cáncer de colon: quimioterapia adyuvante
TRANSCRIPT
Instituto Nacional de CancerologiacuteaDepartamento de Oncologiacutea Meacutedica
Dr Jorge Adan Alegriacutea Bantildeos ROMRevisora Dra Milagros Altagracia Cuba ROM
Adyuvancia en caacutencer de
colon
PROGRAMA
Generalidades
Inicio del tratamiento adyuvante
Seleccioacuten de pacientes
Esquemas disponibles
Escenarios especiales
Caacutencer de colon
Caacutencer de colon
Caacutencer de colon
Cancer J Clin 201262(1)
Nuevos casos Muertes estimadas
Mama 226870
Pulmoacuten y bronquios
72590
Pulmoacuten y bronquios109696
Mama39510
Colon y recto70040
Colon y recto25220
Uacutetero47130
Paacutencreas18840
Tiroides43210
Ovario15500
Nuevos casos Muertes estimadas
Proacutestata 242740
Pulmoacuten y bronquios
87750
Pulmoacuten y bronquios116470
Proacutestata28170
Colon y recto73420
Colon y recto26470
Vejiga55600
Paacutencreas18850
Melanoma44250
Hiacutegado y viacutea biliar13980
8
Caacutencer de colon en Meacutexico
Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)
MAMA
PROacuteSTATA
CERVICOUTERINO
COLORRECTAL
PULMOacuteN
ESTOacuteMAGO
HIacuteGADO
LEUCEMIA
OVARIO
4ordm incidencia5ordm mortalidad
Incidencia (2015)
Mortalidad (2015)
INCan
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Distribucioacuten por Sexo
HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)
Mujeres
538
Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010
462
Base de datos UF gastro 1999-2011
Antildeo
Nuacute
mer
o d
e c
aso
s p
or
antilde
o
Colon-recto
Estoacutemago
Esoacutefago
Paacutencreas
Viacutea biliar-VB
Hiacutegado
Otros
195
149
42
17
28
INCan
Definicioacuten
Tratamiento oncoloacutegico complementario
despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa
disminuir la probabilidad de recaiacuteda
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
PROGRAMA
Generalidades
Inicio del tratamiento adyuvante
Seleccioacuten de pacientes
Esquemas disponibles
Escenarios especiales
Caacutencer de colon
Caacutencer de colon
Caacutencer de colon
Cancer J Clin 201262(1)
Nuevos casos Muertes estimadas
Mama 226870
Pulmoacuten y bronquios
72590
Pulmoacuten y bronquios109696
Mama39510
Colon y recto70040
Colon y recto25220
Uacutetero47130
Paacutencreas18840
Tiroides43210
Ovario15500
Nuevos casos Muertes estimadas
Proacutestata 242740
Pulmoacuten y bronquios
87750
Pulmoacuten y bronquios116470
Proacutestata28170
Colon y recto73420
Colon y recto26470
Vejiga55600
Paacutencreas18850
Melanoma44250
Hiacutegado y viacutea biliar13980
8
Caacutencer de colon en Meacutexico
Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)
MAMA
PROacuteSTATA
CERVICOUTERINO
COLORRECTAL
PULMOacuteN
ESTOacuteMAGO
HIacuteGADO
LEUCEMIA
OVARIO
4ordm incidencia5ordm mortalidad
Incidencia (2015)
Mortalidad (2015)
INCan
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Distribucioacuten por Sexo
HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)
Mujeres
538
Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010
462
Base de datos UF gastro 1999-2011
Antildeo
Nuacute
mer
o d
e c
aso
s p
or
antilde
o
Colon-recto
Estoacutemago
Esoacutefago
Paacutencreas
Viacutea biliar-VB
Hiacutegado
Otros
195
149
42
17
28
INCan
Definicioacuten
Tratamiento oncoloacutegico complementario
despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa
disminuir la probabilidad de recaiacuteda
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
Caacutencer de colon
Caacutencer de colon
Caacutencer de colon
Cancer J Clin 201262(1)
Nuevos casos Muertes estimadas
Mama 226870
Pulmoacuten y bronquios
72590
Pulmoacuten y bronquios109696
Mama39510
Colon y recto70040
Colon y recto25220
Uacutetero47130
Paacutencreas18840
Tiroides43210
Ovario15500
Nuevos casos Muertes estimadas
Proacutestata 242740
Pulmoacuten y bronquios
87750
Pulmoacuten y bronquios116470
Proacutestata28170
Colon y recto73420
Colon y recto26470
Vejiga55600
Paacutencreas18850
Melanoma44250
Hiacutegado y viacutea biliar13980
8
Caacutencer de colon en Meacutexico
Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)
MAMA
PROacuteSTATA
CERVICOUTERINO
COLORRECTAL
PULMOacuteN
ESTOacuteMAGO
HIacuteGADO
LEUCEMIA
OVARIO
4ordm incidencia5ordm mortalidad
Incidencia (2015)
Mortalidad (2015)
INCan
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Distribucioacuten por Sexo
HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)
Mujeres
538
Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010
462
Base de datos UF gastro 1999-2011
Antildeo
Nuacute
mer
o d
e c
aso
s p
or
antilde
o
Colon-recto
Estoacutemago
Esoacutefago
Paacutencreas
Viacutea biliar-VB
Hiacutegado
Otros
195
149
42
17
28
INCan
Definicioacuten
Tratamiento oncoloacutegico complementario
despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa
disminuir la probabilidad de recaiacuteda
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
Caacutencer de colon
Cancer J Clin 201262(1)
Nuevos casos Muertes estimadas
Mama 226870
Pulmoacuten y bronquios
72590
Pulmoacuten y bronquios109696
Mama39510
Colon y recto70040
Colon y recto25220
Uacutetero47130
Paacutencreas18840
Tiroides43210
Ovario15500
Nuevos casos Muertes estimadas
Proacutestata 242740
Pulmoacuten y bronquios
87750
Pulmoacuten y bronquios116470
Proacutestata28170
Colon y recto73420
Colon y recto26470
Vejiga55600
Paacutencreas18850
Melanoma44250
Hiacutegado y viacutea biliar13980
