c3-(glomerulo)nefritis en dense deposit disease · 2017-10-25 · dis c ov e ry dev e lopme nt p...

C3-(glomerulo)nefritis en Dense Deposit Disease

Jaap Groothoff

DDD/C3N = nierfilterziekte door ontsporing van het complement systeem:

membranoproliferatieve glomerulonefritis

Bloedvaatjes - capillairen

Podocyten: bijzondere cellen aan het oppervlakte van de filtermembraan

Voetjes van de podocyten

Tubulus = buisjes waar de urine in gevormd wordt

Podocyt: regulator van het nierfilter

Podocyt voet: bepaalt wat wel en niet wordt doorgelaten

Dwarsdoorsnee door nierfilter (glomerulus)

Vaatjes (capillairen) Filtermembraan met speciale cellen met “podocyt voetjes”

Normale situatie on de elektronen microscoop: Filtermembraan voetjes van de podocyten

urine

bloed

normaal

filtermembraan bij DDD Zeer dichte afzetting van Complement, verdwijnen van podocyten

DDD/C3N: vormen van filtermembraanziekte en filter ontsteking = Membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN)

• 7-10% van alle per biopsie gestelde diagnoses glomerulonefritis (volwassenen)

• Oorzaak van ESRD op de kinderleeftijd in 3% van de gevallen

• 3e of 4e oorzaak van terminaal nierfalen t.g.v. primaire glomerulonefritis (volwassen)

Sethi S. NEJM 2012366:1119-1131

DDD en C3 glomerulonefritis (C3N)

• Vormen van filtermembraanziekte en filter ontsteking door ontregeling van complement – Verworven; C3neph = immuunglobuline dat

remmende factoren

– aangeboren

• IF: predominante afzetting van C3

• DDD: lineaire afzetting van C3

• C3N: meer onregelmatig patroon met C3

DDD

C3N

DDD

Complement systeem bij DDD/C#N: voortdurende aanmaak C3a en uiteindelijk Cb5-C9

c3Neph

• <20% van alle vormen van MPGN bij kinderen •incidentie geschat op 2-3 personen per 1/10.000.000 •progressie naar terminaal nierfalen:

– 50% alle patiënten < 10 jaar – bij kinderen gemiddeld < 4 jaar

Dense Deposit Disease: zeer zeldzaam

Smith RJH. JASN 2007;18:2447-2456

DDD/C3G: klinische presentaties

• nefrotisch syndroom (40–70%):

• Massaal eiwitverlies door kapotte podocyten

• Onvermogen om zout uit te scheiden:

• Zeer veel vocht vasthouden: dikke ogen, dikke buik, dikke enkels

• Verhoogde kans op infecties en trombose

normaal

Minimal Change NS

DDD

DDD/C3G: klinische presentatie

• acute glomerulonefritis (20–30%) = acute filterontsteking

• Verstopt raken filter door ontsteking: – Stapeling afvalproducten ( kreatinine,

ureum, fosfaat, zuren)

– Bloed bij urine ( hematurie

– Hoge bloeddruk

– Malaise, hoofdpijn, misselijkheid, anorexie

– Indien ernstig: noodzaak dialyse!

DDD

normaal

DDD/C3G: klinische presentatie

• Combinatie van nefrotisch syndroom + acute glomerulonefritis

• asymptomatische proteïnurie (eiwitverlies) en hematurie bij routine urine-onderzoek (20–30%)

• recidiverende episodes van macroscopsiche hematurie (10–20%) = bloedverlies bij de urine

• ACE-remmers en angiotensine receptor blockers (lisinopril, enalapril, losartan) – Tot op zekere hoogte effectief in remming nierschade

– Verminderen eiwit uitscheiding

– Remt ontsteking van het tussenliggende weefsel dat als reactie op de

filterontsteking ontstaat

– Geen invloed op het onderliggende probleem

Therapie – Dense deposit disease

Smith RJH. JASN 2007;18:2447-2456

Casus – voorjaar 2012

Voorgeschiedenis:

• Jongetje, 6,5 jaar, koorts, rode urine, apathisch, minder plassen reuk uit zijn mond

• Zeer slechte nierfunctie ( ureum 40, kreatinine 286), heel veel eiwit verlies

• Noodzaak om met dialyse te behandelen

Casus – voorjaar 2012

Voorgeschiedenis:

• Jongetje, 6,5 jaar, koorts, rode urine, apathisch, minder plassen reuk uit zijn mond

• Zeer slechte nierfunctie ( ureum 40, kreatinine 286), heel veel eiwit verlies

• Noodzaak om met dialyse te behandelen

• Bloed: zeer laag C3

• R/ plasmaferese en hoge dosis prednison

• Biopsie: 24 filters met allemaal ontsteking (MPGN)

