LEZIONE DEL 22/11/2013 FISIOPATOLOGIA DELLE MALATTIE UMANE “DANNO EPATICO”

Prima di prendere in considerazione gli eventi fisiopatologici che portano al danno epatico vediamo quali sono le principali cause, gli agenti eziologici principali. Nel corso della lezione poi mi soffermerò a prendere in considerazione i meccanismi legati a quelle che sono le cause epidemiologicamente più importanti, soprattutto nel nostro territorio.La prima causa è rappresentata dalle infezioni da virus epatitici. Ci sono dei virus a trasmissione oro-fecale che danno delle malattie epatiche, epatiti acute e poi si guarisce e ci sono invece dei virus come quelli dell’epatite B, C, delta che danno epatiti croniche quindi nel tempo possono dare un danno anche severo al fegato e sono agenti eziologici, in particolare il virus dell’epatite B, come vi ha già detto il Prof. Raimondo. Questi sono strettamente legati al cancro del fegato. -Seconda causa: l’abuso alcolico. Nella nostra area geografica, cioè nell’Italia del Sud, non è un agente eziologico di estrema importanza nel senso che epidemiologicamente è meno diffusa, ma comunque tra i giovani l’abitudine all’acool e la disponibilità di bevande a basso contenuto alcolico ma bevute in grandi quantità hanno fatto sì che l’incidenza di epatite da alcool vada via via aumentando.-Terza causa: steatosi . Come sapete è l’accumulo di grasso nel fegato. Anche questa è una patologia di ampia diffusione nel mondo occidentale e sta aumentando sempre più. Ciò è dovuto alle cattive abitudini alimentari che portano all’accumulo di grasso nel fegato dando luogo a quello che viene riconosciuta come malattia epatica da accumulo di grasso non legata all’alcool, la NAFLD come viene indicata nelle riviste scientifiche. Da distinguere dalla NASH, che sta per Non Alcoholic Steatoepathis, dove l’accumulo di grasso è agente eziologico di infiammazione e quindi di danno epatico (la professoressa non è molto chiara su questo punto quindi ho riportato le sue testuali parole, ma credo volesse dire che sono due patologie diverse. Però entrambe non hanno l’abuso di alcool come agente eziologico) ;-Quarta causa: i farmaci, come in particolare quelli ad attività epatotossica.-Quinta causa: l’autoimmunità, cioè il nostro sistema immunitario che reagisce contro elementi dell’organismo stesso.-Sesta causa: alterazioni genetiche. Qui vedete citate le più note, l’emocromatosi e il morbo di Wilson. Queste malattie danno l’accumulo, a livello degli epatociti, di metalli pesanti: ferro nel caso dell’emocromatosi, il rame nel caso del morbo di Wilson. Nella patogenesi del danno epatico è importante da ricordare che il danno può essere:

- diretto, là dove l’agente eziologico agisce direttamente uccidendo la cellula epatica;

- indiretto, quando il danno è mediato dal sistema immunitario.

Il prof. Raimondo l’altra volta vi ha parlato del virus dell’epatite B, e vi ha sottolineato che per questo virus entrano in gioco entrambi i meccanismi: il danno immunomediato, che è quello generalemente riconosciuto, e il danno citotossico diretto che è dovuto alla selezione di particolari varianti virali che in determinate condizioni possono causare danno diretto all’epatocita.

Le cause di danno epatico sono dunuqe diverse ma di fatto ci sono dei percorsi patogenetici comuni che portano a quello che poi è il danno istologico e conseguentemente funzionale che è il generarsi della fibrosi epatica. Adesso prenderemo in considerazione il danno diretto e indiretto che riguarda tutti gli agenti eziologici però poi ognuna ha le sue vie peculiari.

