ca cuenod imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique c a cuénod, l...
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CA Cuenod
Imagerie des nouveaux traitements dus Imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique cancer du rein métastatique
C A Cuénod, L Fournier,C A Cuénod, L Fournier,
R Thiam, D Balvay,R Thiam, D Balvay,
S OudardS Oudard
HEGP Radiologie - Cancérologie St Louis Radiologie
CA Cuenod
Cancer du rein métastatiqueCancer du rein métastatique
25-30% des patients ont des métastases dès la découverte
Prognostic: Survie à 5 ans 71-97% Si localisé au rein (T1-2) 20 -53% si localement avancé (T3-4, N+) < 10% si métastases
2Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540
CA Cuenod
Traitements anti-angiogéniquesTraitements anti-angiogéniques
CA Cuenod
AVASTIN
SUTENT
Nexavar
Traitements anti-angiogéniquesTraitements anti-angiogéniques
CA Cuenod
Surrogate markers reflecting treatment Surrogate markers reflecting treatment efficacyefficacy
Surrogate markersSurrogate markers reflecting treatment reflecting treatment efficacyefficacy
Reference = tumour size
RECISTRECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16
Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs
Reference = tumour size
RECISTRECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16
Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs
CA Cuenod
Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16
Measuring (and adding) the largest diameters of targets
RECIST = Response Evaluation Criteria in RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid TumorsSolid Tumors
CA Cuenod
% variation of the sum
Treatmentcycles
-30%
+20%
1 2 3 4 5
Progressive disease PD
Stable Disease SD
Partial Response PR
0BASELINE
RECISTRECIST
CA Cuenod
% variation of the sum
Treatmentcycles
-30%
+20%
1 2 3 4 5
Progressive disease PD
+20%
Time to progression
RECISTRECIST
CA Cuenod
Groupe sous traitement
Groupe placebo
Variation relative de la somme des plus grandes longueurs au cours du suivi sous antiangiogéniques
CA Cuenod
Groupe sous traitement
Groupe placebo
CA Cuenod
Groupe sous traitement
Groupe placebo
CA Cuenod
Nécessité de développer de nouveaux Nécessité de développer de nouveaux outils d’évaluationoutils d’évaluation
- Traitements chers, effets II, Traitement au long court
- Nécessité : - Evaluation de l’efficacité- Evaluation de la dose- Evaluation de la nécessité de traitement additionnel- Detection de l’échappement
- Limitation des critères classiques de taille (RECIST)
CA Cuenod
Architecture chaotique
Jain RK. Science. 2005, 307(5706): 58-62
Propriétés des Propriétés des vaisseaux tumorauxvaisseaux tumoraux
CA Cuenod
Imagerie de la microcirculationImagerie de la microcirculation
Imagerie dynamiqueDCE-CT
DCE-MRI
DCE-US
CA Cuenod
IN
OUT
Paramètres de microcirculation Paramètres de microcirculation
Débit de perfusion tissulaire
Temps de transit
Volume sanguin tissulaire
Perméabilité
CA Cuenod
Temps
postcontrast
precontrastBolus injectionBolus injection
CA Cuenod
Acquisition séquentielleAcquisition séquentielle
CA Cuenod
12
3
4
Imagerie dynamique en scannerRégions d’intérêt
CA Cuenodt
[C]
Interstitiumq inter
3k(3,2)
Artère
1Capilaire
2
Q Tissu
K(2,1)
K(0,2)
CA Cuenod
CA Cuenod
Agents de contraste iodés Agents de contraste iodés ou gadolinésou gadolinés
CT et IRMDiffusion dans l’interstitium
Pas de diffusion dans les cellules
CA Cuenod
Artereq artere
1
