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Cambios Relacionados con el Envejecimiento en las

Componentes de Exceso y Reservorio de la Presión Aórtica

Central en Adultos Asintomáticos

D. Bia 1, L. Cymberknop

2, Y. Zócalo

1, I. Farro

1, J. Torrado

1, F. Farro

1, F.

Pessana 1,3

y R. L. Armentano 1,2,3

1Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay 2Departamento de Electrónica, Facultad Regional Buenos Aires, Universidad Tecnológica Nacional, Buenos Aires, Argentina 3Facultad de Ingeniería y Ciencias Exatas y Naturales, Universidad Favaloro, Buenos Aires, Argentina E-mail: [email protected]

Resumen. El estudio del envejecimiento humano presenta dificultades cuando se intenta diferenciar el proceso en si mismo de las posibles enfermedades concomitantes, así como también en la definición de normalidad o anormalidad de la progresión. En relación a lo expuesto, el envejecimiento conjuga cambios estructurales y funcionales que se evidencian en variaciones de los parámetros vasculares, que son modificados durante el desarrollo de la aterosclerosis y se han propuesto como marcadores tempranos de la enfermedad. La falta de herramientas adecuadas que posibiliten diferenciar los cambios vasculares normales relacionados con el envejecimiento de aquellos vinculados con la enfermedad vascular, no es un tema menor. Un diagnóstico temprano de la enfermedad vascular (ej. aterosclerosis), debería ser tan relevante como el diagnóstico de un envejecimiento vascular saludable. Estudios recientes han propuesto que la función de almacenamiento o reservorio, característica de la aorta y de las grandes arterias, juega un papel fundamental en la determinación de la morfología de la onda de presión arterial. La misma, puede concebirse en términos de una componente de “reservorio”, relacionada con la complacencia del sistema arterial y una presión de “exceso”, vinculada con el fenómeno local y propagatorio. El objetivo de este trabajo es la evaluación (utilizando el enfoque descrito), de los cambios relacionados con la edad en mediciones de la presión aórtica central y, consecuentemente, sobre sus presiones constitutivas (exceso y reservorio), con el objeto de determinar si potenciales cambios relacionados con la edad se encuentran concentrados en décadas particulares de la vida. La presión aórtica central fue obtenida en forma no invasiva, en sujetos sanos (rango de edad: 20-69 años). Posteriormente, se obtuvieron perfiles relacionados con la edad, en las presiones medidas y en sus componentes respectivas de reservorio y exceso.

1. Introducción

La aterosclerosis no constituye un cambio normal relacionado con la edad, a pesar de que su prevalencia en la población es elevada, y que frecuentemente se asocia (erróneamente) el envejecimiento con la presencia de aterosclerosis. A pesar de que con la edad las arterias se vuelven

XVIII Congreso Argentino de Bioingeniería SABI 2011 - VII Jornadas de Ingeniería Clínica Mar del Plata, 28 al 30 de septiembre de 2011

normalmente más rígidas y que la aterosclerosis conlleva la gradual rigidificación de las arterias, envejecimiento vascular y aterosclerosis son procesos diferenciados [1, 2]. Sin embargo, a pesar de esto, durante el estudio del proceso de envejecimiento humano, se han gestado dificultades relevantes en la separación del proceso en si mismo y la existencia de la enfermedad concomitante, así como también en la definición de normalidad o anormalidad de la progresión. En relación a lo expuesto, el envejecimiento conjuga cambios estructurales y funcionales que se evidencian en variaciones de los parámetros vasculares, que se utilizan en la clínica para realizar diagnóstico de enfermedad arterial. Estos últimos se modifican durante la aterosclerosis y han sido propuestos como marcadores tempranos de la enfermedad vascular. Esto último podría contribuir a la explicación de la existencia de datos controversiales y/o restrictivos, acerca de los cambios cardiovasculares relacionados con la edad en diferentes poblaciones.

La ausencia de herramientas adecuadas que permitan diferenciar los cambios vasculares normales esperados con el envejecimiento de aquellos relacionados con enfermedades vasculares, no es un tema menor. En consecuencia, resulta necesario contar con enfoques sensibles, que permitan determinar cambios arteriales locales y sistémicos asociados con la edad y diferenciarlos de aquellos existentes en sujetos con aterosclerosis. Recientemente, un estudio Europeo sugirió que en dependencia con la edad del paciente, el marcador de preferencia (ejemplo, parámetros derivados de la forma del pulso aórtico) utilizado para evaluar la edad arterial y/o la aterosclerosis infraclínica debería ser diferente [3, 4].