Vediamo la progressione del danno epatico verso la fibrosi. Come primo step a seguito dell’insulto c’è l’istaurarsi dell’infiammazione. Dovete considerare che il fegato è come un vero e proprio organo linfoide perché risiedono a livello epatico sia linfociti B e T, cellule dendritiche, macrofagi e le cellule del Kupffer che si attivano nel momento in cui c’è un insulto di qualunque natura.Ma oltre a questi elementi del sistema immunitario ci sono altri elementi molto importanti: le cellule stellate. Si trovano nello spazio del Disse, compreso tra le cellue epatocitarie e quelle dei sinusoidi epatici. Sono cellule particolarissime che se attivate vanno incontro a proliferazione e ad un fenomeno particolare detto, trasizione miofibroblastica, cioè da cellula stellata divengono miofibroblasti, cellule dotate di contrattilità e in grado di attivare processi infiammatorio, dismissione di citochine o fattori di crescita come PDGF (fattore di crescita delle piastrine), e cosa ancora più importante possono secernere e produrre la matrice extracellulare, che progressivamente formerà dei setti fibrotici e dunque dar luogo alla fibrosi. Questi processi sono capaci di automantenersi perché queste cellule hanno capacità autocrine e paracrine quindi c’è un’amplificazione di questa via e c’è il coinvolgimento anche di altre cellule, vedete i fibroblasti localizzati a livello portale, o le cellule reclutate dal midollo osseo come anche i colangiociti ed epatociti. Vengono reclutate e producono esse stesse mediatori chimici che portano all’amplificazione di questo segnale e all’aumento delle fibre di collagene. C’è pero la possibilita, là dove le cause eziologiche vengano ad essere rimosse, che la fibrosi possa regredire. La fibrosi dunque è un processo reversibile, non lo è più quando da fibrosi passa a quel quadro istologico definito come cirrosi.

Ricordiamo molto brevemente l’istologia del fegato. Vedete questo è un lobulo epatico, di forma esagonale, con al centro la vena centrolobulare contornata dagli spazi portali con la triade portale e troveremo la vena porta, l’arteria epatica e il dotto biliare.Con la deposizione delle fibre di collagene e di matrice extracellulare e la presenza di infiltrato

infiammatorio si va a scompaginare totalmente l’istologia del fegato, fino ad arrivare al quadro della cirrosi, dove c’è una predominaza di setti fibrotici e noduli di parenchima che vanno ad essere compressi e perdendo le normali relazioni con il sistema portale e il sistema arterioso alterano gli scambi. Ne consegue che le funzioni epatocitarie e biliari vengono perse.Oltre che verso la cirrosi il danno nel tempo induce, là dove si ha un accumulo di eventi, l’epatocarcinoma. Considerate che la cirrosi viene considerata una lesione pre-neoplastica. Quindi queste cause là dove non vengono rimosse (parliamo di anni prima dello sviluppo della cirrosi) portano alla progressione dell’epatocarcinoma, dove gli eventi vanno avanti più rapidamente con il verificarsene di altri come alterazioni genetiche, mutazioni a livello del tumor suppreso gene e attivazione di oncogeni.

Prendiamo in considerazione alcuni di questi agenti eziologici e quali in particolare sono le vie attraverso cui l’azione di questi agenti porta allo sviluppo della fibrosi.Prendiamo in considerazione l’epatiti virali. Eventi fondamentali:

- inizialmente avremo necrosi degli epatociti a cui si associa l’infiltrato flogistico.

- Poi c’è la possibilità dello sviluppo di un’epatite acuta a cui segue una guarigione oppure la progressione verso l’epatite cronica.

La necrosi cellulare è diversa dall’apoptosi e la necrosi di per sé è uno stimolo infiammatorio perché le cellule che vanno incontro a necrosi, vanno incontro a lisi e rilasciano enzimi nello spazio extracellulare che portano al reclutamento di cellule del sistema immunitario, citochine pro-infiammatorie che amplificano l’infiammazione.Per quanto riguarda i virus epatitici, da prendere in considerazione sono i virus dell’epatite B e C. Ricordo che all’infezione del virus dell’epatite B si può aggiungere la co-infezione o super infezione del virus dell’epatite delta. Questo è un