• IF & EM: DDD

Beloop

• Dagelijkse plasmaferese gedurende 10 dagen

• Hemodialyse na 5 dagen gestaakt gezien verbetering kliniek

• Aanvankelijk verbetering klinisch beeld

Beloop

• Dagelijkse plasmaferese gedurende 10 dagen

• Hemodialyse na 5 dagen gestaakt gezien verbetering kliniek

• Aanvankelijk verbetering klinisch beeld

• Na 10 dagen plasmaferese om de dag

• Na week ontwikkeling forse oedemen en toenemende proteïnurie/nefrotisch syndroom

• Verdere achteruitgang nierfunctie waarvoor

– herstart dialyse via permanente dialysekatheter

– 2e nierbiopt: alle filters fors ontstoken, toenemende schade!

Vervolg casus

• 2e kuur MPNS en 2 giften IVIG, prednison onderhoud p.o.

• Aanvraag “compassionate use” eculizumab (Soliris®) bij Alexion

• Start eculizumab na vaccinatie tegen meningococcen

Beloop: betere nierfunctie, sterke daling eiwitverlies na start Eculizumab

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140

1

2

3

4

5

0

5

10

15

20

25

time (wk)

cre

ati

nin

e (

mg

/dl)

pre

dn

iso

ne d

ose (

mg

/kg

/d)

UP

CR

(g

/g)

creatinine

UPCR

PFX

E E E E E E E E

dialysis

ACEi

Oosterveld, ea, CJASN 2015

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140

1

2

0

5

10

15

time (wk)

cre

ati

nin

e (

mg

/dl)

UP

CR

(g

/g)

creatinine

UPCR

E EE E E E E

ACEi

ARB

E gestopt na 6 maanden: terugkeer eiwitverlies na 18 maanden: herstart Eculizumab


2012-2013

EKZ 5 patienten met DDD/C3G!

Casus 1 2 3 4 5

Leeftijd bij presentatie,

geslacht

13,0, v 5.9, m 6,9, v 6.4, v 11,8, m

afkomst Noord afrikaans NL NL NL Noord afrikaans

Voorafgaande symptomen keelontsteking darmontsteking keelonsteking longontsteking Astma

presentatie Nierinsufficientie,

hypertensie, rode urine,

leukocyturie, nefrotisch

syndroom

Nierinsufficientie, dialyse,

Koorts, rode urine,

leucocyturie, nefrotisch

syndroom

Nierinsufficientie, rode

urine, nefrotisch

syndroom, leucocyturie

Nierinsufficientie, dialyse,

longontsteking,

nefrotisch syndroom

nefrotisch syndroom

C3–nephritic factor negatief positief negatief positief positief

Genetisch onderzoek homozygote deletie

CFHR1-CFHR3

heterozygote deletie

CFHR1-CFHR3

negatief heterozygote deletie

CFHR1-CFHR3

negatief

Patiëntenoverzicht


-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

1

2

3

4

5

0

5

10

15

20

25

30

time (wk)

cre

ati

nin

e (

mg

/dl)

pre

dn

iso

ne d

ose (

mg

/kg

/d)

UP

CR

(g

/g)

PFX

ACEi

ARB

E E E E E EE

dialysis

creatinine

UPCR

MMF

EE

Casus 4: 1e periode 2e periode

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0

5

10

15

time (wk)cre

ati

nin

e (

mg

/dl)

UP

CR

(g

/g)

creatinine

UPCR

ACEi

ARB

E EE E E E E E


Beloop onder eculizumab

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0

5

10

15

20

25

time (wk)

cre

ati

nin

e (

mg

/dl)

pre

dn

iso

ne d

ose (

mg

/kg

/d)

UP

CR

(g

/g)

PFX

E E E E E E E E

creatinine

UPCR

ACEi

ARB

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0

5

10

15

time (wk)

cre

ati

nin

e (

mg

/dl)

UP

CR

(g

/g)

creatinine

UPCR

ACEi

ARB

E EE E E E E E

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0

5

10

15

time (wk)

cre

ati

nin

e (

mg

/dl)

UP

CR

(g

/g)

ACEi

E EE EEE EE E

creatinine

UPCR

CyA

Casus 1

Casus 3

Casus 5


Hoe gaat ‘t nu? (begin 2015)

Casus 1 2 3 4 5

leeftijd 15.3 8.3 9.7 7.9 12.8 Tijd in m. sinds 1e eculizumab dosis

28 29 16 18 12

Klinisch beloop sinds 1e ecluzumab

1. Verbetering nierfunctie 2. significant afname eiwitverlies 3. Na ruim 6 maanden gestopt met Eculizumab, terugkeer DDD: toename proteinurie