CapillaireQ cap
2
Modélisation Analyse compartimentale
k(2,3)
q Tumeur
Interstitiumq inter
3k(3,2)
k(2,1)
k(0,2)
CA Cuenod
(s)
AIF
Arterial input functionArterial input function
InterstitiumInterstitium
PlasmaPlasma
TissuTissu qqTT == qqpcpc + + qqii
Rehaussement tissulaireRehaussement tissulaire
CA Cuenod (s)
quan
tité
s
AIF
Tissu
ResidualResidual
Arterial input functionArterial input function
InterstitiumInterstitium
PlasmaPlasma
TissuTissu
Rehaussement tissulaireRehaussement tissulaire
CA Cuenod
Variable* (%)Placebo
N=8Interferon
N=5
Anti-angiogenic
N=25
Tissue Blood flow(ml/min/100ml)
-22.9[-27.3; -5.7
-6.1[-18.8; 0.8]
-50[-72;-3]
Tissue Blood volume(%)
-4.2[-22.0; 5.6]
2.0[-5.5; 18.0]
-51[-67;-24]
Mean transit time(s)
17.0[7.4; 28.5]
-2.4[-10.2; 16.6]
5[-22;73]
Permeability surface area product (mL/min/100ml)
-29.2[-47.4;-14.5]
16.4[-11.9;20.9]
-34*[-83 ; 8]
Sum of longest diameters (mm)
5.5[-1.0; 11.8]
-3.8[-16.5; -0.7]
-17 [-29.0; -7.0]
CA Cuenod
Variable* (%)Placebo
N=8Interferon
N=5
Anti-angiogenic
N=25
Blood flow(ml/min/100g)
-22.9[-27.3; -5.7
-6.1[-18.8; 0.8]
-50[-72;-3]
Blood volume(%)
-4.2[-22.0; 5.6]
2.0[-5.5; 18.0]
-51[-67;-24]
Mean transit time(s)
17.0[7.4; 28.5]
-2.4[-10.2; 16.6]
5[-22;73]
Permeability surface area product (mL/min/100g)
-29.2[-47.4;-14.5]
16.4[-11.9;20.9]
-34[-83 ; 8]
Sum of longest diameters (mm)
5.5[-1.0; 11.8]
-3.8[-16.5; -0.7]
-17 [-29.0; -7.0]
CA Cuenod
Évolution de la variation du flux sanguin Évolution de la variation du flux sanguin en fonction de la réponse tumoraleen fonction de la réponse tumorale
• • RépondeursRépondeurs
• • Non RépondeursNon Répondeurs
CA Cuenod
Évolution de la variation du volume sanguin Évolution de la variation du volume sanguin en fonction de la réponseen fonction de la réponse
• • RépondeursRépondeurs
• • Non RépondeursNon Répondeurs
CA Cuenod
Répondeur
01/12/04 BF: 130 16/06/05 BF: 18
CA Cuenod
Non répondeur
03/01/05 BF: 250 12/04/05 BF: 230
CA Cuenod
Imagerie de diffusion Imagerie de diffusion et efficacité des traitementset efficacité des traitements
Mol Cancer Ther 2003;2:581-7Mol Cancer Ther 2003;2:581-7Mol Cancer Ther 2003;2:581-7Mol Cancer Ther 2003;2:581-7
CA CuenodAstrocytome traité par radiothérapieAstrocytome traité par radiothérapie
CA CuenodOligodendrogliome traité par radiothérapieOligodendrogliome traité par radiothérapie
REMISCANREMISCAN
Impact médical et économique de la prédiction de la réponse au Impact médical et économique de la prédiction de la réponse au traitement anti-angiogénique dans le cancer du rein métastatique traitement anti-angiogénique dans le cancer du rein métastatique
par scanner et IRM fonctionnelspar scanner et IRM fonctionnels
Investigateur coordinateur: Pr CUENODInvestigateur coordinateur: Pr CUENOD
Promoteur: AP-HPPromoteur: AP-HP Réf projet: IDRCB 2007-A00518-45/P060407/STIC 2006Réf projet: IDRCB 2007-A00518-45/P060407/STIC 2006
ARC: Mustapha AZZOUZARC: Mustapha AZZOUZ
CA Cuenod
REMISCAN
TDM 1 et IRM 1
de référenceToutes les 6 à 16 semaines
IRM +TDM
progression selon
RECIST
arrêt du traitement
fin de participation à
24M
Plan de l’étude
J7 ± 2
REMISCAN TDM 2 ET IRM 2
A J7 ±2
Consultation oncologie n°1
Patient potentiel
Remplit les critères
d’inclusionSignature du consentement
J0
1 ère prise d’anti-angiogénique
thérapie
CA Cuenod
HEGP St LouisBichat Tenon
Pitié IGR
CA Cuenod
Critères d ’inclusionCritères d ’inclusion
Patients âgés > 18 ans et ≤ 90 ans.