8
Caacutencer de colon en Meacutexico
Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)
MAMA
PROacuteSTATA
CERVICOUTERINO
COLORRECTAL
PULMOacuteN
ESTOacuteMAGO
HIacuteGADO
LEUCEMIA
OVARIO
4ordm incidencia5ordm mortalidad
Incidencia (2015)
Mortalidad (2015)
INCan
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Distribucioacuten por Sexo
HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)
Mujeres
538
Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010
462
Base de datos UF gastro 1999-2011
Antildeo
Nuacute
mer
o d
e c
aso
s p
or
antilde
o
Colon-recto
Estoacutemago
Esoacutefago
Paacutencreas
Viacutea biliar-VB
Hiacutegado
Otros
195
149
42
17
28
INCan
Definicioacuten
Tratamiento oncoloacutegico complementario
despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa
disminuir la probabilidad de recaiacuteda
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
Caacutencer de colon en Meacutexico
Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)
MAMA
PROacuteSTATA
CERVICOUTERINO
COLORRECTAL
PULMOacuteN
ESTOacuteMAGO
HIacuteGADO
LEUCEMIA
OVARIO
4ordm incidencia5ordm mortalidad
Incidencia (2015)
Mortalidad (2015)
INCan
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Distribucioacuten por Sexo
HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)
Mujeres
538
Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010
462
Base de datos UF gastro 1999-2011
Antildeo
Nuacute
mer
o d
e c
aso
s p
or
antilde
o
Colon-recto
Estoacutemago
Esoacutefago
Paacutencreas
Viacutea biliar-VB
Hiacutegado
Otros
195
149
42
17
28
INCan
Definicioacuten
Tratamiento oncoloacutegico complementario
despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa
disminuir la probabilidad de recaiacuteda
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
INCan
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Distribucioacuten por Sexo
HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)
Mujeres
538
Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010
462
Base de datos UF gastro 1999-2011
Antildeo
Nuacute
mer
o d
e c
aso
s p
or
antilde
o
Colon-recto
Estoacutemago
Esoacutefago
Paacutencreas
Viacutea biliar-VB
Hiacutegado
Otros
195
149
42
17
28
INCan
Definicioacuten
Tratamiento oncoloacutegico complementario
despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa
disminuir la probabilidad de recaiacuteda
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
Base de datos UF gastro 1999-2011
Antildeo
Nuacute
mer
o d
e c
aso
s p
or
antilde
o
Colon-recto
Estoacutemago
Esoacutefago
Paacutencreas
Viacutea biliar-VB
Hiacutegado
Otros
195
149
42
17
28
INCan
Definicioacuten
Tratamiento oncoloacutegico complementario
despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa
disminuir la probabilidad de recaiacuteda
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
Definicioacuten
Tratamiento oncoloacutegico complementario
despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa
disminuir la probabilidad de recaiacuteda
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
Objetivos
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
Caacutencer de colon
Caacutencer de colonCaacute
ncer
Res
ecab
le
(no
met
astaacute
sico
)
Resecable no obstructivo
Colectomiacutea con linfadenectomiacutea
regional
Resecable obstructivo
ValorarColostomiacutea + LR
Stent
Localmente irresecable o no quiruacutergico
Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia
Labs + ACETAC Toacuterax
abdomenpelvisPET no rutinario
QT ADYUVANTE
QT
EC T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0
T1 N2a M0
IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0
T2 ndash T3 N2a M0
T1 ndash T2 N2b M0
IIICT4a N2a M0
T3 ndash T4a N2b M0
T4b N1 ndash N2 M0
IVA Cualq T Cualq N M1a
IVB Cualq T Cualq N M1b
TEMPRANO
Caacutencer de colon etapificacioacuten
LOCALMENTE AVANZADO
AVANZADO
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 6ordf ed- 2002 -
ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)
I T1T2 N0 932
IIA T3N0 847
IIB T4N0 722
IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834
IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641
IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443
IV Cualquier TN M1ab 51
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 7ordf ed- 2010 -
ESTADIO SG (5 ANtildeOS)
I 932
IIA 847
IIB 722
IIIA 834
IIIB 641
IIIC 443
IV 51
ESTADIO TN SG
IIA T3N0 670
IIB T4aN0 606
IIC T4bN0 457
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Supervivencia por etapa cliacutenica
Supe
rviv
enci
a (
)
0
20
0
40
60
80
100
1 2 3 4 5
30
50
70
90
10
100100100100100100100100
IIIAIIBIIC
IIIAIIIBIIIC
IV
914899854660983834719399
870834778525880708503197
826778691453836593390113
78272062941579151732976
74066558637373146328057
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013
28 491
Caacutencer de colon
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Cirugiacutea
Cirugiacutea plusmn QT
QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)
Cirugiacutea + QT
Diseminacioacuten a otros oacuterganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
GanglioLinfaacutet
Capas Muscular
VasoSanguiacuteneo
EtapaCliacutenica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5 antildeos
74
66
58
37
73
46
28
5
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Caacutencer de colon
