibió corticoesteroides. Aquellos

74

pacientes que recibieron corticoesteroides presentaron menor efectividad durante el tratamiento,

notándose un incremento en los efectos adversos. Este tipo de respuesta pudo deberse a factores de

confusión no medidos o a las propiedades biológicas de los corticoesteroides.

La Enzalutamida fue superior a placebo en SVG y SLP de progresión radiológica, inclusive en el tiempo

hasta la progresión del PSA, independientemente del uso de corticoesteroides. Sternberg y col. (2014)

evaluaron la eficacia y seguridad de la Enzalutamida en pacientes <75 y ≥75 años provenientes de la

población de AFFIRM. La mediana de SVG fue similar entre ambos subgrupos de edad. Los eventos

adversos que se observaron con mayor frecuencia en pacientes > de 75 años fueron: edema periférico,

fatiga y diarrea. La tasa de EA grado 3 o mayores fueron bajas y similares entre grupos. De los cinco

pacientes que presentaron convulsiones tres fueron < 75 años y dos ≥ 75 años.

Fizazi y col. (2014) analizaron la variable tiempo en relación al primer evento esquelético relacionado, la

intensidad del dolor y la calidad de vida. Enzalutamida retrasó significativamente el tiempo al primer

evento óseo en comparación con placebo (16,7 y 13,3 meses respectivamente). Los diferentes puntos

finales que evaluaron dolor y calidad de vida mostraron diferencias significativas a favor de la rama

Enzalutamida.

Saad y col. (2015) realizó un análisis exploratorio para evaluar la efectividad en base al nivel basal del

PSA. Se observó beneficios en los puntos finales evaluados, independientemente del nivel basal de

PSA.

CPRC con enfermedad progresiva pos ADT que no recibieron quimioterapia

PREVAIL

Beer y col. publicó en el año 2014 un ensayo aleatorizado de fase III, en el cual 1717 pacientes con CPRC

(testosterona <50 ng/dl) metastásico Y sin tratamiento quimioterápico previo, fueron aleatorizados

para recibir Enzalutamida 160 mg (n: 872) o placebo (n: 845). Los pacientes incluidos en el estudio

tenían un PS 0-1 (asintomáticos o con síntomas leves). En relación a las características basales, estos

pacientes tenían compromiso visceral en un 11,2% aquellos que respondían a la rama Enzalutamida, y

un 12,5% en la rama placebo. Los pacientes incluidos continuaron bajo tratamiento con terapia de

deprivación androgénica, además se permitió el tratamiento concomitante con glucocorticoides. Los

puntos finales primarios evaluados fueron SVG y SLP radiológica. La mediana de SVG fue de 32,4

meses en la rama que recibió Enzalutamida en comparación con 30,2 meses en la rama placebo, con un

HR de 0,71 (IC 95% 0,60-0,84; p<0,001). La Enzalutamida mostró una mejora de 2,2 meses en la

mediana de la supervivencia global y una reducción del 29% en el riesgo de muerte. La SLP radiológica

fue significativamente mejor en la rama Enzalutamida comparada con el grupo placebo: 64% y 14% de

los pacientes respectivamente no evidenciaban progresión radiológica a los 12 meses del seguimiento

con un HR de 0,19 (IC 95% 0,15-0,23). La Enzalutamida disminuyó en un 81% el riesgo de progresión. La

superioridad de Enzalutamida sobre el placebo se demostró en todos los puntos finales secundarios

evaluados: mediana de tiempo al inicio del tratamiento quimioterápico, mediana de tiempo al primer

evento esquelético relacionado , la tasa de respuesta en los tejidos blandos, la progresión del PSA, el

porcentaje de disminución del PSA y el análisis de la calidad de vida.

Con respecto a la evaluación de seguridad, fatiga (36%) e HTA (13%) fueron los eventos adversos más

relevantes asociados al tratamiento con Enzalutamida. Los eventos adversos de grado 3 o mayor fueron

poco frecuentes, y similares entre ambas ramas, aunque la incidencia de HTA de grado 3 o mayor fue

7% en el grupo que recibió Enzalutamida y del 2% en el grupo placebo.

75

Los análisis pos hoc realizados en la población del estudio PREVAIL (Loriot y col. 2015) evaluaron los

parámetros relacionados con la calidad de vida y el dolor. En éste se observaron mejoras

estadísticamente significativas en las escalas de valoración de la calidad de vida (FACT-P) y en la

evaluación del dolor. Además, se reportaron datos sobre la mediana de tiempo al primer evento

esquelético relacionado a favor de la rama Enzalutamida [HR: 0,72 (IC 95% 0,61–0, 84); p<0,0001].

Enzalutamida versus Abiraterona

Abiraterona y Enzalutamida han mostrado efectividad y buen perfil de seguridad en pacientes con

CPRC, tanto pre como pos quimioterapia.

Ambos agentes actúan sobre la vía androgénica y tienen una eficacia similar, sin embargo difieren en el

uso concomitante de Prednisona, así como en sus perfiles de toxicidad y en la forma de administración

(la Enzalutamida al no requerir de la administración concomitante de Prednisona y al no tener que

administrarse con el estómago vacío, podría ser más conveniente para el paciente).

En relación a los diferentes niveles de toxicidad, es conveniente evitar dar Enzalutamida a los pacientes

con riesgo de sufrir convulsiones o Abiraterona a los pacientes que no pueden tolerar dosis bajas de

esteroides.

No hay ensayos aleatorios que comparen directamente Enzalutamida con Abiraterona. Todas las

comparaciones indirectas suelen demostrar limitaciones, principalmente debido a que los estudios se

realizaron en diferentes poblaciones de pacientes, se utilizaron grupos control no comparables y a que

los tratamientos que recibieron los pacientes pos progresión fueron diferentes.

Tratamiento secuencial

Los estudios retrospectivos que evaluaron el tratamiento secuencial -ver tabla- de Enzalutamida pos

Abiraterona o viceversa mostraron un beneficio limitado en pacientes con CPRC. Se postula que esto

podría ser consecuencia de la resistencia cruzada que presentan.

Petrelli y col. publicó en el año 2015 un metanálisis de 10 series de casos que incluyeron pacientes

previamente tratados con Docetaxel y Abiraterona. El análisis de los datos mostró que la

administración de Enzalutamida post Docetaxel y Abiraterona tiene una actividad moderada en CRPC

metastásico con un RR combinado del 22,9% en relaciona a la tasa de respuesta del PSA, una mediana

de SVG combinada de 8,3 meses y una mediana de SLP combinada de 3,1 meses.

La actividad de Enzalutamida pos Abiraterona fue muy inferior a la observada pos Docetaxel en el

estudio AFFIRM (8,3 vs. 18,4 meses de mediana de SVG y 22,9% frente a 54% de respuesta del PSA

respectivamente), pero la respuesta parecería mejorar en pacientes que previamente respondieron

Abiraterona (35% de respuesta).

Los autores concluyeron que al ser una enfermedad con una larga historia natural, que

inevitablemente, progresa, Enzalutamida es una opción adecuada, en particular para los pacientes que

obtuvieron una respuesta con Abiraterona en un tratamiento anterior.

Son necesarios estudios de mejor calidad metodológica para poder determinar la efectividad y

seguridad del tratamiento secuencial en pacientes con CPRC.

Recomendaciones Enzalutamida

76

1° línea de tratamiento:

En pacientes con CPRC metastásico, con o sin metástasis viscerales, asintomáticos o con síntomas

leves y/o sin signos de rápida progresión se recomienda Enzalutamida por sobre el placebo dado su

beneficio en SVG y en calidad de vida medido a través de FACT-P.

Nivel de recomendación 1B: fuerte

Calidad de la evidencia: moderada.

2° línea de tratamiento pos Docetaxel.

Se recomienda en pacientes con CPRC el uso Enzalutamida como segunda línea de tratamiento luego

de la progresión a Docetaxel.

Nivel de la recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las

circunstancias y sin limitaciones

Calidad de la evidencia moderada.

En pacientes con diagnóstico de CPRC progresados a Abiraterona, la utilización de Enzalutamida (2º

línea) mostró menor efectividad comparada con su utilización en primera línea.

Los pacientes incluidos en los estudios que evaluaron Enzalutamida- tanto pre quimioterapia como pos

Docetaxel - tenían niveles de testosterona sérica <50ng/dl.

77

Cabazitaxel

La tecnología: El Cabazitaxel es el análogo semisintético 7,10-dimetoxi del Docetaxel. Actúa

uniéndose a la tubulina y promueve el ensamblado de los microtúbulos mientras que

simultáneamente inhibe su desmontaje. Esto lleva a la estabilización de los microtúbulos con

una inhibición resultante de la mitosis. La dosis recomendada es 25 mg/m2 IV cada 21 días.

Sinopsis de búsqueda sistemática

Estudios Identificados (n: 79)

Excluidos (n: 65) revisión Narrativa 40; otra droga 14; otro tema 5; fecha publicación 5

Estudios seleccionados para evaluación detallada (n: 14)

Excluidos (n: 8) acceso expandido 2; otra droga 3; otro tema 2; retrospectivo 1

Estudios potencialmente adecuados para ser incluidas (n: 6)

Estudios incluidos (n: 6)

Estudios incluidos explicados por cada punto final (n: 6)

78

Análisis de la evidencia:

RANDOMIZADOS FASE II- III Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados GRADE

de Bono y col96

TROPIC

Prednisone plus Cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after Docetaxel treatment: a randomised open-label trial.

Lancet 2010

N: 755 Población: pacientes con cáncer de próstata progresados a Docetaxel. ECOG 0-2. Enfermedad medible (al menos una lesión visceral o partes blandas) o no medible (elevación de PSA en dos mediciones consecutivas o la aparición de nueva lesión demostrable radiológicamente). FEVI > 50%. Tratamiento previo con castración farmacológica o quirúrgica. Exclusión: terapia previa con mitoxantrona, radioterapia en más de 40% de medula ósea u otra terapia distinta a análogos LHRH dentro de las 4 semanas de ingreso al estudio. Diseño: Fase III randomizado (central), abierto multicéntrico internacional. La mayoría de los pacientes ECOG 0-1, metástasis Oseas, enfermedad medible (53-54%), progresión <3 meses de ultima dosis de Docetaxel (42-48%) o durante el tratamiento (30%)

Primario: SVG

Secundario:

SLP (desde

randomización

a progresión

por PSA,

tumor, dolor o

muerte),

respuesta PSA,

progresión

PSA, TRO,

respuesta en

dolor,

progresión en

dolor y

toxicidad.

Estratificación:

PS 0-1 vs 2

Enf medible vs

no medible

Enero

2007 a 23

octubre

2008

Experiment

al: (n: 378)

Cabazitaxel

25 mg/m2 +

Prednisona

c/ 21d

Control: (n:

377)

Mitoxantro

na 12

mg/m2 +

Prednisona

c/ 21d

MAXIMO

10 CICLOS

GCSF no

permitidos

en 1er ciclo,

pero

permitido

luego de

neutropeni

a > 7 días o

neutropeni

a febril.

1° Análisis 25/9/09:

SVG: 15,1 meses en

Cabazitaxel

(IC95% 14,1–16,3) y 12,7 meses

(IC95% 11,6–13,7) para

mitoxantrona.

HR para muerte en

Cabazitaxel vs mitoxantrona

fue 0,70 (IC95%0,59–0,83,

p<0,0001).

SLP 2,8 meses (IC95% 2,4–

3,0) con Cabazitaxel y 1,4

meses (1,4–1,7) mitoxantrona

(HR 0,74, 0,64–0,86,

p<0,0001).