1. Normalisatie nierfunctie, stop dialyse, verdwijnen nefrotisch syndroom, geringe rest proteinurie 2. Eculizumab gestopt na 6 maanden. Terugkeer ziekte na 18 maanden: nefrotisch syndroom: 3. herstart eculizumab: verdwijnen NS, rest-protenurie

Geleidelijk verdwijnen nefrotisch syndroom,

normailsatie nierfunctie

1. Sterke verbetering nierfunctie, stop dialyse en verdwijnen nefrotisch syndroom 2. Eculizumab gestopt na 3 maanden: terugkeer nierinsufficientie en NS na 5 maanden: herstart: geleidelijke verbetering nierfunctie tot 55%

Verdwijnen nefrotisch syndroom, vetbetering

nierfunctiie

Klinische conditie Geringe nierinsufficientie (68%

nierfunctie) gering eiwitverlies

Normale nierfunctie, gering eiwitverlies

Normale nierfunctie, gering eiwitverlies

Matige nierinsufficientie, gering eiwitverlies

gering eiwitverlies

behandeling geen Eculizumab Eculizumab Eculizumab Eculizumab

Anti eiwitverlies behandeling

ACEi, ARB ACEi ACEi, ARB ACEi, ARB ACEi

S-kreatinine 102 46 59 102 58

eGFR 68 123 101 59 94 UPCR 0.51 1.0 0.37 0.13 0.62

Leukocyturie en hematurie

-4 -2 0 2 4 6 8 10 120

500

1000

time (wk)

Leu

ko

cytu

ria (

/uL

)

-4 -2 0 2 4 6 8 10 120

500

1000

time (wk)

Hem

atu

ria (

/uL

)


Ook aankleuring Cb5-C9, zowel glomeruli als tubuli

Resultaten I • 5 patiënten met DDD, mediane leeftijd 8.4 (range 5.9-13) jaar.

• In totaal 7 ziekte-episodes behandeId met eculizumab:

– 6 nefritisch syndroom (n=2 dialyse-afhankelijk)

– 1 nefrotisch syndroom

• In 3 ziekte-episodes was eculizumab enige immunosuppressieve behandeling

Resultaten II

• Significante verbetering binnen 12 weken na start eculizumab van:

– Nierfunctie: van 58% (17-114) naar 77% (50-129) ml/min/1.73m2 (p<0.01).

– eiwitverlies: UPCR 8.5 (range 2.2-17) vs. 1.1 (0.2-2.0) g/g (p<0.005)

• Geen relatie tussen respons op eculizumab en sC5bC9-spiegels vóór start behandeling

• Verdwijnen van leukocyturie binnen één week na eerste dosis eculizumab

Conclusies: DDD/C3G therapie

• ACEi/ARB tot dusver enige zinvolle therapie om achteruitgang nierfunctie te vertragen

• Anti C5 therapie lijkt deel van ziekte proces veel actiever te beinvloeden – niet volledige antwoord- activiteit C3 splitproducten?

• Internationale trials nodig

• Anti C3?

Discovery Development Phase 1 Phase 2 Phase 3

GENETIC MEDICINES

TTR-Mediated Amyloidosis

Hemophilia and Rare Bleeding Disorders

Complement-Mediated Diseases

Hepatic Porphyrias

Alpha-1 Antitrypsin Deficiency

Beta-Thalassemia/Iron-Overload Disorders

Primary Hyperoxaluria Type 1

Additional Genetic Medicine Programs

CARDIO-METABOLIC DISEASES

Hypercholesterolemia

Mixed Hyperlipidemia/Hypertriglyceridemia

Hypertriglyceridemia

Hypertension/Preeclampsia

Additional Cardio-Metabolic Programs

HEPATIC INFECTIOUS DISEASES

Hepatitis B Virus Infection

Hepatitis D Virus Infection

Chronic Liver Infection

Additional Hepatic Infectious Disease Programs

Alnylam Development Pipeline

ALN-AT3

ALN-CC5

ALN-AS1

ALN-AAT

ALN-HBV

ALN-TMP

ALN-AGT

ALN-GO1

ALN-PCSsc

ALN-HDV

ALN-PDL

Patisiran (ALN-TTR02)

Revusiran (ALN-TTRsc)