Caacutencer de colonCaacute
ncer
Res
ecab
le
(no
met
astaacute
sico
)
Resecable no obstructivo
Colectomiacutea con linfadenectomiacutea
regional
Resecable obstructivo
ValorarColostomiacutea + LR
Stent
Localmente irresecable o no quiruacutergico
Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia
Labs + ACETAC Toacuterax
abdomenpelvisPET no rutinario
QT ADYUVANTE
QT
EC T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0
T1 N2a M0
IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0
T2 ndash T3 N2a M0
T1 ndash T2 N2b M0
IIICT4a N2a M0
T3 ndash T4a N2b M0
T4b N1 ndash N2 M0
IVA Cualq T Cualq N M1a
IVB Cualq T Cualq N M1b
TEMPRANO
Caacutencer de colon etapificacioacuten
LOCALMENTE AVANZADO
AVANZADO
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 6ordf ed- 2002 -
ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)
I T1T2 N0 932
IIA T3N0 847
IIB T4N0 722
IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834
IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641
IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443
IV Cualquier TN M1ab 51
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 7ordf ed- 2010 -
ESTADIO SG (5 ANtildeOS)
I 932
IIA 847
IIB 722
IIIA 834
IIIB 641
IIIC 443
IV 51
ESTADIO TN SG
IIA T3N0 670
IIB T4aN0 606
IIC T4bN0 457
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Supervivencia por etapa cliacutenica
Supe
rviv
enci
a (
)
0
20
0
40
60
80
100
1 2 3 4 5
30
50
70
90
10
100100100100100100100100
IIIAIIBIIC
IIIAIIIBIIIC
IV
914899854660983834719399
870834778525880708503197
826778691453836593390113
78272062941579151732976
74066558637373146328057
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013
28 491
Caacutencer de colon
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Cirugiacutea
Cirugiacutea plusmn QT
QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)
Cirugiacutea + QT
Diseminacioacuten a otros oacuterganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
GanglioLinfaacutet
Capas Muscular
VasoSanguiacuteneo
EtapaCliacutenica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5 antildeos
74
66
58
37
73
46
28
5
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Caacutencer de colonCaacute
ncer
Res
ecab
le
(no
met
astaacute
sico
)
Resecable no obstructivo
Colectomiacutea con linfadenectomiacutea
regional
Resecable obstructivo
ValorarColostomiacutea + LR
Stent
Localmente irresecable o no quiruacutergico
Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia
Labs + ACETAC Toacuterax
abdomenpelvisPET no rutinario
QT ADYUVANTE
QT
EC T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0
T1 N2a M0
IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0
T2 ndash T3 N2a M0
T1 ndash T2 N2b M0
IIICT4a N2a M0
T3 ndash T4a N2b M0
T4b N1 ndash N2 M0
IVA Cualq T Cualq N M1a
IVB Cualq T Cualq N M1b
TEMPRANO
Caacutencer de colon etapificacioacuten
LOCALMENTE AVANZADO
AVANZADO
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 6ordf ed- 2002 -
ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)
I T1T2 N0 932
IIA T3N0 847
IIB T4N0 722
IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834
IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641
IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443
IV Cualquier TN M1ab 51
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 7ordf ed- 2010 -
ESTADIO SG (5 ANtildeOS)
I 932
IIA 847
IIB 722
IIIA 834
IIIB 641
IIIC 443
IV 51
ESTADIO TN SG
IIA T3N0 670
IIB T4aN0 606
IIC T4bN0 457
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Supervivencia por etapa cliacutenica
Supe
rviv
enci
a (
)
0
20
0
40
60
80
100
1 2 3 4 5
30
50
70
90
10
100100100100100100100100
IIIAIIBIIC
IIIAIIIBIIIC
IV
914899854660983834719399
870834778525880708503197
826778691453836593390113
78272062941579151732976
74066558637373146328057
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013
28 491
Caacutencer de colon
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Cirugiacutea
Cirugiacutea plusmn QT
QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)
Cirugiacutea + QT
Diseminacioacuten a otros oacuterganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
GanglioLinfaacutet
Capas Muscular
VasoSanguiacuteneo
EtapaCliacutenica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5 antildeos
74
66
58
37
73
46
28
5
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
EC T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0
T1 N2a M0
IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0
T2 ndash T3 N2a M0
T1 ndash T2 N2b M0
IIICT4a N2a M0
T3 ndash T4a N2b M0
T4b N1 ndash N2 M0
IVA Cualq T Cualq N M1a
IVB Cualq T Cualq N M1b
TEMPRANO
Caacutencer de colon etapificacioacuten
LOCALMENTE AVANZADO
AVANZADO
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 6ordf ed- 2002 -
ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)
I T1T2 N0 932
IIA T3N0 847
IIB T4N0 722
IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834
IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641
IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443
IV Cualquier TN M1ab 51
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 7ordf ed- 2010 -
ESTADIO SG (5 ANtildeOS)
I 932
IIA 847
IIB 722
IIIA 834
IIIB 641
IIIC 443
IV 51
ESTADIO TN SG
IIA T3N0 670
IIB T4aN0 606
IIC T4bN0 457
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Supervivencia por etapa cliacutenica