Respuesta PSA: >50% a más

de 3 semanas 39,2% vs 17,8%

p=0,0002

Respuesta Objetiva: 14,4% vs

4,4% p=0,0005

El evento adverso más

frecuente fue neutropenia G3

(Cabazitaxel, 303 [82%]

pacientes vs mitoxantrona, 215

[58%]) y diarrea (23 [6%] vs

uno [<1%]). Neutropenia febril

28 (8%) Cabazitaxel vs 5 (1%)

en mitoxantrona. Muertes

tóxicas 4,9% vs 0,9%

Neuropatía (todos los grados)

14% vs 3% mayor en rama

Cabazitaxel. Neuropatía G3 1%

en ambas ramas

Sin diferencias significativa

entre las ramas en respuesta o

progresión sintomática de

dolor.

MODERADO

No ciego, sin

enmascarami

ento de

asignación

para médicos

y pacientes

(si para grupo

del estudio).

Bahl A, y col97 Impact of Cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumour-related pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol. 2013

Diseño del ensayo TROPIC (de Bono y col, 2010) Datos de seguimiento en subgrupo de pacientes que sobrevivieron > 2 años. Se examinó el impacto de Cabazitaxel/Prednisona comparado con Mitoxantrona/Prednisona en dolor, PS y ocurrencia de neuropatía periférica. Mediana de seguimiento 25,5 meses.

Después de 2 años, > cantidad de pacientes que permanecieron vivos en la rama Cabazitaxel (15,9% 60/378 pacientes) vs Mitoxantrona (8,2% 31/377 ptes) con un OR 2,11 (IC95% 1,33-3,33) Probabilidad de estar vivo >2 años 27% (IC95 23%-32%) con Cabazitaxel vs 16% (IC95 12%-20%) con mitoxantrona. Dolor: dolor basal y la respuesta fueron comparables entre ambos grupos de tratamiento. El score diario de Intensidad de dolor presente (IDP) fue reducido en 0,138 (IC95% 0,27-0,01; P= 0,035) durante el tto con Cabazitaxel. La media score AUC analgésico fue similar en ambos grupos No hubo diferencias ES entre grupos respecto al tiempo a la progresión del dolor o respuesta sintomática. Tampoco hubo diferencias ES en el retraso del deterioro del PS. Neuropatía: neuropatía nueva o empeoramiento de preexistente (sensitiva o motora) en 5,4%/8,4% (20/31 de 371) de los pacientes en el grupo Cabazitaxel vs 1,3%/2,2% (5/8 de 371 ptes) en grupo Mitoxantrona, estadísticamente significativo. Neuropatía ≥G3 fue infrecuente y comparable entre ambos grupos.

No evaluable

79

REVISIONES METANALISIS Diseño Puntos finales Periodo Ramas Resultados Sign

Seal, y col98 Efficacy and tolerability of the changing therapeutic landscape in patients with metastatic prostate cancer (MPC): a systematic literature review. ISPOR Value Health 2013

N: 36 Descripción cualitativa de ensayos pivotales 67% n 18 provee Evidencia Nivel 1, con un 52% n 14 con fuerza de evidencia alta, 33% moderada y 15% baja. No se dispone de datos comparativos entre los fármacos planteados en esta revisión.

SVG (asintomáticos o mínimamente sintomáticos vs sintomáticos y sin QT previa vs post Docetaxel) Reporte de resultados de pacientes Tolerabilidad

2004-2011

Enfermedad metastásica sin Qt previa Asintomáticos o mínimamente sintomáticos: sipuleucel T Abiraterona Sintomáticos: Docetaxel Enfermedad metastásica pos Docetaxel: sintomáticos: Cabazitaxel, Abiraterona, Enzalutamida, Radium Reporte de resultados de pacientes: El Docetaxel incrementa QoL, y mejora escala de dolor. La Abiraterona mantiene respuesta al dolor durable con retraso de su progresión. Mejoría en escala de fatiga El Cabazitaxel fue similar a mitoxantrona. La Enzalutamida fue superior a placebo en QoL y scores de dolor. Tolerabilidad: Docetaxel Neutropenia G3/4, hipersensibilidad, retención fluidos, neuropatía. Cabazitaxel: eventos G3/4 neutropenia y diarrea, hipersensibilidad. Abiraterona: retención de fluidos, HTA, hipokalemia. Enzalutamida: fatiga, diarrea y sofocos.

Alta calidad

EVALUACION DE TECNOLOGIAS / GPC NICE technology appraisal

guidance on Cabazitaxel99

Evaluación de

Tecnología Sanitaria

Basado en un

estudio de Fase III

(TROPIC)

El análisis de costo-efectividad fue realizado por el fabricante (Sanofi-Aventis, Paris, Francia) sobre los pacientes provenientes del Reino Unido exclusivamente. Estimó un costo de 74.900 Libras por QALY ganado. El Comité Revisor de Evidencia Independiente (ERG) sugiere que dicho análisis debió realizarse sobre toda la población del estudio. La información obtenida en efectividad se limita sólo al estudio y es difícil de generalizar fuera del ECA (sugiere modelos paramétricos para minimizar el efecto de observación que puede ocurrir en un ensayo clínico). El cálculo de ERG por QALY ganado es de 89.476 Libras. El fabricante realizó correcciones en la presentación en Noviembre 2011argumentando una prolongación en SV de 3 meses, acordes al documento de NICE “Cuidados de fin de vida”. Incluyendo los costos de internación debidos a neutropenia febril y demás toxicidades de peso en la rama Cabazitaxel. Acuerdan sobre la diferencia entre EE y PE. Que QALY por año de vida ganado alcanza las 87.500 Libras. Si bien cumple con el plazo de extensión de la vida, no es una recomendación apropiada para el uso de los recursos de NHS. Conclusión: El Cabazitaxel en combinación con Prednisona o prednisolona no está recomendado para el tratamiento de CPRC previamente tratado con esquema basado en Docetaxel.

Elias Pean, Pierre Domolis et al Aprobación de EMEA Cabazitaxel 2012

Descripción de la evidencia en la que se sustenta la aprobación de Cabazitaxel por la Agencia Europea. Incluye un estudio de Fase I y el Pivotal de fase III (TROPIC)

Seguridad: EA grado 3 o > se reportaron 57,4% rama Cabazitaxel v 39,4% en mitoxantrona. La neutropenia febril fue el EA más frecuente y letal. El agregado de factores estimulantes de colonias no previno su aparición ni severidad. La mortalidad relacionada al tratamiento fue del 4,9% v 1,9% respectivamente. Actualmente se ensaya una dosis < de 20mg/m2 c/21 días (la aprobada es de 25mg/m2). Eficacia: Cabazitaxel + Prednisona se asoció a prolongación de 2,4m en SVG comparado con mitoxantrona+ Prednisona. Los puntos finales 2º también fueron favorables a Cabazitaxel: SLP y tasa de respuesta tumoral. CONCLUSIONES: El Cabazitaxel debe ser utilizado en unidades especializadas en la administración de citotóxicos, y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de médicos entrenados en el uso de agentes quimioterápicos. Existe un claro beneficio en SVG para Cabazitaxel. Este beneficio es proporcional a lo esperable para una enfermedad refractaria a la castración recibiendo una 2º línea de QT. Considerando el mal pronóstico de este sub-grupo de pacientes y la falta de alternativas

80

terapéuticas, para personas en buen estado funcional, (PS 0-2), la Comisión Europea de Medicamentos aprueba en marzo de 2011su comercialización dentro de la Unión Europea.

Basch E, y col100 Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014

Guía de práctica clínica

Basado en los resultados del Ensayo TROPIC, Cabazitaxel más Prednisona ofrece beneficio ES en SV en pacientes que han recibido previamente Docetaxel. Sin embargo, no incrementa sustancialmente el síntoma dolor. El impacto en la calidad de vida es desconocido puesto que se asocia a toxicidad sustancial. Cabazitaxel más Prednisona puede ser ofrecido a pacientes que recibieron terapia previa que implican un perfil de riesgo-beneficio más favorable, acompañados por una discusión del riesgo de daños. Beneficio: moderado Daño: moderado a alto Fuerza de la evidencia: fuerte Fuerza de la recomendación: moderada

Fitzpatrick y col101 Optimal management of metastatic castration-resistant prostate cancer: highlights from a European Expert Consensus Panel. Eur J Cancer. 2014

Consenso de expertos

El panel de expertos alcanzo un fuerte grado de consenso en que Cabazitaxel y terapia target en la vía del receptor androgénico son opciones razonables de 2da línea en pacientes progresados durante la terapia con Docetaxel. Por otro lado, en aquellos que alcanzaron una respuesta parcial con Docetaxel y progresión < 6 meses de discontinuada la terapia.

Castration-resistant prostate cancer: AUA guideline102 2014

Guía de práctica clínica

Escenario clínico: pacientes sintomáticos, con buen PS y terapia previa con Docetaxel Se debe ofrecer tratamiento con Abiraterona+Prednisona, Cabazitaxel o Enzalutamida. Si el paciente recibió Abiraterona previo al Docetaxel, se debe ofrecer Cabazitaxel o Enzalutamida. Nivel de Evidencia Grado A (Abiraterona), B (Cabazitaxel) y A (Enzalutamida).

EAU guidelines on prostate cancer.103 Part II: Treatment of advanced and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2014

Guía de práctica clínica

Sustentada en datos de eficacia del ensayo TROPIC y reporte de toxicidad del programa de acceso expandido alemán. El Cabazitaxel puede ser considerado como una segunda línea efectiva post Docetaxel. Grado de recomendación A

Management of patients with advanced prostate cancer: recommendations of the St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. Ann Oncol. 2015104

Consenso de expertos

En 2da línea post Docetaxel (previo a Abiraterona/Enzalutamida/radium-223), el 9% del panel recomendó Cabazitaxel para la mayoría de los pacientes; un 57% en la minoría de los pacientes y un 33% no lo recomienda. En 3ra línea post 2da línea Docetaxel (post 1ra línea con Abiraterona o Enzalutamida), el 73% del panel recomienda Cabazitaxel en la mayoría de los pacientes, un 24% en la minoría de pacientes seleccionados.

ESMO 2015105 Guía de práctica clínica

El ensayo TROPIC comparó Cabazitaxel contra mitoxantrona en 755 pacientes en el subgrupo post Docetaxel. Cabazitaxel mejoró la SVG (HR 0,70; 95% IC 0,59–0,83) pero fue asociado con un incremento de mielosupresión, incluyendo neutropenia febril y diarrea. En pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración en el subgrupo post Docetaxel. Abiraterona, Enzalutamida, Cabazitaxel y radium-223 (en aquellos sin enfermedad visceral) son opciones recomendadas (Categoría IA).

NCCN 2015 Guía de práctica clínica

Describe los resultados del ensayo TROPIC. Se incluyó al Cabazitaxel dentro de las opciones de tratamiento de 2da línea en pacientes sintomáticos progresados a Docetaxel (categoría 1). No obstante apuntan que la extensión de la supervivencia es relativamente corta con efectos secundarios relativamente altos. Los médicos deben seguir las pautas actuales para el uso profiláctico de factor estimulante de glóbulos blancos, especialmente en la población que recibió tratamiento intensivo previo. El Cabazitaxel no ha sido testeado en pacientes con disfunción hepática, por lo tanto debe ser evitado su uso en esa población..