virus difettivo e necessita del virus dell’epatite B per portare a termine il ciclo vitale e poter infettare altri organismi. Nel danno da virus epatitici intervengono sia la risposta immunitria innata, che si mette in funzione immediatamente dopo l’infezione, sia la risposta adattativa, che è la risposta cellulo-mediata.Vediamo di chiarire gli eventi che si verificano:-il virus infetta le cellule epatiche che cercano di rispondere subito a questa invasione producendo loro stesse citochine o attuando degli eventi per cercare di ostacolare l’invasione da parte del virus. Di fatto le citochine e i mediatori prodotti dalle stesse cellule epatiche vanno a reclutare per diferdersi elementi del sistema immunitario e attivare quindi cellule dendritiche e natural killer che intervengo, ma purtroppo non riescono da sole a limitare l’infezione; -Per questo motivo reclutano nella sede dell’infezione anche elementi cellulari che danno luogo alla risposta cellulo-mediata, cioè i linfociti T citotossici CD 8, le cellule T helper CD4 che portano all’attivazione di linfociti B per la produzione di particolari anticorpi che andranno a riconoscere gli antigeni virali dismessi in circolo. Quando il sistema immunitario riesce a contenere l’infezione acuta, le cellule infettate muoiono per apoptosi, con la produzione di corpi apoptodici e l’eliminazione non citolitica attraverso mediatori chimici come l’ INF γ o il TNF α delle particelle virali, dunque la sterilizzazione delle cellule che sono stata infettate. (Diapositivia per ricordare l’apoptosi)Questa diapositiva serve a ricordare un po’ il processo apoptodico, evento aspecifico perché l’apoptosi si mette in atto per esempio anche nella rigenerazione cellulare, perché sapete che le cellule hanno un arco di vita limitato, vanno incontro a senescenza e morte per apoptosi. Ma in questo caso la morte non è fisiologica, ma indotta dai linfociti citotossici e a causarla sono una serie di recettori e ligandi che attivano i pathway di morte programmata. Avrete già sentito parlare del pathway FAS-FAS ligando, ma soprattuto in questo caso quello che succede è che gli antigeni virali vengono presentati lungo la superficie della cellula epatica nel complesso maggiore di istocompatibilità MHC. I T cell receptor che sono disposti lungo la superficie linfocitaria riconosco l’antigene presentato, o meglio riconoscono il complesso maggiore di istocompatibilità e la presenza dell’antigene fa sì che il linfocita T citotossico attivi una serie di segnali come quello ad esempio dei granzimi e perforina che consente la permeabilizzazione della membrana cellulare target attraverso la perforina e l’ingresso all’interno della cellula target dei granzimi che attivano le caspasi come la caspasi 3 e altri mediatori dell’apoptosi che si trovano a livello mitocondriale. Il tutto si conclude con l’attivazione di dnasi, enzimi che degradano e digeriscono il DNA cellulare che è uno degli eventi più importanti dell’apoptosi. Poi si verificano tutta una serie di eventi microscopicamente importanti come la formazione di bubbles, corpi apoptodici che verranno poi fagocitati. Diciamo che questa rispetto alla morte per necrosi è una morte “pulita” perché non dismette all’esterno della cellula mediatori ed enzimi lisosomiali e i detriti cellulari vengono ad essere eliminati dai macrofagi.

I macrofagi che però possono diventare essi stessi, fagocitando questi corpi apoptodici che possono contenere antigeni virali, a loro volta cellule presentati l’antigene e amplificare ulteriormente la risposta immunitaria.