Patients ayant une espérance de vie > 6 mois.
Patients atteints d’un cancer du rein métastatique présentant au moins une lésion de taille 2 cm.
Patients n’ayant jamais reçu de traitement anti-angiogénique (en première ligne).
CA Cuenod
Harmonisation des protocoles d’acquisitionHarmonisation des protocoles d’acquisition
Très grande variabilité des appareillages:
Scanners et IRM GE, Siemens, Philips
Grande variabilité de version des appareils
=> Réalisation d’un protocole type et ajustement pour
chaque machine avec l’aide des radiologues et des
manipulateurs
Importance de la standardisation
Importance d’une analyse quantitative.
CA Cuenod
Correction des mouvements respiratoires
CA Cuenod
CA Cuenod
CA Cuenod
CommentairesCommentaires
Un population homogène
(1 seul type de cancer hypervasculaire)
3 modes d’imagerie fonctionnels : DCE-CT, DCE-MRI, IMR de diffusion
Grande variabilité de machines
Mesures quantitatives : biomarqueurs
CA Cuenod
05/05 07/0506/05 08/05 10/0509/05 12/0511/05 02/0601/06
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Réponse (%)
Imagerie dynamique Flux sanguin
Pré-traitement Cycle 1 – 6 semaines Cycle 4 – 30 semaines
Evaluation fonctionnelle
Evaluation morphologique
CA Cuenod
Antiangiogenic treatment monitoringAntiangiogenic treatment monitoring
Tumor volume
WeeksHours/Days
function
CA Cuenod
Tumor volume
WeeksHours/Days
function
Antiangiogenic treatment monitoringAntiangiogenic treatment monitoring
Relapse
CA Cuenod
CA CuenodD’après Rini & Small, J Clin Oncol, 2005;23:1028-
1043
VEGF, ses récepteurs et ses inhibiteursVEGF, ses récepteurs et ses inhibiteurs
Migrationcellulaire
p38MAPK
Proliférationcellulaire
Raf
MEK
Erk
PI3K
Akt/PKB
Survie
Perméabilitévasculaire
VEGF
P P
PP
VEGF
AE-941
?
Thalidomide
?
AC Anti-VEGF
VEGFR-2
Domaines IgG-like
DomainesTyrosinekinase
Domaines IgG-like
DomainesTyrosinekinase
VEGFR-1
VEGFR solubles
Aptamères
AC Anti-VEGFR-1AC anti-VEGFR-2
Petites moléculesinhibitrices de l’
activité TK des VEGFR
CA Cuenod
Cellulesstromales
VEGF
SDF-1
FGF
HGF
TGF-EGF
TGF-PDGF-B
PDGF-A
Cellulestumorales
Angiogenèse tumorale
VEGF FGF-2
VEGF
Fibroblastes
Péricytes
VEGFR-3
VEGFR-2
VEGFR-1
VEGFR-1
Cellules endothéliales
TumeurCellulesstromales
PEC
VEGFR-2
CXCR-4
VEGFR-1Cellules myéloïdes
VEGFR-1 +