Conclusiones Cabazitaxel

La aprobación de Cabazitaxel en combinación con Prednisona o prednisolona para pacientes con

cáncer de próstata resistente a castración, progresados a una terapia previa con Docetaxel se sustenta

en los resultados del ensayo fase III, randomizado y abierto de De Bono y col., 2010. En ese estudio se

comparó la eficacia y seguridad del Cabazitaxel en comparación con la mitoxantrona. Se observó un

beneficio estadísticamente significativo en su punto final primario SVG de 15,1 meses (IC 95% 14,1–

16,3) en la rama con Cabazitaxel vs. 12,7 meses (IC 95% 11,6–13,7) para mitoxantrona. El beneficio

81

absoluto es de 2,4 meses con una reducción de riesgo de muerte del 30% (HR 0,70; IC95% 0,59 – 0,83;

p< 0,0001). También fue favorable el tratamiento con Cabazitaxel con respecto a SLP de 2,8 meses (IC

95% 2,4–3,0) vs. 1,4 meses con mitoxantrona (HR 0,74; IC 95% 0,64–0,86; p<0,0001).

La diferencia en TRO a favor de la rama experimental ES fue de 14,4% vs 4,4% con mitoxantrona así

como también fue favorable la tasa de respuesta bioquímica (PSA) en pacientes tratados con

Cabazitaxel, teniendo en cuenta que solo el 53% tenía enfermedad medible.

Un aspecto importante a tener en cuenta al momento de prescribir este tipo de terapia es la toxicidad

observada, especialmente la hematológica G3 (la tasa de neutropenia fue del 82% en rama Cabazitaxel

vs 58% en los pacientes tratados con mitoxantrona), aunque la frecuencia de neutropenia febril no

superó el 10%. Es importante considerar que en el estudio la mayoría de los pacientes tenían un patrón

metastásico óseo predominante, con el eventual compromiso de médula ósea (aunque no fue descripto

específicamente en las características de la población). Este condicionante, quizás, pudiera llegar a

explicar el alto porcentaje de neutropenia, por lo cual se debe evaluar cuidadosamente la indicación del

fármaco en pacientes con metástasis óseas de alto volumen o compromiso de médula ósea.

Otras toxicidades reportadas con el uso del Cabazitaxel fueron: diarrea y neuropatía periférica. Hubo un

4,9% de muertes tóxicas en la rama Cabazitaxel siendo la causa más frecuente la neutropenia y sus

complicaciones.

No hubo reporte de parámetros sobre calidad de vida, pero se observó que no hubo diferencias ES en la

respuesta sintomática al dolor (el 45% de la población en ambas ramas tenia dolor al inicio del

tratamiento, considerando que los pacientes con ECOG 0-1 eran aproxiamadamente el 90% de los

participantes).

Es importante destacar que un pequeño subgrupo de pacientes tratados con Cabazitaxel y ECOG 2

presentó menor beneficio en el punto final primario SVG.

En referencia a los datos de seguimiento correspondientes al subgrupo de pacientes que sobrevivieron más de 2 años, Bahl y col. (2013) observaron con una mediana de seguimiento de 25,5 meses una proporción mayor de pacientes vivos en la rama experimental (15,9% vs 8,2%). No se reportaron diferencias ES entre los grupos con respecto al tiempo a la progresión del dolor o a la respuesta sintomática. Tampoco se evidenciaron diferencias ES en el retraso del deterioro del PS. En la Argentina, los tratamientos quimioterápicos y hormonales aprobados en segunda línea luego de

la progresión a Docetaxel-Prednisona son la Abiraterona, el Cabazitaxel y la mitoxantrona. La

Abiraterona fue comparada contra placebo, pero la población de esta rama tuvo mejores resultados

que cualquiera de las ramas del estudio de Cabazitaxel (placebo SLP 3,6 meses vs. 2,8 meses en la rama

de tratamiento del estudio sobre Cabazitaxel). Estas características disímiles, entre otras, de un estudio

a otro imposibilitan la comparación indirecta entre los resultados.

Una revisión sistemática de alta calidad (Seal y col., 2013) recomienda el Cabazitaxel en pacientes

metastásicos post Docetaxel, aclarando que el reporte de resultados por el paciente fue similar para

Cabazitaxel y mitoxantrona. Se recomienda el Cabazitaxel en diversas guías de práctica clínica de

buena calidad metodológica (ASCO/Ontario, ESMO, NCCN y las asociaciones urológicas americana y

europea), remarcando que se debe plantear al paciente los riesgos que el tratamiento conlleva, ya que a

la fecha no ha logrado probarse el impacto positivo en la calidad de vida.

En la reunión de St. Gallen 2015 que involucra consenso de expertos, en segunda línea solo el 9% de los

profesionales prescribiría esta droga en la mayoría de los pacientes, y el 33% no lo recomienda,

alcanzando un porcentaje de acuerdo mayor en su indicación en una 3era línea de tratamiento (en el

marco de una progresión a una 2da línea con Docetaxel). Los expertos no han mostrado acuerdo en

82

definir en favor de Abiraterona, el Cabazitaxel, la Mitoxantrona, mejor soporte clínico o en qué

secuencia. La controversia, evidente en este punto, surge del estrecho beneficio de 2,4 meses en

prolongar la sobrevida con Cabazitaxel a elevados costos y en ocasiones, con elevada toxicidad. Resta

adecuar la terapéutica al mejor criterio clínico del médico tratante.

Recomendación Cabazitaxel

Se sugiere el uso de Cabazitaxel asociado a Prednisona en pacientes con cáncer de próstata resistente a

la castración, ECOG 0-2 y sin disfunción hepática, con enfermedad rápidamente progresiva o

sintomática que han utilizado una terapia previa con Docetaxel.

Nivel de recomendación 2B: débil. El beneficio está casi equilibrado con el riesgo y la carga. La mejor

acción dependerá de las circunstancias del paciente o de valores sociales.)

Calidad de evidencia: moderada. La misma proviene de un único ensayo randomizado con

limitaciones metodológicas.

83

Denosumab: modificadores óseos

El compromiso metastásico por cáncer de próstata avanzado es fundamentalmente óseo, el cual ocurre

en casi el 80% de los casos. La enfermedad prostática avanzada hormonorrefractaria (HRPC) es la de

mayor riesgo de metástasis óseas, la cual está definida como 2 o más elevaciones consecutivas de PSA,

medidas a intervalos de al menos 15 días mientras recibe hormonoterapia y con niveles séricos de

testosterona <50ng/dL. La sobrevida media luego del desarrollo de metástasis es aproximadamente 3

años.

De todos los eventos esqueléticos relacionados (SRE), el más complejo es la compresión medular

debido a su elevada morbimortalidad y los elevados costos que su tratamiento conlleva. La aparición de

complicaciones relacionadas no solo influencia la expectativa de vida, sino que además deterioran la

calidad de la misma.

Las complicaciones óseas en pacientes con cáncer de próstata pueden dividirse en propias de la

enfermedad metastásica a hueso: riesgo de dolor, hipercalcemia, fracturas patológicas y compresión

medular, y derivadas de la pérdida de masa ósea, efecto secundario de la deprivación androgénica

terapéutica (especialmente en casos en que ésta se ha instituido durante tiempo prolongado) lo cual

constituye el tratamiento estándar para enfermedad avanzada.

A continuación se detallan los estudios que analizaron el uso de bifosfonatos en pacientes con

enfermedad prostática avanzada hormonorrefractaria y del Denosumab que es un anticuerpo

monoclonal contra RANKL (Receptor activado por el factor nuclear kappa B ligando), que ha

demostrado eficacia en la reducción de marcadores osteolíticos y el tiempo al desarrollo de SRE. El

Denosumab se administra como una inyección subcutánea y no se excreta a través del riñón, una

ventaja potencial en comparación a los bisfosfonatos para pacientes con enfermedad renal crónica.

REVISIONES- METANALISIS

Referencia N Periodo Ramas Resultado SIGN

Yuen Kwok Keung., Shelley Mike106 Bisphosphonates For Advanced Prostate Cancer. COCHRANE CD006250. Issue 5, 2009

10 RCT con 1955 pacientes. Población: RCT que comparan la efectividad de bifosfonatos con placebo o controles abiertos en el alivio del dolor de MTS óseas de cáncer de próstata. Variables: Punto final primario: respuesta al dolor. Secundarios: consumo de analgésicos, SRE, muerte por cáncer próstata, progresión de enfermedad, respuesta radiológica y por PSA, eventos adversos, performance, calidad de vida y comparación entre diferentes rutas, vías y tipos de bifosfonatos. OBJETIVO: Determinar la efectividad de los bifosfonatos en aliviar el dolor en pacientes con cáncer de próstata c/ metástasis.

1966-2005

RCT que incluyan bifosfonatos para el tratamiento de cáncer de próstata con MTS óseas, versus placebo o control abierto

Las tasas de respuestas del dolor fueron 27,9% para bifosfonatos vs 21,1% para la rama control. RR de respuesta dolor fue 1.54 (IC95% 0,97-2,44; p 0,07) Una disminución de SRE 37,8% grupo tratamiento y 43% para control (RR 0,79 (IC95% 0,62-1; p= 0,05). Mayor incidencia de nauseas para la rama de tratamiento

29 puntos

Peddi P, Lopez-Olivo MA, Pratt GF, Suarez-Almazor ME107 Denosumab in patients with cancer and skeletal

N: 6142 pacientes de 6 RCT. Población: pacientes con metástasis óseas con cánceres de mama, próstata y otros como mieloma múltiple.

Hasta 03/2012

Ramas 3191 con Denosumab y 2951

En comparación con el ácido zoledrónico, el Denosumab tuvo una menor incidencia de SRE, con RR 0,84 (IC95% 0,80-0,88), tiempo al inicio

SIGN 29 puntos

84

metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2013 Feb; 39(1):97-104.

los puntos finales fueron Primarios SRE, tiempo al primer SRE y SG y progresión enfermedad global.

Secundarios dolor, calidad de vida, marcadores de recambio óseo y eventos adversos. Objetivo evaluar la eficacia del Denosumab vs ac zoledrónico, pamidronato o ibandronato en reducir SRE en pacientes con metástasis ósea.

bifosfonatos IV (Ácido Zoledrónico o pamidronato o ibandronato.

de la primera SRE (RR 0,83, IC del 95%: 0,75 a 0,90) y el tiempo hasta el empeoramiento del dolor (RR 0,84; IC del 95% 0,77-0,91). No se observaron diferencias en la SG con HR agrupado de 0,98 (IC95% 0,90-1,0). Para los eventos adversos totales, Denosumab fue similar al ácido zoledrónico (RR 0,97, IC95% 0,89-1,0). No se observaron diferencias ES en la frecuencia de osteonecrosis de mandíbula (RR 1,4, IC95% 0.92-2.1). Los pacientes tratados con Denosumab tuvieron un >riesgo de desarrollar hipocalcemia (RR 1,9 IC95% 1.6-2.3).

Oliver Sartor. Up to Date Mayo 2012108

Medicine Branch, National Cancer Institute, Bethesda

El tratamiento del cáncer de próstata MTS es paliativo, con el objeto de aliviar el dolor, mejorar la movilidad, prevenir complicaciones como FX patológica o compresión medular. El bloqueo androgénico como abordaje inicial es exitoso para controlar el dolor de las MTS óseas. La 2º línea hormonal y la QT son útiles cuando ha fallado la 1º línea. Dolor no controlado y enfermedad ósea limitada de poco volumen: radioterapia. Enfermedad extensa ósea no controlada: una opción sería radioisótopos (samario 153 o Estroncio 89). HRPC recomienda Denosumab o ácido zoledrónico ya que reducen el riesgo de SRE debido a la progresión de enfermedad, sin ventajas en SLP ni SVG (Grado 1A). El tratamiento debe suplementarse siempre con calcio y vitamina D. La recomendación de Denosumab es categoría 2A. La duración óptima del tratamiento no está definida, pero su duración en el tiempo aumenta las chances de eventos adversos. Si bien Denosumab prolonga el tiempo al desarrollo de metástasis en HRPC (Smith, MR Denosumab versus and bone metástasis free survival in men with castration-resistant prostate cáncer: results of a Fase III, randomised placebo controlled n: 1432 Lancet 2012; 379:29109) no constituye una indicación de la práctica médica.