Riassumo brevemente per il virus dell’epatite B quelli che sono i meccanismi diretti e indiretti di danno. I meccanismi indiretti li abbiamo appena cercato di riassumere, cioè la risposta del sistema immunitario nei confronti delle cellule infettate che diventa oltre che per organismi che abbiamo appena visto motivo di danno a sua volta diretto perché spesso si ha il determinarsi di uno stress ossidativo che amplifica ulteriormente il segnale.Abbiamo poi dei meccanismi diretti che accenno brevemente. Il virus dell’epatite B produce ed esprime proteine X e proteine dell’envelop che posso di per sé essere cause di danno epatocitario. Perché l’accumulo delle proteine dell’envelop all’interno delle cellule epatocitarie causano uno stress ossidativo. Un’altra caratteristica importante, sia per virus dell’epatite B che di molti altri virus, è che alcune delle sue proteine riescono a modificare l’epigenoma, cioè alterare lo stato di metilazione dei geni e quindi a modificare l’espressione genica cellulare e favorire in alcuni casi l’espressione di oncogeni, geni pericolosi per la cellula che possono portare a trasformazione cellulare e quindi al cancro.Il virus dell’epatite B ha un’altra caratteristica peculiare, caratteristica dei retrovirus, che è quella di integrarsi nel genoma dell’ospite. Integra porzioni del proprio genoma e questo contribuisce alle sue proprietà pro-oncogenetiche perchè porta ad un’instabilità dei cromosomi e spesso da ad una mutagenesi inserzionale con possibile trasformazione delle cellule così danneggate. Passiamo al virus dell’epatite C, di estrema rilevanza clinica perché vi ricordo che per il virus dell’epatite B c’è un vaccino,invece per quello dell’epatite C come per l’HIV non si è riusciti ancora a creare un vaccino. È un virus estremamente diffuso. Negli anni 60’ ha avuto estrema diffusione per alcune pratiche non corrette, non si conosceva neanche il virus che è stato scoperto negli anni 90’. Ha avuto estrema diffusione anche negli anni 80’ per la diffusione delle droghe e sono veramente tanti i miei coetanei infetti con malattia severa. Il virus dell’epatite C è un virus a RNA completamente diverso da quello dell’epatite B. La scienza di base è riuscita in questi anni, a mettere in atto delle terapie estremamente efficaci che portano a guarigione un numero sempre più alto di pazienti. Quindi anche se non c’è una vaccinazione è anche vero che grazie alla ricerca adesso abbiamo delle terapie che riescono a eliminare il virus dall’organismo umano. Questo perché il virus dell’epatite C è un virus, a differenza di quello dell’epatite B, ha il suo ciclo vitale che inizia e finisce a livello citoplasmatisco senza coinvolgere il nucleo,e non avendo il proprio RNA nel nucleo non riesce a propagarsi in quelle cellule che hanno origine dalla divisione cellulare. Inoltre ha un ciclo replicativo del tutto particolare che lo rende più facilmente aggredibile.

La raffigurazione rappresenta una particella virale. Si parla di lipo viral particles, cioè particelle virali associate ad una componenete lipidica. Utilizza una serie di recettori per entrare all’interno della cellula. Il suo RNA è un RNA a polarità positiva ciò vuol dire che può essere direttamente trascritto per produrrre le proteine virali. In realtà viene a prodursi un'unica poliproteina che andrà poi incontro a clivaggio e le singole proteine andranno a collocarsi all’interno della membrana del reticolo endoplasmatico.Il virus per replicare ha la necessità di causare alterazioni morfologiche