Estudios recientes han propuesto que la capacidad o función de reservorio de la aorta, así como de grandes arterias, juega un papel fundamental en la determinación de la forma (morfología) de la onda de pulso arterial. Efectivamente, la forma de onda de presión puede ser concebida en términos de la conjunción de una presión de “reservorio”, relacionada con la complacencia arterial y una onda de presión arterial de “exceso”, resultado del fenómeno mecánico local y propagatorio [5].

Dentro del mencionado contexto, el objetivo del presente trabajo es el de evaluar los cambios relacionados con la edad, en presiones aórticas medidas y, consecuentemente, en sus componentes respectivas, las presiones de reservorio y exceso. El análisis podría contribuir a caracterizar las propiedades vasculares correspondientes a cada perfil etario.

2. Material y Métodos

2.1. Población bajo estudio y grupos de sujetos

Cuarenta y tres sujetos asintomáticos (65% mujeres) fueron incluidos en el estudio, sin enfermedad cardiovascular conocida, referenciados en forma consecutiva en relación a la estratificación del riesgo cardiovascular del proyecto CUiiDARTE (www.cuiidarte.fmed.edu.uy). El mencionado proyecto, es un estudio nacional poblacional, desarrollado en la República oriental del Uruguay. Uruguay, con un área de aproximadamente 176.000 km2, (la segunda nación más pequeña de Sudamérica), tiene una población de aproximadamente 3,5 millones de habitantes, donde 1,8 millones residen en Montevideo y en su área metropolitana. La mayoría de los uruguayos son caucásicos, de origen europeo, descendientes de inmigrantes (en su mayoría españoles, seguidos de italianos).

La selección del rango etario fue sustentada conforme consenso internacional, donde se sugiere el inicio de la evaluación arterial no invasiva en torno a los 20 años y el desarrollo de programas de seguimiento de aterosclerosis en sujetos dentro de un rango entre los 40 y los 70 años [2]. La población fue subdividida cada 10 años de edad en forma consecutiva, dentro de los márgenes especificados anteriormente [Tabla 1]. Los sujetos con antecedentes cardiovasculares conocidos, diabetes mellitus y/o falla renal, fueron descartados del estudio, que fue aprobado por el Comité de Etica Institucional. Los sujetos fueron estudiados en una visita única. La evaluación comenzó luego de un ayuno nocturno de entre 9 y 12 hs. Se evitó la actividad física y la ingesta de cafeína, alcohol y vitamina C previa a la evaluación (hasta 6 horas antes). Se midieron el peso y la altura de los sujetos y se calculó el índice de masa corporal (IMC) [Tabla 1]. Mayores especificaciones de los factores de exclusión e inclusión utilizados para asegurar una población sana, puede encontrarse en el trabajo de Bia y col. [1].


2.2. Mediciones de laboratorio

Se tomaron muestras de sangre, que fueron procesadas inmediatamente utilizando kits comerciales y/o métodos de laboratorio. Se determinó colesterol total (TC), triglicéridos (TG) y lipoproteínas de colesterol, de alta y baja densidad (HDL-C y LDL-C). Se excluyeron pacientes de perfil lipídico, con una o más de las siguientes condiciones: TG≥200 mg/dL, TC≥240 mg/dL, HDL-C<40 mg/dL, LDL-C≥160 mg/dL y/o con ingesta actual de agentes hipolipemiantes.

Tabla 1. Mediciones antropométricas y bioquímicas de los diferentes grupos etarios.