Revisión no sistemática. No valorable

Kurata T, Nakagawa K110. Efficacy and safety of Denosumab for the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer. Jpn J Clin Oncol. 2012; 42(8):663-9.

Es una revisión no sistemática de la eficacia y seguridad de Denosumab para el tratamiento de metástasis óseas de varios cánceres, entre ellos el cáncer de próstata. Los dos artículos buscados y de los cuales se volcaron los resultados fueron el de iv Smith et al y el de Fizazi K et al. En Smith se comparó Denosumab con placebo y el primer grupo mostró que la densidad mineral ósea de la columna lumbar aumentó en forma estadísticamente significativa (ES) en comparación con el placebo (P< 0.001) y se sostuvo 36 meses. El riesgo de fractura vertebral fue menor ES en el grupo Denosumab (P< 0.006). Eventos adversos igual en ambos grupos. Fizazi et al, compara Denosumab vs. ac. zoledrónico, la mediana de tiempo al primer SRE fue ES mayor para el Denosumab. Iguales eventos adversos para ambos grupos.

Revisión No sistemática

Xie J et Al. 111Economic evaluation of Denosumab compared with zoledronic acid in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastases. J Manag Care Pharm. 2011 Oct;17(8):621-43

Es una evaluación económica que emplea el modelo de decisión de Markov, con el objetivo de determinar la costo-efectividad del tratamiento con Denosumab subcutáneo comparado con el acido zoledrónico intravenoso para la prevención de las metástasis óseas (SRE) en hombres HRPC. La evaluación emplea la perspectiva del tercer pagador en el sistema de salud de Estados Unidos y se consideran dos horizontes temporales: 1 y 3 años. Se incluyen 9 estados de salud posibles definidos según la ocurrencia de SRE, la historia de SRE, la progresión de la enfermedad y la muerte. La duración de cada ciclo del modelo de Markov es de 13 semanas, asumiéndose que solo 1 SRE ocurre en cada ciclo. El análisis mostró que, comparado con el costo y resultados del tratamiento con acido zoledrónico, el costo incremental asociado al uso de Denosumab para evitar un SRE fue de 71.027 dólares para un horizonte temporal de 1 año y de 51.319 dólares para un horizonte temporal de 3 años. El análisis de sensibilidad univariado, considerando distintas variables para las que se realizaron supuestos, permitió determinar la variabilidad de esta estimación, que, para una duración del tratamiento de 1 año su variación oscilaría entre 27.318 dólares por SRE evitada (límite inferior) a 161.680 dólares (límite superior). Los resultados del análisis de sensibilidad univariado para una duración del tratamiento de tres años oscilan entre 18.870 y los 83.767 dólares por SRE evitada. A partir del análisis probabilístico multivariado se construyó la curva de aceptabilidad en dónde el tratamiento al año con Denosumab comparado con acido zoledrónico sería considerado costo-efectivo. Si bien el modelo muestra que el tratamiento con Denosumab muestra una mayor efectividad (mayor tiempo al primer SRE al

Buena calidad. Conflictos de interés

85

año y a los 3 años vs ácido zoledrónico), el costo incremental del tratamiento con esta droga sería relativamente elevado si se considera las razones de costo-efectividad de otros tratamientos para prevenir SRE en pacientes con la misma u otras enfermedades. Debe tenerse en cuenta que existen conflictos de interés declarados por parte de los autores del estudio que han trabajado en Novartis.

Carter JA, et al112 Cost effectiveness of zoledronic acid in the management of skeletal metastases in hormone-refractory prostate cancer patients in France, Germany, Portugal, and the Netherlands. J Med Econ.2011; 14(3):288-98.

Es una evaluación económica con el objetivo de determinar la relación de costo-efectividad del tratamiento con acido zoledrónico comparado con placebo para la prevención de SRE en HRPC. La evaluación emplea la perspectiva del tercer pagador de cuatro países europeos y considera un horizonte temporal de 15 meses. Se realiza un análisis de costo-utilidad mediante un modelo de decisión basado en la literatura que compara los costos directos y resultados medidos en Años de Vida Ajustados a Calidad (QALY) de dos alternativas de

tratamiento: acido Z (4 mg iv c/ 3 sem) vs placebo. Los datos sobre efectividad fueron

extraídos de Saad F et Al. Los datos sobre las utilidades se obtuvieron de los resultados de una evaluación económica realizada por Reed SD et Al. Se estimó la razón de costo-efectividad incremental. Se empleó un análisis de sensibilidad univariado para evaluar el impacto en los resultados asociado a la incertidumbre de los distintos parámetros incluidos en el modelo. Los pacientes tratados con ácido zoledrónico presentaron 0,759 menos SRE y ganaron 0,03566 más QALY que aquellos que solo recibieron placebo. El costo-total incremental del ácido z respecto al placebo fue de 1284 Euros en Francia, 841 Euros en Alemania, 309 Euros en Portugal y 87 Euros en Holanda. El costo incremental por QALY ganado por medio del uso del ácido zoledrónico respecto al placebo fue de 36.007 Euros en Francia, 23.582 in Alemania, 8.655 Euros en Portugal y 2,430 Euros en Holanda. Concluyen que el ácido zoledrónico es altamente costo-efectivo cuando se lo compara con los beneficios y los costos del uso del placebo, para el manejo de las metástasis óseas con HRPC en Francia, Alemania, Portugal, y Holanda. Debe tenerse en cuenta que existen conflictos de interés declarados por parte de los autores del estudio que han trabajado en Novartis No está clara la metodología empleada para la estimación de las utilidades. Por otra parte, los eventos adversos asociados al uso del ácido zoledrónico podrían afectar la calidad de vida de los pacientes, y por tanto, la valoración de la utilidad. No está claro si estos fueron o no considerados en el análisis.

Baja calidad

McKeage K, Plosker GL113 Zoledronic acid: a pharmacoeconomic review of its use in the management of bone metastases. Pharmacoeconomics 008; 26(3):251-68.Review.

Es una revisión sistemática desde el punto de vista fármaco-económico del uso del ácido zoledrónico para distintos cánceres. De buena calidad metodológica. De acuerdo al estudio de Saad F et Al47-48, la eficacia del acido zoledrónico fue ES mayor que el placebo en hombres con HRPC, los criterios de inclusión fueron: historia de metástasis óseas, tres aumentos consecutivos de PSA en sangre durante el tratamiento hormonal, niveles de testosterona dentro del rango de castración (<50 ng/dl) y una performance < o = 2 por ECOG. Se administró 4mg de ác. zoledrónico cada 3 semanas por 15 meses. Se observó menor cantidad de SRE en grupo de ácido zoledrónico (p=0,021). La mediana de tiempo para la aparición del primer SRE fue mayor en este grupo también (p=0,001). El dolor o los scores de analgesia fueron más bajos para el grupo Ac zoledrónico. No hay diferencias en SLP, performance o calidad de vida. Se repasó un estudio de costo efectividad global de Reed et Al114 de ac zoledrónico (4 mg) comparado con placebo para la prevención de SRE con cáncer de próstata-. Los costos médicos directos se tomaron desde la perspectiva de terceros pagadores. Se midió los cambios en calidad de vida, (x EQ-5D).Se calculó para cada SRE evitado la razón de costo efectividad incremental, costo por paciente sin SRE y costo por QaLY ganado, El costo incremental por QALY ganado excedió en más de 3 veces el umbral de la costo-efectividad. Cuando se asumió que los pacientes disminuían en calidad de vida 120 días cada SRE y el costo del ácido zoledrónico disminuyó a 300U$: el costo incremental por QALY ganado fue de U$ 50.000 que es el umbral de la costo-efectividad.

Buena calidad

Dranitsaris G, Hatzimichael E. 115 Support Care Cancer. 2012;20(7):1353-60

Es una revisión sistemática de estudios que comparan Denosumab vs ácido zoledrónico para prevención de SRE en diversos cánceres, incluido el de próstata. No es de alta calidad ya que no informa calidad de estudios, ni criterios de inclusión. Finalmente para tratar el tema de cáncer próstata toma el RCT de Fizazi K et al y reproduce

sus resultados.

Baja Calidad

ANMAT Disposición 7288 09/2011 116

Indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos, dosis: 120mg día.

FDA 11/2010 117 Indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con

86

metástasis óseas de tumores sólidos.

EMA 07/11118 Indicado para adultos con tumores sólidos y metástasis ósea.

NICE 2012119 Para la agencia evaluadora NICE Denosumab no produce suficiente beneficio en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas como justificar su alto costo, por lo tanto no lo recomienda.

La introducción de bifosfonatos en la terapéutica de estos pacientes, se estudió en una revisión

Cochrane del 2010 (Yuen y col.49) donde se demostró que alivian el dolor producido por las metástasis y

disminuyen significativamente la aparición de SREs6. Uno de los primeros bifosfonatos estudiados fue

el pamidronato en un estudio randomizado de Small y col.43, en donde no se hallaron beneficios con el

pamidronato comparado con placebo ni en paliación del dolor ni reducción de SREs.

En un estudio de caso control (Spence y col48), el pamidronato comparado con ácido zoledrónico, no

mostró diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de SREs en ambos grupos, pero este

estudio tiene limitaciones por sesgo de selección y sus resultados se deben tomar con precaución.

El estudio randomizado de Saad F y col.44 (2002) demostró que la eficacia del ácido zoledrónico fue

significativamente mayor que el placebo en hombres con HRPC. Los criterios de inclusión fueron:

pacientes con historia de metástasis óseas, cumplimiento de criterios de enfermedad prostática

avanzada hormonorrefractaria y un ECOG menor o igual a 2. Se administró 4mg de ácido zoledrónico

intravenoso (IV) cada 3 semanas por 15 meses. Se observó menor cantidad de SRE en el grupo de ácido

zoledrónico (p=0,021). La mediana de tiempo para la aparición del primer SRE fue mayor en este grupo

también (p=0,001). El dolor o los puntajes de escalas de analgesia fueron más bajos para el grupo de

ácido zoledrónico. No hubo diferencias en SLP, PS o calidad de vida. Luego en el 2004 se publicó el

estudio de Saad y col.45 con prolongación del seguimiento hasta 24 meses, mostrando los mismos

beneficios en este lapso de tiempo, lo cual sugiere que la duración del tratamiento con ácido

zoledrónico puede ser tan prolongado como sea tolerado o hasta que disminuya el performance status

de los pacientes, siendo la complicación más temida el fallo renal.

El SRE que conlleva la mayor morbi-mortalidad y más costos es la compresión medular que en este

estudio la frecuencia es de 6.7% en la rama placebo,vs. 4.2% en ácido zoledrónico. La diferencia

absoluta es de 2.5%, 5 pacientes más con compresión medular en la rama placebo (9 vs. 14), es decir

que en 15 meses de tratamiento, se deben tratar 43 pacientes para prevenir una compresión medular.

McKeage K y col.56 es una revisión no sistemática, desde el punto de vista farmacoeconómico que

reproduce los resultados de eficacia del ácido zoledrónico del randomizado de Saad 2002-200454-55 y la

costoefectividad evaluada en la publicación de Reed y col.57 en el cual luego de análisis de sensibilidad,

el costo incremental por QALY ganado fue del mismo valor que el umbral, demostrando así, ser costo

efectivo. La indicación de ácido zoledrónico en portadores de cáncer de próstata avanzado

hormonorrefractario se adoptó por diversas asociaciones de urología: europea (GRADO A de

recomendación)120 y americana121.