nella cellula e formare un reticolo membranoso all’interno del quale il virus va ad amplificare il proprio RNA, replica, traduce ulteriormente le proprie proteine e poi attraverso un processo di esocitosi le lipo viral particles complete verranno escrete al di fuori dell’epatocita. A parte i meccanismi indiretti dei virus dell’epatite C, come quello del B, vediamo quelli che sono i meccanismi diretti.Il virus ha la necessità di utilizzare le componenti cellulari per poter affrontare il proprio ciclo replicativo, il microRNA 122.Sapete che i micro RNA svolgono un ruolo importante nell’espressione genica post trascrizionale perché vanno a demolire una quantità di trascritti prodotti. Ci sono delle regioni codificanti a livello genetico, si parla proprio di gene per i micro RNA, o sono porzioni che vengono tradotte da regioni introniche del genoma umano; subiscono diversi rimaneggiamenti a livello nucleare e citoplasmatico, in particolare dal sistema che ne determina il clivaggio e la produzione terminale che va ad associarsi a questa proteina, detta argonaute 2 e forma un complesso, il RISC che è il responsabile della regolazione post-trascrizionale dell’espressione genica perché determina il clivaggio di specifici mRNA target e la repressione della traduzione di alcuni trascritti e anche la de-adenilazione di alcuni geni. Quindi intervengono in maniera importante nella regolazione e nella trascrizione genica. Diciamo che in certo qual modo il virus dell’epatite C diverge l’attività di questo micro RNA 122 che di fatto ha una funzione importante nell’omeostasi cellulare perchè regola il metabolismo lipidico e ha una funzione anti-tumorale. Questo è stato visto in un modello murino in cui l’espressione di questo micro RNA è ridotta e si è riscontrato l’accumularsi negli epatociti di lipidi e colesterolo. Il persistere di questo insulto metabolico ha portato gli animali allo sviluppo di epatocarcinoma.

Vediamo cosa porta alla formazione di queste membrane reticolari a livello perinucleare.

Questa è la costituzione normale di un’epatocita con il nucleo, i mitocondri. L’infezione porta delle modifiche sostanziali della membrana: la formazione di vescicole a livello del reticolo endoplasmatico e la formazione prima di vescicole con membrane duplicate e poi vescicole con un numero multiplo di membrane. L’utilità di questa proliferazione delle

membrane del reticolo endoplasmaico è dovuto al fatto che il virus le usa come supporto per la sua replicazione quindi ne richiede un numero elevato per produrre un numero alto di particelle virali. La produzione di queste membrane e l’interazione delle proteine virali con le membrane del reticolo endoplasmatico porta un’induzione di stress che si traduce nella liberazione di una proteina SREBP che liberandosi dalla sua localizzazione a livello membranario si porta a livello nucleare e riesce ad attivare una serie di proteine che vanno ad alterare e soprattutto a produrre acidi grasi e colesterolo che si accumuleranno nella cellula epatica e causeranno steatosi. Il virus dell’epatite C si associa in una percentuale elevata di pazienti infettati ad un accumulo di grasso, quindi il virus per replicare ha la necessità di alterare il metabolismo del grasso e si trova il virus che circola nell’organismo associato a gocciole lipidiche. Il virus dell’epatite C dunque è vero che da un danno essenzialmente indiretto attraverso l’attivazione del sistema immmunitario che va a danneggiare le cellule epatiche come abbiamo visto prima, ma dà anche un danno diretto agli epatociti perché va ad alterare l’attivita metabolica dell’epatocita dando steatosi che è di per sè un agente eziologico di danno epatico. Questo per dirvi che questi agenti eziologici danno sia un danno diretto che indiretto alla cellula epatica attraverso meccanismi diversi.Ma nonostante questa messa in campo di mezzi, come la risposta innata e adattativa, le cellule infettate vanno incontro a morte perchè il virus le danneggia, ma in una grande percentuale di casi l’organismo non è in grado di eliminare l’agente infettante.Il virus dell’epatite B, nel 95% dei casi da un’epatite acuta da cui si guarisce ma negli adulti la restante percentuale cronicizza. Il marcatore che porta a dire che un soggetto non ha ottenuto la guarigione dal virus dell’epatite B è un marcatore sierologico, l’HBS Ag. La positività per l’HBS Ag, per un tempo superiore ai 6 msi dal momento in cui è avvenuta l’infezione, consente di dire che quel paziente ha avuto un evoluzione dell’infezione verso la cronicizzazione.