Supe
rviv
enci
a (
)
0
20
0
40
60
80
100
1 2 3 4 5
30
50
70
90
10
100100100100100100100100
IIIAIIBIIC
IIIAIIIBIIIC
IV
914899854660983834719399
870834778525880708503197
826778691453836593390113
78272062941579151732976
74066558637373146328057
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013
28 491
Caacutencer de colon
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Cirugiacutea
Cirugiacutea plusmn QT
QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)
Cirugiacutea + QT
Diseminacioacuten a otros oacuterganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
GanglioLinfaacutet
Capas Muscular
VasoSanguiacuteneo
EtapaCliacutenica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5 antildeos
74
66
58
37
73
46
28
5
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 6ordf ed- 2002 -
ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)
I T1T2 N0 932
IIA T3N0 847
IIB T4N0 722
IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834
IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641
IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443
IV Cualquier TN M1ab 51
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 7ordf ed- 2010 -
ESTADIO SG (5 ANtildeOS)
I 932
IIA 847
IIB 722
IIIA 834
IIIB 641
IIIC 443
IV 51
ESTADIO TN SG
IIA T3N0 670
IIB T4aN0 606
IIC T4bN0 457
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Supervivencia por etapa cliacutenica
Supe
rviv
enci
a (
)
0
20
0
40
60
80
100
1 2 3 4 5
30
50
70
90
10
100100100100100100100100
IIIAIIBIIC
IIIAIIIBIIIC
IV
914899854660983834719399
870834778525880708503197
826778691453836593390113
78272062941579151732976
74066558637373146328057
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013
28 491
Caacutencer de colon
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Cirugiacutea
Cirugiacutea plusmn QT
QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)
Cirugiacutea + QT
Diseminacioacuten a otros oacuterganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
GanglioLinfaacutet
Capas Muscular
VasoSanguiacuteneo
EtapaCliacutenica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5 antildeos
74
66
58
37
73
46
28
5
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Caacutencer de colon etapificacioacuten
AJCC 7ordf ed- 2010 -
ESTADIO SG (5 ANtildeOS)
I 932
IIA 847
IIB 722
IIIA 834
IIIB 641
IIIC 443
IV 51
ESTADIO TN SG
IIA T3N0 670
IIB T4aN0 606
IIC T4bN0 457
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010
Supervivencia por etapa cliacutenica
Supe
rviv
enci
a (
)
0
20
0
40
60
80
100
1 2 3 4 5
30
50
70
90
10
100100100100100100100100
IIIAIIBIIC
IIIAIIIBIIIC
IV
914899854660983834719399
870834778525880708503197
826778691453836593390113
78272062941579151732976
74066558637373146328057
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013
28 491
Caacutencer de colon
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Cirugiacutea
Cirugiacutea plusmn QT
QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)
Cirugiacutea + QT
Diseminacioacuten a otros oacuterganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
GanglioLinfaacutet
Capas Muscular
VasoSanguiacuteneo
EtapaCliacutenica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5 antildeos
74
66
58
37
73
46
28
5
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Supervivencia por etapa cliacutenica
Supe
rviv
enci
a (
)
0
20
0
40
60
80
100
1 2 3 4 5
30
50
70
90
10
100100100100100100100100
IIIAIIBIIC
IIIAIIIBIIIC
IV
914899854660983834719399
870834778525880708503197
826778691453836593390113
78272062941579151732976
74066558637373146328057
Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013
28 491
Caacutencer de colon
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Cirugiacutea
Cirugiacutea plusmn QT
QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)
Cirugiacutea + QT
Diseminacioacuten a otros oacuterganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
GanglioLinfaacutet
Capas Muscular
VasoSanguiacuteneo
EtapaCliacutenica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5 antildeos
74
66
58
37
73
46
28
5
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Caacutencer de colon
ESMO 2011 Abstract E16-2259
Cirugiacutea
Cirugiacutea plusmn QT
QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)
Cirugiacutea + QT
Diseminacioacuten a otros oacuterganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
GanglioLinfaacutet
Capas Muscular
VasoSanguiacuteneo
EtapaCliacutenica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5 antildeos
74
66
58
37
73
46
28
5
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Adyuvancia
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109
100
Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady
50 50
20
Ceacutelulas tumorales que permanecen
viables a pesar de la cirugiacutea
En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico
(micrometaacutestasis)
Y que responden a la QT
Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curacioacuten
Mejorar la supervivencia
EC III
darr Riesgo de mortalidad
20
darr Riesgo de recurrencia
22
EC II
darr Riesgo de mortalidad
3-5
iquestPoblacioacuten beneficiada
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Recurrencia
J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013
Tasa
de
Recu
rren
cia
()
47
10094
77
56
45
33 31