Recientemente, la introducción de Denosumab en este subgrupo de pacientes, nueva molécula

inhibidor RANK-L se comparó en la misma indicación de ácido zoledrónico en el estudio randomizado

de Fizazi y col.46, en dónde se evidencia una prolongación del tiempo al primer SRE en 3,6 meses, pero

87

sin disminuir la tasa de eventos esqueléticos. Similares eventos adversos se vieron, aunque mayor

incidencia de hipocalcemia durante el tratamiento con Denosumab.

El estudio tuvo como punto final primario demostrar que Denosumab no es inferior a ácido zoledrónico

y el secundario de superioridad en prolongar el tiempo al primer evento esquelético. En la rama

Denosumab fueron asignados 950 pacientes, de los cuales se registraron 341 eventos esqueléticos

(radioterapia ósea 19%, fractura patológica 14% y compresión medular 3%) y en la rama de ácido

zoledrónico 951 pacientes con 386 eventos esqueléticos (radioterapia ósea 21%, fractura patológica

15% y compresión medular 4%. El RR de eventos esqueléticos es de 0.88 a favor de la rama de

Denosumab, lo que se traduce en un 12% menos de SRE totales para la rama experimental.

Kurata T y col.53publica una revisión no sistemática que estudia la eficacia y seguridad del Denosumab

para el tratamiento de metástasis óseas de varios cánceres, entre ellos el cáncer de próstata. Los dos

artículos utilizados para argumentar este aspecto fueron: Smith y col.52 y el de Fizazi K y col.46. En el de

Smith y col. se comparó Denosumab con placebo y el primer grupo mostró que la densidad mineral

ósea de la columna lumbar aumentó en forma ES en comparación con el placebo (p< 0,001) y se

sostuvo 36 meses. El riesgo de fractura vertebral fue menor con ES en el grupo Denosumab (p< 0,006).

Se observaron eventos adversos de igual tenor en ambos grupos. En el caso del estudio de Fizazi46

repite los resultados ya descriptos.

Dranitsaris y col propone una revisión sistemática de estudios randomizados que comparan

Denosumab vs. ácido zoledrónico para prevención de SRE en diversos cánceres, incluido el de próstata.

No es de alta calidad ya que no informa sobre la calificación de los estudios a los que hace referencia así

como tampoco los criterios de inclusión. Finalmente, para tratar el tema de cáncer próstata toma el

RCT de Fizazi K y col.46 y se reproduce sus resultados.

Existe un metanálisis -Peddi y col.58- cuyo objetivo es analizar la eficacia del Denosumab vs. diversos

bifosfonatos en pacientes con metástasis óseas por diversos cánceres. Si bien la incidencia de SRE es

favorable a Denosumab debe tenerse en cuenta que se incluyeron para este análisis diversas patologías,

como es el caso del cáncer de mama avanzado y mieloma múltiple. Cabe aclarar que el estudio destaca

el mayor intervalo durante el tratamiento hasta el primer evento esquelético.

En un análisis combinado de 3 RCT -del 2012, Lipton y col.47- del mismo grupo perteneciente al estudio

Fizazi, se concluye sobre una extensión del tiempo al primer SRE en 8.2 meses. Razón por la cual es

primordial revisar los diversos estudios de costo-efectividad y de fármaco-economía realizados en

Europa y Estados Unidos cuya conclusión sobre la relación costo-efectividad es marginal en relación al

beneficio para el ácido zoledrónico y negativa o desfavorable en relación al Denosumab.

El estudio de Carter y col.55 concluye que el ácido Zoledrónico es altamente costo-efectivo cuando se lo

compara con los beneficios y los costos del uso del placebo para el manejo de las metástasis óseas en

pacientes con HRPC en Francia, Alemania, Portugal, y Holanda.

Xie y col.54 realiza una evaluación económica que emplea el modelo de decisión de Markov, con el

objetivo de determinar el costo-efectividad del tratamiento con Denosumab subcutáneo comparado

con el ácido zoledrónico intravenoso para la prevención de las metástasis óseas en hombres con HRPC.

Si bien el modelo muestra que el tratamiento con Denosumab presenta una mayor efectividad (mayor

tiempo al primer SRE al año y a los 3 años con Denosumab vs. ácido zoledrónico) el costo incremental

del tratamiento con esta droga sería relativamente elevado si se considera las razones de costo-

efectividad de otros tratamientos para prevenir esos mismos eventos en pacientes con la misma u otras

88

enfermedades. Debe tenerse en cuenta que en ambas evaluaciones económicas existen conflictos de

interés declarados por parte de los autores del estudio que han trabajado en Novartis.

Actualización a Julio 2015

Para los pacientes con metástasis óseas, los inhibidores de los osteoclastos (Denosumab, ácido

zoledrónico) son un complemento importante para reducir el riesgo de complicaciones esqueléticas en

las metástasis óseas.

Hasta la fecha, el ácido zoledrónico es el único bisfosfonato que ha demostrado reducir el dolor y el

número de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con CPRC y metástasis óseas en

comparación con el placebo (Saad 2004).

El Denosumab en comparación con ácido zoledrónico retrasó significativamente la aparición del primer

evento relacionado con el esqueleto (20,6 meses y 17,1 meses respectivamente) según la investigación

de Fizazi (2011).

No se encontraron nuevos ECAs que comparen Denosumab con ácido zoledrónico publicados con

posterioridad a Mayo de 2013(fecha de la búsqueda previa).

La Sociedad Europea de Oncología Médica publicó una guía en 2014 donde recomienda iniciar

tratamiento con ácido zoledrónico o Denosumab en todos los pacientes con CRPC con metástasis óseas

sean sintomáticas o no.

El NCCN (2015) recomienda como categoría 1 el tratamiento con ácido zoledrónico cada 3 o 4 semanas

o con Denosumab 120 mg cada 4 semanas para pacientes con CPRC y metástasis óseas, a fin de

prevenir o retrasar la aparición de eventos esqueléticos. No hay evidencia disponible sobre la óptima

duración del tratamiento.

Los pacientes en tratamiento con Denosumab deberán tener una buena higiene oral, realizarse

evaluaciones odontológicas y evitar procedimientos odontológicos invasivos para disminuir el riesgo de

osteonecrosis mandibular.

Se deberá suplementar con calcio y vitamina D a fin de prevenir hipocalcemia.

En pacientes bajo tratamiento con ácido zoledrónico se debe monitorear la creatinina para ajustar la

dosis, la cual debe disminuirse en pacientes con un clearance de creatinina entre 30-60 ml/min y debe

suspenderse el tratamiento si disminuye a < 30ml/min.

El Denosumab puede administrarse en pacientes con deterioro de la función renal (contraindicado sólo

en los casos en donde el Cl < 30 ml/min) aunque se debe tener en cuenta que el riesgo de hipocalcemia

severa e hipofosfatemia aumenta. Antes de iniciar el tratamiento con Denosumab se debe medir y

corregir la calcemia. Es conveniente monitorear los valores y posibles oscilaciones de la misma durante

el tratamiento. Esta medida es aconsejable tambien en aquellos pacientes en tratamiento con ácido

zoledrónico

La dosis, administración y la seguridad del Denosumab en pacientes con deterioro de la función renal

no ha logrado establecerse.

89

Recomendaciones

Se recomienda en pacientes con cáncer de próstata hormonorrefractaria y con metástasis óseas el uso

de un agente modificador óseo y suplementación con calcio (+ 500mg día) y vitamina D (+400U día).

Nivel de recomendación: 1 A: fuerte

Calidad de evidencia: elevada.

Comentarios: debido a la mayor incidencia de efectos adversos renales en pacientes tratados con

bifosfonatos, se recomienda un estrecho monitoreo de la función renal con ajuste de dosis en caso de

deterioro de la misma.

El uso del Denosumab puede ser una opción en pacientes con clearence de creatinina entre 30 y 60

ml/min ya que no requiere ajuste de dosis. Monitorear calcemia.

Reunión de consenso cáncer de próstata 2015

Metodología: se planificó la reunión de consenso con expertos sobre terapias de alto costo para CPRC

en el Instituto Nacional del Cáncer (INC), dependiente del Ministerio de Salud de la Nación. La misma,

se realizó el 22 de agosto del 2015 y su objetivo fue plantear los temas de controversia, generar un

espacio de discusión, disipar controversias y así lograr el consenso.

Desde un inicio se informó que todas las guías de práctica clínica, incluida la presente, son y han sido

evaluadas de acuerdo a los parámetros previstos en el método AGREE II (ver Anexo Escalas).

La elaboración del documento sobre CPRC se sustentó en la revisión sistemática de bibliografía sobre la

temática con una evaluación de la calidad de los estudios consultados. Ordenados de esta forma se

volcaron en tablas con conclusiones y recomendaciones surgidas de la evidencia analizada. Finalmente,

se identificaron los diversos puntos de controversia que requerían de un consenso local.

A fin de lograr dicha anuencia, se decidió implementar un proceso Delphi, método que trata de lograr

consenso mediante la opinión de expertos.

El grupo coordinador del INC diseñó un cuestionario (ver Tabla 3) con preguntas de tipo abierto y

cerrado sobre la temática en cuestión. Luego propuso un panel de expertos que se adscribieran a los

siguientes criterios: referentes en la materia provenientes de las 5 regiones de la Argentina;

representantes tanto del ámbito público como el privado; provenientes de las siguientes especialidades

médicas: cuidados paliativos, radioterapeutas, oncólogos clínicos y urólogos. Participaron también de

esta evaluación especialistas y autoridades del Ministerio de Salud de la Nación, la ANMAT y el Banco

Nacional de Drogas. La opinión de los pacientes estuvo representada en la figura de diversos referentes

provenientes de organizaciones sociales de pacientes oncológicos.

El número total invitaciones ascendió a 40 expertos, de los cuales 28 aceptaron participar del proceso.

Se planificaron 2 rondas de preguntas. Se les envió el cuestionario para que respondan la primera ronda

de consulta, sólo a quienes habían completado la declaración de conflictos de intereses.

Se informó que en la primera etapa, las respuestas serían anónimas a fin de favorecer el análisis. Antes

de que finalizara el plazo para la respuesta, se realizaron dos contactos: por correo electrónico, y en

algunos casos, por teléfono. La tasa de respuesta de la primera ronda fue 85,71 %.

El grupo coordinador analizó esas respuestas volcando los resultados en forma cuantitativa. Los datos

cualitativos surgieron del análisis de sus opiniones.

90

En la primera ronda se utilizó un cuestionario con 10 preguntas. En ellas se logró establecer diversos

escenarios clínicos con el fin de arribar al algoritmo terapéutico. Hubo acuerdo en la mayoría de los

puntos planteados, por lo que se decidió realizar una segunda ronda -esta vez en forma presencial- con

un nuevo cuestionario con 10 preguntas adaptadas a la información disponible. Se envió el documento

de CPRC junto con material teórico del método Delphi. El total de participantes en esta segunda ronda

llegó a 21. De los de los participantes de este consenso, asistieron a la reunión presencial un 75%.

Los resultados fueron volcados en gráficos, separados por preguntas durante la sesión presencial para

facilitar el intercambio de información.

Una vez incorporada la nueva información, hay que contrastar lo elaborado con cada experto

involucrado en el proceso. Además, el documento deberá ser evaluado por un revisor externo anónimo.