Per quanto riguarda i bambini, e ancora peggio i neonati che non hanno un sistema immunitario ben sviluppato, la percentuale di cronicizzazione è più elevata, circa 25% nei bambini al di sotto dei 5 anni, nei neonati il 90% . Considerate che 20 anni fa una delle vie principali di trasmissione era il momento del parto questo perchè non esisteva la vaccinazione quindi i bambini che ricevevano in questo modo l’infezione erano destinati alla cronicizzazione della malattia.Per quanto riguarda il virus dell’epatite C la situazione è peggiore perché negli adulti un 70% dei casi ha la persistenza dell’infezione quindi chi si infetta con questo virus ha un rischio più alto di epatite cronica. Ciò perché è vero che l’organismo risponde immediatamente all’invasione da parte del virus ma il picco della risposta immunitaria si ottiene nelle prime 6-8 settiamne dopo l’infezione ancora prima che il virus abbia raggiunto il massimo della sua attività replicativa. Nel momento in cui il virus ha raggiunto l’invasione dell’organismo si ha il crollo della risposta immunitario che dunque non è in grado di aggredire il virus che si è diffuso nell’organismo. Ci sono una serie di eventi che fanno si che spesso lo stesso virus induce l’anergia del sistema immunitario, l’esaurimento funzionale delle risposta cellulo-mediata con la produzione di IL10 che rende i CD8 meno attivi nei confonti del virus o anche la selezione di forme varianti virali capaci di sfuggire al controllo immunitario. Il virus dell’epatite C replica attraverso un RNA polimerasi che è un enzima che non è capace di correggere gli errori che commette nel momento in cui sintetizza il genoma virale quindi si inseriscono ad ogni ciclo replicativo una serie di mutazioni nucleotidiche che fanno si che varii tantissimo la sua costituzione nucleotidica e varii tantissimo anche la costituzione antigenica delle sue proteine, motivo per cui gli anticorpi prodotti dall’organismo non sono in grado di riconoscere gli antigeni virali perché nel momento in cui l’organismo produce gli anticopri, gli antigeni saranno già mutati per le mutazione indotte durante la replicazione virale.

ABUSO DI ALCOOLPer abuso alcolico si intende tutto ciò che va al di là dei due bicchieri di vino al giorno. Ora vedremo tutte le vie attraverso cui l’acool porta alla formazione di fibrosi. Gia di per sè il metabolismo dell’acool porta alla formazione di acetaldeide e acetato con produzione di radicali liberi. Infatti lo stesso coinvolgimento del citocromo p 450 presente in alta quantità negli epatociti porta alla formazione di radicli liberi. I radicali liberi e lo stress ossidativo hanno un’azione diretta su quelle che sono le cellule stellate e lo stress ossidativo per altro induce la dismissione di citochine come il PDGF, che portano all’attivaizone delle cellule stellate e dunque produzione di matrice extra-cellulare. I radicali liberi agiscono anche a livello dell’espressione genica e quindi può direttamente portare alla produzione di collagene e meditori. C’è dunque una funzione chemiotattica e di amplificazione del segnale. Questi radicali liberi, originati dal semplice metabolismo dell’acool, fanno sì che vengano ad essere prodotti degli antigeni riconsociuti da cellule del sistema

immunitario e che hanno la capacità di stimolare una risposta di autoimmunità cioè di amplificare il segale e produrre linfociti T citotossici e B che reagiscono contro le cellule epatiche stesse. Dunque c’è un danno che viene esplicato sia attraverso la produzione di radicali liberi sia con l’attivazione di una risposta cellulo-mediata che ha tutta le caratteristiche dall’autoimmunità.Abbiamo così preso in considerazione alcune vie attraverso cui l’abuso alcolico porta alla produzione e deposizione di fibre di collagene e dunque fibrosi.L’acool ha anche la capacità di agire sulle NK, cellule dell’imminunità innata e determinarne un blocco della loro attività. Degli esperimenti sugli animali hanno messo in evidenza come le NK diventano incapaci di agire contro la deposizione di fibre collagene. C’è un altro aspetto estremamente interessante: l’aumento, a causa dell’alcool , della permeabilità intestinale. Questo fattore fa si che ci sia un maggiore passaggio di una tossina associata alla parete batterica estremamente tossica, LPS il lipopolisaccaride. Questa tossina va ad attivare dei recettori di danno che si trovano lungo le cellule stellate, sono loro l’oggetto dell’argomento perché sono le prime produttrici di fibre collagene. L’attivazione del TLR 4 porta alla produzione di TNF β che è un fattore trascrizionale importante per la produzione di fibre collagene. C‘è anche un’amplificaizone del segnale con il coinvolgimento delle cellule del Kupffer.Oltre all’aumento della permeabilità intestinale c’è anche un’alterazione dei batteri dell’intestino che svolgono una funzione estremamente importante: si parla ormai di un vero e prorpio organo perchè ha delle funzione antifiammatorie e di metabolizzazione di alcuni elementi che noi inseriamo nel nostro organismo con gli alimenti estremamente importanti. La flora batteria viene chiamaa anche microbiota. Ci sono studi dell’anno scorso che hanno messo in evidenza che l’alterazione della flora batterica intestinale porti all’attivazione dei TLR e di segnali pro-infiammatori.