G1 G2 G3 G4 G5

N 9 9 9 8 8

Edad (años) 24±1 35±2 45±3 56±4 64±5

Talla (cm) 166,3±8,2 163,1±6,5 166,4±10,5 159,4±4,3 166,0±15,1

Peso (kg) 59,9±8,4 56,1±6,8 63,3±10,5 56,6±6,5 65,7±10,0

IMC (Kg/m2) 21,0±4,1 21,1±2,1 22,8±2,2 22,3±2,4 23,8±0,8

CT (mg/dl) 175,2±24,9 190,2±21,6 184,9±18,3 219,4±8,9 190,5±21,8

HDL-C (mg/dl) 64,6±13,8 68,0±27,0 67,5±6,4 73,0±19,5 66,0±10,2

LDL-C (mg/dl) 92,0±19,12 111,7±29,6 100,5±6,4 128,7±12,4 92,0±12,2

TG (mg/dl)= 85,4±27,4 58,3±20,5 57,5±2,1 60,3±20,8 64,0±18,1

CT/HDL-C 2,8±0,6 3,0±1,1 2,7±0,1 3,1±0,9 2,9±0,2

No-HDL-C 110,5±22,8 123,7±32,3 112,0±7,1 140,7±16,8 124,0±17,3

Glicemia (mg/dl) 84,1±5,9 69,2±16,5 74,0±19,1 76,0±15,8 72,5±6,4

IMC: Índice de masa corporal. CT: Colesterol total. HDL: Lipoproteinas de colesterol de alta densidad. LDL: Lipoproteínas de colesterol de baja densidad. TG: Triglicéridos. G1: 20-29; G2: 30-39, G3: 40-49, G4: 50-59, y G5: 60-69 años.

2.3. Forma de onda de la presión central: Componentes de reservorio y exceso.

La forma de onda presión aórtica central (raíz aórtica) se obtuvo mediante el análisis de la onda de pulso (AOP), a partir del pulso radial (medido por Tonometría de Aplanación), utilizando un software propietario (SphygmoCor 7.01, AtCor Medical, Sydney, Australia). Este último implementa, para la obtención de la presión central, una función transferencia generalizada, previamente validada [6, 7]. El pulso radial se obtuvo con el sujeto en reposo, con su brazo, antebrazo y mano cómodamente apoyados sobre una mesa. La forma de onda aórtica obtenida fue calibrada utilizando las presión arterial diastólica (PD) y la presión arterial media (PAM; PAM=PD + Presión de pulso/3; siendo la presión de pulso la diferencia entre la presión sistólica y PD), obtenidas en la arteria braquial (HEM-433INT Oscillometric System; Omron Healthcare Inc., Illinois, USA).

El dispositivo SphygmoCor, genera una matriz de salida en formato ASCII, constituida por el intervalo temporal medido en la arterial radial y la consecuente señal de presión aórtica derivada de esta última (P, por medio de la aplicación de la función transferencia generalizada). Las señales fueron procesadas mediante un conjunto de algoritmos, desarrollados bajo plataforma MatLab (MATHWORKS INC, Massachusetts, USA). Las presiones de reservorio y exceso (Pres and Pexc respectivamente) se calcularon mediante la aplicación del método “únicamente presión conocida” [8, 9], debido a la ausencia de flujo de entrada (Q). Se consideró un modelo windkessel de tres elementos, donde la Pexc es la diferencia entre P y Pres y está relacionada con la impedancia característca del modelo (z0, una resistencia para el presente análisis) [Figura 1]. Conforme lo expresado anteriormente,


Pexc resulta proporcional al flujo (similar en forma). La impedancia constituida por la resistencia periférica del sistema (R) y la complacencia arterial (C) está relacionada con Pres. Ambos parámetros (R y C) fueron obtenidos durante la diástole, dónde los modelos windkessel de dos y tres elementos se comportan de manera similar [10]. La ecuación diferencial ordinaria, que gobierna la relación entre Pres y el flujo de entrada Q, puede expresarse de la siguiente manera:

R

PtPtQ

dt

tdPC resres ∞−

−=)(

)()(

(1)

donde ∞P es la presión a la cual cesa el flujo a través de la microcirculación. ∞P es mayor que cero y más cercana a la presión diastólica que a la presión venosa [9]. Dado que Pexc es proporcional al flujo, el parámetro Q de (1) puede sustituirse por la expresión aC(P-Pres), donde a es un valor constante. De esta manera, puede obtenerse la presión de reservorio mediante la solución de la ecuación diferencial resultante:

[ ] ( ) [ ]∞∞∞ −=−

++−

PtPaPtPadt

PtPd res

res )()(1)(

τ (2)

en la cual τ es la constante de tiempo del modelo windkessel de dos elementos (producto entre R y C). Esta última y ∞P se obtuvieron mediante el ajuste del último tercio del período diastólico [11] al decaimiento exponencial [8, 12]:

τt

dia ePPPtP−

∞∞ −=− )()( 0 (3)

donde Pdia constituye la presión medida durante el último tercio de la diástole mientras que P0 es el valor inicial de dicho intervalo. El parámetro a fue determinado en forma iterativa, a partir del valor que minimiza la diferencia cuadrática entre el decaimiento estimado durante Pdia y la expresión de Pres, solución de (2). El inicio del período diastólico fue calculado mediante la determinación del tiempo donde dP/dt es mínima. Es valor temporal calculado correlaciona mejor con el cierre de la válvula aórtica [11]. Una vez obtenido el parámetro a, la Pres resultante se utilizó además para la obtención de la Pexc, tal como fuera mencionado anteriormente:

)()()( tPtPtP resexc −= (4)

Se calcularon los máximos de P, Pres y Pexc así como la integral sobre el período cardíaco (valor

medio)

2.4. Análisis Estadístico

Los datos basales fueron expresados en valores medios ± desvío estándar, para las variables continuas. Los sujetos bajo estudio (rango entre 20 y 69 años) fueron subdivididos en los siguientes grupos etarios: G1: 20-29; G2: 30-39, G3: 40-49, G4: 50-59, y G5: 60-69 años. La relación entre la edad y los parámetros arteriales fue estudiada utilizando modelos de regresión lineal.


Figura 1. Panel Superior: Ejemplo de presión arterial medida. Línea llena: Presión aórtica. Línea punteada: Presión de reservorio. Panel inferior: Presión de exceso. En todas las presiones fueron calculados los valores máximos y tiempos de ocurrencia de los mismos.

3. Resultados Tal como fuera esperado, la presión sistólica manifestó un incremento con la edad. Sin embargo, la presión diastólica demostró variaciones menos significativas, aunque el decrecimiento se tornó significativo pasados los 60 años. Los valores medidos de la presión central aórtica sistólica y presión media (área normalizada de la forma de onda) presentaron un incremento de 8,3 mmHg/década (y=8,26x+ 91,50; p<0,05) y 4,9 mmHg/década (4,91x+ 82,98; p<0,05) respectivamente. Bajo la misma tendencia, la frecuencia cardíaca también manifestó un decremento con el avance de la edad [Figura 2].

Figura 2. Perfiles medidos de presión arterial aórtica, conforme rango etario. Línea de puntos: Presión sistólica. Línea de

triángulos: Presión media. Línea de círculos: Presión diastólica.


Figura 3. Panel Izquierdo: Perfiles de la presión de reservorio relacionados con la edad. Línea de puntos: Presión máxima. Línea de círculos: Presión media. Panel Derecho: Cambios relacionados con la edad en las formas de onda de la presión de reservorio.

Las valores máximos y medios de la presión de reservorio (Windkessel) sufrieron un incremento

con la edad, con un promedio de 6,7 mmHg/década (y=6,70x+85,15; p<0,05) y 4,6 mmHg/década (y=4,63x+79,26; p<0,05), respectivamente [Figura 3].

En relación a la edad, el comportamiento de la presión de exceso arrojó resultados no lineales. Pasados los 40 años, manifestó un incremento en la presión máxima, con un promedio de 4,9mmHg/década (y=4,91x- 4,93; p<0.05) entre la 6ta y 7ma década [Figura 4].

4. Discusión

El objetivo del presente trabajo fue evaluar los cambios relacionados con la edad, sufridos por las componentes de presión de reservorio y exceso, cuyo conjunto constituye la presión aórtica central, en sujetos considerados libres de alteraciones y factores de riesgo (otros que edad y género) del sistema cardiovascular. La intención fue determinar si los cambios potenciales relacionados con la edad, están concentrados en décadas particulares de la vida.

Figura 4. Perfiles de la presión aórtica de exceso conforme grupo etario. Línea de puntos: Presión máxima. Línea de

círculos: Presión media.


La presión central aórtica fue estimada en forma no invasiva por medio de una función transferencia (análisis de la onda de pulso, SphygmoCor 7.01), que fue aplicada a la medición por tonometría efectuada sobre la arteria radial. Las presiones de reservorio / exceso fueron calculadas mediante la aplicación de un modelo windkessel de tres elementos. Algunos autores han demostrado que el análisis de la onda de pulso o el análisis por impedancia, desarrollado sobre la onda de presión aórtica, puede tender a la obtención de resultados inconsistentes, donde se observa un comportamiento anómalo de las ondas incidentes y reflejadas. Ha sido demostrado también, que se han obtenido mejores resultados aplicando el mismo análisis únicamente a la componente de presión de exceso.