Esta condición es ineludible ya que conforma el procedimiento de elaboración de las guías para práctica

clínica del Instituto Nacional del Cáncer.

TABLA 3: Preguntas del consenso

1- En los tumores de bajo riesgo (y muy bajo riesgo) detectados frecuentemente por el tamizaje, cuál de las siguientes opciones de tratamiento constituyen la opción más adecuada en su práctica habitual: vigilancia activa; cirugía; radioterapia; otra; no es mi especialidad

2- ¿Cuál de los siguientes criterios utiliza para finalizar la vigilancia activa?: Cambios en el patrón histológico (Gleason); aumento del PSA; cambios en el tacto rectal; otra; no es mi especialidad

3- ¿En qué población/es de paciente/s con carcinoma de próstata localizado considera más apropiada la indicación de radioterapia IMRT vs. 3D? Enfermedad de bajo riesgo; Enfermedad de riesgo intermedio /alto; La indicación es independiente del riesgo; otra; no es mi especialidad

4- En pacientes con diagnóstico de carcinoma de próstata metastásico que no recibieron tratamiento hormonal previo, ¿ en qué caso Ud. indicaría como primera línea TDA+ Docetaxel?: enfermedad de bajo volumen; enfermedad de alto volumen; lo indicaría independientemente del volumen; no lo indicaría en ningún caso; no es mi especialidad

5- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) con metástasis viscerales y/o sintomáticos con rápida progresión indicaría como PRIMERA LINEA: Docetaxel + Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad

6- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) con metástasis viscerales y/o asintomáticos sin rápida progresión indicaría como PRIMERA LINEA: Docetaxel + Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad

7- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) sin metástasis viscerales y asintomáticos sin rápida progresión indicaría como PRIMERA LINEA: Docetaxel +Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad

8- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) sin metástasis viscerales y sintomáticos con rápida progresión indicaría como PRIMERA LINEA: Docetaxel +Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad

9- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) progresados a Docetaxel cuál es su tratamiento de elección: Cabazitaxel; Enzalutamida/Abiraterona; según el volumen, si alto volumen de enfermedad o enfermedad rápidamente progresiva Cabazitaxel, si bajo volumen Enzalutamida/Abiraterona; otros; no es mi especialidad

10- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) progresados a Enzalutamida o Abiraterona, cuál es su tratamiento de elección: Docetaxel; control; Según el volumen, si alto volumen de enfermedad o enfermedad rápidamente progresiva Docetaxel, si bajo volumen observación; otros; no es mi especialidad

1- Vigilancia activa.

91

En los tumores de bajo riesgo (y muy bajo riesgo) detectados frecuentemente por el tamizaje, cuál de

las siguientes opciones de tratamiento constituyen la opción más adecuada en su práctica habitual:

vigilancia activa; cirugía; radioterapia; otra; no es mi especialidad.

En la primera ronda respondieron un 54,55%, y en la segunda ronda un 75% que indicarían vigilancia

activa en pacientes de bajo y muy bajo riesgo.

Durante la reunión presencial se discutió evaluar y comparar el costo-efectividad de esta conducta vs. el

tratamiento definitivo (cirugía o radioterapia). No hay estudios realizados comparativos en este tópico.

Se explicó la importancia del número de cores positivos para carcinoma en las biopsias para la

estratificación del riesgo y la toma de conducta.

Una de las principales barreras para la implementación de esta estrategia, pese a los datos que arroja la

evidencia, es la capacidad del paciente en comprender, el procedimiento y del sistema de salud en

contener la ansiedad de éste. Esta condición hace que sea muy difícil de sostener en el tiempo la

vigilancia activa.

La vigilancia activa involucra un seguimiento estrecho y la toma de re-biopsias. Estas, aunque se

realicen bajo anestesia, pueden ser dolorosas y estar asociadas, aunque de manera poco frecuente, con

complicaciones serias tales como la sepsis (reportadas entre 1 y el 3%).

La recomendación sobre vigilancia activa deberá adaptarse a la población diana donde se desempeñe el

profesional. En el medio hospitalario es poco probable que se pueda realizar, ya que la consulta suele

darse en casos más avanzados. Cabe mencionar que el acceso a la radioterapia e incluso el abordaje

quirúrgico suele ser difícil por la brecha existente entre las necesidades del paciente y los tiempos

propios del sistema nosocomial público. En este contexto, debe valorarse cuáles son las opciones

disponibles para la pronta atención del paciente, así como la capacidad de adherencia del mismo a esta

estrategia.

Otro punto tratado fue la posibilidad de renombrar aquellos casos de cáncer de próstata de bajo riesgo

o muy bajo riesgo, asociados a la baja mortalidad dentro de otro grupo de patologías por fuera del

término “cáncer de próstata”. Estos tumores de bajo riesgo seguirán siendo frecuentemente

diagnosticados mientras que en la práctica continúe el tamizaje por PSA.

Se hizo referencia a la diferencia entre tamizaje poblacional y el “case finding” en el paciente que acude

al consultorio.

La vigilancia activa no es una opción de tratamiento en los pacientes riesgo intermedio. Sólo aplica

aquellos casos de riesgo bajo o muy bajo.

2- ¿Cuándo discontinuar la vigilancia activa?

En la primera ronda, un 47,83% respondió que ante el aumento del PSA discontinuarían la vigilancia

activa, y un 26,09% discontinuaría el abordaje ante cambios en el patrón histológico de la re biopsia.

En la segunda ronda, los porcentajes fueron un 55% para aumento del PSA y un 75% para la opción

cambios en el patrón histológico.

Un tópico aún no definido fue la frecuencia en el monitoreo durante la vigilancia activa. Si bien parece

necesaria la realización de re-biopsias una vez al año, inclusive en casos y situaciones donde no se

evidencie un aumento del PSA, ni que la velocidad de “duplicación“ de este sea positiva ya que esto no

está asociado a aumentos del score de Gleason.

3- Radioterapia

92

¿En qué población/es de paciente/s con carcinoma de próstata localizado considera más apropiada la

indicación de radioterapia IMRT vs. 3D, considerando eficacia y seguridad? En la primera ronda

respondió un 70,83% que su indicación es independiente del riesgo. En la segunda ronda, el porcentaje

ascendió al 90%, evidenciando un alto nivel de acuerdo.

Se seleccionó como punto final primario de eficacia para todas las terapias de alto costo de ETS del INC

sobrevida global, a menos que algún punto final sea subrogante de sobrevida validado (como SLP en

cáncer de colon122, 123).

Para el caso de radioterapia la pregunta de investigación fue: ¿en pacientes con cáncer de próstata

localizado, IMRT aporta beneficio en eficacia (SVG) y seguridad comparado con RT3D?

No hallamos ensayos randomizados que comparen IMRT vs. RT3D. En cuanto a los datos de eficacia

planteados, no se hallaron datos de beneficio en SVG para IMRT. El estudio de RTOG (Michalski y col.)

planteó como punto final primario SVG aunque con resultado negativo. El análisis multivariado del

estudio de Zelefsky y col. en 2551 pacientes, si bien mostró que dosis mayores a 81Gy y la asociación de

TDA fueron predictores de sobrevida libre de progresión y sobrevida libre de metástasis, no lo fueron

para sobrevida global.

La escalada de dosis (70-80Gy) impacta en la sobrevida libre de recaída bioquímica. No hay datos

provenientes de la literatura de que ésta impacte en la sobrevida global. El beneficio de la IMRT se da

en la planificación de los campos con mayor precisión, adaptación a volúmenes curvos, intensificar

dosis según el volumen blanco y menor irradiación de los órganos circundantes, con la consecuente

baja en la toxicidad aguda, la gastrointestinal a largo plazo, siendo la toxicidad urinaria similar, sin

diferencias estadísticamente significativas. La IMRT tuvo mayor incidencia de disfunción eréctil debido

-probablemente- a las características de la población en los trabajos analizados.

Durante la reunión presencial se discutieron otras posibles ventajas de la IMRT sobre RT3D como el

hipo-fraccionamiento en enfermedad de bajo riesgo y riesgo intermedio (para pacientes que viven en

zonas alejadas del centro de radioterapia) y la posibilidad de escalar dosis cercanas a 81Gy. Mencionan

que la dosis máxima alcanzada en diferentes centros de RT en nuestro país es de hasta 76 Gy. Mayores

dosis requieren campos conformados de mayor precisión.

Se mencionó que siempre que sea posible técnicamente debe escalarse la dosis de radioterapia ya que

el cáncer de próstata es dosis dependiente; salvo en radioterapia post-operatoria en lecho de

prostatectomía, en re-irradiación post-recaída local y en paciente añoso con múltiples co-morbilidades.

En cuanto a la accesibilidad, se mencionó la existencia de terapias con procesos muy complejos de

aprobación, especialmente en el ámbito público. En estos casos, el paciente con indicaciones de alto

costo suele no recibir ningún tipo de tratamiento claudicando ante las barreras de acceso al sistema de

salud.

Se mencionaron las normas ICRU 62 sobre las que el especialista en radioterapia debe determinar la

mejor técnica de conformación de campos, según las características anatómicas del sujeto durante la

planificación.

A la fecha, no se han hallado ensayos que comparen en forma prospectiva IMRT y RT3D. Tampoco

existen datos de beneficio en sobrevida global de una modalidad sobre otra en RT. Si existen beneficios

en puntos intermedios como sobrevida libre de recaída bioquímica, sobrevida libre MTS y tiempo a

otras terapias.

Existe beneficio en toxicidad rectal para IMRT G≥2 a 10 años de 5 vs 13%.

93

Debe considerarse a la hora de indicar este tipo de tratamiento, barreras como: acceso geográfico y de

costos de este tipo de tecnología. La recomendación GRADE no puede realizarse solamente basada en

la calidad de la evidencia hallada, sino también en las dificultades de acceso a la tecnología o la carga

asociada a la misma.

La recomendación de los expertos radioterapeutas participantes fue:

En pacientes con cáncer de próstata localizado en los que se indique radioterapia como tratamiento definitivo, se sugiere el uso de técnicas de alta precisión y modulación de la intensidad (IMRT) de los haces por a- Mayor posibilidad de control local con altas dosis. b- Menor toxicidad tardía. c- Prolongación del tiempo a la recaída bioquímica, con el consiguiente mayor tiempo libre hasta el tratamiento sistémico de rescate. La modalidad IMRT debe pensarse a- Como indicación necesaria para superar dosis de 75 Gy. b- Cuando se requiera hipofraccionamiento de la dosis. c- En casos de claro aumento del riesgo tóxico en órganos críticos por razones ajenas al tumor.

4- Docetaxel + TDA en enfermedad hormono sensible metastásica

Ante la pregunta: en pacientes con diagnóstico de carcinoma de próstata metastásico que no recibieron

tratamiento hormonal previo, ¿en qué caso ud. indicaría la combinación de terapia de deprivación

androgénica (TDA) + Docetaxel como PRIMERA LINEA? (alto volumen de enfermedad se define como

presencia de metástasis viscerales y/o 4 o más lesiones óseas, por lo menos una fuera del raquis o la

pelvis).

Un 78% en primera ronda indicó que lo haría en pacientes con alto volumen de enfermedad y sólo un

17% lo indicaría de manera independiente del volumen. En tanto que en la segunda ronda, hubo

acuerdo, ya que un 80% señaló que lo indicaría sólo en enfermedad de alto volumen.

El panel destacó que los pacientes con cáncer de próstata deben ser tratados por un equipo

multidisciplinario constituido por oncólogos, urólogos y especialistas en cuidados paliativos.