ALN-ANG

ALN-AC3

Potentiele nieuwe middelen

• Anti C3 monoclonaal antilichaam

• Anti C6 monoclonaal antilichaam –fase 1 2016

• iRNA anti C5 fase 1 2016-2017

Dank voor uw aandacht

Case 1 2 3 4 5

Age (years) 13,0 5.9 8.4 6.4 11,8

Months from

presentation

0.9 0.6 18.2 0.2 119

Clinical condition Renal failure,

hypertension, nephrotic

syndrome

Dialysis dependent renal

failure, hypertension,

nephrotic syndrome

Renal failure, nephrotic

syndrome, macroscopic

hematuria,

Dialysis dependent renal

failure, nephrotic range

proteinuria, hematuria

CKD stage I, nephrotic

range proteinuria

s-Creatinine 1.43 2.45 1.12 3.93 0.75

eGFR 59 23 58 17 93

UPCR 17 14.8 9.6 7.7 2,2

Urinary leukocyte count 0 >1000 186 167 NA

sC3d 6.3% 6.1% 4.3% 5.3% 96 mU/l

sC5bC9 15.3 UA/ml (ref. <3) NA 3.47 UA/ml (ref. <5) 4.76 UA/ml (ref. <5) 2462 ng/ml (ref. <320)

C3 0.49 0.24 0.57 0.05 0.07

C4 0.08 0.22 0.34 0.47 0.16

Immunosuppressive

treatment in preceding

month

Methylprednisolone

pulses, PLEX, oral

prednisone

Methylprednisolone

pulses (2 courses), PLEX,

prednisone

- Methylprednisolone

pulses, one PLEX session

Cyclosporine

Immunosuppressive

treatment at start of

eculizumab therapy

Prednisone

Prednisone,

methylprednisone, IvIg

-

Methylprednisolone -

Medication at start of

eculizumab therapy

Amlodipine, furosemide,

feniticillin, Vit D3,

ondansetron,

esomeprazol

Furosemide, HCT,

amlodipine, CaCarb,

gentamycin, vancomycin,

Enalapril, losartan,

furosemide

Darbepoetin, amlodipine,

furosemide, magnesium

hydroxide / algedrate,

macrogol

Ramipril, montelukast,

budesonide

Bij start eculizumab


Dense Deposit Disease

D’Agati VD. Kidney Int 2012;82:379

MPGN - nieuwe indeling

Nefrotisch vs. nefritisch syndroom

• Nefrotisch syndroom:


• Nefrotisch syndroom: – Veel eiwit verlies

– Laag lichaams eiwit (albumine)

– Onvermogen om water en zout uit te scheiden heel veel vocht vasthoudenproteïnurie, hypoalbuminemie en oedeem (hypertriglyceridemie)


• Nefrotisch syndroom: – proteïnurie, hypoalbuminemie

en oedeem (hypertriglyceridemie)

• Nefritisch syndroom / glomerulonefritis


• Nefrotisch syndroom: – proteïnurie, hypoalbuminemie

en oedeem (hypertriglyceridemie)

• Nefritisch syndroom / glomerulonefritis – hematurie, gestoorde

nierfunctie en hypertensie (proteïnurie)

Aanvullend onderzoek

• C3 persisterend laag, C4 nl

• ANA, ANCA, a-ds-DNA, Anti-GBM: negatief

• Herhaald AST duidelijk positief, anti-DNAseB normaal-licht verhoogd

• Factor H-antistoffen: volgen

• Mutatieanalyse factor H, I, B, C3, MCP: volgen

Nefrotisch syndroom

Nefrotisch syndroom is een syndroom waaraan verschillende glomerulaire

aandoeningen aan ten grondslag kunnen liggen

Alternatief complement systeem Geremd door factor H, Factor I en MCP

Geactiveerd door C3 en Factor B

Nat. Rev. Nephrol. 2011

Bekende mutaties

Gen Eiwit fysiologie Functioneel gevolg van mutatie

Frequentie in aHUS (%)

CFH Factor H remmer functieverlies 20-30

CFI Factor I remmer functieverlies 2-12

MCP MCP remmer functieverlies 10-15

THBD THBD remmer functieverlies 5

CFB Factor B activator functie-toename 1-2

C3 Factor C3 activator functie-toename 5-10

DDD

• Primair aantasting nierfiltermembraan: lekkage eiwitten

Symptomen:

• Beetje eiwitverlies - nefrotisch syndroom:

Figure 1 Examples of renal pathology in dense deposit disease

Fakhouri, F. et al. (2010) C3 glomerulopathy: a new classification Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.85

Figure 2 Examples of renal pathology in C3 glomerulonephritis

Fakhouri, F. et al. (2010) C3 glomerulopathy: a new classification Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.85

c3-(glomerulo)nefritis en dense deposit disease · 2017-10-25 · dis c ov e ry dev e lopme nt p...

Documents