Numerosos estudios han cuantificado cambios en la presión arterial, en relación con el avance de la edad. Se ha descripto que la presión sistólica se incrementa en edades avanzadas, a pesar de que las variaciones de la presión relacionadas con la edad pueden no ser uniformes y podrían manifestar diferencias dependiendo de las características de la población [2]. A diferencia de ello, se han descripto cambios mínimos relacionados con la presión diastólica, observándose una reducción por arriba de los 60 años [2]. Nuestra población manifestó cambios en la presión arterial relacionados con la edad, acorde a la tendencia esperada.

Al analizar las componentes de presión de reservorio / exceso, se ha encontrado que ambas se incrementaron conforme el rango etario, pero con un perfil que presenta diferencias. Los incrementos sufridos por las presiones de reservorio y exceso están en concordancia con publicaciones previas, basadas en estudios sobre 18 sujetos [5]. La presión de reservorio, está relacionada con propiedades sistémicas. En consecuencia, los cambios vinculados a esta última son el resultado de la combinación de variaciones del mismo tipo. En un plano opuesto, la presión en exceso acusa mejor los comportamientos locales, dado que la respuesta sistémica (componente de reservorio) no participa en la evaluación. Puede obtenerse entonces, información diferente y complementaria durante el análisis de ambas presiones. En relación a ello, resultaría más adecuado efectuar el procesamiento de una forma de onda de presión en particular (niveles y morfología), individualizando previamente sus componentes de reservorio y exceso. Resulta notable, que una onda de presión arterial (y/o un cambio sufrido ella) constituya el resultado de combinaciones de diferentes componentes. Bajo este contexto, el conocimiento de los perfiles de presión esperados relacionados con la edad, así como de sus componentes individualizadas, sería de gran valor en la diferenciación de los cambios normales (relacionados con el envejecimiento) de aquellos generados como consecuencia de patologías vasculares. En suma, lo dicho anteriormente podría ser contemplado en términos de variaciones sistémicas y/o locales. Resulta necesario desarrollar trabajos futuros, de manera de obtener perfiles de las componentes de presión, referenciados a diferentes poblaciones o condiciones patológicas.

5. Referencias

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[2] Nichols WW, O’Rourke M. Chapter 3: Properties of the arterial wall: theory. Chapter 4: Properties of the arterial wall: practice. In: Nichols WW, O’Rourke M, editors. Mc Donald’s Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles, 4th edn. Edward Arnold Publishers, London, UK, 2005; 49–65, 67–93.

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[5] J. Davies, J. Baksi, D. Francis, N. Hadjiloizou, Z. Whinnett, C. Manisty, et al. “The arterial reservoir pressure increases with aging and is the major determinant of the aortic augmentation index”, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;298(2):H580-6.

[6] D. Bia, Y. Zócalo, R. Armentano, S. Laza, H. Pérez, D. Craiem, et al., “Non-invasive biomechanical evaluation of implanted human cryopreserved arterial homografts: comparison with pre-implanted cryografts and arteries from human donors and recipients”, Ann Biomed Eng. 2009;37(7):1273-86.

[7] A. Pauca, M. O'Rourke, N. Kon, “Prospective evaluation of a method for estimating ascending aortic pressure from the radial artery pressure waveform”, Hypertension. 2001;38:932-7.

[8] J. Wang, J. Flewitt, N. Shrive, K. Parke, J. Tyberg, “Systemic venous circulation. Waves propagating on a windkessel: relation of arterial and venous windkessels to systemic vascular resistance”, in Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2006).

[9] Aguado-Sierra J, Alastruey J, Wang JJ, Hadjiloizou N, Davies J, Parker KH., Separation of the reservoir and wave pressure and velocity from measurements at an arbitrary location in arteries, in Proc Inst Mech Eng H. 222(4):403-16, (2008).

[10] Westerhof N, Lankhaar JW, Westerhof BE., The arterial Windkessel, in Med Biol Eng Comput. 47(2):131-41 (2009)

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