Durante la reunión presencial se mencionó que las poblaciones de los estudios GETUG-AFUG 15 y

CHAARTED eran diferentes en cuanto a la proporción de pacientes de bajo y alto volumen de

enfermedad. La revisión de estos datos encontró que en el estudio francés hay un 47,5% del total (n:

183) y en el estudio norteamericano aproximadamente un 65% en cada grupo.

La recomendación de Docetaxel y TDA se limita a los pacientes metastásico con alto volumen de

enfermedad.

5- Docetaxel en CPRC

Ante la pregunta: ¿en pacientes con diagnóstico de CPRC con metástasis viscerales y/o sintomáticos

con rápida progresión indicaría como PRIMERA LINEA Docetaxel?

En primera ronda hubo acuerdo con un 76,19% en indicar Docetaxel-Prednisona y en la segunda ronda

el acuerdo de la respuesta fue de 95%.

94

En los pacientes sin metástasis viscerales pero con rápida progresión de enfermedad y/o sintomáticos,

también hubo acuerdo en ambas rondas de preguntas con el 52,63% y 81,25% respectivamente en la

primera y segunda ronda. Acordando que independientemente de la presencia o no de metástasis

viscerales, ante enfermedad rápidamente progresiva, se indicaría quimioterapia con Docetaxel.

6- Enzalutamida

En pacientes con diagnóstico de CPRC con metástasis viscerales y/o asintomáticos sin rápida

progresión ¿qué droga indicaría como PRIMERA LINEA?

En primera ronda el 55% indicaría Enzalutamida, mientras que el 30% Abiraterona-Prednisona.

En segunda ronda hubo acuerdo con 75% en indicar Enzalutamida en este subgrupo de pacientes. Se

discutió durante la reunión presencial que el estudio que evaluó Abiraterona pre quimioterapia, excluyó

pacientes con MTS viscerales.

7- Abiraterona

En pacientes con diagnóstico de CPRC sin metástasis viscerales y asintomáticos sin rápida progresión,

con enfermedad evaluable (se excluye la progresión bioquímica) ¿qué droga indicaría como PRIMERA

LINEA?

En primera ronda indicó el 85%, en forma indistinta, Enzalutamida o Abiraterona. Teniendo en cuenta

el perfil tóxico de cada droga según el paciente.

Mientras que en segunda ronda esto se elevó a 89,47%, 15,79% indicaría Docetaxel-Prednisona en estos

pacientes.

Abiraterona y Enzalutamida, consideraciones generales:

Se especificó que el concepto de CPRC metastásico debería excluir la recaída bioquímica exclusiva.

En la elección entre Enzalutamida y Abiraterona se debería considerar el diferente perfil de seguridad. Se consideró que los estudios que evaluaron Enzalutamida y Abiraterona, tanto pre como pos quimioterapia, incluyeron pacientes con castración clínica o quirúrgica y niveles de testosterona <50ng/dl.

8- Cabazitaxel. Segundas líneas:

a) Progresados a Docetaxel: 50% de los expertos consultados en primera ronda relaizaria la indicación

según el volumen de enfermedad, si bajo volumen Abiraterona o Enzalutamida; si alto volumen

Cabazitaxel; 30% señaló que indicaría Enzalutamida o Abiraterona y 20% Cabazitaxel. Mientras que en

la segunda ronda este porcentaje fue de 58,82% según el volumen; 11,76% Abiraterona o Enzalutamida

y 29,41% Cabazitaxel independientemente del volumen de enfermedad.

95

b) Progresados a Abiraterona-Enzalutamida: en la primera ronda respondieron 60% que harían

Docetaxel-Prednisona en estos pacientes, sólo el 30% oriento la indicación según el volumen de

enfermedad (si alto volumen Cabazitaxel y si bajo volumen observación).

En tanto que en la segunda ronda hubo acuerdo en señalar con el 72,22% Docetaxel-Prednisona y sólo

el 27,78% lo indicaría basándose en el volumen de enfermedad.

Si bien la efectividad de Enzalutamida y Abiraterona en el tratamiento secuencial es limitada, la

respuesta del PSA evaluada mediante estudios retrospectivos fue mejor cuando se administró

Enzalutamida pos Abiraterona que cuando se administró Abiraterona pos Enzalutamida. Se debe

considerar que la evidencia proviene de estudios retrospectivos.

9- Denosumab.

No hubo variaciones en la recomendación de Denosumab, dado que no se hallaron nuevos datos en

esta actualización.

En la valoración de cada tecnología de alto costo, durante la reunión presencial, se destacó la

importancia de la implementación y las distintas barreras sociales en cuanto a la accesibilidad de las

mismas tanto en el ámbito público como en el privado. Estas condiciones son materia de análisis a otro

nivel, ya que sería recomendable que una vez identificadas se logré hallar el método para poder

atravesarlas.

96

Algoritmo propuesto

1 En segunda línea, siempre debe evaluarse antes del inicio de la misma el volumen de enfermedad. Si es de bajo volumen puede indicarse en forma indistinta Abiraterona o Enzalutamida, a menos que tenga metástasis visceral que no fue evaluada su indicación en ensayos clínicos la indicación de Abiraterona.

2 Segunda línea de alto volumen, Docetaxel o Cabazitaxel.

3 Ante la progresión a Enzalutamida o Abiraterona, se desaconseja el uso del agente no usado dado que

los datos provienen de subanálisis retrospectivos con bajo número de pacientes y la eficacia fue medida

en tasa de respuesta bioquímica.

97

Declaración de conflictos de intereses del panel

Nombre Apellido Especialidad Institución Conflicto

Agusto Silvia Gestión en Salud

Banco Nacional de Drogas Oncológicas

Ninguno

Barciocco Carolina Oncologa Inst Roffo Ninguno

Blajman Cesar Oncologo

Clínica ISIS, Santa Fe

Ninguno

Brzezinski Mariano Urólogo Inst Roffo Ninguno

Brosio Celia Oncología Instituto Roffo Honorarios Expositor de Novartis.

Castro Carmen Radioterapia

Hospital Alemán

Jefa Servicio de Radioterapia Hospital Aleman

Chacón Carolina Radioterapia Fleming

JEFE del Servicio de Radioterapia Clínica del Departamento de Radioterapia del Instituto A. Fleming.

Costa Miguel Angel Urologo Bancarios Sólo Monkey

Díaz Vázquez Fernanda Radioterapia Córdoba Directora del Instituto Privado de Radioterapia Cuyo

Fein Luis Oncología Rosario

Honorario como expositor (Bristol, MSD). Financiación por participar en una investigación (Bristol, MSD). Consultoría (MSD, Bristol)

Gerardi Carlos Oncología

Instituto Henry Moore

Instituto Henry Moore beca a congresos

Kirchuk Ricardo Oncología Instituto Roffo Auditor OSDE

Korbenfeld Ernesto Oncología

Hospital Británico

Ninguno

Lludgar jose Oncología Córdoba Financiación para asistencia a cursos (Astrazeneca)

Martínez Pablo Urología HIBA Financiación congresos (Ferring)

Ortiz Eduardo Oncología La Pampa Ninguno

Palazzo Jorge Radioterapia Tucumán

Ninguno

Paskavicius Martin Oncología

Hospital militar

Beca para curso de entrenamiento (Novartis)

Perazzo Florencia Oncología CEMIC Honorario como expositora (Bayer, Janseen, Raffo)

Rafailovici Luisa Radioterapia SATRO Directora Médica Vidt Centro Médico de Radioterapia

Rodríguez Juan José Oncología Tucumán Ninguno

Sade Juan Pablo Oncología Inst Fleming Solo Monkey

Salum Andrés Radioterapia Jujuy Director Médico CORJ S.R.L.

Sardi Mabel Radioterapia

HIBA, Mevaterapia

Directora Médica Mevaterapia

Vidal Rosario Oncología Morón Ninguno

Villaronga Alberto Urologo

Instituto Fleming

Sólo rondas electrónicas

98

Villoldo Gustavo Urólogo

Instituto Fleming

Ninguno

Zalazar Juan Urología Chaco Ninguno

Zerviño Ignacio Médico ACIAPO Ninguno

Declaraciones de conflictos de interés Equipo ETS:

Yo, Julia Ismael declaro que respondo negativamente a todas y cada una de las siguientes: a. En los últimos 5 años, he recibido financiamiento desde o he prestado de servicios a alguna institución

que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico (reembolso por conferencias, presentaciones, clases, consultoría, financiamiento de investigaciones)

b. Estoy en posesión de acciones de alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico

c. Actué o actúo como perito judicial en alguna causa relacionada con los resultados de este informe técnico d. Tengo alguna convicción personal relacionada al tema de este informe técnico que podría influenciar los

resultados e. Participo en algún grupo de interés que pueda influenciar los resultados de este informe técnico f. Tengo sentimientos de antipatía, rivalidad o amigables en relación a alguna persona cuyos intereses

podrían verse afectados por los resultados de este informe técnico En caso de responder afirmativamente a alguno/s de los enunciados anteriores, por favor especifique:

1 de agosto 2015 (firma) (fecha)

Yo, Celeste Díaz declaro que respondo negativamente a todas y cada una de las siguientes:

a. En los últimos 5 años, he recibido financiamiento desde o he prestado de servicios a alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico (reembolso por conferencias, presentaciones, clases, consultoría, financiamiento de investigaciones)

b. Estoy en posesión de acciones de alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico

c. Actué o actúo como perito judicial en alguna causa relacionada con los resultados de este informe técnico d. Tengo alguna convicción personal relacionada al tema de este informe técnico que podría influenciar los

resultados e. Participo en algún grupo de interés que pueda influenciar los resultados de este informe técnico f. Tengo sentimientos de antipatía, rivalidad o amigables en relación a alguna persona cuyos intereses

podrían verse afectados por los resultados de este informe técnico En caso de responder afirmativamente a alguno/s de los enunciados anteriores, por favor especifique:

1 de agosto 2015 (firma) (fecha)

99

Yo, Silvana Cesaroni declaro que respondo negativamente a todas y cada una de las siguientes:

a. En los últimos 5 años, he recibido financiamiento desde o he prestado de servicios a alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico (reembolso por conferencias, presentaciones, clases, consultoría, financiamiento de investigaciones)

b. Estoy en posesión de acciones de alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico

c. Actué o actúo como perito judicial en alguna causa relacionada con los resultados de este informe técnico d. Tengo alguna convicción personal relacionada al tema de este informe técnico que podría influenciar los

resultados e. Participo en algún grupo de interés que pueda influenciar los resultados de este informe técnico f. Tengo sentimientos de antipatía, rivalidad o amigables en relación a alguna persona cuyos intereses

podrían verse afectados por los resultados de este informe técnico En caso de responder afirmativamente a alguno/s de los enunciados anteriores, por favor especifique:

1 de agosto 2015 (firma) (fecha)

Yo, Carolina Gabay declaro que respondo negativamente a todas y cada una de las siguientes: a. En los últimos 5 años, he recibido financiamiento desde o he prestado de servicios a alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico (reembolso por conferencias, presentaciones, clases, consultoría, financiamiento de investigaciones) b. Estoy en posesión de acciones de alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico c. Actué o actúo como perito judicial en alguna causa relacionada con los resultados de este informe técnico d. Tengo alguna convicción personal relacionada al tema de este informe técnico que podría influenciar los resultados e. Participo en algún grupo de interés que pueda influenciar los resultados de este informe técnico f. Tengo sentimientos de antipatía, rivalidad o amigables en relación a alguna persona cuyos intereses podrían verse afectados por los resultados de este informe técnico En caso de responder afirmativamente a alguno/s de los enunciados anteriores, por favor especifique:

1 de agosto 2015 ( Firma) (fecha)

100

Glosario

ACV: Accidente Cerebro Vascular.

c/21d: cada 21 días lo que equivale decir cada 3 semanas.