19 15 13 11 08 08 06 032
374
3324
19 1713 12 11
06 07 05 05 02 03
12
10
8
6
4
2
00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Recurrencia en los primeros 3 antildeos
EC II67
EC III75
Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo
Antildeos
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Inicio de la terapia adyuvante
wwwadjuvantonlinecom
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Inicio del tratamiento adyuvante
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002a
2007
Retr
ospe
ctivo
SG
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Inicio de QT adyuvante
RR 112IC 115-126p=0001
Meta-anaacutelisis8 estudios
10718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049
13158
Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas
darr Sobrevida global
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
15410
2005 ndash 2011
- 10 ensayos -(6) binarios
(4) subgrupos
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Inicio de QT adyuvante
La terapia adyuvante debe
iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO
JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Cancer 2006107(11)2581- 2588
4382
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Inicio del tratamiento adyuvante
Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana
Nunca despueacutes de la 8ordf semana
Impacto en la SG y en la SLE
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Seleccioacuten de pacientes
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Primera evidenciahellip
Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8
6791
Metaanaacutelsisis(17 ensayos)
Qx+
QTQx
Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)
OR de mortalidad
083
5-fluorouracilo
IC 95 070 a 098
Qx
SUPERVIVENCIA GLOBAL
No hubo diferencias significativas exceptohellip
laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la
supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo
si es real no seriacutea despreciableraquo
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
El sendero recorridohellip
2003
1995
2007
1988
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
NSABP C-01
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-011988
358
5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40
Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observacioacuten
383
p= 002
p= 005
51 58SLE
59 67SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio aleatorizado que
mostroacute beneficio de la adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1116EUA
5 antildeos
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
NSABP C-03
Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36
NSABP C-031993
524
5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1
Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36
5FU - 500 mgm2
Leucovorin - 500 mgm2
521
54SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1025EUA
66SG
5 antildeos
Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 00004c
p= 0003
66
77
Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y
recidiva
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico
en caacutencer de colonrdquo
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
IMPACT-11995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1493EUA
736
5FU 370-400 mgm2 al diacutea
Leucovorin 200 mgm2 al diacutea
757
Observacioacuten
3 antildeos
Cada 28 diacuteas x 6 ciclos
n=1493 SG
83
71
p= 0029
SLE
78
62
p= 00001
darrmortalidad22
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
IMPACT-1
The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944
SLE SG
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II HR 084 (062-112) p lt 00001
EC III HR 055 (044-070) p lt 00001
EC II HR 091 (063-134) p lt 0018
EC III HR 070 (053-092) p lt 0018
EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2 ECII
HR 083 (072-107) p=061
Control
5FU+ LV
HR 086 (068-107) p=057
J Clin Oncol 1999 171356-1363
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1016
Recaiacuteda SLE 5a RR
5-FULV 101 76 083p=061(90IC
072-107)Obs 110 73
Muerte SG 5a RR
5-FULV 98 82 086p=057(90IC
068-107)Obs 120 80
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
RR
QT-5-FU
087p=007
(95IC 075-101)Obs
4187
12 ensayos
EC II
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Caacutencer de colon EC II
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Paciente
Tumor
Comorbilidad
Expectativa de vida
Preferencia
Obstruccioacuten
Perforacioacuten
lt12 GL
Invasioacuten LV Invasioacuten PN
Pobre diferenciacioacuten
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15 20043395-3407
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Candidatos a tratamiento
bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten
bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de
sello)ndash ACE prequiruacutergico
NCCN 2015
ESMO 2013
T4 + +
Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)
Grado alto + +
Perforacioacuten + +
Obstruccioacuten + +
ILV + +
IPN + +
Maacutergenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Obstruccioacuten perforacioacuten
PERFORACIOacuteN
OBSTRCUCCIOacuteN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
738
766
464
468
687
380
277
190
SG a 5 antildeos
Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Invasioacuten perineural
Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente
PRESENTEAUSENTE
22-2772-78
J Clin Oncol 2009 27 5131
SV a 5 antildeos
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Factores de riesgo histoloacutegico
Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25
Invasioacuten vascular
Maacutergenes quiruacutergicos
+-+-
SV 5a
730
837
553
787
p=00001
p=0007
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Grado histoloacutegico
httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356
Estudio Impact 5-FULV
Ca colon EC IISLE
MalBienmoderado
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Grado histoloacutegico
J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82
3302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4
75 55
65 37
46 26
plt005
plt0001
plt00001
Alto grado10-30
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
laquoCosecharaquo ganglionar
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
laquoCosecharaquo ganglionar
1635
1613
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
DukesB2B3
Dukes C
SG 5 antildeos
SLE5 antildeos
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora
la estadificacioacuten y resultados buscando el
uso oacuteptimo de adyuvancia
Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo
con impacto en la SG
Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55
laquoCosecharaquo ganglionar
n=4538
lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808
plt0001
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Marcadores tumorales
ACE
Ca 199
Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Mucinoso
Cel Anillo de sello
Infiltracioacuten linfociacutetica
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Tipo histoloacutegico
ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html
Caracteriacutesticas patoloacutegicas de
MSI-H
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III
Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente
diferenciados ACE ge 5 ngml LV +
S
V
Tiempo (diacuteas)
SG 5 antildeos
69
57
44
J Clin Oncol 2011 293381-3388
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
El sendero recorridohellip
S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
MOSAIC
ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon
estadios II o IIIrdquo
JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116
1108
1111
FOLFOX4
5FULV
1998 - 2001
20 paiacuteses
EC II 40EC III 60
18 ndash 75 antildeos
Sin QT previa
5FU LV Oxalip
5FU LV
SLE
SG
Objetivo primario
Objetivo secundario
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
FOLFOX
httpmauriciolemawebhost4lifecom
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
MOSAIC
N Engl J Med 2004 3502343-51
J Clin Oncol 2009 273109-3116
Terapia combinada
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)
II 868 869 100(07-141)
098
III 687 729 08(06-097)
002
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)
II 799 837 084(062-11)
025
III 589 664 078(06-093)
0005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS
N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
01
44
p=098
p=023
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 antildeos RR
FOLFOX 82 072p=0061
(90IC 051-101)5-FU 74
SG 6 antildeos RR
FOLFOX 85 091p=064(90IC
061-136)5-FU 83
569
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
El sendero recorridohellip
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36
NSABP
IMPACT
MOSAICQASAR
2003
1995
2007
1988
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
QASAR
ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo
QASAR
uickand imple ndeliable
Lancet 2007 370 2020ndash29
3239
1994-2003
Multiceacutentrico
EC II 90Colon 71
63ordf (mediana)
Sin QT previa Observacioacuten
5-FU LV
Media55 antildeos
1 er anaacutelisis 2 antildeos
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
SG
S
V
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo Muerte Cualquier Causa
Global HR 082
(IC 95 070-0-95) p0008
uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)
Colon EC II HR 086
( IC 95 066-112) p 042
Lancet 2007 370 2020ndash29
Candidatos a tratamiento EC II
SG
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Candidatos a tratamiento EC II
SLE
R
ecur
renc
ias
Antildeos (desde aleatorizacioacuten)
Riesgo RecurrenciaGlobal
HR 078 (IC 95 067-091)
p=0001
Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)
HR 071 ( IC 95 054-091)
p=001
Lancet 2007 370 2020ndash29
SLE
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Beneficios de la QT adyuvante
10
08
06
04
02
0
EC II EC III
Seguimiento (Antildeos)
Cirugiacutea Sola 668
Cirugiacutea + QT 722
Cirugiacutea Sola 427
Cirugiacutea + QT 530
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
08
06
04
02
0
Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877
∆ = 54P = 026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 103P lt 0001
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Pro
bab
ilid
ad
S
up
ervi
ven
cia
Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Evolucioacuten en el tratamientohellip
SLE
SG
SLE
SG
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Adyuvancia en caacutencer de colon
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Seleccioacuten de pacientes
Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo
BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo
Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)
EC III indicada Beneficio en SG 8-20
EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
EC I Observacioacuten
EC II(Sin factores de
Riesgo) Observacioacuten
Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC II(Con factores de
Riesgo) Tratar Igual a EC III
Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas
BA 10 en SG a 5 antildeos
Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5
antildeos
QT adyuvante seleccioacuten de paciente
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Factores moleculares
Delecioacuten 18q
Sobreexpresioacuten de TS
Mutaciones de K-ras BRAF p53
Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente
Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes
Perfiles de expresioacuten genoacutemica
J Clin Oncol 2011233143
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Microsateacutelites
bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano
bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)
bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011233143
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Test genoacutemicos
bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes
ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 antildeos[1]
ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no
deficiente [2]
1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95 CI
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = 004
Rie
sg
o R
ecu
rre
nci
a 3
a (
)
Estratificacioacuten de riesgo
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observacioacuten
J Clin Oncol 2011 294611-4619
Perfiles de expresioacuten geacutenica
QASAR
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
R
ecur
renc
ia
EC II
J Clin Oncol 2010 2917-24
Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P
HR (95 CI P Valor)
Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)
Roth et al(PETACC-3)[2]
II5-FULV plusmn irinotecan
SLRSG
027 (010-072 0094)014 (003-064 011)
Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea
SLESG
046 (022-095 03)051 (024-110 06)
Gray et al(QUASAR)[4]
IICirugiacutea
Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)
Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619
Analisis Univariado
MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronoacutestico
MMR-D
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
EC II MMR- deficientes
Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG 047 (95 CI 026-083
P = 004)
HR para SG 078 (95 CI 049-124
P = 28)
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)
HR 079 (95 CI049-125 P = 30)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
Antildeos0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)
HR 051 (95 CI029-089 P = 009)
V
ivo
s y
Lib
res
Pro
gre
sioacute
n
5-FU sin beneficio
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318
Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol
SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica
NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C
bull MOF (semustina Vincristina 5FU)
bull 5FULV
SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)
SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)
IMPACT (n= 14939) Dukes B y C
bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV
darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II
N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo
llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mgdia x 3 diacuteas c 2 sem
Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem
Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Toxicididad Bolo CIFU (Grado)
CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34
HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico
Perfiles de toxicidad
Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica
y gastrointestinal
Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica
Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005 231819-1825
Esquemas de tratamiento
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d
LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas
Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS
5FULV (esquemas de
administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en
estaacutendar considerando la facilidad de
administracioacuten
DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)
1996-1999
Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas
Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC
22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad
Seguimiento Media 6 antildeos
J Clin Oncol 2007 253732-3738
2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
SLE a 6 antildeos
HR 101 95 IC 081-127 P 74
Sin diferencias
66 vs 65
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
36 vs 24 semanas
HR 09795 IC 077 -122 P = 63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
SG a 6 antildeos
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
HR 102 95 IC 077-134 p= 91
Sin diferencias
78 vs 7636 vs 24
semanas HR 111
95 IC 084-145 P =47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007 253732-3738
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
TOXICIDAD
Neutropenia o Leucopenia
Diarrea
Estomatitis Nausea o voacutemito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007 253732-3738
Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI
Gercor
Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Toxicidad 5FU IC
5FU Bolo
RR IC 95 p
Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001
No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito
13439
14647
096 072-128 078
Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001
J Clin Oncol 1998 163537-41
5 FU Bolo vs IC Toxicidad
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Capecitabina
httpmauriciolemawebhost4lifecom
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Multiceacutentrico1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14
c21 diacuteas)
Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo
Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad
Seguimiento Media 38 antildeos
N Engl J Med 20053522696-704
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Esquemas de tratamientoCAPECITABINE
Prob
abili
dad
Tiempo (antildeos)
SLE
HR 087 (075ndash100) p lt0001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 20053522696-704
Tiempo (antildeos)
SG
HR 084 (069ndash101) p lt0001
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
687
729
85 vs 83
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66
58
83
79
N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Esquemas de tratamiento
FOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116
04 06 08 10 12 14 16
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Antildeos
SLE a Antildeos
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III
72)
(FLOX)
5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino
85 mm2
5 FULV (Roswell Park)
SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino
Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias
55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea
Haller et al(1886 todos EC
III)
(XELOX)NO16968
Capecitabine 1000 mgm2 BID
esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130
mgm2 D1 x 8 ciclos
5FULV Esquemas
Roswell Park o Mayo
SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino
Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias
SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007 252198-2204
J Clin Oncol 2011 291465-1471
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Esquemas de tratamientoIrinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20
Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25
Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos
Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 + Bevacizumab x 6
m mantenimiento Bevacizumab x 6
meses maacutes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )
AVANT (3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6 meses
Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG
Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Terapia blanco
J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16
J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147 (1760 EC III KRAS WT)
FOLFOX6 + Cetuximab x 6
mes
FOLFOX6 X 6 meses
SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo
Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab
No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y II de Alto Riesgo
bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)
bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos
disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica
y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
SLE SG
JCO2012425645
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados
Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN
Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT
QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012 302624-2634
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
QT adyuvante en ancianos
40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos
50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad
Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
Para llevar a casa
EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)
EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas
EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos
Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)
Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-
GRACIAS
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
- Slide 16
- Slide 17
- Slide 18
- Slide 19
- Slide 20
- Slide 21
- Slide 22
- Slide 23
- Slide 24
- Slide 25
- Slide 26
- Slide 27
- Slide 28
- Slide 29
- Slide 30
- Slide 31
- Slide 32
- Slide 33
- Slide 34
- Slide 35
- Slide 36
- Slide 37
- Slide 38
- Slide 39
- Slide 40
- Slide 41
- Slide 42
- Slide 43
- Slide 44
- Slide 45
- Slide 46
- Slide 47
- Slide 48
- Slide 49
- Slide 50
- Slide 51
- Slide 52
- Slide 53
- Slide 54
- Slide 55
- Slide 56
- Slide 57
- Slide 58
- Slide 59
- Slide 60
- Slide 61
- Slide 62
- Slide 63
- Slide 64
- Slide 65
- Slide 66
- Slide 67
- Slide 68
- Slide 69
- Slide 70
- Slide 71
- Slide 72
- Slide 73
- Slide 74
- Slide 75
- Slide 76
- Slide 77
- Slide 78
- Slide 79
- Slide 80
- Slide 81
- Slide 82
- Slide 83
- Slide 84
- Slide 85
- Slide 86
- Slide 87
- Slide 88
- Slide 89
- Slide 90
- Slide 91
- Slide 92
- Slide 93
- Slide 94
- Slide 95
- Slide 96
- Slide 97
- Slide 98
- Slide 99
- Slide 100
- Slide 101
- Slide 102
- Slide 103
- Slide 104
- Slide 105
- Slide 106
-