L’acool agisce anche attraverso un’alterazione degli acidi grassi. Determina un’alterazione del metabolismo dei lipidi e favorisce l’accumulo di grasso a livello del tessuto adiposo. Questa alterazione che viene a verificarsi consiste nell’ aumento di produzione di citochine pro infiammatorie come IL 6 o TNF alfa, ma anche di mediatori del sistema adiposo, in particolare c’è un aumento della leptina e una riduzione dell’adiponectina. L’adiponectina ha una funzione importante anti-infiammatoria e anti-angiogenetica e ostacola il deposito di grasso a livello epatocitario e la sua inibizione da parte dell’acool va ad inibire questi pathway e dunque a favorire la fibrogenesi e la rigenerazione epatica.L’etanolo per altro ha un’attivita diretta nella produzione di radicali liberi, nell’alterazione della produzione di adiponectina. Riassumendo i meccanismi patogenetici che intevengono nella fibrosi indotta dall’abuso alcolico possiamo dire che sono meccanismi comuni alle altre cause, legati

allo stress ossidativo, ma indirettamente anche altri legati all’attivazione dell’immunita innata e all’aumento della permeabilità intestinale. Peraltro l’abuso alcolico determina alterazioni non solo a livello della cellula epatica ma anche a livello di organi distanti come l’intestino con la flora batteria intestinale.Il danno epatico dunque qualunque sia la causa e il meccanismo che porta all’istaurarsi della fibrosi alla fine risulta in:-un’alterazione della funzione epatocitaria;-distruzione degli epatociti stessi;-perdita del parenchima funzionale; -cambiamento dell’architettura epatica;- un cambiamento dell’apporto ematico del fegato.Queste le funzioni del fegato che sono qui elencate: -metabolica;- sintetica; -di eliminazione ed escretoriain un parenchima totalmente scompaginato e con l’istaurarsi della fibrosi sono funzioni che vengono via via perdute.Se l’agente eziologico non viene ad essere rimosso, c’è un graduale accumulo di fibre nel parenchima epatico sino all’istaursi di una cirrosi franca che porterà, tra le tante conseguenze, un’alterazione dell’anatomia microvascolare, all’istaurarsi di un ipertensione portale e possibilmente anche allo sviluppo del cancro. Il fegato da quasi normale per la deposizione di pochi setti fibrotici diventa cirrotico e quindi completamente alterato nella sua struttura istologica.

La cirrosi è una malattia cronica denegenerativa, gli epatociti vengono totalmente distutti alla fine e sostituiti con noduli di denegerazione; si ha quindi la perdita della capacità di sintesi e detossificaizone. Dovete considerare che la progressione può essere estremamente lenta e graduale nel tempo, ma può cambiare completamete la tempistica la dove ci sono più cause concorrenti. Dovete considerare che ai nostri pazienti che sono infettati dal virus dell’epatite B o C si dice di evitare di bere alcool perché se questi pazienti associano l’acool all’infezione è chiaro che una storia naturale della malattia di 30 anni si accorcia notevolmente e la progressione della cirrosi sarà ancora più rapida come anche la tendenza a sviluppare un epatocarcinoma.