CMLA: Cáncer de mama localmente avanzado

CMM: Cáncer Mama Metastásico

Crisis visceral: definida como disfunción orgánica severa determinada clínicamente, por parámetros de laboratorio

y rápida progresión de enfermedad.

CTCAE: Common Toxicity Criteria Adverse Events, del NCI (National Cancer Institute) Criterios Comunes de

Toxicidad de Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer Americano.

CPRC: cáncer de próstata resistente a la castración.

DX: diagnóstico

EA: Eventos Adversos

EAS: Evento adverso serio.

ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado, por sus siglas en inglés RCT (randomized controlled trials)

EBRT: Radioterapia externa (External Beam Radio Therapy)

EV: endovenoso

EGF: Factor de crecimiento epitelial (por su sigla en inglés: Epithelial Growth Factor)

EGFR: Receptor del factor de crecimiento epitelial (VEGFR por su sigla en inglés: Epithelial Growth Factor)

Enfermedad visceral: patrón metastásico que involucra uno de los siguientes órganos: hígado, pulmones o

cerebro.

ES: Estadísticamente significativo

FAL: Fosfatasa Alcalina sérica

FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo

FP: Falso Positivo

FX: fracturas

GI: Gastrointestinal

GPT: Aspartato aminotransferasa

HTA: Hipertensión Arterial

IAM: Infarto Agudo de Miocardio

IC 95%: intervalo de confianza 95%

ICC: Insuficiencia Cardíaca congestiva

ICER: incremental cost effectiveness ratio, tasa comparative incremantel de costo-efectividad. Definida por NICE

en 50.000 libras

ILE: Intervalo libre de enfermedad, tiempo transcurrido desde el tratamiento primario de la enfermedad (cirugía y

tratamiento adyuvante) hasta la recaída.

ILP: Intervalo libre de progresión. Tiempo transcurrido desde obtención de respuesta con el tratamiento instituido

en la enfermedad avanzada o recurrente hasta la progresión de enfermedad.

ITT: Análisis por intención de tratar

MTS: metástasico

101

N: número de pacientes.

NE: no estimable

NICE: National Institute for Clinical Excellence

NNT: número de pacientes necesarios a tratar para prevenir un evento.

NR: No reportado

ORR: Overall Response Rate = Tasa Global de Respuesta

PE: Progresión de Enfermedad

pRC: respuesta completa patológica

pRP: respuesta parcial patológica

PS: Perfomance Status; Estado Funcional. Ver ECOG

QALY: quality-adjusted life-year. Años de vida ganados ajustados por calidad de vida

QT: Quimioterapia

RC: Respuesta Completa

RE: Receptores estrogénicos

RH: Receptores Hormonales

RP: Respuesta Parcial

RPg: Receptores progestínicos

RR: riesgo relativo

SCR: screening o tamizaje

SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results

STP: Segundos Tumores Primarios

SRE: Evento relacionado al esqueleto, definidas como radioterapia o cirugía óseas con el fin de tratar o prevenir

fracturas patológicas, fractura patológica, compresión medular.

SV: sobrevida

SVG: Sobrevida global

SLP: Sobrevida libre de progresión

SLRB: sobrevida libre de recurrencia bioquímica

TEM: tasa estimada media

TTP: Tiempo a la progresión de enfermedad (time to progression)

Tasa de beneficio clínico: RC + RP + EE ≥ 6 meses)

TRO: Tasa de Respuesta Objetiva (RC + RP), equivalente a ORR: Overal Response Rate

VEGF: Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por su sigla en inglés: Vascular Endothelial Growth Factor)

VEGFR: Receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR por su sigla en inglés: Vascular Endothelial

Growth Factor)

VVP: Valor Predictivo Positivo

102

Anexos

Escalas de Medición Actividad de la Enfermedad

Cuadro 1: Escala de Karnosfsky124

Escala Karnofsky

Definición

100 Normal; sin molestias; sin evidencia de síntomas debidos a la enfermedad

90 Capaz de llevar a cabo una vida normal; mínimos signos o síntomas de la enfermedad

80 Actividad normal con esfuerzo; algunos signos o síntomas de la enfermedad

70 Autocuidado; incapaz de llevar una vida normal o trabajo activo

60 Requiere asistencia ocasional, pero es capaz de llevar adelante la mayoría de los cuidados personales

50 Requiere considerable asistencia y frecuentes cuidados médicos

40 Incapacitado; requiere especial cuidado y asistencia

30 Severamente incapacitado; indicación de hospitalización, aunque la muerte no es inminente

20 Muy enfermo; la hospitalización es necesaria; requerimiento de soporte activo

10 Moribundo

0 Muerto

Cuadro 2: Performance status (PS) según Eastern Cooperative Oncology Group

(ECOG)125

ECOG Grados

(PS)

Definición

0 Actividad normal, capaz de llevar adelante toda la actividad previa a la enfermedad con casi nula restricción (KS 90-100)

1 Restringido en la actividad física extenuante pero ambulatorio y capaz de llevar a cabo trabajos de carácter ligero o sedentario (KS 70-80)

2 Ambulatorio y capaz de todos los auto-cuidados, pero incapaz de llevar a cabo cualquier actividad de trabajo. Fuera de la cama > 50% (KS 50-60)

3 Capaz de autocuidado limitado, confinado a la cama o de una silla > 50% de las horas del día (KS 30 - 40)

4 Completamente incapacitado, no puede llevar a cabo cualquier auto-cuidado, totalmente confinado a la cama o de una silla de ruedas (KS 10-20)

Cuadro 3: Comparación de PS ECOG y Karnofsky126

ECOG Karnofsky

0 100

1 80-90

2 60-70

3 40-50

4 20-30

RECIST 127 Método estándar que se usa para medir el modo en que un paciente con cáncer responde al tratamiento. Permite determinar si los tumores se reducen, permanecen igual o se agrandan. Para

103

poder usar RECIST debe haber por lo menos un tumor que se pueda medir mediante radiografías, exploraciones por TC o exploraciones por IRM. Los tipos de respuesta que un paciente puede tener son: respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) enfermedad que avanza (EA) y enfermedad estable (EE). También se llaman criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos.

Cuadro 4. Respuesta total de todas las posibles combinaciones de respuesta al

tumor en lesiones blanco y no blanco, con y sin nuevas lesiones.

Lesiones blanco Lesiones no blanco Nuevas lesiones

Respuesta total

Respuesta completa Respuesta completa No Respuesta completa

Respuesta completa Respuesta incompleta/ enfermedad en progresión

No Respuesta parcial

Respuesta parcial No hay progresión de enfermedad No Respuesta parcial

Enfermedad estable No hay progresión de enfermedad No Enfermedad estable

Enfermedad en progresión

Cualquiera Si/No Progresión de enfermedad

Cualquiera Progresión de enfermedad Si/No Progresión de enfermedad

Cualquiera Cualquiera Si Progresión de enfermedad

Del inglés, Charlson Comorbidity Index (CCI) es un sistema de evaluación de la esperanza de vida a los diez años, dependiendo de la edad en que se evalúa, y de las comorbilidades del sujeto. Además de la edad, consta de 19 ítems, que si están presentes se ha comprobado que influyen de una forma concreta en la esperanza de vida del sujeto. Inicialmente adaptado para evaluar la sobrevida al año, se adaptó para sobrevida a 10 años. Se ha utilizado para otros muchos propósitos, entre ellos al cálculo de costos, a causa del padecimiento de alguna enfermedad crónica en enfermos de atención primaria.128 129

Escalas de valoración de la literatura según tipo de estudio:

1) Metanálisis y revisiones sistemáticas: se utiliza las listas de verificación de apreciación crítica de los

MA y RS de SIGN 50.130

2) Ensayos clínicos: la valoración del diseño y ejecución del estudio (evaluación del riesgo de sesgo) la

realizamos según GRADE131 teniendo en cuenta los siguientes puntos: A- Método de generación de

la secuencia de aleatorización inapropiado; B- Ausencia de ocultamiento de la secuencia de

aleatorización; C- Enmascaramiento inadecuado de las intervenciones; D- Pérdida importante de

seguimiento; E- Ausencia de análisis por intención de tratar; F- Descripción selectiva de desenlaces

de interés.

Se utiliza la escala de cinco puntos de evaluación de la calidad de los ensayos132 de Jadad. La

puntuación mínima para incluir un estudio en la revisión es de 2 (un punto cada uno de asignación

al azar y doble ciego). La puntuación máxima posible es de 5 (2 puntos por descripciones de la

asignación al azar, 2 puntos para las descripciones de doble ciego, y 1 punto para las descripciones

de retiros).

3) Guías de prácticas clínicas: El AGREE II es una herramienta genérica diseñada principalmente para

ayudar a productores y usuarios de guías de práctica clínica en la evaluación de la calidad

metodológica de éstas133.

Evalúa tanto la calidad de la información aportada en el documento como la calidad de

algunos aspectos de las recomendaciones.

104

Ofrece una valoración de la validez de una guía, es decir, la probabilidad de que la guía logre

los resultados esperados.

No valora el impacto de una guía sobre los resultados en los pacientes.

El instrumento comprende 23 ítems agrupados en 6 dominios.

Cada dominio intenta abarcar una dimensión diferenciada de la calidad de la guía

105

Niveles de Evidencia y Grados de Recomendación (GRADE)

Descripción del grado de recomendación.

Beneficio vs riesgo y carga.

Calidad metodológica de la evidencia.

Implicaciones.

1A/Recomendación

fuerte, calidad de la

evidencia alta.

El beneficio es superior al riesgo y a la carga y viceversa.

ECAs sin limitaciones; importante o abrumadora evidencia proveniente de estudios observacionales.

Recomendación fuerte. Aplicable a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las circunstancias sin limitaciones.

1B/Recomendación

fuerte, calidad de la

evidencia moderada.

El beneficio es superior al riesgo y a la carga y viceversa.

ECAs con importantes limitaciones (resultados inconsistentes o imprecisos, debilidades metodológicas, evidencia indirecta) o evidencia fuerte de estudios observacionales.

Recomendación fuerte. Aplicable a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las circunstancias sin limitaciones.

1C/Recomendación

fuerte, calidad de la

evidencia baja o muy

baja.

El beneficio es superior al riesgo y a la carga y viceversa.

Estudios observaciones o series de casos.

Fuerte recomendación, pero puede cambiar cuando esté disponible evidencia de mayor calidad.

2A/Recomendación

débil, calidad de la

evidencia alta

El beneficio está casi equilibrado con el riesgo y la carga.

ECAs sin limitaciones importantes o abrumadora evidencia proveniente de estudios observacionales

Recomendación débil. La mejor acción dependerá de las circunstancias del paciente o de valores sociales.

2B/ Recomendación

débil, calidad de la

evidencia moderada

El beneficio está casi equilibrado con el riesgo y la carga.

ECAs con importantes limitaciones (resultados inconsistentes o imprecisos, debilidades metodológicas, evidencia indirecta) o evidencia fuerte de estudios observacionales.

Recomendación débil. La mejor acción dependerá de las circunstancias del paciente. o de valores sociales.

2C/Recomendación

débil, calidad de la

evidencia baja o muy

baja.

Incertidumbre en la estimación de beneficio, riesgo y barreras, beneficio riesgo y barreras pueden estar estrechamente equilibrados

Estudios observaciones o series de casos.

Recomendación muy débil. Otras alternativas pueden ser igualmente razonables.

106

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